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B978-3-437-22107-1.50037-6

10.1016/B978-3-437-22107-1.50037-6

978-3-437-22107-1

Diagnosestellung.

Tabelle 1
monoklonale Gammo-pathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) alle Kriterien müssen erfüllt sein
  • monoklonales Protein<30 g/l

  • klonale Plasmazellen im Knochenmark<10%

  • kein Nachweis einer anderen B-Zell-Neoplasie

  • keine Amyloidose und kein paraproteinassoziierter Gewebs- oder Organschaden

asymptomatisches multiples Myelom (“smoldering multiple myeloma”) nicht behandlungsbedürftig
  • Paraproteinämie > 30 g/l und/oder

  • klonale Plasmazellen im Knochenmark > 10%

  • kein paraproteinassoziierter Gewebs- oder Organschaden

symptomatisches multiples Myelom behandlungsbedürftig; alle Kriterien müssen erfüllt sein
  • monoklonales Protein im Serum und/oder Urin

  • Nachweis monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark

  • paraproteinassoziierter Gewebs- oder Organschaden

Definition des paraproteinassoziierten Gewebs-oder Organschadens.

Tabelle 2
  • Serum-Kalzium > 2,75 mmol/l

  • Kreatinin > 2 mg/dl

  • Anämie mit Hb > 2 g/dl unterhalb der Normgrenze oder<10 g/dl

  • Osteolysen oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen

  • Amyloidose

Remissionskriterien.

Tabelle 3
Komplette Remission (CR)1
  • negative Immunfixation in Serum und Urin

  • weniger als 5% Plasmazellen im Knochenmark

  • keine Zunahme der Osteolysen in Größe oder Zahl

  • Weichteil-Plasmozytome vollständig zurückgebildet

Sehr gute partielle Remission (VGPR)1
  • > 90% Reduktion des Paraproteins im Serum

  • Reduktion der Ausscheidung an Leichtketten im 24-Stunden-Urin auf<100 mg/Tag

Partielle Remission (PR)1
  • > 50% Reduktion des Paraproteins im Serum

  • Reduktion der Leichtkettenausscheidung im 24-Stunden-Urin entweder um > 90% oder auf<200 mg/Tag

  • bei Patienten mit asekretorischem multiplem Myelom > 50% Reduktion der Plasmazellinfiltration im Knochenmark

  • keine Zunahme der Osteolysen in Größe oder Zahl

  • bei Weichteil-Plasmozytomen > 50% Größenreduktion

1 jeweils alle Kriterien müssen erfüllt sein
Plateau stabile Höhe des Paraproteins ± 25%
Rezidiv (von der CR)2
  • Wiederauftreten des Paraproteins in der Immunfixation (Bestätigung durch eine Wiederholung ist erforderlich)

  • mehr als 5% Plasmazellen im Knochenmark

  • Zunahme der Osteolysen in Zahl oder Größe

  • Auftreten von Weichteil-Plasmozytomen

  • Auftreten einer Hyperkalzämie (> 2,7 mmol/l)

Progression2
  • 25% Anstieg des Paraproteins im Serum, mind. jedoch um 5 g/l

  • 25% Anstieg der Ausscheidung von Leichtketten im Urin, mind. jedoch um 200 mg/Tag

  • 25% Anstieg der Plasmazellinfiltration im Knochenmark, mind. jedoch um 10% absolut

  • Zunahme der Osteolysen in Zahl oder Größe

  • Zunahme von Weichteil-Plasmozytomen

  • Auftreten einer Hyperkalzämie (≥ 2,7 mmol/l)

2 mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein

Melphalan-/Prednison-Protokoll.

Tabelle 4
• Melphalan 15 mg/m2 i.v. Tag 1
• Prednison 60 mg/m2 p.o. Tage 1-t
• Wiederholung an Tag 29
Cave: bei Kreatinin-Clearance<20 ml/Min. 50% Dosisreduktion von Melphalan

Ergebnisse bei Kombination von MP mit neuen Wirkstoffen: MPT = MP + Thalidomid, MPV = MP + Bortezomib (Velcade®), MPR = MP + Lenalidomid (Revlimid®).

Tabelle 5
Protokoll CR-Rate [%] Remissionsrate [%] Autor
MP 2 47 Alexanian et al. 1969, Palumbo 2006
MPT 16 76 Palumbo 2006
15 81 Facon 2006
MPV 32 88 Mateos 2006
MPR 17 85 Palumbo 2006

(V)AD-Therapie für rezidivierte oder therapierefraktäre Patienten (Barlogie et al. 1984).

Tabelle 6
• Adriamycin1,2 • 9 mg/m2/Tag i.v. (Dauerinfusion über zentralvenöse Katheter) Tage 1–4
• Dexamethason • 40 mg p.o. Tage 1–4, 9–12, 17–20
• Wiederholung an Tag 29
1 Adriamycin streng intravasal!
2 Adriamycin wird vielfach statt als Dauerinfusion auch als Kurzinfusion appliziert. Die Gleichwertigkeit der Kurzinfusion als Rezidivtherapie ist jedoch nicht gezeigt.

Rezidivtherapie mit Bortezomib.

Tabelle 7
• Bortezomib 1,3 mg/m2/Tag i.v., Bolus Tage 1, 4, 8, 11
• Dexamethason1 20 mg p.o. Tage 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
• Wiederholung am Tag 22
• Auch in der therapiefreien 3. Woche sollten die Zellzahlen, insbes. Thrombozytenzahlen, kontrolliert werden.
1 Dexamethasongabe am Tag der Bortezomibapplikation und am Folgetag ist nicht zwingend, erhöht aber die Remissionsrate.

Dosisanpassung von Lenalidomid (Revlimid®) in Abhängigkeit von der Nierenfunktion.

Tabelle 8
Kreatinin-Clearance [ml/Min.] Empfohlene Dosierung
≥ 50 25 mg einmal täglich
30–50 10 mg einmal täglich
< 30
• Dialyse nicht erforderlich 15 mg jeden zweiten Tag
• Dialyse erforderlich 15 mg, 3-mal pro Woche, nach jeder Dialyse

Multiples Myelom und verwandte Plasmazellerkrankungen

O. Sezer

Kernaussagen:

Multiples Myelom

  • Das multiple Myelom ist eine maligne klonale Neoplasie der terminal differenzierten B-Zellen. Myelomzellen produzieren i. d. R. Immunglobuline oder freie Leichtketten. Weiterhin sind die Expansion im Knochenmark und die Aktivierung von Osteoklasten typische Charakteristika von Myelomzellen.

  • Bei der Diagnosestellung muss unterschieden werden zwischen einer monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), einem “asymptomatischen” multiplen Myelom, das nicht behandlungsbedürftig ist, und einem behandlungsbedürftigen “symptomatischen” multiplen Myelom.

  • Bei der aktuellen Klassifikation kommt dem paraproteinasso-ziierten Gewebs- oder Organschaden große Bedeutung zu.

