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B978-3-437-22107-1.50256-9

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978-3-437-22107-1

World-Health-Organization-(WHO-)Klassifikation des MDS.

Tabelle 1
Kategorie Peripheres Blut Knochenmark
RA
  • Anämie

  • Blasten<1%

  • Mono<1.000 /mm3

  • Blasten<5%

  • Ringsid.<15%

RARS
  • Anämie

  • Blasten<1%

  • Mono<1.000 / mm3

  • Blasten<5%

  • Ringsid. > 15%

RCMD
  • Zytopenie (Di- oder Panzytopenie)

  • Blasten<1%

  • Mono<1.000 / mm3

  • Dysplasie > 10% der Zellen

  • Blasten<5%

  • Ringsid.<15%

RCMD-RS
  • Zytopenie (Di- oder Panzytopenie)

  • Blasten<1%

  • Mono<1.000 / mm3

  • Dysplasie > 10% der Zellen

  • Blasten<5%

  • Ringsid. > 15%

RAEB-I
  • Zytopenie

  • Blasten<5%

  • Mono<1.000 / mm3

Blasten 5 – 9%
RAEB-II
  • Zytopenie

  • Blasten 5 – 20%

  • Mono<1.000 / mm3

  • Auer-Stäbchen ±

  • Blasten 10 – 20%

  • Auer-Stäbchen ±

MDS-U
  • Zytopenie

  • Blasten<1%

  • Dysplasie

  • Blasten<5%

MDS, isolated del(5q)
  • Anämie

  • Blasten<5%

  • Plättchen normal oder vermehrt

  • Blasten<5%

  • Isolierte del(5q)

  • Mega. normal oder vermehrt

RA = refraktäre Anämie, RARS = RA mit Ringsideroblasten, RCMD = refraktäre Zytopenie mit Multilinien-Dysplasie, RCMD-RS = RCMD mit Ringsideroblasten, RAEB = RA mit überschüssigen Blasten; Mono = Monozyten, Sid. = Sideroblasten, Mega. = Megakaryozyten; MDS-U = MDS nicht klassifiziert

International Prognostic Scoring System (IPSS) für MDS-Patienten.

Tabelle 2
Score1 Knochenmark Blasten [%] Karyotyp Anzahl der Zytopenie
0 < 5 normal, Einzelaberrationen: -Y, del 5q, del 20q 0 oder 1
0,5 5 – 10 andere 2 oder 3
1,0
  • komplex2

  • und/oder

  • Veränderungen auf Chromosom 7

1,5 11 – 20
2,0 21 – 30

1 Die Risikogruppen sind durch die Summe der einzelnen Scoring-Werte definiert (in Klammern medianes Überleben)

  • Low 0 Punkte (5,7 Jahre)

  • Intermediate-1 0,5 – 1,0 Punkte (3,5 Jahre)

  • Intermediate-2 1,5 – 2,0 Punkte (1,2 Jahre)

  • High ≥ 2,5 Punkte (6 Monate)

2 > 3 chromosomale Veränderungen

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

W.-K. Hofmann

Kernaussagen:

  • Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist durch eine ineffektive Hämatopoese mit peripherer Zytopenie und in der Regel durch ein zellreiches Knochenmark gekennzeichnet. Häufig geht das MDS in eine akute Leukämie über.

  • Die Patienten sind meist älter als 65 Jahre.

  • Zur supportiven Behandlung zählt die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten nach Bedarf, die frühzeitige Antibiotikatherapie bei Infektionen und die Substitution von Thromobozyten im Fall einer schweren Blutung.

  • Weitere Therapieoptionen, die derzeit ausschließlich im Rahmen klinischer Studien ausgeschöpft werden sollten, sind die immunsuppressive, die immunmodulatorische (Lenalidomid bei Patienten mit 5q-Syndrom) und die differenzierungsinduzierende Therapie.

