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B978-3-437-22142-2.50075-6

10.1016/B978-3-437-22142-2.50075-6

978-3-437-22142-2

Elsevier GmbH

Immunmodulatorische Stufentherapie der schubförmigen MS, update 2014 (Gold et al. 2014)

¹ bei ≥ 2 schweren Schüben/J. auch als Primärtherapie möglich

² Therapiewechsel auf dieser Eskalationsstufe noch nicht erprobt

³ Option bei schweren, stereoidresistenten Schüben

Häufige Nebenwirkungen der immunmodulatorischen Therapie.

Tabelle 1
Präparat	Nebenwirkung	Bemerkungen
IFN-1 βb (Betaferon^®, Extavia^®) IFN-β1a (Rebif^®, Plegridy^®) s. c. Applikation	• Kopfschmerz, Gliederschmerzen, Fieber • Müdigkeit • Rötung, Brennen, Verhärtung an der Injektionsstelle • Grippale Beschwerden • Kopfschmerzen, Myalgien	• Prophylaktische Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen vor Injektion • Injektion am Abend • Kühlung und Rotation der Injektionsstellen • Injektomat
IFN-β1a (Avonex^®) i. m. Applikation	• Kopfschmerz, Gliederschmerzen, Fieber • Müdigkeit	• Prophylaktische Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen vor Injektion • Injektion am Abend
Glatiramerazetat (Copaxone^®) s. c. Applikation	Rötung, Schwellung, Schmerzen und Juckreiz an der Injektionsstelle	• Meist geringer als bei IFN-β, kühlen • Injektomat • Regelhaft spontane Rückbildung innerhalb von 30 Sek. bis 30 Min.
	Lymphadenopathie	Regelhaft spontane Rückbildung innerhalb von 30 Sek. bis 30 Min.
	Systemische Postinjektionsreaktion (SPIR) (ca. 10%) mit Herzrasen, Flush und Luftnot
Teriflunomide (Aubagio^®) p. o.	Obere Atemwegs- und Harnwegsinfektionen, Durchfall, Übelkeit, Parästhesie, Alopezie, Erhöhung der Leberenzyme	• Kontrolle der Leberparameter • Natürliche Ausscheidung nach Therapieende kann bis zu 24 Mon. betragen
Dimethylfumarat (Tecfidera^®) p. o.	• Hitzegefühl, Diarrhö, Übelkeit, Oberbauch-/Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Ketonkörper im Urin • Lymphopenie, Leukopenie • Erhöhung der Leberenzyme	• Kontrolle der Leber- und Nierenparameter • Großes Blutbild vor Behandlungsbeginn sowie im Verlauf • Cave bei Lymphozyten von < 0,8 (bzw. 0,5) × 109/l
Fingolimod (Gilenya^®) p. o.	• Kopfschmerzen, Diarrhö, erhöhte Leberparameter • Virusinfektionen • Herzrhythmusstörungen	Nach Einnahme der ersten Kps. ist eine 6-stündige EKG- Kontrolle obligat. Bei Auftreten von EKG-Veränderungen verlängert sich die Dauer der Monitorüberwachung
Natalizumab (Tysabri^®)	Überempfindlichkeitsreaktionen	Keine Kombination mit anderen Immunsuppressiva
	Kopfschmerzen, progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)	• Therapiefreies Intervall bei Medikamentenumstellung beachten
		• Kontraindiziert bei HIV und anderen chronischen Infektionen!
Alemtuzumab (Lemtrada^®)	• Autoimmunerkrankungen • Atemwegs-/Harnwegsinfektionen • Leuko-/Lymphopenie	• Keine Kombination mit anderen Immunsuppressiva • Kontraindiziert bei HIV, anderen chronischen Infektionen und in der Schwangerschaft!
Azathioprin (z. B. Imurek^®)	Übelkeit, Erbrechen	Beginn mit einer Testdosis
	Transaminasenanstieg	Blutbild- und Leberwerte initial wöchentlich
	Leukopenie, > 10 J.: leicht erhöhtes Malignomrisiko	• Therapiedauer möglichst auf < 10 J. begrenzen • Cave: nicht zusammen mit Allopurinol
intravenöse Immunglobuline	Kopfschmerzen, Myalgien, Fieber	Langsame Infusionsgeschwindigkeit (< 4 g/h)
	Thrombosen, Nierenversagen (selten)	Cave: bei prädisponierenden Begleiterkrankungen
	Anaphylaktische Reaktion	IgA-Mangel ausschließen
Mitoxantron (Ralenova^®)	Übelkeit, Erbrechen	Antiemese prophylaktisch
	Blaufärbung des Urins	Renale Elimination
	Haarausfall	Meist nur gering
	Amenorrhö	Bis zu 50%, Kontrazeption!
	Kardiotoxizität	Höchstdosis beachten! EKG mind. alle 12 Monate
	Malignomrisiko (< 0,1%)	Bisher nur vereinzelte Fälle mit akuten Leukämien

Präparate für die verlaufsmodifizierende Basistherapie der multiplen Sklerose.

Tabelle 2
Wirkstoff	Präparat	Dosierung, Anwendung	Bemerkungen
Interferon-β1b	Betaferon^®	8 Mio. IE jeden 2. d s. c.
Interferon-β1a	Avonex^®	30 μg 1 × /Wo. i. m.
	Rebif^®	22 μg oder 44 μg 3 × /Wo. s. c.
	Plegridy^®	125 μg s. c. alle 14 d
Glatiramerazetat	Copaxone^®	20 mg/d s. c.
Dimethylfumarat	Tecfidera^®	2 × 240 mg/d p. o.
Teriflunomide	Aubagio^®	14 mg/d p. o.
Fingolimod	Gilenya^®	0,5 mg/d p. o.	Bei anhaltenden Schüben und Gd-Aufnahme unter o. g. Basistherapien bzw. primär hoch aktiven Patienten.
Natalizumab	Tysabri^®	300 mg i. v. alle 4 Wo.	Bei anhaltenden Schüben und Gd-Aufnahme unter o. g. Basistherapien bzw. primär hoch aktiven Patienten.
Alemtuzumab	Lemtrada^®		Bei anhaltenden Schüben und Gd-Aufnahme unter o. g. Basistherapien bzw. primär hoch aktiven Patienten.
Azathioprin	Mehrere Anbieter	Empfohlene Dosierung 2 mg/kg KG Anpassung nach Blutbildkontrolle
Mitoxantron	Ralenova^®	12 mg/m² KOF i. v. alle 3 Mon.	Bei Versagen der Basistherapie
IVIG		10–15 g/Mon.	Können während der Schwangerschaft eingesetzt werden.

Beginn und Dauer der immunmodulatorischen Therapie bei multipler Sklerose.

Tabelle 3
Schubförmiger Verlauf	• Mindestens zwei funktionell relevante Schübe in den letzten beiden Jahren oder • Auftreten eines schweren Krankheitsschubs mit schlechter Remissionstendenz
Beginn
Beginn der Therapie bereits nach dem ersten Schub	Wenn bei Nachweis intrathekaler IgG-Synthese und subklinischer Dissemination nach Ausschluss anderer Ursachen • sich im Kernspintomogramm eine funktionell deutlich beeinträchtigende Schubsymptomatik unter Kortison-Stoßtherapie innerhalb von 2 Mon. nicht ausreichend zurückbildet oder • im Kernspintomogramm eine hohe Läsionslast (> 6 Herde) im kraniellen MRT vorhanden ist oder • im Kernspintomogramm aktive Entzündungsherde (Gadoliniumaufnahme oder eindeutige Zunahme der T2-Läsionen im kraniellen Kernspintomogramm) in einer Folgeuntersuchung innerhalb von 6 Mon. nachweisbar sind
Dauer
Eine Fortführung der Therapie unter neurologischer Kontrolle ist gerechtfertigt, wenn	• Im Verlauf weiterhin ein Therapieeffekt nachweisbar ist (z. B. reduzierte Schubzahl und -schwere im Vergleich zur prätherapeutischen Phase, verminderte Krankheitsprogression) und • wenn keine schwerwiegenden Nebenwirkungen die Lebensqualität des Patienten einschränken

Medikamentöse Therapie der Spastik bei Multipler Sklerose (Auswahl).

Tabelle 4
Substanz	Dosierung (Tagesdosis)	Kontraindikationen	Nebenwirkungen
Baclofen	2 × 5 mg bis 4 × 30 mg (max. 150 mg/d)	• Epilepsie • Schwangerschaft • Stillzeit	• Schwäche • Schwindel • Verwirrtheit • Ataxie • Anfälle • Atemdepression
Tizanidin	3 × 2 mg bis max. 36 mg/d	• Epilepsie • Schwangerschaft • Stillzeit	• Hypotonie • Mundtrockenheit • Nausea • Durchfall • Transaminasenanstieg
Tolperison	300–450 mg/d	• Myasthenia gravis • Schwangerschaft • Stillzeit	• Müdigkeit • Schwäche
Gabapentin	300–2.400 mg/d (max. 3.600 mg/d)	• Akute Pankreatitis • Schwangerschaft • Stillzeit	• Müdigkeit • Schwindel • Nausea • Allgemeine Schwäche • Pankreatitis
Sativex^®	Dosistitration erforderlich; 1–12 Sprühstöße/d	• Anamnese oder Verdacht auf eine psychiatrische Grunderkrankung • Suchtanamnese	• Schwindel • Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung
Fampyra^®	2 × 10 mg ret./d	• Niereninsuffizienz • Krampfleiden	• Harnwegsinfekte • Insomnie • Tremor • Kopfschmerzen

Therapie der Blasenfunktionsstörungen (mod. nach Wolinsky 2004).