  • Asymptomatische Patienten mit einem multiplen Myelom ohne paraproteinassoziierte Organveränderungen sind nicht behandlungsbedürftig, müssen jedoch regelmäßig untersucht werden, um eine Progression der Krankheit rechtzeitig festzustellen.

  • Das symptomatische multiple Myelom muss mit einer Chemotherapie behandelt werden. Patienten bis 65 Jahre erhalten nach Ausschluss von Kontraindikationen vorzugsweise eine Hochdosischemotherapie mit anschließender häma-topoetischer peripherer Stammzelltransplantation.

  • Bei Patienten, die für eine Hochdosistherapie nicht in Frage kommen, wird eine Kombination von Melphalan und Prednison (MP-Protokoll) eingesetzt, eventuell zukünftig in Kombination mit neueren Wirkstoffen (Thalidomid, Borte-zomib, Lenalidomid).

  • Eine neue Therapiestrategie ist der Einsatz von Proteasom-inhibitoren. Bortezomib ist die erste Substanz dieser neuen Medikamentenklasse und für die Therapie des vorbehandelten multiplen Myeloms zugelassen. In Studien war es Dexamethason in Bezug auf die Überlebenszeit überlegen.

  • Weitere Therapieoptionen bei vorbehandeltem multiplem Myelom sind Thalidomid (in Deutschland dafür nicht zugelassen!) und Lenalidomid.

  • Zur Behandlung der beim Myelom erhöhten Osteoklasten-aktivität werden bei Patienten mit Osteolysen oder diffuser Knochenbeteiligung Bisphosphonate eingesetzt.

  • Behandlungsbedürftige Komplikationen bei multiplem Myelom umfassen Infektionen (bakterielle Infektionen bilden eine der Haupttodesursachen bei Patienten mit multiplem Myelom!), Nierenversagen, Hyperviskositätssyndrom und neurologische Komplikationen bis hin zur Querschnittslähmung durch Wirbelkörperfraktur oder paraverteb-rales Tumorwachstum.

Sonstige Plasmazellerkrankungen

  • Die Plasmazell-Leukämie kann mit Bortezomib sowie Hochdosistherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation behandelt werden. Die Prognose ist ungünstig.

  • Das solitäre Plasmozytom ist ein maligner Plasmazelltumor an lokalisierter Stelle, ohne Infiltration des Knochenmarks. Es wird mit Strahlentherapie in kurativer Intention behandelt. Verlaufskontrollen sind erforderlich, da es in ein multiples Myelom übergehen kann.

  • Die Leichtketten-Amyloidose kann alle Organe befallen, die Therapie entspricht in Grundzügen den Behandlungsoptionen bei multiplem Myelom.

Multiples Myelom

Vorbemerkungen

Das multiple Myelom ist eine der häufigsten hämato-logischen Neoplasien. Die Inzidenz beträgt 4 auf 100.000/Jahr. Der Häufigkeitsgipfel der Erstdiagnose liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr.
Das multiple Myelom ist eine maligne klonale Neoplasie der terminal differenzierten B-Zellen (Plasmazellen) und weist tumorbiologische Besonder- heiten auf, die diese Krankheit von anderen malignen Lymphomen in ihrer klinischen Präsentation abgrenzen.

CAVE:

! Die Durchführung der in diesem Beitrag skizzierten medikamentösen Therapien setzt eingehende Kenntnisse voraus und sollte in der Hand eines Hämatolo-gen/Onkologen liegen.

Eigenschaften der Myelomzellen
Die Myelomzellen zeigen folgende Charakteristika, die sowohl für die Diagnosestellung, als auch für die Evaluation der Krankheitsaktivität von entscheidender Bedeutung sind:
  • Typisch ist die Expansion im Knochenmark, seltener außerhalb des Knochenmarks (extramedullär). Als Folge der Knochenmarkinfiltration können Zytopenien auftreten.

  • Myelomzellen produzieren intakte Immunglobu-line oder freie Leichtketten:

    • IgG-, IgA- und Leichtketten-Myelome (Bence-Jones-Myelome) sind häufig,

    • IgD- oder IgM-Myelome sind äußerst selten.

    • Ebenfalls selten sind sog. asekretorische Myelo-me, bei denen mit der Immunfixation kein mono-klonales Protein im Serum oder Urin nachgewiesen werden kann.

  • Myelomzellen aktivieren Osteoklasten. Die erhöhte Knochenresorption führt sehr häufig zur Bildung von Osteolysen, gelegentlich kommt es zu einer diffusen Osteopenie und Hyperkalzämie.

Diese drei Haupteigenschaften der Myelomzellen verlaufen nicht parallel zueinander, sodass es bei der Evaluation der Krankheitsaktivität wichtig ist, diese drei Teilbereiche unabhängig voneinander zu untersuchen. Bei manchen Patienten nimmt die Kapazität der Myelomzel-len zur Immunglobulinproduktion im Verlauf der Krankheit mit zunehmender Entdifferenzierung ab, sodass die Höhe der Immunglobuline im Serum alleine kein verlässliches Parameter der Krankheitsaktivität darstellt.
Folgen der Immunglobulinproduktion
  • Bei Produktion von intakten Immunglobulinen kann als Folge der Erhöhung der Immunglobulin-konzentration im Plasma ein Hyperviskositätssyn-drom auftreten.

    Insbesondere Bence-Jones-Myelome führen häufig zu einer Nierenfunktionsstörung.

  • Die Hemmung der Bildung der nicht-beteiligten Immunglobuline (z. B. die Verminderung der IgG- und IgM-Konzentrationen bei einem IgA-Myelom) kann zu einem Antikörpermangelsyndrom führen. Trotz der Erhöhung einer Immunglobulinfraktion besteht häufig ein funktionelles Defizit an Immunglobulinen. Infektionen bilden eine häufige Todesursache.

Klinische Symptome
  • Die klinischen Symptome bestehen meist in Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Knochenschmerzen.

  • Symptome durch Anämie und Niereninsuffizienz sowie Infektanfälligkeit können hinzukommen.

  • Hyperkalzämie führt zur Müdigkeit und Exsikkose, gelegentlich auch zur Somnolenz bis zum Koma.

Diagnostik

Untersuchungen
Labor
  • Blutbild mit Differenzialblutbild, im Serum oder Plasma:

    • Kreatinin, Kalzium, Protein,

    • Elektrophorese,

    • Immunfixation und quantitative Bestimmung der Immunglobulinfraktionen IgG, IgA, IgM, CRP, ß2-Mikroglobulin.

  • Im 24-Stunden-Sammelurin:

    • Immunfixation,

    • Proteinausscheidung pro Tag,

    • bei Proteinurie auch Albuminausscheidung sowie Leichtketten-Ausscheidung pro Tag.