  • Eine gute Alternative bei Hochrisikopatienten ist der Einsatz von demethylierenden Substanzen (5-Aza, Decitabine), die häufig auch ambulant als subkutane Injektion eingesetzt werden können.

  • Eine intensive zytostatische Behandlung zur Elimination des malignen Klons kann nur bei Hochrisikopatienten in gutem Allgemeinzustand zur Anwendung kommen.

  • Die allogene Stammzelltransplantation ist die einzige kurative Therapieoption. Sie kommt aber aufgrund der starken Belastung der Patienten nur bei jüngeren Betroffenen in Betracht.

Einleitung

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine klonale Knochenmarkerkrankung, welche durch eine ineffektive Hämatopoese und häufigen Übergang in eine akute Leukämie gekennzeichnet ist.
  • Die periphere Zytopenie, in den meisten Fällen mit einer führenden Anämie, steht im Gegensatz zu einem zellreichen Knochenmark, in dem sich die Reifungsstörung aller drei Zellreihen morphologisch und funktionell nachweisen lässt.

  • Nur wenige (etwa 5%) der MDS-Patienten haben ein zellarmes Knochenmark, dann kann die Abgrenzung zur aplastischen Anämie schwierig sein.

Ursachen
In vielen Fällen bleibt die Ursache des MDS unerkannt. Wenige Ausnahmen betreffen so genannte sekundäre MDS, die nach intensiver Chemotherapie für solide Tumoren oder Lymphome (einschließlich autologer Stammzelltransplantation) nach einer Latenz von 3 – 8 Jahren auftreten.
  • Häufig findet sich bei diesen Patienten eine Vorbehandlung mit alkylierenden Substanzen.

  • Mit einer deutlich kürzeren Latenzzeit können sich MDS auch nach einer Behandlung mit DNA-Topoisomerase-II-Inhibitoren entwickeln (Latenzzeit 2 – 3 Jahre).

Für die seltenen Formen der hypoplastischen MDS wird eine autoreaktive T-Zellvermehrung mit sekundärer Inhibition der normalen Hämatopoese durch antiproliferative Zytokin-Produktion diskutiert, diese Theorie ist die Grundlage für die später noch zu besprechende immunsuppressive Behandlung des MDS.
Diagnostik
Nachdem andere Ursachen für die Anämie bzw. Zytopenie ausgeschlossen worden sind (Blutung – Tumorerkrankung; Mangelerscheinung; toxische Schädigung etc.) umfasst die Standard-Diagnostik bei Patienten mit MDS folgende Untersuchungen:
  • Untersuchung des peripheren Blutes:

    • Blutbild einschließlich Differenzialblutbild (manuelle Differenzierung mit morphologischer Beurteilung der Zellen),

    • LDH,

    • klinisch-chemische Parameter,

    • Serum-Erythropoetin-Spiegel,

    • Vitamin B12 und Folsäure im Serum,

    • Eisen und Ferritin.

  • Untersuchung des Knochenmarkes:

    • Zytologie mit Eisenfärbung,

    • Histologie,

    • Immunologie mit Nachweis früher Differenzierungsantigene,

    • Zytogenetik,

    • Molekulargenetik,

    • ggf. Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung.

Klassifikation
  • Die 1982 etablierte FAB-Klassifikation (French-American-British Cooperative Group), welche sich hauptsächlich auf morphologische Kriterien der Knochenmarkzellen stützt, hat auch heute noch eine weite klinische Akzeptanz und ist bei der Beurteilung des Krankheitsstadiums und des möglichen Verlaufs hilfreich.

  • Im Jahr 2000 wurde die FAB-Klassifikation grundlegend überarbeitet, in die WHO-Klassifikation (Tab. 1) fließen nun neben morphologischen Kriterienauch andere Laborparameterund zytogenetische Marker(5q-Syndrom) mit ein. In der täglichen Praxis muss sich die WHO-Klassifikation noch bewähren und wird teilweise sehr kontrovers diskutiert.