Tabelle 5
Symptom	Therapie	Besonderheiten
Detrusor-Hyperaktivität	Oxybutinin, Tolterodin, Darifenacin, Propiverin, Fesoterodin, Trospiumchlorid	Nebenwirkungen unter Tolterodin geringer
Sphinkterdysfunktion	Reduktion der Aktivität durch α-Rezeptorenblocker	Verminderte Schließfunktion des externer Sphinkters durch Spasmolytika
Restharnbildung > 100 ml	• Cholinergika • (Einmal-)Katheterisierung • Eventuell Ansäuerung des Urins	Begleitmedikation mit anticholinergen Effekten reduzieren Gefahr chronischer Infekte
Reduktion der Urinproduktion	Desmopressin-Nasenspray (1 Hub = 20 μg)	Gefahr der Flüssigkeitsretention und Hyponatriämie, nur sporadische Anwendung

Multiple Sklerose

J. Thöne

P. Rieckmann

R. Gold

Vorbemerkungen P 5 – 1
Allgemeine Therapiegesichtspunkte und
diagnostische Voraussetzungen P 5 – 2
Therapie des akuten MS-Schubs P 5 – 3
- –
  Verträglichkeit, Langzeitbehandlung P 5 – 3.1
- –
  Intrathekale Applikation von Kortikosteroiden P 5 – 3.2
Therapie der schubförmigen MS P 5 – 4
- –
  Immunmodulatorische Behandlung P 5 – 4.1
- –
  Antikörpertherapie, Immunglobuline P 5 – 4.2
- –
  Chemotherapie P 5 – 4.3
- –
  Verlaufsmodifizierende Basistherapie P 5 – 4.4
Immunmodulatorische Therapie bei anderen Verlaufsformen P 5 – 5
- –
  Kombinationstherapien P 5 – 5.1
- –
  Therapieaussichten P 5 – 5.2
Symptomatische Therapie der MS P 5 – 6
- –
  Fatigue, Depression und kognitive Defizite P 5 – 6.1
- –
  Spastik P 5 – 6.2
- –
  Störungen der Blasen- und Sexualfunktion …. P 5 – 6.3
- –
  Schmerzen und sensible Missempfindungen … P 5 – 6.4
- –
  Ataxie und Tremor P 5 – 6.5

Kernaussagen

□

Die quantitative Erfassung der Krankheitsaktivität mittels validierter Skalen ist sowohl zu Therapiebeginn als auch kontinuierlich während der Behandlung zur Verlaufskontrolle unerlässlich.
□

Von großer Bedeutung ist die Darstellung der subklinischen Krankheitsaktivität beim ersten Schub gemessen an der Läsionslast im T2-gewichteten MRT-Bild, da sie einen hohen prädiktiven Wert für den Krankheitsverlauf besitzt.
□

Von einem Schub der MS ist auszugehen, wenn neue Symptome zentralnervöser Genese auftreten oder wenn es zum erneuten Aufflackern bereits zuvor aufgetretener klinischer Ausfälle kommt.
□

Als Standardtherapie des akuten MS-Schubs gilt die intravenöse Applikation von hoch dosiertem Methylprednisolon. In der Therapieeskalation zunächst therapierefraktärer Schübe kommt dann auch eine Plasmaseperation bzw. Immunadsorption in Betracht.
□

Die immunmodulatorische Basistherapie mit rekombinantem β-Interferon, Glatirameracetat, Dimethylfumarat und Teriflunomide hat sich in Studien inzwischen als wirksam erwiesen in Bezug auf die deutliche Reduktion von Anzahl und Schwere der Schübe, verminderte Krankheitsaktivität neuer Gd-Läsionen im MRT und eine verminderte Krankheitsprogression. Sowohl für die β-Interferone als auch für Copaxone liegen positive Studienergebnisse beim klinisch isolierten Syndrom sowie bei Kindern und Jugendlichen vor.
□

Bei Patienten, die nicht ausreichend mit o. g. Basistherapeutika stabilisiert werden können bzw. primär hochaktiv sind, existieren mit dem Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptorantagonist Fingolimod sowie den monoklonalen Antikörpern Natalizumab und Alemtuzumab Therapiealternativen. Unter dieser Medikation wird ebenfalls eine deutliche Reduktion von Anzahl und Schwere der Erkrankungsschübe und von neu auftretenden T2-Läsionen erreicht. Die Möglichkeit der Entwicklung schwerwiegender Nebenwirkungen erfordert aber besondere Sorgfalt bei der Indikationsstellung sowie im Therapieverlauf.
□

Für die Behandlung der rasch schubförmig progredienten Verlaufsform liegt mit Mitoxantron ein weiteres evaluiertes Therapiekonzept vor, das allerdings mit der Gefahr erheblicher Nebenwirkungen einhergeht.
□

Fatigue, Depression und kognitive Defizite sowie Einschränkungen der Informationsverarbeitung und Aufmerksamkeit sind häufige und den Patienten stark einschränkende Symptome. Zumindest Fatigue und Depression können medikamentös behandelt werden.
□

Zur Vermeidung von Sekundärfolgen und zur Verbesserung funktioneller Einschränkungen gehört die Krankengymnastik auf neurophysiologischer Grundlage zur Basisversorgung von MS-Patienten mit Gehbehinderung oder Koordinationsstörungen.
□

Die medikamentöse Behandlung von spastischen Symptomen – meist Gehbehinderung – erfolgt primär mit Baclofen und Tizanidin. Neue Therapiealternativen stehen mit dem Cannabinoid Nabiximols und dem Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin zur Verfügung.

P 5 – 1

Vorbemerkungen

Die multiple Sklerose (MS) ist mit einer jährlichen Inzidenz von 3,5–5/1.000/Jahr und einem Erkrankungsgipfel um das 30. Lebensjahr, die häufigste zu bleibenden Behinderungen führende neurologische Erkrankung im jungen Erwachsenenalter.

•

Aktuell geht man von weltweit ca. 2 Mio. Betroffenen aus, in Deutschland werden mindestens 180.000 Erkrankte geschätzt.
•

Dabei sind Frauen 2- bis 3-mal so häufig betroffen wie Männer.
•

Selten beginnt die Erkrankung jenseits des 60. Lebensjahres oder bei Kindern < 10 J.

Pathophysiologisch handelt es sich bei der MS um eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) mit unterschiedlicher Ausprägung von Inflammation, Demyelinisierung, Astrozytose und axonalem Schaden.

Klinisch beginnt die MS bei > 85% der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Unbehandelt kommt es bei ca. 50% der Patienten nach zehn Jahren zu einer sekundären Progredienz, d. h. einer schleichenden Zunahme klinischer Symptome auch ohne eindeutigen Schub. Nur ein geringer Anteil von Patienten hat im Verlauf der Erkrankung keine Schübe, sondern zeigt bereits von Beginn an eine schleichende Zunahme neurologischer Symptome, was als primär progredienter Verlauf bezeichnet wird. Übergangsformen wurden beschrieben.

P 5 – 2

Allgemeine Therapiegesichts-punkte und diagnostische Voraussetzungen

Grundsätzlich gilt:

Die kontinuierliche medizinische Betreuung von MS-Patienten sollte möglichst rasch nach der Diagnosestellung einsetzen, um die vielfältigen Fragen, die sich oft durch die Diagnose MS eröffnen, proaktiv aufzunehmen und so ein vertrauensvolles und stabiles Betreuungsverhältnis aufzubauen.

Allgemein werden die therapierelevanten Aspekte der medizinischen Betreuung in einem multimodalen Behandlungskonzept zusammengefasst, an dem neben Neurologen ggf. auch andere Fachdisziplinen beteiligt sind. Dieses beinhaltet

•

eine frühzeitige Aufklärung über die möglichen Symptome und Verlaufsformen der Erkrankung,
•

die gezielte Reduktion bereits bestehender Symptome durch Anwendung medikamentöser und/oder physikalischer Maßnahmen,
•

eine konsequente Schubbehandlung und
•

eine verlaufsmodifizierende Therapie mit immunmodulatorischen Präparaten.

Es ist für die Verlaufsbeurteilung von großer Bedeutung, bereits bei Diagnosestellung eine möglichst umfangreiche quantitative Erfassung der Krankheitsaktivität festzuhalten.

•

Zur Darstellung des klinischen Befunds kommen seit Jahren etablierte Skalen, wie die Expanded Disability Status Scale (EDSS) und der Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) zur Anwendung (Gold et al. 2014). Diese validierten Skalen ermöglichen eine Erfassung und quantitative Darstellung klinischer Symptome und dienen daher zur Verlaufskontrolle unter der Behandlung. Sie sollten auch bei stabilem Verlauf mindestens einmal im Jahr erhoben werden (Gold et al. 2014).

Eine wichtige Rolle für die Diagnostik spielen daneben

•

die Lumbalpunktion,
•

evozierte Potenziale und im Besonderen
•

die Kernspintomographie (MRT) sowohl des Kraniums als auch der spinalen Achse.

Herausragende Bedeutung kommt der Darstellung der subklinischen Krankheitsaktivität beim ersten Schub gemessen an der Läsionslast im T2-gewichteten MRT-Bild zu, da in mehreren Studien deren prädiktiver Wert für den Krankheitsverlauf überzeugend dargestellt wurde.

•

Je höher Läsionslast/-volumen zu Beginn, umso höher die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer höhergradigen körperlichen Behinderung bzw. Entwicklung einer sekundären Progredienz im Verlauf (Swanton et al. 2014).

Aufgrund des bei Diagnosestellung individuell immer noch nicht sicher abzuschätzenden Krankheitsverlaufs ist die engmaschige ambulante Betreuung gerade in den ersten Jahren nach Diagnosestellung von besonderer Bedeutung.