Bei Bence-Jones-Myelom ist die quantitative Bestimmung der freien Leichtketten im Serum zum Standard geworden, da die quantitative Bestimmung der leichten Ketten im Urin ein problematisches Verfahren ist.
Die quantitative Bestimmung der freien Leichtketten im Serum ist etwa 100-fach sensitiver als die Immunfi-xation, sodass bei mehr als der Hälfte der Patienten mit so genanntem asekretorischen Myelom die Freisetzung Leichtketten im Serum nachgewiesen werden kann (Drayson et al. 2001).
Knochenmarkuntersuchung
Hierzu zählen
  • Knochenmarkzytologie und -histologie,

  • Immunphänotypisierung des Knochenmarkaspirats,

  • Zytogenetik und

  • Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH).

Bei der Einschätzung des Infiltrationsgrades des Knochenmarks ist die Knochenmarkhistologie der Knochenmarkzytologie überlegen.
Röntgen Skelettstatus
Folgende Röntgenuntersuchungen sollten durchgeführt werden:
  • Schädel,

  • HWS, BWS, LWS,

  • Beckenübersicht,

  • knöcherner Hemithorax beidseits,

  • Humerus sowie Femur beidseits.

CAVE:

! Die Skelettszintigraphie ist beim multiplen Myelom obsolet, da sie die Osteoblastenaktivität widerspiegelt, diese aber beim multiplen Myelom – im Gegensatz zu Knochenmetastasen bei soliden Tumoren – nicht (regelhaft) erhöht ist.

Die Bildung von im konventionellen Röntgenbild erkennbaren Osteolysen ist ein Spätereignis.
Die MRT der Wirbelsäule ist ein sensitives Verfahren für rückenmarksnahe Krankheitsmanifestationen und Knochenmarkveränderungen.
Diagnosekriterien
Die aktuell gebräuchlichen Kriterien für die Diagnosestellung eines multiplen Myeloms (s. Tab. 1) zielen in erster Linie darauf ab, behandlungsbedürftige Patienten nicht zu übersehen (International Myeloma Working Group 2003). Dabei müssen folgende Entitäten unterschieden werden:
  • monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS),

  • “asymptomatisches” multiples Myelom (nicht behandlungsbedürftig) und

  • “symptomatisches” multiples Myelom (behandlungsbedürftig).

Für die Abgrenzung der MGUS von einem multiplen Myelom ist die Immunphänotypisierung des Knochenmarkaspirats mittels Durchflusszytometrie bedeutsam (Sezer et al. 2001).
  • Beim multiplen Myelom beträgt der Anteil der phä-notypisch aberranten Plasmazellen im Knochenmark > 90%, bei MGUS ist dieser Anteil deutlich geringer.

Das asekretorische multiple Myelom weist die Charakteristika des multiplen Myeloms auf, mit der Ausnahme, dass im Serum und Urin die Immunfixation negativ ist.
Bei der aktuellen Klassifikation sind die Höhe des monoklonalen Proteins und der Infiltrationsgrad des Knochenmarks weniger wichtig, der paraproteinassozi-ierte Gewebs- oder Organschaden (s. Tab. 2) gewinnt dagegen an Bedeutung.
Stadieneinteilung und Prognosefaktoren
Vor der Einführung der oben genannten Diagnosekriterien, nach denen aktuell auch die Behandlungsbedürftigkeit festgelegt wird, war die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon gebräuchlich (Durie u. Salmon 1975). Danach wurde das multiple Myelom in 3 Stadien unterteilt: Patienten im Stadium I wurden beobachtet und Patienten in den Stadien II/III wurden einer Chemotherapie zugeführt.
Prognosefaktoren umfassen das β2-Mikroglobulin, das mit der Tumormasse korreliert und das CRP, welches in der Leber unter dem Einfluss von Interleukin-6 (IL-6) gebildet wird. Unter Verwendung von β2-Mikroglobulin und CRP wurde ein prognostisches Modell für die Lebenserwartung von Myelompatienten publiziert (Bataille et al. 1992). Weitere Prognosefaktoren sind
  • der Labeling-Index, der immunzytochemisch bestimmt wird, oder

  • der S-Phasenanteil der Myelomzellen, der durchfluss-zytometrisch im Knochenmarkaspirat untersucht wird.

  • Kürzlich wurde eine weitere prognostische Einteilung publiziert, die sich nach dem β2-Mikroglobulin und Serumalbumin richtet (ISS, international staging system, Greipp et al. 2005).

In den letzten Jahren wurde klar, dass zytogenetischen bzw. molekulargenetischen Veränderungen beim multiplen Myelom eine große Bedeutung zukommt. Da die konventionelle Zytogenetik Metaphasen erforderlich macht und bei Myelomzellen die Zellteilungsrate in vitro nicht ausreichend hoch ist, hat sich beim multiplen Myelom die Durchführung der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) durchgesetzt.
  • Die Monosomie oder Deletion des Chromosoms 13 geht mit einer ungünstigen Prognose einher.

  • Kürzlich wurde die prognostische Bedeutung weiterer chromosomaler Veränderungen, z. B. der 4;14-Trans-lokation erkannt (Avet-Loiseau et al. 2007).

    Diese neueren Daten zeigen auch, dass die Bedeutung der Chromosom-13-Veränderungen in der Vergangenheit überschätzt wurde.

Remissionskriterien
Die aktuell gebräuchlichen Remissionskriterien wurden 2006 publiziert (s. Tab. 3; Durie et al. 2006). Sie stellen eine Optimierung der früher gebräuchlichen EMBT-Kriterien vom Jahre 1998 dar (sog. “Blade-Kriterien”, Blade et al. 1998).

Therapie bei asymptomatischen Patienten

Asymptomatische Patienten mit einem multiplen Myelom ohne paraproteinassoziierte Organveränderungen (entspricht weitgehend dem Stadium I nach Durie u. Salmon) sind nicht behandlungsbedürftig, sie werden jedoch regelmäßig untersucht, um eine Progression der Krankheit rechtzeitig festzustellen. In einer randomisierten Studie bei asymptomatischen Patienten mit multiplem Myelom im Stadium I wurde die sofortige Einleitung der Chemotherapie mit Melphalan und Prednison mit der späteren Applikation der Chemotherapie verglichen, die erst nach Progression der Krankheit eingeleitet wurde (Hjorth et al. 1993). In dieser Studie war die frühzeitige Chemotherapie nicht mit einem Nutzen für die Patienten verbunden.

Therapie bei symptomatischem multiplem Myelom

Das sog. symptomatische multiple Myelom erfordert eine Chemotherapie.
  • Für Patienten bis 65 Jahren stellt die Hochdosischemotherapie mit anschließender hämatopoetischer peripherer Stammzelltransplantation die Standardtherapie dar.

Erstlinientherapie
Chemotherapie ohne Stammzelltransplantation
MP-Protokoll
Seit der Einführung der Kombination Melphalan und Prednison (MP) im Jahre 1969 durch Alexanian (Alexanian et al. 1969) ist diese Behandlungsform bis heute die meist angewandte primäre Therapie für diejenigen Patienten geblieben, die nicht mit einer Hochdosistherapie und hämatopoetischer Stammzelltransplantation behandelt werden.
  • Etwa 50% der mit MP behandelten Patienten erreichen eine Remission.