  • Um die Prognose von MDS-Patienten besser bestimmen zu können, ist 1997 ein internationales Prognosesystem (International Prognostic Scoring System – IPSS; Greenberg et al. 1997) entwickelt worden (Tab. 2). In diesem System wurde erstmals der Einfluss der zytogenetischen Veränderungen in MDS-Knochenmarkzellen auf den Verlauf der Erkrankung mit beachtet.

Neue molekulare Verfahren (z. B. Genexpressionsanalyse von Knochenmarkzellen) werden in Zukunft die genaue Risikoevaluation beim MDS noch verbessern und so hoffentlich mehr und mehr eine individualisierte Behandlung, welche dann auch targetspezifische Medikamente einbezieht, ermöglichen.

Prinzipielles Therapieziel beim myelodysplastischen Syndrom

Typische MDS-Patienten
  • sind meist älter als 65 Jahre und

  • haben eine Reihe von internistischen Begleiterkrankungen.

Sowohl das höhere Alter als auch die Multimorbidität erlauben in der Regel keinen kurativen Ansatz für die Erkrankung, da dieser im Moment allein in der allogenen Stammzelltransplantation zu sehen ist, die bei der Mehrzahl der Patienten mit MDS aus den o. g. Gründen nicht zur Anwendung kommen kann.

Als Faustregel gilt:

Das wichtigste Therapieziel bei MDS-Patienten ist deshalb die Sicherung oder Verbesserung einer altersentsprechenden Lebensqualität.

Aus dem Ziel der Sicherung der Lebensqualität leitet sich die Orientierung zu ambulanten Behandlungsformen ab. Dies stellt insbesondere bei der supportiven Therapie eine hohe Forderung an die Logistik im ambulanten Bereich, allerdings sollte man dies im Interesse des Patienten unnachgiebig verfolgen. Nur wenn tatsächlich die Indikation zu einer intensiven Therapie gestellt wird, ist eine stationäre Behandlung eines Patienten mit MDS gerechtfertigt.

Therapieoptionen

Supportive Behandlung

Als Faustregel gilt:

Die gute supportive Behandlung bildet die Grundlage der Therapiestrategien beim MDS.

Transfusionen
  • Die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten sollte in der Regel nicht in Abhängigkeit von einem gemessenen Hämoglobinwert erfolgen, sondern sich nach dem klinischen Zustand des Patienten (Leistungsfähigkeit, Dyspnoe) richten. Üblicherweise treten vermehrt Symptome bei Hb-Werten<8 g/dl auf.

    • Bei Patienten mit begleitender koronarer Herzkrankheit sollte zur Verbesserung der myokar-dialen Perfusion ein Hb-Wert von > 10 g/dl angestrebt werden.

    • Bei steigender Transfusionsbedürftigkeit sollte frühzeitig (ab 10 Erythrozytenkonzentraten pro Jahr) mit einer Eisenchelationstherapie begonnen werden. Die bisher effektivste Methode der Eisen-chelatortherapie war an die parenterale Applikation der Medikamente gebunden. Diese für den Patienten sehr belastende Anwendung ist inzwischen durch moderne und oral sehr gut verfügbare Eisenchelatoren abgelöst worden.

    Die Transfusion von Thrombozytenkonzentraten sollte ausschließlich im Fall einer Blutung (unstillbares Nasenbluten, gastrointestinale Blutung etc.) erfolgen. Ein klinischer Vorteil für die prophylaktische Thrombozytengabe beim MDS ist nicht erwiesen, allerdings wird dadurch die Alloimmunisation gegen Thrombozyten induziert.

    • Die Behandlung mit antifibrinolytischen Substanzen kann in Einzelfällen bei aktiven Blutungen hilfreich sein.

    • Im Fall einer dokumentierten Infektion ist der frühzeitige und konsequente Einsatz von Antibiotika indiziert. Die prophylaktische Antibiotikabehandlung ist dagegen auch bei Patienten mit schwerer Neutropenie nicht empfohlen.