P 5 – 3

Therapie des akuten MS-Schubs

Von einem Schub der MS ist auszugehen:

•

wenn neue Symptome zentralnervöser Genese auftreten oder
•

wenn es zum erneuten Aufflackern bereits zuvor aufgetretener klinischer Ausfälle kommt, die subjektiv klar berichtet oder durch die Untersuchung objektiviert werden können.
•

Diese Ereignisse müssen mind. 24 h anhalten und mit einem Zeitintervall von 30 d zu vorausgegangenen Schüben aufgetreten sein.
•

Sie dürfen darüber hinaus nicht durch Änderungen der Körpertemperatur (Uhthoff-Phänomen) oder im Rahmen von Infektionen erklärbar sein.
- !
  Einzelne kurz dauernde paroxysmale Episoden – wie z. B. tonische Spasmen – werden definitionsgemäß nicht als Schub eingeordnet.
  Multiple Episoden dieser Art mit einer Dauer > 24 h werden jedoch ebenfalls als Schub angesehen.

Als Standardtherapie des akuten MS-Schubs gilt die intravenöse Applikation von hoch dosiertem Methylprednisolon (Gold et al. 2014), welche möglichst 3–5 d nach Auftreten der klinischen Symptomatik eingeleitet werden sollte.

•

Vorzugsweise sollten je 1 g Methylprednisolon an drei aufeinanderfolgenden Tagen unter Magenprotektion und Thromboseprophylaxe verabreicht werden.
!

Regelmäßige Kontrollen des Blutdrucks, Blutzuckers sowie der Elektrolyte sind während der Steroidpulstherapie obligat.
•

Zum oralen Ausschleichen (max. über 14 d) liegen keine evidenzbasierten Daten vor, sodass hier individuell nach Verträglichkeit und Effektivität der intravenösen Therapie sowie in Abhängigkeit einer bestehenden Sekundärprophylaxe entschieden werden sollte.
•

In Ausnahmefällen, in denen eine i. v. Applikation nicht umsetzbar ist, kann eine orale Methylprednisolon-Pulstherapie mit 500 mg/d über 5 d in Erwägung gezogen werden.

Ziele der hoch dosierten Pulstherapie sind, die Dauer des Schubs zu verkürzen und die Schwere der Schubsymptome zu reduzieren. Dies wird vermutlich durch Restauration der Blut-Hirn-Schranke sowie Induktion des apoptotischen Zelltods von Lymphozyten und somit Elimination des entzündlichen Infiltrats erreicht (Grauer et al. 2001). Inwieweit durch diese Therapiemaßnahme auch die Langzeitprognose funktioneller Beeinträchtigungen beeinflusst wird, ist anhand der aktuellen Studienlage noch ungeklärt.

Zur Beurteilung der Effektivität ist eine erneute quantitative Untersuchung spätestens 14 d nach Beendigung der Steroidpulstherapie indiziert.

•

Bei ausbleibender bzw. mangelhafter klinischer Beschwerdebesserung 14 d post Steroidpulstherapie erfolgt eine zweite Steroidpulstherapie mit erhöhter Dosis von 2 g Methylprednisolon/d an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (Gold et al. 2014).
•

Sollte im Anschluss an den zweiten Steroidpuls erneut keine bzw. ungenügende Beschwerderückbildung auftreten, gilt die therapeutische Plasmapherese (PE) bzw. Immunadsorption innerhalb von 4–6 Wo. nach dem Auftreten klinischer Beschwerden als etablierte Eskalationstherapie (Schilling et al. 2006, Schröder et al. 2009). Die Immunadsorption scheint der Plasmapherese gleichwertig, benötigt keine Albuminsubstitution und beeinträchtigt kaum die Blutgerinnung (Schimrigk et al. 2012).

Eine Verlaufsbeobachtung an 35 Patienten mit steroidrefraktärem Erkrankungsschub dokumentierte eine Ansprechrate von bis zu 80% mit funktionell relevanter Besserung des Zielsymptoms (Schröder et al. 2009).

•
Bei anhaltender klinischer Verschlechterung und Nichtansprechen auf eine erste Steroidpulstherapie kann die PE auch parallel zur zweiten Steroidpulstherapie eingeleitet werden (Schilling et al. 2006).
•
Die Effektivität von intravenösen Immunglobulinen als Alternative zur PE bei steroidrefraktären Erkrankungsschüben ist zurzeit nicht evidenzbasiert belegt.

ESKALIERENDE SCHUBBEHANDLUNG

Zusammenfassend wird derzeit folgendes Vorgehen zur eskalierenden Schubbehandlung bei funktionell beeinträchtigenden Schüben – motorische, zerebelläre oder Hirnstammsymptomatik sowie schwere Optikusneuritis – vorgeschlagen (Gold et al. 2014):

•
Nach standardisierter, quantitativer neurologischer Untersuchung (EDSS und MSFC), Ausschluss eines akuten Infekts und unter Beachtung der Kontraindikationen für eine Kortikosteroidtherapie wird die intravenöse Stoßtherapie möglichst innerhalb von 3–5 d nach Beginn der klinischen Symptomatik mit einer Dosierung von 1 g Methylprednisolon an 3 aufeinanderfolgenden Tagen unter Magenschutz und bei Immobilisierung auch unter Thromboseprophylaxe begonnen.
•
Ausdehnung der Behandlungsdauer auf 5 d falls klinisch keine eindeutige Rückbildungstendenz der Schubsymptomatik erkennbar ist.
•
Eine max. 14-tägige, orale Ausschleichphase ist individuell nach Verträglichkeit festzulegen und besonders bei Patienten mit noch nicht ausreichender Besserung der Symptome nach i. v. Therapie anzustreben.
•
Erneute quantitative neurologische Untersuchung 2 Wo. nach Beendigung der Kortikosteroidtherapie. Bei ungenügender Besserung erfolgt eine erneute intravenöse Kortikosteroidpulstherapie mit erhöhter Dosis von bis zu 5 × 2 g Methylprednisolon/d (Durchführung wie oben angegeben).
•
Erneute quantitative neurologische Untersuchung 2 Wo. nach Beendigung der Kortikosteroidtherapie.
•
Falls auch hierunter keine befriedigende Rückbildung der Schubsymptomatik eingetreten ist, sollte die Option einer Plasmapherese bzw. Immunadsorption nach Rücksprache mit einem hierauf spezialisierten MS-Zentrum in Betracht gezogen werden.
•
Bei kontinuierlicher Verschlechterung der Symptomatik trotz 5-tägiger Kortikoidstoßtherapie und steroidrefraktären Erkrankungsschüben in der Vergangenheit kann eine Plasmapherese bzw. Immunadsorption auch bereits auf der zweiten Therapiestufe anstelle einer Wiederholung der Steroidtherapie in Erwägung gezogen werden.
•
Bei schweren, protrahiert verlaufenden Schüben und anhaltender subklinischer Krankheitsaktivität kann von der oben genannten bzw. im Kasten beschriebenen Sequenz der einzelnen Therapieschritte abgewichen und ggf. schon frühzeitig die Entscheidung zur eskalierten Immuntherapie getroffen werden. In jedem Fall sollte bei kompliziert verlaufenden Schüben das Behandlungsprozedere mit einem MS-Zentrum abgesprochen werden.

P 5 – 3.1

Verträglichkeit, Langzeitbehandlung

Als Faustregeln gelten:

•

Glukokortikosteroide stellen unverändert eine wichtige Säule in der Therapie des akuten MS-Schubs dar.
•

Bei sorgfältiger Prüfung der Indikation, rascher Dosissenkung nach der Stoßtherapie und entsprechendem Therapiemonitoring sind die Nebenwirkungen gering und meistens gut beherrschbar.

!

Um die individuelle Verträglichkeit der Glukokortikosteroide und auch das Ansprechen besser beurteilen zu können, wird zumindest für die erste Kortisonstoßtherapie empfohlen, diese unter stationären Bedingungen durchzuführen.

Für die Langzeitbehandlung der MS mit Glukokortikosteroiden gibt es unverändert keine hinreichende Studienevidenz. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (Cushingoid, Osteoporose, Thromboseneigung) und fehlender Wirksamkeit sollte daher die Gabe von Kortisonpräparaten nicht über Wochen oder gar Monate fortgeführt werden.

•
Der potenzielle Nutzen regelmäßiger Kortikosteroid-Pulstherapien im Rahmen einer prospektiven, randomisierten, einfach verblindeten Phase-II-Studie erbrachte zwar eine geringere Zunahme anhaltend hypointenser T1-Läsionen als Hinweis für strukturelle Schädigungen und auch eine signifikante Reduktion der Progressionswahrscheinlichkeit über einen Beobachtungszeitraum von 5 J., aber Effekte auf die Schubrate oder Reduktion der T2-Läsionen im Verlauf der Untersuchung traten nicht auf.
•
Aufgrund der fehlenden Verblindung der klinischen Untersucher müssen auch die Befunde zur Krankheitsprogression mit Vorsicht betrachtet werden.
•
Die Bedeutung dieser prophylaktischen Maßnahme wird erst im Rahmen einer prospektiven, verblindeten Phase-III-Untersuchung festgelegt werden können.

Zum jetzigen Zeitpunkt können intermittierende Kortikosteroid-Pulstherapien lediglich als probatorische Maßnahme bei fehlenden Therapiealternativen (z. B. chronisch-progredienter Krankheitsverlauf) angesehen werden (Gold et al. 2014).