  • Die Therapie verlängert die Überlebenszeit um etwa 2–3 Jahre. Komplette Remissionen sind allerdings selten.

CAVE:

! MP weist eine Toxizität für die hämatopoetischen Stammzellen auf und darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die für eine Hochdosistherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation in Frage kommen.

Das MP-Protokoll (s. Tab. 4) kann bei Ansprechen bis zum Erreichen eines Plateaus und eventuell 1–2 Zyklen darüber hinaus durchgeführt werden, dies bedeutet in der Regel eine Therapiedauer von 6–12 Monaten.
Eine Metaanalyse von 18 Studien, die MP mit Polychemotherapien (außer VAD) verglich, fand keine signifikanten Unterschiede in den für die Patienten relevanten Endpunkten (Gregory et al. 1992).

Als Faustregel gilt:

MP wird bei Patienten eingesetzt, die für eine Hochdosistherapie nicht in Frage kommen – aber auch nur bei diesen Patienten!

Die Kombination von MP mit jeweils einem neuen, beim Myelom wirksamen Wirkstoff (Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid) hat zu einer deutlichen Erhöhung der Remissionsraten im Vergleich zu MP alleine geführt, wobei es ebenfalls zu einem bemerkenswerten Anstieg der CR-Raten kam (s. Tab. 5). Keines dieser Medikamente ist derzeit in Deutschland für die Erstlinientherapie zugelassen.
  • Daten von Phase-III-Studien zeigen eine Überlegenheit des MPT-Protokolls im Vergleich zu MP. Die Nebenwirkungen von MPT umfassen

    • thromboembolische Ereignisse, die eine prophylaktische Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen erforderlich machen sowie

    • eine Zunahme der Infektionsrate, die durch eine prophylaktische Gabe von Ciprofloxacin beherrscht wurde.

  • MPV und MPR werden derzeit in Phase-III-Studien gegen MP geprüft. Die Ergebnisse dieser Studien bleiben abzuwarten.

VAD-Protokoll
  • Die Kombination VAD (Barlogie et al. 1984), bestehend aus einer Dauerinfusion von Vincristin und Adriamycin über 96 Stunden sowie einer hochdosierten Dexamethasongabe kann im Gegensatz zu MP bei Patienten, die eine deutliche Niereninsuffizienz aufweisen, in unverminderter Dosierung verabreicht werden.

  • Ein weiterer Vorteil der Therapie mit VAD ist ein schnelleres Ansprechen im Vergleich zu MP.

  • Nachteilig sind die höhere Infektionsrate und die umständlichere Applikationsform.

In der Gesamtgruppe der Myelompatienten scheint die Therapie mit VAD nicht mit einem Überlebensvorteil verbunden zu sein (Cavo et al. 2002).
Um die Dauerinfusion, die einen zentralvenösen Zugang erforderlich macht, zu vermeiden, sind verschiedene Modifikationen untersucht worden. Vincristin erscheint wegen der geringen Wirksamkeit beim multiplen Myelom entbehrlich, zumal einige neue Substanzen, die in der Rezidivtherapie des Myeloms eingesetzt werden, eine Neurotoxizität aufweisen.
Hochdosischemotherapie
  • In großen randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten bis 65 Jahren im Stadium II und III nach Durie u. Salmon einen erheblichen Überlebensvorteil von einer initialen Polychemotherapie, gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation haben (Attal et al. 1996, Child et al. 2003).

    • In der 1996 veröffentlichten Studie IMF-90 der französischen Myelomgruppe zeigte sich ein erheblicher Überlebensvorteil für die Hochdosisgruppe im Vergleich zu der konventionell behandelten Gruppe (Attal et al. 1996). Die 7-Jahres-Überlebens-rate betrug 43 versus 25%.

    • In der britischen Studie der Medical Research Council (MRC Myeloma VII Trial) wurden 407 unvorbehandelte Patienten, die jünger als 65 Jahre waren, in eine Gruppe mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation versus einer Gruppe mit Standard-Kombinationschemotherapie randomisiert (Child et al. 2003). Die komplette Remissionsrate war in der Hochdosisgruppe 44% und in der Niedrigdosisgruppe 8%. Sowohl das progressionsfreie Überleben, als auch das Gesamtüberleben war in der Hochdosisgruppe signifikant besser.

Zusammenfassend gilt:

Nach diesen und anderen Daten wird die Hochdosistherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Patienten bis 65 Jahren als die Standardtherapie angesehen.

Die Ergebnisse der französischen IMF-94 Studie, die eine einmalige Hochdosistherapie mit einer Tandem-Hochdosistherapie verglich, zeigte mit 42 vs. 20% eine doppelt so hohe 7-Jahres-Überlebensrate für die Tandem-Hochdosisgruppe im Vergleich zu der einmaligen Hochdosischemotherapie (Attal et al. 2003). Von der zweiten Hochdosischemotherapie profitieren insbesondere die Patienten, die nach der ersten Hochdosischemotherapie keine sog. sehr gute partielle oder komplette Remission erreichen.
Heute wird als die Standardtherapie für Patienten unter 60 Jahren eine Tandem-Hochdosischemotherapie mit Melphalan 200 mg/m2 mit anschließender autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation durchgeführt (Barlogie et al. 2004).
Die Daten der britischen Studiengruppe MRC belegen einen Überlebensvorteil durch die Hochdosistherapie für Patienten unter 65 Jahren (Child et al. 2003). Die häma-topoetische Regeneration erfolgt rasch, wenn idealerweise > 5 × 106 CD34+-Stammzellen/kg retransfundiert werden, mindestens jedoch > 2 × 106 CD34+-Stammzellen/kg (Sezer et al. 2000a). Die transplantationsassoziierte Mortalität nach autologer Stammzelltransplantation beträgt weniger als 5%.
Therapieoptimierung
VAD und ähnliche Therapien (ohne Vincristin zu bevorzugen) sind wegen der fehlenden Stammzelltoxizi-tät als Induktionstherapien für jene Patienten geeignet, die einer Hochdosistherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation zugeführt werden sollen.
  • Derzeit gehen die Bestrebungen in klinischen Studien dahin, durch eine wirksamere Induktionstherapie als VAD die Tumorlast vor der Hochdosischemotherapie effektiver zu senken, um sowohl die komplette Remissionsrate, als auch die langfristigen Therapieergebnisse nach der Hochdosistherapie zu bessern.

    • Die noch nicht publizierten Daten der französischen Studiengruppe zeigen eine deutliche Erhöhung der kompletten Remissionsrate mit Bortezo-mib + Dexamethason in der Induktionstherapie im Vergleich zu VAD. Dieser Vorteil bleibt auch nach der Hochdosistherapie bestehen.

    • Derzeit evaluiert die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) die Kombination Bortezo-mib + Cyclophosphamid + Dexamethason in der Induktionstherapie.