Wachstumsfaktoren

Durch multizentrische und randomisierte Studien ist der Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren, die in den späten 80er- und frühen 90er-Jahren mit großen Hoffnungen in die Therapie des MDS einbezogen worden waren, jetzt klar definiert. Es handelt sich dabei nicht mehr um eine experimentelle Therapie, vielmehr gehört die Behandlung mit Erythropoetin und G-CSF unter Beachtung der unten aufgeführten Regeln zur supportiven Standard-Behandlung.
Erythropoetin
  • In der Regel ist der endogene Serum-Erythropoetin-Spiegel bei Patienten mit MDS stark erhöht, dann ist eine Behandlung mit Erythropoetin nicht sinnvoll.

  • Ein endogener Serum-Epo-Spiegel<200 U/l (IPSS-Risiko “Low”), eine niedrige Transfusionsbedürftigkeit und das Fehlen von Ringsideroblasten sind mit einer Ansprechrate auf subkutanes Erythropoe-tin (normales Epo oder Verzögerungs-Epo mit dem Vorteil der wöchentlichen Anwendung) von bis zu 50% verbunden.

Sicher ist die Anzahl der Patienten, die diesen Kriterien genügen, vergleichsweise gering. Wenn ein Patient jedoch diese Bedingungen alle erfüllt, ist eine Behandlung mit Erythropoetin angezeigt und kann zu Langzeit-Ansprechen mit Transfusionsfreiheit führen.

G-CSF

Der Einsatz von G-CSF allein hat bei Patienten mit MDS keinen Vorteil gebracht. Der beobachtete Anstieg der Granulozyten erbrachte keinen klinischen Benefit für die Patienten.
  • Eine Ausnahme stellt der interventionelle Einsatz von G-CSF bei neutropenen Patienten mit schweren Infektionen oder Sepsis dar.

  • Weiterhin ist die Kombination von niedrigdosiertem G-CSF mit Epo insbesondere bei Patienten mit Ringsideroblasten, die auf eine Monotherapie mit Epo in der Regel nicht ansprechen, effektiv und kann zu einer Verbesserung der Hämatopoese führen. Bei diesen Eporefraktären Patienten wurden Ansprechraten bis 40% beobachtet (Thompson et al. 2000).

Immunsuppressive Behandlung

Die kombinierte immunsuppressive Behandlung mit Anti-Thymozyten- bzw. Anti-Lymphozytenglo-bulin und Cyclosporin A hat in den letzten Jahren einen festen Platz unter den Therapieoptionen beim MDS eingenommen. Dabei hat sich gezeigt, dass vor allem Patienten mit einer frühen MDS-Form ohne nachweisbare Blastenvermehrung, einem niedrigen IPSS-Risiko, einer kurzen Transfusionsgeschichte und einem hypozellulären Knochenmark sehr gut auf diese Behandlung ansprechen.
  • Die Therapie erfordert einen kurzen stationären Aufenthalt und wird in Analogie zur Behandlung der aplastischen Anämie durchgeführt.

  • Im Anschluss erfolgt eine 6-monatige Erhaltungstherapie mit Cyclosporin A.

Die Zeit bis zum Erreichen eines Ansprechens bzw. bis zur Transfusionsfreiheit (welche bei etwa 40% der Patienten eintritt) kann bis zu einem halben Jahr dauern, die erreichten Remissionen können im Median 10 – 12 Monate gehalten werden.

CAVE:

! Im Moment sollte diese Therapie ausschließlich im Rahmen der laufenden randomisierten Therapiestudien (Leiter für Deutschland: Prof. Dr. A. Ganser, Medizinische Hochschule Hannover) durchgeführt werden, um zum einen die Effektivität im Vergleich zur Standardtherapie zu prüfen, zum anderen bereits bekannte Prognoseparameter (z. B. HLA-DRB1*1501) zu validieren bzw. neue Kriterien für einen gezielten Einsatz dieser Behandlungsform zu etablieren (Molldrem et al. 2002).