P 5 – 3.2

Intrathekale Applikation von Kortikosteroiden

Die intrathekale Gabe kristalliner Suspensionen von Kortikosteroiden (z. B. Triamcinolon) wird bei spinaler Manifestation, insbesondere bei spinaler Spastik, als therapeutische Option wieder vermehrt eingesetzt. Die Anwendung beruht allerdings auf nicht kontrollierten Studien (Klasse-III-Evidenz). Größere, aussagekräftige Studien wurden bislang nicht durchgeführt. Dennoch profitieren einige Patienten mit chronisch-progredientem Verlauf, deren spinale Manifestation sich durch intravenöse Stoßtherapien nicht ausreichend behandeln lassen, durchaus von dieser Maßnahme. Möglicherweise spielt die lange Halbwertszeit der kristallinen Steroide im Liquor eine entscheidende Rolle. Diese Off-label-Behandlung sollte daher kritisch abgewogen und dann ggf. probatorisch unter stationären Bedingungen eingesetzt werden.

•
Hierbei hat sich zu Beginn der Therapie die 3- bis 4-malige intrathekale Gabe von jeweils 60 mg kristallinem Triamcinolon in 2- bis 3-tägigem Abstand zur Abschätzung eines Therapieeffekts bewährt.
•
Bei gutem Ansprechen und guter Verträglichkeit kann diese Therapieform ggf. in vierteljährlichen Abständen durchgeführt werden.
!
Eine Dauerbehandlung sollte jedoch kritisch hinterfragt werden, da sich auch unter der intrathekalen Steroidtherapie unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen wie eine Nebennierenrindeninsuffizienz oder Osteoporose manifestieren können.

P 5 – 4

Therapie der schubförmigen MS

P 5 – 4.1

Immunmodulatorische Behandlung

β-Interferone

Unter Immunmodulation versteht man die therapeutische Beeinflussung der Wechselwirkungen von Immunzellen untereinander. Dieses Behandlungskonzept wurde durch die rekombinanten β-Interferone (IFN-β) erfolgreich in die Therapie der MS eingeführt.

•

Für die drei gentechnologisch hergestellten Präparate (IFN-1β, Betaferon^®, Extavia^®; IFN-β1a, Avonex^® und IFN-β1a, Rebif^®) liegen überzeugende Studienevidenzen aus mehreren multizentrischen, placebokontrollierten Studien mit mind. 2-jährigen Behandlungsphasen für die Wirksamkeit bei Verlaufsformen der MS mit Schüben vor (Gold et al. 2014). In diesen Studien konnte gezeigt werden, dass mit IFN-β-Präparaten
- –
  eine mindestens 30-prozentige Schubreduktion,
- –
  eine deutliche Reduktion der Schubschwere,
- –
  eine bis zu 70% verminderte Krankheitsaktivität neuer Gd-Läsionen im MRT und
- –
  eine verminderte Krankheitsprogression erreicht werden konnte.
•

Auch wenn sich bei den einzelnen Präparaten graduelle Unterschiede in der Ausprägung der Effektstärken nachweisen ließen, so ergaben sich doch keine widersprüchlichen Ergebnisse, was die Validität der erhobenen Befunde unterstützt.
•

Mittlerweile wurden alle drei Substanzen auch bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom sowie bei MS im Kindesund Jugendalter erfolgreich getestet.
•

Zudem gelten aufgrund der mittlerweile vorliegenden Datenlage sowohl die Langwirksamkeit als auch die Sicherheit der IFN-β-Präparate als allgemein anerkannt (Rio et al. 2005).
•

Direkte Vergleichsstudien von Rebif^® vs. Avonex^® bzw. Betaferon^® vs. Avonex^® sind aufgrund methodischer Mängel nur eingeschränkt beurteilbar.

Zusammenfassend konnten in der Gruppe mit höherfrequentem IFN-β jedoch etwas stärkere Effekte auf Schubparameter und Läsionslast eruiert werden (Panitch et al. 2002, Durelli et al. 2002). Ein Vorteil von Avonex^® 60 μg vs. Avonex^® 30 μg konnte in einer Vergleichsstudie nicht belegt werden (Clanet et al. 2002). Mit der Einführung von pegylierten IFN-β können die Injektionsintervalle auf 2 Wo. ausgedehnt werden.

Die am häufigsten beschriebenen IFN-β assoziierten Nebenwirkungen sind Fieber, Schüttelfrost und Myalgien, welche sich durch die vorherige Einnahme z. B. von Ibuprofen oder Paracetamol kupieren lassen. Zudem kann es zu lokalen Hautreaktionen im Bereich der Einstichstelle kommen (▸ Tabelle 1).

•

Die Bestimmung neutralisierender Antikörper (NAB) sollte bei klinisch anhaltenden Schubereignissen bzw. MR-tomographisch dokumentierter Erkrankungsprogression erfolgen. Diesbezüglich muss aber festgehalten werden, dass erst nach einer Latenz von 6–12 Mon. ein Therapieeffekt abschließend beurteilt werden kann.

Peginterferon beta-1a

Peginterferon beta-1a ist ein pegyliertes IFN-β-Präparat mit verlängerter Halbwertszeit, das bislang in einer Phase-III Studie (ADVANCE) bei Patienten mit schubförmiger MS erfolgreich untersucht wurde (Calabresi et al. 2014). Nach Daten der Studie erlaubt die verlängerte Halbwertszeit eine subkutane Applikation in 2- oder 4-wöchigen Abständen. Im Vergleich zu Placebo zeigten mit Peginterferon (125 μg) behandelte Patienten

•

eine signifikante jährliche Schubreduktion um 35,6% (2-wöchige Gabe) bzw. 27,5% (4-wöchige Gabe),
•

eine Reduktion der Behinderungsprogression um 38% (beide Dosisintervalle) und
•

eine Abnahme neuer und vergrößerter hyperintenser T2-Läsionen um 67% (2-wöchige Gabe) bzw. 28% (4-wöchige Gabe).

Häufige Nebenwirkungen waren lokale Hautreaktionen an der Einstichstelle, grippeähnliche Beschwerden, Fieber, Myalgien und Kopfschmerzen. Auf Grundlage der ADVANCE-Studie wurde der Wirkstoff in der Dosierung 125 μg s.c. alle 2 Wo. unter dem Handelsnamen Plegridy^® in Europa (Juli 2014) und in den USA (August 2014) zugelassen.

Glatiramerazetat

Ähnliche Ergebnisse wie mit den β-Interferonen wurden im Rahmen von klinischen Studien auch mit dem synthetischen Oligopeptid Glatiramerazetat (Copaxone^®) bei MS-Patienten mit schubförmiger Verlaufsform erreicht (Comi et al. 2001, Wolinsky 2004).

•

Anhand der vorliegenden Befunde lässt sich im Vergleich zu den IFN-β-Substanzen ein anderer, multifaktorieller Wirkmechanismus postulieren. So scheint die immunmodulatorische Wirkung von Glatiramerazetat auf dessen Einfluss auf die T-Zelldifferenzierung, Induktion von antiinflammatorisch wirkenden Th2-polarisierten T-Zellen sowie Produktion und Sekretion neuroprotektiver Faktoren (z.B. von BDNF) zu beruhen.

Eine im Jahr 2008 publizierte Vergleichsstudie von Glatiramerazetat vs. IFN-ß1a zeigte keine Unterschiede hinsichtlich der Schubrate und MR-tomographischer Befunde über einen Beobachtungszeitraum von 96 Wo. (Mikol et al. 2008). Für den Einsatz von Glatiramerazetat bei klinisch isoliertem Syndrom sowie bei MS-Patienten im Kindesund Jungendalter gilt das Gleiche, wie oben bereits für die IFN-βSubstanzen angeführt. Anders als bei den IFN-β-Präparaten hat das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Wirksamkeit (Brenner et al. 2001).

In neuesten Arbeiten wurde gezeigt, dass die Injektion von je 40 mg Glatiramer 3 ×/Wo. der täglichen Injektion vergleichbar ist (Khan et al. 2013); in den USA ist diese Dosierung bereits zugelassen.

Dimethylfumarat

Im März 2014 hat die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) Dimethylfumarat (DMF) als orale Basistherapie der schubförmigen multiplen Sklerose zugelassen. Die Zulassung basiert auf zwei Phase-III-Studien (CONFIRM, DEFINE). In beiden Studien konnte eine signifikante Überlegenheit von DMF 2 × 240 mg/d gegenüber Placebo dokumentiert werden (Haghikia et al. 2014). Im Vergleich zu einer Therapie mit Placebo reduzierte DMF

•

die jährliche Schubrate um 44% (CONFIRM) bzw. 53% (DEFINE),
•

das Fortschreiten der Behinderung gemessen anhand des EDSS um 38% (DEFINE) und
•

die Anzahl neuer oder vergrößerter MRT-Läsionen signifikant um 70–80%.

In der CONFIRM-Studie wurde zusätzlich gegenüber Glatiramerazetat getestet. Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten unter Th erapie mit Glatiramerazetat 20 mg/d s. c. signifi kant weniger Schübe. Die jährliche Schubratenreduktion lag mit 29% unterhalb der von DMF. Einen direkten Vergleich beider Substanzen erlaubte das Studiendesign jedoch nicht.

Die Startdosis beträgt 2 × 120 mg/d. Bei guter Verträglichkeit wird nach 7 d auf die empfohlene Tagesdosis von 2 × 240 mg gesteigert. Gerade zu Therapiebeginn treten als häufi ge Nebenwirkungen gastrointestinale Beschwerden und Hitzegefühl auf. Die Einnahme mit einer Mahlzeit bessert die Verträglichkeit, ebenso Milchprodukte, ggf. ist jedoch eine vor übergehende Dosisreduktion erforderlich. Weitere häufige Nebenwirkungen sind

•
Leuko-/Lymphopenie,
•
Anstieg der Leberparameter und
•
Ketonkörper im Urin.