  • Ein weiterer Weg, die langfristigen Ergebnisse zu bessern, ist die Verwendung von Erhaltungs- oder Konsolidierungstherapien.

    • In einer Phase-III-Studie wurde gezeigt, dass Thali-domid als Erhaltungstherapie nach der Hochdosischemotherapie das Überleben günstig beeinflusst (Attal et al. 2006).

    • DSMM untersucht derzeit in Studien den Stellenwert einer Konsolidierungstherapie mit Bortezomib.

Ältere Patienten
Auch für ältere Patienten gibt es Daten, die für eine Transplantation sprechen.
  • In einer randomisierten Studie der italienischen Myelomgruppe (Palumbo et al. 2004) wurde bei Patienten, die zwischen 55 und 70 Jahre alt waren, eine Hochdosistherapie mit Melphalan 100 mg/m2 mit MP verglichen. Die Überlebenszeit war sowohl bei den Patienten unter 65 Jahren, als auch bei Patienten zwischen 65 und 70 Jahren in der Hochdosisgruppe signifikant besser.

Mit zunehmendem Alter kann jedoch die transplantationsassoziierte Morbidität und Mortalität ansteigen, sodass die Bedeutung einer individualisierten Patientenauswahl zunimmt. Es gibt keine Daten aus rando-misierten Studien, die einen Vorteil der Hochdosistherapie bei Patienten über 70 Jahre belegen.
Allogene Stammzelltransplantation
Die myeloablative allogene Transplantation weist bei Patienten mit multiplem Myelom eine Mortalitätsrate um 30–40% auf, die allgemein als nicht akzeptabel angesehen werden muss. In den letzten Jahren wurde eine Modifikation entwickelt, die eine dosisreduzierte Konditionierung beinhaltet. Die transplantationsas-soziierte Mortalität ist hierbei deutlich geringer (Kröger et al. 2002).
Die Wirksamkeit der Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation gefolgt von der allogenen Transplantation mit dosisreduzierter Konditionierung wird derzeit in Studien geprüft.
  • Die Daten der französischen Myelomgruppe (99/03 und 99/04 Studien) zeigen, dass die Rezidivraten nach allogener Transplantation nicht geringer sind als nach autologer Transplantation, jedoch die therapieassoziierte Mortalität höher ist, sodass die Tandem-Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation in dieser Studie zu besseren Gesamtergebnissen führte (Garban et al. 2006).

  • Die Daten der italienischen Myelomgruppe favorisieren jedoch die allogene Transplantation (Bruno et al. 2007).

Beide Studien weisen unterschiedliche Schwächen auf, sodass ein abschließendes Urteil über den Stellenwert der allogenen Transplantation beim multiplen Myelom derzeit nicht möglich ist. Auch nach der allogenen Stammzelltransplantation werden derzeit neue Therapiestrategien evaluiert, um die Therapieergebnisse zu bessern.

Rezidivtherapie

Bei Refraktärität auf Melphalan besteht häufig eine Kreuzresistenz gegenüber anderen Alkylanzien in konventioneller Dosierung.
Für rezidivierte und refraktäre Patienten war VAD eine wirksame Therapie (Barlogie et al. 1984).
Hochdosiertes Dexamethason ist für einen großen Teil der Wirksamkeit des VAD-Protokolls verantwortlich. Mit hochdosiertem Dexamethason alleine (40 mg p.o. täglich, Tage 1–4, 9–12, 17–20, Wiederholung alle 28 Tage; s. Tab. 6) kann bei ca. 25% der MP-refraktären Patienten ein Ansprechen erreicht werden.

CAVE:

! Hochdosiertes Dexamethason führt häufig zu Infektionen.

Zugelassene Therapieoption in der Rezidivsituation sind Bortezomib und Lenalidomid.
Bortezomib
Wirkprinzip
Das Proteasom ist die wichtigste extralysosomale Protease der Zelle und ist an der posttranskriptionellen Regulation einer großen Anzahl von Proteinen beteiligt, die für die Zellzykluskontrolle, Zelldifferenzierung, Zellproliferation und Apoptose von maßgeblicher Bedeutung sind (Hershko et al. 2000). Die Hemmung der Proteasomaktivität führt bei einer Reihe von humanen Tumorzellen zur Wachstumshemmung und Apoptose, sodass daraus ein neues Wirkprinzip in der Krebstherapie entstanden ist (Zavrski et al. 2007).
  • Die Hemmung der Proteasomaktivität führt zu einem Anstieg der Konzentration des Inhibitors des Transkriptionsfaktors Nuclear factor kappaB (NF-kB), der beim multiplen Myelom konstitutiv aktiviert ist. NF-kB führt zu einer Erhöhung der Bildung von Wachstumsfaktoren (z. B. IL-6), Zelladhäsionsmolekülen und Anti-Apoptosefaktoren und trägt somit zum Zellwachstum der malignen Zellen und zu einem Schutz vor Apoptose bei.

Insgesamt deuten die Daten darauf hin, dass ein Teil der Antitumor-Wirksamkeit der Proteasominhibitoren beim multiplen Myelom auf der Hemmung der NF-κB-Aktivität beruht.
Studien
In einer multizentrischen, offenen Phase-II-Studie (SUMMIT Studie) wurden 202 Patienten mit einem re-zidivierten multiplen Myelom mit Bortezomib (PS-341, Velcade®) behandelt (Richardson et al. 2003). Die Daten von 193 Patienten wurden ausgewertet.
  • 92% der Patienten waren bereits mit Therapieprotokollen vorbehandelt, die mindestens 3 der bei multiplem Myelom wirksamen Substanzklassen enthielten. 64% der Patienten waren mit Stammzelltransplantation und 83% mit Thalidomid vorbehandelt. 91% der Patienten waren auf die letzte Behandlung refraktär gewesen.

  • Bortezomib wurde in einer Dosis von 1,3 mg/m2 zwei Wochen lang zweimal wöchentlich appliziert, dann folgte eine Woche Therapiepause.

  • Bei suboptimalem Ansprechen erhielten die Patienten zusätzlich orales Dexamethason (20 mg p.o.), das an den Tagen der Verabreichung von Bortezomib sowie am darauffolgenden Tag gegeben wurde.

  • Maximal wurden 8 Zyklen appliziert.

In diesem stark vorbehandelten Patientenkollektiv betrug die Rate kompletter und partieller Remissionen 27%. Die mediane Ansprechdauer betrug 12 Monate und die mediane Überlebenszeit 16 Monate.
Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen vom Schweregrad 3 waren
  • Thrombopenie (bei 28% der Patienten),

  • periphere Neuropathie (12%),

  • Müdigkeit (12%) und

  • Neutropenie (11%).