Immunmodulatorische Therapie

Eher zufällig wurde Mitte der 90er-Jahre die positive Wirksamkeit von Thalidomid (bekannt als Conter-gan®, welches in den 60er-Jahren als Schlafmittel schwere Missbildungen bei Kindern verursacht hat) auf die Hämatopoese beobachtet. In einer Weiterentwicklung wurde das chemisch sehr verwandte Lenalidomid vorgestellt, welches bei Patienten mit MDS in mehr als 50% der Fälle zu einer beeindruckenden Verbesserung der Hämatopoese geführt hat.
  • Eine Subgruppenanalyse konnte zeigen, dass insbesondere Patienten mit einem “5q-Syndrom”, einer besonderen Untergruppe des MDS mit einer Deletion am langen Arm von Chromosom 5, hervorragend auf eine Therapie mit Lenalidomid ansprechen und transfusionsfrei werden (Ansprechrate über 80%).

Der molekulare Hintergrund der Wirksamkeit von Lenalidomid wird zurzeit intensiv untersucht. Da das Nebenwirkungsprofil des Medikamentes recht gering ist (Verstärkung von Zytopenien, insbesondere von Thrombopenien) und die Behandlung gut ambulant zu steuern ist, hat sich die Therapie mit Lenalidomid in den letzten Monaten bereits zur Therapie der Wahl bei Patienten mit 5q-Syndrom entwickelt.
  • Die Therapie von 5q-Patienten erfolgt zurzeit ausschließlich im Rahmen klinischer Studien, die in Deutschland an mehreren MDS-Zentren verfügbar sind.

Die häufig aufgeworfene Frage der Teratogenität (in Analogie zum Thalidomid) spielt beim durchschnittlichen Patientenalter von über 65 Jahren beim MDS eine untergeordnete Rolle (List et al. 2005).

Differenzierungsinduzierende Therapie

In-vitro-Knochenmarkkulturstudien zeigen einen Ausreifungsstopp der Hämatopoese beim MDS. Deshalb wurde eine Vielzahl von differenzierungsinduzierenden Substanzen zur Behandlung beim MDS mit niedrigem Risiko eingesetzt – insbesondere Retinoide wie All-Trans-Retinsäure, 13-Cis-Retinsäure und 9-Cis-Retinsäure. Leider konnten die ermutigenden Ergebnisse aus den initialen Untersuchungen bei der klinischen Anwendung dieser Substanzen als Monotherapie nicht bestätigt werden.
Um die Wirksamkeit zu erhöhen, werden verschiedene Kombinationstherapien mit den beschriebenen Substanzen durchgeführt. Die ergänzende und positive differenzierungsinduzierende Wirkung von Histonde-azetylase-Inhibitoren (HDAC-Inhibitoren) hat zur Einbeziehung von Valproinsäure (bekannt aus der antiepileptischen Therapie) in die Behandlung beim MDS geführt. Der Vorteil dieser Substanz im Vergleich zu anderen, neu entwickelten HDAC-Inhibitoren liegt in der sehr guten Verträglichkeit und der oralen Anwendung. Erste Studienergebnisse sind sehr ermutigend.
Die Analyse, welche Risikogruppe von MDS-Patienten besonders von der Behandlung mit dieser Substanz profitiert und in welcher Dosierung/Kombination, wird gerade vorangetrieben.
  • Zurzeit sollte die Anwendung ausschließlich in kontrollierten klinischen Studien erfolgen.