Obligate Sicherungsuntersuchungen vor Behandlungsbeginn sowie im Verlauf sind

•
Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion
•
Bestimmung der Leukozyten- und Lymphozytenzahl alle 2–3 Mon.

CAVE

!

Kürzlich wurde der erste Fall einer tödlich verlaufenden PML-Infektion unter Therapie mit DMF und ohne vorherige Risikofaktoren bekannt. Kontrollen der Leukozyten- und Lymyphozytenzahl alle 6–8 Wo. sind daher unter DMF unerlässlich. Das Aussetzen der Medikation ist ab einer Leukopenie < 3.000/μl bzw. Lymphopenie > 500/μl indiziert.

Eine Kombinationstherapie mit anderen Immunmodulatoren/-suppressiva wurde bislang nicht untersucht und sollte daher vermieden werden. Während der Einnahme sollte eine Kontrazeption stattfinden. Der genaue Wirkmechanismus ist bislang unbekannt, jedoch wird eine Kombination aus immunsuppressiven und neuroprotektiven Eigenschaften angenommen werden. Beide Wirkungen beruhen vermutlich auf der Aktivierung des Nrf2-Signalwegs.

Teriflunomide

Teriflunomide wurde im September 2013 nach Abschluss zweier klinischer Phase-III-Studien (TEMSO, TOWER) zur Basistherapie der schubförmigen MS in Deutschland zugelassen. Der Wirkstoff aus der Gruppe der Immunmodulatoren ist als Tablette erhältlich und wird 1 ×/d in einer Dosierung von 14 mg unabhängig zu den Mahlzeiten eingenommen (Warnke et al. 2013). Direkte Vergleichsstudien zu oben genannten Substanzen fehlen, jedoch scheint Teriflunomide in gleichem Maße wie die IFN-β-Präparate das relative Risiko für neue Schübe zu senken. Im Vergleich zur einer Placebotherapie reduzierte Teriflunomide 14 mg/d

•

die jährliche Schubrate um 31,5% (TEMSO) bzw. 36,3% (TOWER) sowie
•

den Patientenanteil mit anhaltender Behinderungsprogression um 29,8% (TEMSO) bzw. 31,5% (TOWER).

Darüber hinaus reduziert Teriflunomide signifikant die Anzahl neuer Läsionen im MRT. Der Wirkmechanismus ist bislang unvollständig verstanden, beruht aber möglicherweise auf einer Hemmung sowie Reduktion aktivierter bzw. proliferierender Immunzellen (T- und B-Zellen, Makrophagen, Granulozyten). Letztlich kommt es innerhalb von 6 Wo. zu einer anhaltenden Abnahme von Lymphozyten, im Mittel um 15% und Thrombozyten um etwa 10%. Häufige Nebenwirkungen umfassen

•

Lymphopenie,
•

Thrombopenie,
•

Haarausdünnung und
•

Anstieg der Leberparameter.

Aufgrund seiner potenziell lebertoxischen Eigenschaften und genannten Blutbildveränderungen sind vor und im Verlauf regelmäßige Kontrollen notwendig.

CAVE

!

Während der Schwangerschaft und Stillzeit ist die Einnahme kontraindiziert.

Auch nach Therapieende sollte aufgrund der langen natürlichen Auswaschzeit (bis 24 Mon.) eine Konzeption zunächst vermieden werden. Die Eliminationshalbwertszeit kann durch Einnahme von Cholestyramin beschleunigt werden.

Fingolimod

Fingolimod kommt zur Eskalationstherapie bei schubförmiger MS bzw. bei Patienten mit primär hochaktivem Erkrankungsverlauf infrage. Die seit 2011 in Deutschland zugelassene, oral verfügbare Substanz wird 1 ×/d eingenommen und wirkt immunsuppressiv via Bindung an Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren. Zwei große Phase-III-Studien (TRANSFORMS und FREEDOMS) dokumentierten (Ingwersen et al. 2012)

•

eine signifikante Reduktion der Schubrate,
•

eine Behinderungsprogression und
•

eine Anzahl entzündlicher MS-Läsionen sowie
•

eine Überlegenheit gegenüber einer Therapie mit Placebo bzw. i. m. verabreichtem IFN-β.

Aufgrund mehrerer Todesfälle unter Therapie mit Fingolimod sind obligate Sicherheitsuntersuchungen:

•

Differenzialblutbild, Leberparameter, BSG, Schwangerschaftstest, VZV-Serologie und ggf. Impfung bei fehlendem Impfschutz. Tbc-, HIV- sowie Hepatitis-B- und -C-Screening sind empfehlenswert.
•

MRT des Schädels nativ und mit Kontrastmittel
•

EKG
•

Ophthalmologischer Ausschluss eines Makulaödems
•

Dermatologisches Hautscreening zum Ausschluss etwaiger Präkanzerosen
•

Unter Therapie mit Fingolimod sollen Blutbild inklusive Differenzialblutbild sowie GOT, GPT und GGT zunächst 2 und 4 Wo. nach Therapiebeginn kontrolliert werden, dann alle 12 Wo.
•

Eine ophthalmologische Verlaufskontrolle soll nach 12 Wo. stattfinden,
•

eine dermatologische Verlaufskontrolle nach 12 Mon.

CAVE

!

6 h nach Einnahme der ersten Kps. ist eine Monitorüberwachung zum Ausschluss von bradykarden Rhythmusstörungen obligat. Bei einer (reversiblen) Bradykardie unter 40/Min. nach Einnahme soll auch nach Einnahme der zweiten Kps. eine 6-stündige Monitorüberwachung erfolgen. Bei Therapiepausen von > 14 d können die Erstdosierungseffekte auftreten.
!

Bei bestätigter Lymphopenie < 200/μl muss Fingolimod ausgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme ist erst ab Lymphozytenwerten > 600/μl möglich.
!

Im Jahr 2013 wurden zwei tödlich verlaufende Fälle eines hämophagozytischen Syndroms unter Therapie mit Fingolimod bekannt.

Azathioprin

In den 1970er- und 1980er-Jahren wurden mehrere Studien zur Therapie der MS mit dem Immunsuppressivum Azathioprin veröffentlicht. In einer Metaanalyse der vorliegenden, qualitativ sehr heterogenen Studien konnte gezeigt werden, dass Azathioprin durchaus einen verzögerten Effekt auf die Schubrate hat (Yudkin et al. 1991), dieser aber geringer ist als bei allen Studien mit den o. g. immunmodulierenden Präparaten.

Zusammenfassend nimmt Azathioprin in der MS-Behandlung eine untergeordnete Rolle ein und mit Einführung neuer oral verfügbarer Substanzen wird der Stellenwert von Azathioprin in der MS-Behandlung weiter sinken.

Sinnvoll kann eine Anwendung von Azathioprin ggf. bei MS-Patienten mit einer weiteren begleitenden Erkrankung aus dem autoimmunen Formenkreis sein.

P 5 – 4.2

Antikörpertherapie, Immunglobuline

Natalizumab

Natalizumab ist der erste monoklonale Antikörper, der zur Behandlung der schubförmigen MS entwickelt und im Jahr 2006 im Anschluss an zwei zulassungsrelevante Phase-III-Studien zugelassen wurde. Der Wirkmechanismus beruht auf der Bindung an VLA-4 (Very Late Antigen 4) auf der Oberfläche immunkompetenter Zellen, wodurch der Übertritt von Lymphozyten und Monozyten aus dem Blut in entzündlich verändertes Gewebe reduziert wird. Im Rahmen der Zulassungsstudien (Polman et al. 2006) konnte

•

eine Reduktion der jährlichen Schubrate um 68%,
•

eine Reduktion der Behinderungsprogression um 42% sowie
•

eine Reduktion neu aufgetretener hyperintenser T2-Läsionen gegenüber Placebo um 83% dokumentiert werden.

CAVE

!

Aufgrund der in den Jahren 2008–2014 aufgetretenen Fälle einer sogenannten progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) erfordert die Gabe von Natalizumab sowohl bei der Therapieeinleitung als auch im Verlauf besondere Sorgfalt (Kappos et al. 2011, Sorenson et al. 2012).

Gerechtfertigt ist eine Natalizumab-Therapie

•

bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem IFN-β-Präparat bzw.
•

bei unbehandelten Patienten mit hoch aktiver schubförmig remittierender MS (≥ 2 behindernde Schübe/J.) und einem signifikanten Anstieg der T2-Läsionslast oder kontrastmittelaufnehmender Herde.

Eine klare Kontraindikation stellen Patienten mit

•
einem chronisch-progredienten Erkrankungsverlauf sowie
•
HIV-Infektion und chronischen Virusinfektionen dar (Gold et al. 2009).

Sollte unter Natalizumab ein Erkrankungsschub auftreten, besteht die Möglichkeit einer Kortikosteroid-Pulstherapie nach dem oben beschriebenen Schema. Alternativ bietet sich zudem die Option der Plasmapherese.

Als Faustregel gilt:

Bei entweder klinisch oder MR-tomographisch dokumentierter Erkrankungsprogression unter Natalizumab sollten umgehend Indikationsstellung sowie das Vorliegen neutralisierender Antikörper gegen Natalizumab geprüft werden.

!

Bei ca. 6% der Patienten kommt es im Verlauf zur Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Natalizumab, welche neben ihren funktionell beeinträchtigenden Eigenschaften auch mit einem erhöhten Risiko für Infusionsreaktionen assoziiert sind.