Nebenwirkungen vom Schweregrad 4 traten bei 14% der Patienten auf.
Kürzlich wurden die Daten einer Phase-III-Studie (APEX-Studie) publiziert, die Bortezomib mit hochdosiertem Dexamethason bei Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom verglich (Richardson et al. 2005). Diese Studie zeigte eine signifikante Überlegenheit von Bortezomib (Remissionsrate 38 vs. 18%, mediane Zeit bis zur Progression 6,2 vs. 3,5 Monate, Überlebensrate nach einem Jahr 80 vs. 66%).
Auf der Basis dieser Daten wurde Bortezomib für die Therapie des vorbehandelten multiplen Myeloms zugelassen (s. Tab. 7).
Kombinationstherapien
Phase-II-Studien, die Kombinationstherapien von verschiedenen, beim multiplen Myelom aktiven Substanzen mit Bortezomib evaluieren, wurden bereits durchgeführt. Die wichtigsten dieser Kombinationen beinhalten neben Dexamethason Anthrazykline oder Cyclophosphamid (Oakervee et al. 2005, Kropff et al. 2007). Diese Kombinationen sind wirksamer, aber auch toxischer als eine Monotherapie mit Bortezomib, sodass sie nur von erfahrenen Hämatologen durchgeführt werden sollten.

Zusammenfassend gilt:

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass mit Proteasominhibitoren eine neue Therapiestrategie in die Krebsbehandlung Eingang gefunden hat. Borte-zomib ist die erste Substanz dieser neuen Medikamentenklasse.

  • Auch Hochrisikopatienten (Patienten mit Niereninsuffizienz oder ungünstigen zytogenetischen Subtypen wie Deletion des Chromosoms 13, Translokation 4;14) können auf Bortezomib gut ansprechen.

  • Die wichtigsten Nebenwirkungen bestehen aus

    • Thrombozytopenie,

    • peripherer Neuropathie,

    • Müdigkeit und

    • Neutropenie.

Thalidomid
Wirkprinzip
Die Angiogenese wurde von Folkman als pathophysio-logisch bedeutsamer Aspekt bei soliden Tumoren erkannt. In den letzten Jahren wurde klar, dass der Angiogenese auch bei hämatologischen Neoplasien eine wichtige Rolle zukommt. Das multiple Myelom war die erste Krankheit, bei der die unabhängige prognostische Bedeutung der Angiogenese im Knochenmark nachgewiesen wurde (Rajkumar et al. 2000, Sezer et al. 2000b).
  • Einige angiogene Zytokine sind bei Patienten mit multiplem Myelom erhöht (Sezer et al. 2001b).

  • Die Angiogenese nimmt beim multiplen Myelom im Verlauf der Krankheitsprogression weiter zu.

Thalidomid hemmt bei Patienten mit multiplem Myelom die Angiogenese im Knochenmark, hat aber auch darüber hinausgehende Wirkungen wie die direkte Induktion von Apoptose in Myelomzellen und Modulation der Expression verschiedener Zytokine und Adhäsionsmoleküle.
Studien
Die Gruppe um Barlogie konnte erstmals zeigen, dass mit Thalidomid bei ca. 30% der Patienten ein Ansprechen mit mindestens 25% Rückgang der Paraprotein-konzentration erreicht werden kann (Singhal et al. 1999).
Zu den Nebenwirkungen zählen
  • Müdigkeit bzw. Schläfrigkeit (die Einnahme sollte abends erfolgen), Somnolenz,

  • Neuropathie,

  • Obstipation,

  • thromboembolische und

  • allergische Komplikationen.

  • Hämatologische Nebenwirkungen sind gering ausgeprägt.

Praktische Anwendung
Die initial propagierte Dosis von bis zu 800 mg/Tag wird von kaum einem Patienten vertragen, sodass wir mit 100 mg/Tag beginnen und bei guter Verträglichkeit eine Dosissteigerung auf 200 mg/Tag anstreben. 200 mg/Tag wird von den meisten Patienten gut vertragen.

CAVE:

!

  • Thalidomid ist derzeit in Deutschland für die Therapie des multiplen Myeloms nicht zugelassen, kann jedoch unter Berücksichtigung der Regularien für die Therapie des multiplen Myeloms bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, für die es keine sonstige Therapieoption gibt und die nicht schwanger werden können.

  • Thalidomid ist bekanntlich teratogen.

  • Die Behandlung mit Thalidomid sollte nur von Ärzten durchgeführt werden, die die Teilgebietsbezeichnung Hämatologie führen und/oder über besondere Expertise mit Umgang mit Thalidomid verfügen.

  • Sehr hilfreich sind die Informationen, die auf der Internetseite der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) zur Verfügung stehen, u. a. auch Checklisten sowie Formulare für die Patientenaufklärung (www.dgho.de/Die DGHO/Grundlegende Dokumente/Thalidomid bei multiplem Myelom).

Kombinationstherapien
  • Die Kombination von Thalidomid mit Dexamethason erhöht die Remissionsrate auf 50–60%, sodass bei fehlender individueller Kontraindikation diese Kombination attraktiv erscheint.

    • Die Kombination von Thalidomid mit Dexame-thason oder mit Zytostatika erhöht die Rate von thromboembolischen Komplikationen, sodass viele Experten den Einsatz von niedermolekularen Heparinen favorisieren.

  • Die zusätzliche Gabe einer Chemotherapie, z. B. Cyclophosphamid, erhöht die Remissionsrate weiter (Garcia-Sanz et al. 2002).

  • Die Kombinationen von Thalidomid mit Adriamycin gehen mit einer stark erhöhten Rate thromboembolischer Komplikationen einher (Zangari et al. 2002), sodass im Allgemeinen davon abgeraten werden muss.

Lenalidomid
Lenalidomid (Revlimid®) ist ein Thalidomid-Derivat und ist in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung der Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben.
  • Die empfohlene Initialdosis von Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

  • Die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–4, 9–12 und 17–20 eines jeden 28-Tage-Zyklus für die ersten 4 Zyklen der Therapie, und anschließend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1–4 des 28-Tage-Zyklus.

Die Dosierung wird auf der Basis von klinischen Befunden und Laborbefunden modifiziert, insbesondere nach Nierenfunktion (Kreatinin, s. Tab. 8) und Blutzellzahlen.
Studien
Es wurden randomisierte Studien Lenalidomid + Dexamethason versus Dexamethason alleine bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom in Europa und USA durchgeführt.
  • Die Remissionsrate betrug mit Lenalidomid + Dexamethason 61 vs. 21% mit Dexamethason alleine (Weber et al. 2006).

  • Sowohl die Zeit bis zur Progression (median 11,1 versus 4,7 Monate), als auch die Überlebenszeit waren mit der Kombinationstherapie länger (median 29,6 versus 20,5 Monate).

  • Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3 und Grad 4 waren

    • Neutropenie 35%,

    • Thrombopenie 13%,

    • Anämie 11%.

    • Tiefe Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien traten bei 12% der Patienten auf, daher ist eine prophylaktische Behandlung mit niedermolekularen Heparinen oder mit Acetylsalicylsäure erforderlich.

    • Im Gegensatz zu Thalidomid weist Lenalidomid eine deutliche Hämatotoxizität auf.

    • Im Vergleich zu Thalidomid sind Sedierung, Neuropathie und Obstipation durch Lenalidomid wesentlich geringer ausgeprägt.