Demethylierende Substanzen

Bereits vor mehr als 20 Jahren hatte man die Erkenntnis gewonnen, dass die Anwendung von 5-Azacyti-din (5-Aza) und 5-Aza-2-Desoxycytidin (Decitabine) bei Patienten mit Hochrisiko-MDS und Vermehrung von Blasten im Knochenmark zu einer Reduktion der Blasteninfiltration und Verbesserung der Hämatopoe-se führt. Der Mechanismus dieser Wirkung war damals nicht bekannt und die Substanzen wurden als niedrigdosierte zytostatische Medikamente eingesetzt. Erst durch die Anwendung molekularer Techniken ist es gelungen, herauszufinden, dass die Wirkung der genannten Medikamente auf dem Prinzip der DNA-Demethy-lierung beruht. Es konnte beim MDS mehrfach gezeigt werden, dass eine fehlerhafte Methylierung von Genen, z. B. von zellzyklusregulierenden Genen wie p15INK4b (Quesnel et al. 1998), eine Ursache für die fehlende Differenzierung und ungesteuerte Proliferation beim MDS ist. Mit dieser Erkenntnis entwickelte sich eine neue Strategie beim Einsatz dieser Substanzen, die zurzeit in klinischen Studien der Phase III geprüft werden bzw. in den USA schon zugelassen sind.
Dabei stellt die Behandlung mit 5-Aza bzw. Decita-bine eine sehr gute Alternative zur intensiven zyto-statischen Therapie, welche bei den älteren Patienten mit MDS nur in wenigen Fällen zum Einsatz kommen kann, dar und kann neben der Induktion von kompletten hämatologischen Remissionen bei ca. 40% der Hoch-Risiko-Patienten zu einer deutlichen Verbesserung der Blutbildung mit Transfusionsfreiheit und Blastenreduktion führen.
Die Therapie kann teilweise als subkutane Injektion durchgeführt werden und genügt deshalb gut dem Anspruch an eine ambulante Behandlung von Patienten mit MDS mit dem Ziel einer maximal erreichbaren Lebensqualität (Silverman et al. 2002).

Zytostatische Behandlung

Niedrigdosiert
Die Behandlung von Hochrisiko-MDS-Patienten mit niedrigdosierten Zytostatika ist nur selten erforderlich.
  • Als Mittel der Wahl hat sich bei proliferativen Erkrankungsformen und eingeschränktem klinischem Zustand des Patienten Hydroxyharnstoff bewährt. Die Therapie ist gut ambulant zu steuern und mit vergleichsweise wenig Nebenwirkungen verbunden.

CAVE:

! Die Therapie mit niedrigdosiertem Ara-C bzw. oral verfügbaren zytotoxischen Substanzen hat nur geringe Remissionsraten (10 – 40%) erzielt, allerdings ist die hämatologische Toxizität mit teilweise schweren Thrombozytopenien nicht zu vernachlässigen und führt oft zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu schweren Nebenwirkungen.

Intensive zytostatische Behandlung
Die vollständige Eradikation des malignen Klons stellt zurzeit die einzige Möglichkeit der Heilung beim MDS dar. Allerdings ist der Einsatz “klassischer” AML-Therapieprotokolle bei Patienten mit MDS durch das hohe Lebensalter und die häufigen Begleiterkrankungen stark limitiert.
Auf der Suche nach dem besten Therapieschema wurden bei der Induktionsbehandlung Remissionsraten von 20 – 80% erreicht (was durchaus mit den Ergebnissen bei der Behandlung von Denovo-AML-Patienten zu vergleichen ist), allerdings war die therapiebedingte Mortalität bei den MDS-Patienten teilweise sehr hoch (bis zu 30%). Aus diesen Erkenntnissen heraus hat sich in den letzten Jahren die Strategie entwickelt, dass die Durchführung einer intensiven zytostatischen Therapie sich fast ausschließlich am Alter des Patienten und am zytogenetischen Risiko orientiert und nicht mehr an der Art der Grunderkrankung (De-novo-AML oder MDS in Transformation bzw. AML nach MDS).
  • Der Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren hat die Therapieergebnisse hinsichtlich der Qualität und Quantität der erreichten Remissionen verbessert, allerdings liegt die mediane Remissionszeit in fast allen Studien bei ca. 12 Monaten.