Wie lange eine Therapie mit Natalizumab bei klinischer Stabilität fortgeführt werden sollte bzw. ob und welche Anschlusstherapie sinnvoll ist, kann aktuell noch nicht abschließend beantwortet werden. Festzuhalten bleibt aber, dass vor dem Hintergrund der mit der Therapiedauer möglicherweise steigenden Wahrscheinlichkeit einer PML eine enge Anbindung des Patienten inklusive halbjährlicher cMRT-Kontrollen notwendig ist. Auch müssen die Patienten nach 2-jähriger Therapie auf das dann ansteigende PML-Risiko aufmerksam gemacht werden.

CAVE

!

Die Kombination von Natalizumab mit einem anderen Immunsuppressivum muss aufgrund des erhöhten PML-Risikos strikt vermieden werden.

Aufgrund des erhöhten PML-Risikos sollte der Umstellung auf Natalizumab bzw. von Natalizumab auf eine neue immunmodulatorische/-suppressive Therapie ein therapiefreies Intervall vorausgehen, wobei sich die Dauer des Intervalls nach der geplanten Vor-/Anschlusstherapie richtet (Gold et al. 2014).

Alemtuzumab

Der monoklonale Antikörper Alemtuzumab hat in zwei Phase-III-Studien (CARE-MS I und CARE-MS II) seine Überlegenheit gegenüber einer Basistherapie mit hoch dosiertem IFN-β gezeigt (Klotz et al. 2013):

•

Die Schubrate wurde um etwa 50% reduziert,
•

das Voranschreiten der Behinderung verlangsamte sich um 42% und
•

es traten etwa ein Viertel weniger neue bzw. vergrößerte T2-Läsionen im MRT auf.

Alemtuzumab richtet sich gegen das auf T- und B-Zellen exprimierte Oberflächenprotein CD-52 und bewirkt eine drastische und anhaltende Reduktion dieser Zellen.

Appliziert wird Alemtuzumab i. v., in zwei aufeinanderfolgenden, jährlichen Behandlungszyklen:

•
In der ersten Phase werden 12 mg/d an 5 aufeinanderfolgenden Tagen,
•
in der zweiten Phase an drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
•
Ein dritter Behandlungszyklus nach weiteren 12 Mon. kann in Abhängigkeit des klinischen Verlaufs in Erwägung gezogen werden.

Indiziert ist Alemtuzumab

•
bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem IFN-β-Präparat bzw.
•
bei unbehandelten Patienten mit hoch aktiver schubförmig remittierender MS (≥ 2 behindernde Schübe/J.) und einem signifikanten Anstieg der T2-Läsionslast oder kontrastmittelaufnehmender Herde.

Klare Kontraindikationen sind

•
ein chronisch-progredienter Erkrankungsverlauf,
•
eine HIV-Infektion und chronische Virusinfektionen sowie
•
eine Schwangerschaft.

CAVE

!

Aufgrund des gehäuften Auftretens zum Teil schwerwiegender sekundärer Autoimmunstörungen wie immunthrombozytopenische Purpura und dem nachhaltigen Eingriff in das Immunsystem ist eine klare Indikationsstellung sowie Nachsorge zwingend erforderlich. Nach Beendigung der Therapie sind monatliche Kontrolluntersuchungen von Thrombozyten und Kreatinin bis zu 4 J. nach der letzten Applikation notwendig.

IVIG

•

Die Anwendung von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) hat Ihren festen Stellenwert zur Schubprophylaxe in der Postpartalperiode und Stillzeit.
•

Uneinheitlich ist ihr Stellenwert bei der Behandlung der schubförmigen MS.

Im Rahmen einer Studie an 127 Patienten mit schubförmiger MS konnte kein positiver Effekt von IVIG nachgewiesen werden (Fazekas et al. 2008). Demgegenüber steht eine positive Studie aus dem Jahr 2002 (Sorensen et al. 2002).

Zusammenfassend bieten sich IVIG allenfalls als Ausweichpräparat bei der Behandlung der schubförmigen MS an, bevorzugt postpartal während der Stillzeit. Die Kostenübernahme muss in jeden Fall individuell verhandelt werden.

P 5 – 4.3

Chemotherapie

Mitoxantron

Für die Behandlung der rasch schubförmig-progredienten Verlaufsform liegt mit dem Chemotherapeutikum Mitoxantron ein weiteres evaluiertes Therapiekonzept vor. Der Wirkmechanismus dieser aus der Krebstherapie stammenden Substanz scheint auf der Induktion von Apoptosevorgängen in B-Zellen sowie Deaktivierung von Makrophagen zu beruhen (Chan et al. 2005).

•

Im Rahmen einer multizentrischen europäischen Studie konnte gezeigt werden, dass durch dreimonatige Gaben selbst bei bereits vorangeschrittener aktiver MS eine signifikante Reduktion der Schubzahl und eine Verminderung der Krankheitsprogression gegenüber Placebo erreicht werden kann.
•

Ebenso ergab sich ein dosisabhängiger Effekt auf kernspintomographische Verlaufsparameter wie Gadolinium-anreichernde Herde oder die T2-Läsionslast.

Nebenwirkungen

Typische Nebenwirkungen der Mitoxantrongabe sind leichtes Unwohlsein und Übelkeit bis hin zum Erbrechen, was durch eine begleitende antiemetische Therapie jedoch gut kontrolliert werden kann, sowie leichter Haarausfall, transiente Amenorrhö und Transaminasenerhöhungen (▸ Tabelle 1).

CAVE

•

Männliche Patienten müssen vor Therapieinitiierung mit Mitoxantron über die Möglichkeit einer Samenspende informiert werden, auch die sehr seltene Möglichkeit eines therapieassoziierten Lymphoms muss besprochen werden.
•

Bei weiblichen Patienten muss immer ein negativer Schwangerschaftstest vor der Mitoxantrongabe vorliegen.
•

Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte Mitoxantron für mindestens 6 Mon. beendet sein.

•

Die Haupteinschränkung der Therapie liegt in dem Risiko einer kumulativen Kardiotoxizität, welches ab einer Gesamtdosis von 140 mg/m² KOF deutlich ansteigt. Aus diesem Grund sind vor der Erstapplikation sowie im Verlauf regelmäßige EKG-Untersuchungen und transthorakale Echokardiographien inklusive Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion erforderlich.

Indikation und Therapiedurchführung

In der Regel wird Mitoxantron nicht in der Basistherapie, sondern erst bei nicht optimaler Einstellung der Krankheitsaktivität unter der Behandlung mit einem der oben genannten Präparate eingesetzt.

•

Die Therapie erfolgt nach Infektausschluss durch Infusionen von zunächst 12 mg/m² KOF Mitoxantron in 3-monatigen Abständen unter begleitender antiemetischer Medikation (Gold et al. 2014).
•

Eine Induktionstherapie mit drei Infusionen jeweils im Abstand von 1 Mon. ggf. in Kombination mit einer Kortikosteroid-Pulstherapie kann bei besonders schweren Verläufen sinnvoll sein (Zingler et al. 2005).
!

Der Leukozytennadir (ca. 7–14 d nach Infusion) ist in einem Chemotherapiepass zu dokumentieren.
•

Eine Reduktion der Dosis für die Pulstherapie auf 5 mg/m² KOF Mitoxantron sollte innerhalb eines Jahres nach Stabilisierung der Krankheit (keine neuen Schübe, keine EDSS-Progression) angestrebt werden.
•

Als kumulative Höchstdosis wird derzeit 140 mg/m² KOF empfohlen.

Ob nach einer Therapiepause jenseits dieser Dosis weitere Mitoxantron-Gaben erfolgen können, ist derzeit Gegenstand weiterer Untersuchungen. Bei mindestens einjähriger klinischer Stabilität stellt die Fortführung einer Basistherapie eine therapeutische Option dar. Diesbezüglich ist die überlappende Deeskalation auf Glatiramerazetat am besten untersucht (Ramtahal et al. 2006), während Studien mit IFN-β-Präparaten noch laufen.

P 5 – 4.4

Verlaufsmodifizierende Basistherapie

Für die verlaufsmodifizierende Basistherapie der MS bei schubförmigen Verlauf sind in Deutschland die in ▸ Tabelle 2 genannten Präparate zugelassen.

Gemäß der vorliegenden Studienevidenz wird der Einsatz dieser Präparate in der Basistherapie der MS wie folgt beurteilt und ein Vorgehen in Anlehnung an die aktuellen Therapieleitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie empfohlen (▸ Tabelle 3; Gold et al. 2014):

1.
Beginn einer immunmodulatorischen Therapie mit einem rekombinanten Interferon-β-Präparat, Glatiramerazetat, Dimethylfumarat oder Teriflunomide möglichst frühzeitig nach Diagnosestellung bei aktivem Verlauf (s. u.).
2.
In Abhängigkeit von der individuellen Situation des Patienten – z. B. begleitende Autoimmunerkrankungen – kommen weitere Substanzen wie z. B. Azathioprin oder Immunglobuline (Dosierung: 10–15 g/Mon.) für die Basistherapie infrage. Aufgrund der eingeschränkten Erkenntnisse bzgl. optimaler Dosis und auch Effekten auf die subklinische Krankheitsaktivität im MRT werden diese Präparate derzeit als Reservemittel der Basistherapie betrachtet.
- !
  Insbesondere zur Schubprophylaxe während der Schwangerschaft und Stillperiode erscheint die monatliche Immunglobulingabe (Dosierung 0,2–0,4 g/kg KG) als sinnvolle Alternative (Durelli et al. 2002).
3.
Bei nicht tolerablen, lokalen Nebenwirkungen an der Haut unter s. c. applizierten Präparaten Umstellung auf die zugelassene i.m. Applikationsform oder ein p. o. verfügbares Präparat.
4.
Bei anhaltender oder zunehmender Krankheitsaktivität unter der begonnenen Basistherapie kommt die Therapieeskalation auf Natalizumab, Fingolimod oder Alemtuzumab bzw. ggf. Umstellung auf eine andere Basistherapie infrage (▸ Abb. 1).