Die Daten einer randomisierten Studie bei unvorbe-handelten Patienten mit Lenalidomid und zwei verschiedenen Dexamethasondosen wurden kürzlich vorgestellt (Rajkumar et al. 2007). Es zeigte sich dabei, dass eine geringere Dexamethasondosierung (40 mg einmal pro Woche) im Vergleich zu der Standarddosis (s. o. sowie Zulassungstext in der Fachinformation) zu geringeren Nebenwirkungen und dadurch zu besseren Therapieergebnissen führt. Es ist derzeit noch unklar, ob diese Ergebnisse auch auf Patienten mit rezidi-viertem multiplem Myelom übertragen werden können.
Weitere neue Therapieansätze
Eine Reihe von potenziell wirksamen Substanzen steht bei multiplem Myelom für präklinische Untersuchungen oder für frühe klinische Studien zur Verfügung. Unter anderem handelt es sich dabei um Histon-Deacetylase-Inhi-bitoren sowie um Hitzeschockprotein-(hsp-)90-Inhibi-toren.

Knochen und Bisphosphonattherapie bei multiplem Myelom

Als Faustregel gilt:

Die Induktion von osteolytischen Läsionen stellt eines der wichtigsten Charakteristika von malignen Plasmazellen dar.

Bisphosphonate
Die lokale Produktion von Zytokinen durch Myelomzel-len und durch Zellen des Knochenmarkstromas führt bei multiplem Myelom zur Stimulation von Osteoklasten und zur Hemmung der Osteoblastenaktivität. Da die erhöhte Knochenresorption und Osteolysen häufig zu Schmerzen, pathologischen Frakturen, zu einer Rückenmarkkompression oder Hyperkalzämie führen, beeinflussen sie die Lebensqualität der Patienten erheblich. Der wichtigste Mechanismus der erhöhten Osteo-klastenaktivität ist die Überproduktion von Receptor activator of NF-kB ligand (RANKL) im Knochenmarkmikromilieu (Sezer et al. 2003).
Das Standardverfahren zum Nachweis von Osteoly-sen ist bei multiplem Myelom die Röntgenuntersu-chung des Skeletts. Bei ungefähr 10% der Patienten erscheint die Knochenresorption als diffuse Osteope-nie ohne Nachweis lokalisierter Osteolysen.
Die Wertigkeit einer begleitenden Bisphosphonat-therapie, die die Osteoklastenaktivität hemmt, wurde bei Patienten mit multiplem Myelom, die chemothe-rapiert wurden, in mehreren großen randomisierten Studien für Zoledronsäure i.v., Pamidronat i.v. und Clodronat p.o. nachgewiesen.
  • In der Studie von Berenson (Berenson et al. 1996) erhielten Patienten mit multiplem Myelom im Stadium III und mindestens einer Osteolyse in Begleitung zu einer Chemotherapie randomisiert entweder 90 mg Pamidronat i.v. monatlich oder Plazebo. Den primären Endpunkt dieser Studie stellten die sog. Skelettereignisse dar: pathologische Frakturen, eine spinale Kompression oder die Notwendigkeit einer Operation oder Strahlentherapie im Skelettsystem. Nach 9 Monaten war der Anteil der Patienten, die Skelettereignisse aufwiesen, in der Pamidronat-Gruppe signifikant geringer (24%) als in der Plazebo- Gruppe (41%).

Das derzeit am stärksten wirksame Bisphosphonat ist Zoledronsäure. Dieses Medikament hat bei der Myelom-induzierten Hyperkalzämie eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Pamidronat (Major et al. 2001). Bei der Verminderung der Knochenereignisse bei Myelompatienten war Zoledronsäure tendenziell besser als Pamidronat (Rosen 2003). Die wesentlich kürzere Infusionsdauer von Zoledronsäure (15 Minuten) gegenüber Pamidronat (4 Stunden) stellt einen Vorteil dar.

CAVE:

! Unter der Bisphosphonattherapie ist die Überprüfung der Nierenfunktion erforderlich.

Komplikationen
Eine Osteonekrose im Kieferbereich stellt eine seltene, aber potenziell schwerwiegende Komplikation dar. Sie tritt klinisch nach 6 Wochen als offen liegendes Knochenareal ohne Wundheilung in Erscheinung. Die Ätiologie ist unklar, scheint aber multifaktoriell zu sein:
  • Krebserkrankung,

  • Bisphosphonate,

  • zusätzliche Chemotherapie,

  • Kortikosteroide,

  • invasive zahnärztliche Eingriffe,

  • lokale Infektionen.

Die Mehrzahl der berichteten Fälle trat bei gleichzeitiger Zahnextraktion auf. Heutzutage ist vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit Tumorkrankheiten eine zahnärztliche Untersuchung einschließlich einer geeigneten Beratung hinsichtlich prophylaktischer Maßnahmen empfohlen.

Als Faustregel gilt:

  • Unter der Bisphosphonattherapie sollten Tumorpatienten auf eine sehr gute Mundhygiene achten.

  • Aktive orale Infektionen müssen behandelt werden.

  • Während der Bisphosphonatbehandlung sollten bei Myelompatienten invasive dentale Eingriffe zugunsten von zahnerhaltenden, nicht invasiven Verfahren möglichst vermieden werden.

Es ist zu erwarten, dass unter diesen Maßnahmen die Rate der Osteonekrose im Kieferbereich zurückgehen wird.

Sonstige Therapieoptionen
  • Neben der Behandlung mit Bisphosphonaten ist die Strahlentherapie eine wichtige Behandlungsoption für die lokale Tumorkontrolle und Schmerzreduktion. Häufig werden 30 Gy in 10–15 Fraktionen ap-pliziert.

  • Eine chirurgische Intervention kann bei drohenden oder stattgehabten Frakturen erforderlich sein. Für Wirbelkörpersinterungen ist mit der Kyphoplastie eine im Vergleich zu der Vertebroplastie risikoarme Methode eingeführt worden, die häufig zur funktionellen Stabilität und zu Schmerzlinderung führt.

  • Die Bedeutung einer optimalen medikamentösen analgetischen Behandlung muss unterstrichen werden.

Supportivtherapie und Behandlung von Komplikationen

Infektionen

CAVE:

! Bakterielle Infektionen bilden eine der Haupttodesursachen bei Patienten mit multiplem Myelom.

Die Infektionsrate ist insbesondere in den ersten Monaten der Therapie oder bei Patienten, die mit hochdosiertem Dexamethason behandelt werden, hoch. Pilzinfektionen sind bei Patienten mit multiplem Myelom seltener als bakterielle Infektionen, können aber einen schweren Verlauf aufweisen. Unter den Virusinfektionen sind insbesondere Herpes-zoster-Infektionen häufig.
  • Die Rate an schweren bakteriellen Infektionen kann durch die volldosierte Gabe von Trimethoprim-Sulfamethoxazol während der ersten Monate der Therapie gesenkt werden (Oken et al. 1996). Bei Verdacht auf eine bakterielle Infektion sollte mit der antibiotischen Therapie unverzüglich begonnen werden.