Grundsätzlich gilt:

Die Etablierung einer normalen Blutbildung bedeutet für den MDS-Patienten, der oft über Jahre hinweg regelmäßige Bluttransfusionen erhalten hat, eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität, deshalb sollte die intensive zytotoxische Behandlung in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten und individuellem Krankheitsrisiko genau abgewogen werden.

Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation stellt zurzeit die einzige Möglichkeit der Heilung von Patienten mit MDS dar. Die deutlich verbesserte Logistik bei der Spendersuche, die verbesserte immunsuppressive Behandlung nach Transplantation und der Einsatz neuer Konditionierungsverfahren einschließlich dosisreduzierter Konditionierung bei Patienten mit MDS hat zu einer Verbesserung der Ergebnisse mit Langzeit-Remissionsraten von etwa 30% geführt – allerdings vor dem Hintergrund einer starken Belastung des Patienten und einer hohen therapieassoziierten Mortalität.
Die allogene Stammzelltransplantation ist deshalb – trotz verbesserter Transplantationssettings und dosisreduzierter Konditionierung – vor allem für jüngere MDS-Patienten (Alter<50 Jahre) mit hohem Krankheitsrisiko therapeutisches Mittel der Wahl (Cutler et al. 2004) und kommt nur selten bei “typischen” MDS-Patienten im höheren Lebensalter zum Einsatz.

Grundsätzlich gilt:

Die gezielte Auswahl geeigneter Patienten (Alter, Krankheitsrisiko, Spenderverfügbarkeit, Krankheitsdauer, Begleiterkrankungen) ist entscheidend für die Therapieergebnisse.

Der Stellenwert der autologen Stammzelltransplantation wird zurzeit beim MDS geprüft, eine Anwendung dieser Therapie außerhalb klinischer Studien ist jedoch nicht angezeigt.

Therapieentscheidung beim MDS

Zusammenfassend ist ein Algorithmus dargestellt, der für die Therapieentscheidung bei einem MDS-Pati-enten angewandt werden kann. Dabei sind im einzelnen Fall das “biologische” Alter, der klinische Zustand des Patienten und das Krankheitsrisiko (IPSS) wichtige Parameter für eine Therapieempfehlung. Das Ziel bei der Behandlung von Patienten mit MDS ist nur selten die Heilung von der Erkrankung, sondern meist die Erhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität mit gut verträglichen Maßnahmen. Bei den sehr vielen verfügbaren Therapieoptionen sollte immer der Einschluss der Patienten in eine Therapiestudie angestrebt werden.

Aktive klinische Studien und MDS-Zentren:

Eine ständig aktualisierte Liste der aktiven klinischen Studien bzw. der MDS-Zentren findet sich unter www.kompetenznetz-leukaemie.de bzw. unter www.mds-foundation.org.

  • Grundlage der Behandlung eines jeden MDS-Patienten ist eine gut organisierte und regelmäßig durchgeführte supportive Behandlung, die auch den Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und die Anwendung einer Eisenchelationsthe-rapie wie beschrieben einschließt.

  • Junge Patienten (< 50 Jahre) mit Hochrisiko-Erkrankung sind Kandidaten für eine allogene Stammzelltransplantation.

  • Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und einer Motivation für eine experimentelle Behandlung sollten in eine klinische Studie mit immunsuppressiver Therapie oder mit Lenalidomid eingeschlossen werden. Alternativ kommt bei Niedrigrisiko-Patienten die Behandlung mit einer differenzierungsinduzierenden Kombinationstherapie in Frage.

  • Für Patienten mit 5q-Syndrom gehört die Behandlung mit Lenalidomid schon zu einer festen Therapieoption und sollte auf jeden Fall angestrebt werden.

  • Patienten mit Hochrisiko-MDS sollten eine Behandlung mit demethylierenden Substanzen erhalten.