P 5 – 5

Immunmodulatorische Therapie bei anderen Verlaufsformen

Bei einer sekundär progredienten MS ist der Behandlungserfolg mit einem IFN-β-Präparat wahrscheinlicher, wenn noch deutliche klinisch oder kernspintomographisch fassbare Hinweise für entzündliche Krankheitsaktivität (überdurchschnittlich rasche Behinderungsprogression, überlagerte Schübe oder Gadolinium-anreichernde Herde) vorhanden sind (Clanet et al. 2002).

•

Bei Patienten mit gesicherter SPMS und nur geringer Behinderungszunahme in den letzten 2 J. oder fehlenden Schüben bzw. fehlender subklinischer Krankheitsaktivität im MRT (neue T2-Läsionen oder Gadolinium-aufnehmende Herde) erscheint eine Behandlung mit IFN-β wenig sinnvoll.
•

Bei rascher Progredienz sollte nach Rücksprache mit einem MS-Zentrum die Therapie mit Mitoxantron erwogen werden.
•

Aufgrund einer negativ verlaufenen Studie von intravenösen Immunglobulinen bei SPMS kann diese Therapieoption für diese Verlaufsform der MS nicht empfohlen werden.

Bei der primär progredienten Verlaufsform (PPMS) ist bisher keine gesicherte Therapie bekannt.

•

Die bisherigen Therapiestudien mit rekombinanten IFN-β-Präparaten haben meist keine signifikante Abnahme der Erkrankungsprogression eruieren können.
•

Für den Nutzen einer Therapie mit Glatiramerazetat oder IVIG bei PPMS liegt ebenfalls keine Evidenz vor (Wolinsky et al. 2007, Pöhlau et al. 2007).
•

Bei rascher Progredienz können eine Glukokortikoid-Stoßtherapie und eine Therapie mit Mitoxantron in Erwägung gezogen werden (s. o.).

Grundsätzlich gilt:

Vor Beginn einer immunmodulatorischen Therapie muss der Patient über die Wirkansätze und möglichen Nebenwirkungen der Behandlung gemäß der vorhandenen Produktinformation aufgeklärt werden und der Verlauf unter der Therapie muss standardisiert dokumentiert werden.

Kernspintomographische Verlaufsuntersuchungen können ergänzend zur Abschätzung des Therapieeffekts herangezogen werden.

P 5 – 5.1

Kombinationstherapien

Bisher gibt es keine Studienevidenz für die Effektivität von Kombinationstherapien zur Modifikation des Krankheitsverlaufs. Für die Optimierung der MS-Therapie werden daher kontrollierte Studien mit Patienten nötig sein, die entweder auf die zugelassene Basistherapie nicht ansprechen oder bei erfolgreicher Therapie mit Mitoxantron nach Erreichen der kumulativen Höchstdosis (140 mg/m² KOF) nicht allein durch eine Monotherapie mit den Basistherapeutika eingestellt werden können.

P 5 – 5.2

Therapieaussichten

Infolge des besseren Verständnisses der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen der MS gelang es in den vergangenen Jahren, neue Therapieansätze auf den Weg zu bringen. Einige interessante Substanzen, die erfolgreich in Phase-II- bzw. Phase-III-Studien getestet wurden, sollen hier exemplarisch genannt werden:

•

Laquinimod (ABR-215062) ist ein oral verfügbarer Immunmodulator. In einer Phase-III-Studie (ALLEGRO) reduzierte Laquinimod im Vergleich zu Placebo die jährliche Schubrate signifikant um 24%. Darüber kam es zu einer ebenfalls signifikanten Reduktion des Progressionsrisikos (EDSS) um 36% (Thöne und Gold 2013).
•

Daclizumab gehört zur Gruppe der monoklonalen Antikörper und wurde bei schubförmig verlaufender MS erfolgreich in Phase-IIb-Studien (SELECT, SELECTION) getestet. Kürzlich wurden auch die Ergebnisse der Phase-III-Studie DECIDE vorgestellt. Der Wirkstoff, der alle 4 Wo. s. c. appliziert werden muss, reduzierte gegenüber Placebo die Schubrate innerhalb eines Jahres um 54%. Zudem verzögerte Daclizumab die Behinderungsprogression und zeigte positive Effekte auf die MR-tomographisch gemessene Behinderungsprogression (Milo 2014).

P 5 – 6

Symptomatische Therapie der MS

Bei der MS können im Krankheitsverlauf anhaltend vielfältige Symptome auftreten, die in nicht unerheblichem Maße die Lebensqualität des Patienten beeinflussen. Die spezifische Behandlung von Krankheitssymptomen stellt daher einen wichtigen Pfeiler im multimodalen Therapiekonzept der MS dar.

•

Die effektive Reduktion von Symptomen wie Spastik, Ataxie, Blasenstörung, Schmerzen/Dysästhesien, Depression oder Fatigue kann somit zur Verbesserung der Ausübung von Alltagsaktivitäten und zur sozialen Integration des Patienten beitragen.

Vor Beginn einer symptomatischen Therapie sollten die individuellen Beschwerden bzgl. Stärke, Dauer und Auslösefaktoren sowie der neurologische Befund und die Erwartung des Patienten dokumentiert werden. Der Patient sollte darüber hinaus über die Erfordernisse der Therapie, wie z. B. regelmäßige Medikamenteneinnahme, mögliche Nebenwirkungen, die eingeschränkte Studienevidenz bei zahlreichen Präparaten, und Probleme des Off-label-Gebrauchs aufgeklärt werden.

!

Die Vereinbarung realistischer Therapieziele ist zur Aufrechterhaltung der Compliance wichtig.
•

Vor Einleitung symptomatischer Therapien sollte nach verstärkenden Faktoren gefahndet werden. So kann es z. B. im Rahmen eines Harnwegsinfekts zur deutlichen Zunahme oder auch zum erstmaligen Auftreten einer Spastik kommen, die vermehrte Ermüdbarkeit kann Folge einer häufigen Nykturie sein.

In Abhängigkeit von Schwere und Komplexität der den Patienten einschränkenden Symptome ist oft eine interdisziplinäre stationäre Versorgung mit medikamentöser und physiotherapeutischer Behandlung indiziert.

Evidenzbasierte Empfehlungen zur symptomatischen Therapie der MS sind detailliert von der Multiple-Sklerose-Therapie-Konsensus-Gruppe herausgegeben (Henze et al. 2004).

P 5 – 6.1

Fatigue, Depression und kognitive Defizite

Fatigue, Depression und kognitive Defizite sowie insbesondere Einschränkungen der Informationsverarbeitung und Aufmerksamkeit sind häufige und den Patienten oft bereits früh im Krankheitsverlauf stark einschränkende Symptome. Obwohl deren Genese bisher nicht genau bekannt ist, kommt nach neueren Erkenntnissen weniger der Läsionslast, sondern der degenerativen Komponente der Erkrankung, als Gesamthirnatrophie in der MRT abgebildet, eine wichtige Bedeutung zu.

•

Da die Alltagsrelevanz aller genannten Symptome für Berufstätigkeit und Lebensqualität groß ist und die Symptome von den Patienten als sehr belastend empfunden werden, sollte neben allgemeinen Maßnahmen wie Einhaltung regelmäßiger Ruhepausen, Vermeidung von Hitze, Reduktion potenziell sedierender Medikamente (falls möglich) ein medikamentöser Therapieversuch unternommen werden.
•

Zudem sollten etwaige organische Ursachen wie z. B. eine Hypothyreose oder medikamentenassozierte Effekte ausgeschlossen werden.

Für die medikamentöse Therapie der Fatigue stehen folgende Präparate zur Verfügung.

•

Modafinil (Vigil^®), 200 mg/d p. o. (morgens)
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Amantadin (z. B. PK Merz^®), 2–3 × 100 mg/d p. o. bzw. 2 × 150 mg/d
•

Pemolin (z. B. Tradon^®), cave: Leberfunktionsstörungen!

Da sich hinter der Fatigue oft auch Symptome einer Depression mit Interesselosigkeit, Stimmungsschwankungen und sozialem Rückzug verbergen, profitieren die Patienten meist auch von einer antidepressiven Medikation, wobei dem Einsatz selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer mit geringem anticholinergem Potenzial (cave: Blasenstörung) der Vorzug zu geben ist.

Für die Behandlung der kognitiven Einschränkungen bei MS kommen neben einem störungsspezifischen Aufmerksamkeitstraining die Vermittlung von Kompensationsstrategien infrage. Antidementiva wurden in mehreren Studien evaluiert, ihr Nutzen ist jedoch unverändert nicht gut belegt, sodass eine allgemeine Therapieempfehlung nicht besteht.

•

Sinnvoll erscheint neben kognitiver Rehabilitation und dem Erlernen von Kompensationsstrategien eine frühe immunmodulatorische Behandlung, wobei auch hier die Datenlage spärlich ist.

P 5 – 6.2

Spastik

Diese z. T. schmerzhafte Steifigkeit der Muskulatur im Rahmen zentralmotorischer Störungen, welche sowohl in Ruhe als auch unter Belastung auftreten kann, ist ein häufiges Symptom im Verlauf der MS. In der Regel sind die unteren Extremitäten mehr betroffen als die Arme, sodass die funktionellen Einschränkungen insbesondere die Mobilität des Patienten einschränken.