  • Antikörpermangel ist eine wesentliche Ursache für Infektionen. Bei schweren Infektionen müssen Immunglobuline substituiert werden. Bei rezidivierenden Infektionen bei Antikörpermangel (Antikör-permangelsyndrom) kann die prophylaktische Gabe von Immunglobulinen indiziert sein.

  • Eine Impfung gegen Pneumokokken ist empfehlenswert.

Nierenversagen
Multiples Myelom, insbesondere Bence-Jones-Myelom kann zu Niereninsuffizienz und auch zu akutem Nierenversagen führen.
Akutes Nierenversagen erfordert eine rasche Behandlung:
  • Ausschluss von anderen Ursachen,

  • Infusionstherapie,

  • Absetzen aller nephrotoxischer Medikamente und

  • eine rasche Einleitung einer schnell wirksamen Chemotherapie sind notwendig (Adriamycin/Dexame-thason oder Bortezomib/Dexamethason).

Eine Plasmapherese zur Elimination der freien Leichtketten ist nach aktuellen Daten nicht empfehlenswert: Die Methode führt nicht zu einer anhaltenden, relevanten Reduktion der Leichtketten-Spiegel, da die freien Leichtketten nach der Plasmapherese aus dem Interstitialraum in den Intravasalraum strömen. Neue Hämodialyseverfahren zur Elimination der freien Leichtketten sind derzeit in Erprobung. Die Indikation zur Hämodialyse sollte nach üblichen Kriterien erfolgen.
Hyperviskositätssyndrom
Das Hyperviskositätssyndrom manifestiert sich durch klinische Symptome wie
  • Sehstörungen,

  • Kopfschmerzen,

  • Benommenheit,

  • Blutungen.

Es handelt sich dabei um eine klinische Diagnose, die Bestimmung der Plasmaviskosität korreliert mit dem klinischen Bild ungenügend. Das Hyperviskositätssyn-drom ist selten.
Es kann eine Behandlung mit mehreren Plasmapheresen erforderlich machen. Darüber hinaus sollte eine schnell wirksame Chemotherapie eingeleitet werden.
Hämatopoetische Insuffizienz
Die Gabe von Granulozyten-stimulierenden Faktoren (G-CSF) kann bei Neutropenie erforderlich werden.
Erythropoetin kann bei manchen Patienten mit Anämie sinnvoll sein.
Neurologische Komplikationen
Die Querschnittslähmung ist die schwerwiegendste Komplikation infolge einer Rückenmarkkompression durch destruierte Wirbelkörper oder paravertebrales Tumorwachstum.
  • Bei akuter Querschnittslähmung ist eine sofortige, notfallmäßige Operation (Laminektomie) indiziert.

  • Bei diskreter Symptomatik durch ein paravertebrales Myelomwachstum (MRT) kann die Strahlentherapie ausreichend sein.

Patienten mit multiplem Myelom können auch ohne Therapie mit neurotoxischen Medikamenten eine Polyneuropathie aufweisen, die durch die Behandlung der Grundkrankheit zurückgehen kann.
Als POEMS-Syndrom wird ein seltenes Krankheitsbild bezeichnet, das sich in
  • Polyneuropathie,

  • Organomegalie,

  • Endokrinopathie,

  • monoklonalem Protein und

  • Hautveränderungen (skin) manifestiert.

Die Behandlung des POEMS-Syndroms lehnt sich an die Therapieoptionen beim multiplen Myelom.

Plasmazell-Leukämie

Die Plasmazell-Leukämie hat eine ungünstige Prognose.
Zu den therapeutischen Optionen gehören Bortezo-mib sowie Hochdosistherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

Solitäres Plasmozytom

Das solitäre Plasmozytom ist ein maligner Plasmazelltumor an lokalisierter Stelle, d. h. ohne Infiltration des Knochenmarks.
  • Solitäre Plasmozytome können sich an diversen Regionen des Körpers, also auch außerhalb des Knochens und Knochenmarks bilden (extramedulläres Plasmozytom).

  • Eine Prädilektionsstelle ist der Waldeyersche Ring.

Therapie
Solitäre Plasmozytome werden mit kurativer Intention bestrahlt.
  • Patienten, bei denen die Immunfixation nach der Bestrahlung negativ wird, weisen eine bessere Prognose als die anderen Patienten auf.

CAVE:

! Grundsätzlich kann ein Plasmozytom im weiteren Verlauf in ein multiples Myelom übergehen, sodass Verlaufskontrollen erforderlich sind.

Selten gibt es Patienten, die zwar keine erkennbare Knochenmarkinfiltration, aber mehr als einen Plasmozy-tomherd aufweisen. Solche Patienten werden wie diejenigen Patienten behandelt, die ein multiples Myelom haben.

Leichtkettenamyloidose

Als Amyloid werden Ablagerungen eines homogen eosinroten Materials im Gewebe bezeichnet, das in der Kongorotfärbung und im polarisierten Licht eine charakteristische grüne Doppelbrechung erkennen lässt.
Als primäre Amyloidose wird die Leichtkettenamy-loidose (Amyloid light-chain = AL-Amyloidose) bezeichnet. Die Krankheit wird immunhistochemisch diagnostiziert und muss gegen andere Amyloidose-formen abgegrenzt werden. Die immunhistopatholo-gische Diagnose der Leichtkettenamyloidose kann vielfach technische Schwierigkeiten aufwerfen (Referenzpathologie: Prof. Dr. Röcken, Charité, Universitätsmedizin Berlin).
Die Leichtkettenamyloidose kann alle Organe befallen, am häufigsten die Nieren (nephrotisches Syndrom), das Herz (restriktive Kardiomyopathie), die Leber, das periphere und vegetative Nervensystem sowie den Gastrointestinaltrakt. Müdigkeit und Leistungsminderung stellen die häufigsten subjektiven Symptome dar (Sezer et al. 2000c).
Therapie
Die Therapie lehnt sich vielfach an die Behandlungsoptionen bei multiplem Myelom an. Prinzipiell kommen folgende Therapien in Betracht:
  • Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation,

  • Melphalan-Dexamethason (Palladini et al. 2004),

  • Melphalan-Prednison,

  • Adriamycin-Dexamethason.

Eine aktuelle Übersicht von Therapieoptionen wurde von der Deutschen Gesellschaft für Amyloiderkran-kungen publiziert (Röcken et al. 2006). Die Definitionen für Organbeteiligung und Therapieansprechen sind kürzlich publiziert worden (Gertz et al. 2005).

CAVE:

! Da die Patienten mit Amyloidose eine Reihe von Besonder- heiten und eine hohe therapieassoziierte Morbidität und Mortalität aufweisen, ist dringend zu raten, dass die Behandlung von einem (oder zumindest in Zusammenarbeit mit einem) Amyloi-doseexperten durchgeführt wird.

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