    • Nur für jüngere Patienten in gutem Allgemeinzustand ist eine intensive zytostatische Behandlung zur Remissionsinduktion empfohlen.

    • Patienten in schlechtem klinischem Zustand bzw. mit vielen nichthämatologischen Begleiterkrankungen sollten erst bei einer Vermehrung von peri-pheren Blasten und steigenden Leukozytenzahlen (Transformation zur AML) mit Hydroxyharnstoff zytoreduktiv behandelt werden.

Kasuistik

Anamnese
72-jähriger Mann mit bekannter koronarer Herzerkrankung und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung. In den letzten 3 Monaten zunehmend Luftnot beim Treppensteigen und bei stärkerer Belastung (Gartenarbeit). Vorstellung beim Internisten zur Abklärung.
Diagnostik
  • Klinische Untersuchung: blasse Haut, Puls 104/Min.

  • Röntgen-Thorax: o. p. B.

  • Blutbild:

    • Hb 7,2 g/dl,

    • Thrombo 11 / nl,

    • Leuko 2,3 / nl,

    • Granulo 0,6 / nl.

  • Differenzialblutbild:

    • relative Lymphozytose,

    • Pseudo-Pelger-Zellen,

    • keine Blasten.

  • Knochenmarkpunktion:

    • hyperzelluläres Knochenmark,

    • gestörte Ausreifung aller drei Reihen,

    • 12% Blasten.

  • Zytogenetik: 46XY (normaler Befund).

Diagnose
  • Refraktäre Anämie mit Blastenexzess (FAB) bzw. refraktäre Anämie mit Blastenexzess II (WHO);

  • IPSS-Risiko intermediär II.

Therapie
  • Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (2 EK alle 2 Wochen).

  • Nach 3 Monaten: Behandlung mit 5-Aza-Cytidin (jeweils 75 mg/m2 für 7 Tage s.c., dann 3 Wochen Pause).

  • Nach 2 Zyklen mit 5-Aza: Transfusionsfreiheit.

  • Nach 4 Zyklen:

    • hämatologische CR mit Nachweis von diskreten Dysplasiezeichen im Knochenmark;

    • Leistungsfähigkeit deutlich verbessert (Gartenarbeit wieder gut möglich).

Literatur

Cutler et al., 2004

C.S. Cutler S.J. Lee P. Greenberg H.J. Deeg W.S. Perez C. Anaset-ti A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 104 2 2004 579 585

Greenberg et al., 1997

P. Greenberg C. Cox M.M. LeBeau P. Fenaux P. Morel G. Sanz International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 89 6 1997 2079 2088

List et al., 2005

A. List S. Kurtin D.J. Roe A. Buresh D. Mahadevan D. Fuchs Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 352 6 2005 549 557

Molldrem et al., 2002

J.J. Molldrem E. Leifer E. Bahceci Y. Saunthararajah M. Rivera C. Dunbar Antithymocyte globulin for treatment of the bone marrow failure associated with myelodysplastic syndromes. Ann Intern Med 137 3 2002 156 163

Quesnel et al., 1998

B. Quesnel G. Guillerm R. Vereecque E. Wattel C. Preudhomme F. Bauters Methylation of the p15(INK4b) gene in myelodysplastic syndromes is frequent and acquired during disease progression. Blood 91 8 1998 2985 2990

Silverman et al., 2002

L.R. Silverman E.P. Demakos B.L. Peterson A.B. Kornblith J.C. Holland R. Odchimar-Reissig Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 20 10 2002 2429 2440

Thompson et al., 2000

J.A. Thompson D.G. Gilliland J.T. Prchal J.M. Bennett K. Larholt R.A. Nelson Effect of recombinant human eryth-ropoietin combined with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor in the treatment of patients with mye-lodysplastic syndrome. GM/EPO MDS Study Group. Blood 95 4 2000 1175 1179

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