•

Vor Einleitung einer medikamentösen Therapie sollten immer etwaige auslösende Faktoren wie Infekte, Blasen- oder Darmentleerungsstörungen, schlecht angepasstes Schuhwerk oder dysfunktionaler Rollstuhl eliminiert werden.
•

Auch im Rahmen einer IFN-β-Therapie kann es passager zur Zunahme einer vorbestehenden Spastik kommen.

Medikamente der ersten Wahl sind z. B. Tizanidin und Baclofen (▸ Tabelle 4).

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Da es unter der medikamentösen Behandlung einer Spastik oft zur Reduktion der Muskelkraft kommt, sollte die Dosis möglichst gering gehalten und ggf. bedarfsangepasst modifiziert werden, was u. a. variable Tagesdosen nötig macht.
•

Zudem empfinden manche Patienten die Streckspastik der Beine als vorteilhaft beim Stehen, Gehen und Transfer.
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Für die am häufigsten eingesetzten Mittel Baclofen und Tizanidin konnte die Wirksamkeit in placebokontrollierten Studien nachgewiesen werden.
•

Ebenso liegen kleinere Untersuchungen zum Einsatz von Gabapentin, Dantrolen, intrathekales Baclofen und Botulinumtoxin vor, wobei letztere Verfahren erst bei voll ausgeschöpfter Kombinationstherapie mehrerer Antispastika nur in erfahrenen Therapiezentren zur Anwendung kommen sollten.
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Für den Einsatz von Cannabinoiden liegen inzwischen mehrere Studien mit der Substanz Nabiximols vor, die einen Therapieversuch rechtfertigen. Im Jahr 2011 wurde unter dem Handelsnamen Sativex^® das erste Cannabinoid zur Behandlung der Spastik bei MS in Europa als oromukosales Spray zugelassen.
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Eine weitere Alternative ist der Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin (Fampridin^®). Therapieresponder zeigen eine Zunahme der Gehstrecke und -geschwindigkeit.
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Im Rahmen eines individuellen Heilversuchs kann die intrathekale Eingabe von Triamcinolon in Erwägung gezogen werden. Unkontrollierte Studien berichten von einer Zunahme der Gehstrecke und -geschwindigkeit.
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Neben der medikamentösen Therapie spielt in der Spastikbehandlung die Krankengymnastik eine zentrale Rolle. Hierbei werden besonders die Bewegungsabläufe unter Vermeidung spastikauslösender Muster optimiert und die motorische Restfunktion (Gehen, Transfer) trainiert. So wird auch der Entwicklung von Kontrakturen vorgebeugt und bei pflegebedürftigen Patienten das Auftreten von Dekubiti verringert.

Grundsätzlich gilt:

Zur Vermeidung von Sekundärfolgen und zur Verbesserung funktioneller Einschränkungen gehört die Krankengymnastik auf neurophysiologischer Grundlage zur Basisversorgung von MS-Patienten mit Gehbehinderung oder Koordinationsstörungen.

Erste kontrollierte Studien belegen den Effekt gezielter physiotherapeutischer Maßnahmen bei MS-Patienten mit Einschränkungen der Mobilität (Henze et al. 2004).

P 5 – 6.3

Störungen der Blasen- und Sexualfunktion

Blasenprobleme gehören zu den am stärksten behindernden Symptomen der MS und nahezu 80% aller MS-Patienten entwickeln im Lauf ihrer Erkrankung vorübergehende oder auch bleibende Blasenfunktionsstörungen. Hiermit assoziiert sind häufig Störungen der Sexualfunktion, Schlafstörungen, Spastik und Fatigue.

Typische Beschwerden von MS-Patienten sind imperativer Harndrang und Pollakisurie, während Nykturie, verzögerter Harndrang bis hin zum Harnverhalt selten auftreten.

•

Vor Beginn einer medikamentösen Therapie sollten eine Flüssigkeitsbilanzierung sowie ein Miktionsprotokoll über mehrere Tage angelegt werden. Durch Umverteilung der Flüssigkeitsmengen lassen sich oft schon Besserungen der Funktionsstörungen erreichen.
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Als Nächstes sollten eine Restharnbestimmung und ggf. eine weiterführende urologische Abklärung inklusive einer urodynamischen Untersuchung und Sonographie der Harnwege folgen.

Häufigste Ursache der Blasenfunktionsstörungen bei MS ist ein hyperaktiver Detrusor.

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Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung der Detrusor-Hyperreflexie sind Anticholinergika (z. B. Oxybutinin oder Tolterodin), welche zum Teil auch als Retardpräparate zur Verfügung stehen (Toosy et al. 2014).
•

In schweren Fällen kann zudem ein Therapieversuch mit intranasalem Desmopressin bzw. die intravesikale Applikation von Botulinumtoxin in Erwägung gezogen werden.
!

Obligatorisch ist in allen Fällen aber die regelmäßige sonographische Restharnbestimmung, da Restharnmengen > 100 ml mit einem erhöhten Risiko für Harnwegsinfektionen einhergehen.
•

Neben der medikamentösen Therapie stellen die saubere intermittierende Selbstkatheterisierung, um eine vollständige Blasenentleerung zu ermöglichen, bzw. die suprapubische Dauerableitung mögliche Therapiealternativen dar (▸ Tabelle 5).

Sexualstörungen sind ein häufiges Symptom, treten sowohl bei Frauen als auch bei Männern auf und sollten in der Anamnese eruiert werden, zumal sich hier in den letzten Jahren verschiedene medikamentöse Therapieansätze entwickelt haben.

•

Überzeugend konnte im Rahmen placebokontrollierter Studien der Effekt von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren, z. B. Sildenafil in einer Dosis von 25–100 mg oder Tadalafil und Vardenafil (jeweils bis 20 mg) bei Erektionsstörung männlicher MS-Patienten nachgewiesen werden (Henze et al. 2004; Fowler et al. 2005; Lombardi et al. 2012).
•

Als nichtmedikamentöser Therapieansatz kommt die kognitive Verhaltenstherapie infrage.

P 5 – 6.4

Schmerzen und sensible Missempfindungen

Schmerzen sind ebenfalls häufig bei der MS, stellen aber in seltenen Fällen das Erstsymptom oder führende Symptom der MS dar. Ursachen akuter Schmerzen sind:

•

die Trigeminusneuralgie (häufigste Form akuter Schmerzen bei MS),
•

ein positives Lhermitte-Symptom sowie
•

schmerzhafte tonische sogenannte paroxysmale Hirnstammanfälle.

Chronische Schmerzen bei MS treten in Verbindung mit Spastizität, Spasmen oder infolge von Sensibilitätsstörungen auf. Häufig finden sich begleitende Missempfindungen bis hin zu pseudoradikulären Schmerzsyndromen bei spinalen Herden.

Die Behandlung erfolgt nach den allgemeinen Gesichtspunkten der Schmerztherapie, wobei bei den akuten, neuralgiformen Schmerzsyndromen bevorzugt membranstabilisierende Medikamente wie Carbamazepin, Phenytoin, Gabapentin oder Lamotrigin Anwendung finden.

•

Zur Behandlung der Trigeminusneuralgie hat sich zudem Misoprostol, ein Prostaglandin-E1-Analogon als wirksam gezeigt.
•

Bei chronischen Schmerzen und schmerzhaften Dysästhesien ist auch ein Therapieversuch mit Amitriptylin gerechtfertigt.
•

Morphinpräparate sollten der Eskalationstherapie bei chronischen Schmerzzuständen Vorbehalten bleiben.

Neben der medikamentösen Behandlung stellen Physiotherapie, lokale Wärmeapplikation und/oder die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) nützliche Zusatzmaßnahmen dar. Bei schwersten Symptomen einer Trigeminusneuralgie muss über die Thermokoagulation mittels stereotaktischer Neurochirurgie diskutiert werden.

P 5 – 6.5

Ataxie und Tremor

Diese beiden Symptome führen oft zu einer starken Funktionsbeeinträchtigung und gehören zu den am schwierigsten zu behandelnden Symptomen bei MS.

Es stehen mehrere Präparategruppen für die Behandlung zur Verfügung, wobei randomisierte kontrollierte Studien bei MS nur in sehr geringem Umfang vorliegen und die positiven publizierten Ergebnisse meistens auf Fallberichten beruhen. Der individuelle Nutzen kann daher i. d. R. nur im Rahmen eines therapeutischen Heilversuchs festgelegt werden. Zur Anwendung kommen u. a.

•

Propranolol (80–120 mg/d),
•

Primidon (150–300 mg/d),
•

Carbamazepin (400–600 mg/d),
•

Clozapin (12,5–75 mg/d),
•

Gabapentin (900–2.400 mg/d) oder auch
•

Clonazepam (0,5–2,0 mg/d) und
•

Topiramat (2 × 25–100 mg/d).

Der Nutzen von Cannabis oder von auf Cannabis basierenden Medikamenten konnte in Studien nicht belegt werden. Bei wenigen Patienten mit MS-bedingtem Tremor bietet die tiefe Hirnstimulation des Thalamus eine Therapieoption. Eine sorgfältige präoperative Charakterisierung und intensive Nachbetreuung ist hier essenziell (Timmermann et al. 2009; Thevathasan et al. 2011).

Ergotherapeutische Maßnahmen wie Anpassung von Essbesteck oder Anziehhilfen sollten dem Patienten entsprechend den individuellen Voraussetzungen angeboten werden.

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Zusammenfassend muss jedoch festgehalten werden, dass sich die Therapie von Tremor und Ataxie häufig frustran gestaltet und keine einheitliche Therapieempfehlung existiert.

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