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B978-3-437-22107-1.50259-4

10.1016/B978-3-437-22107-1.50259-4

978-3-437-22107-1

Klassifikation der myeloproliferativen Neoplasien nach WHO 2008

Tabelle 1
  • chronisch myeloische Leukämie

  • Polycythaermia vera

  • essenzielle Thrombozythämie

  • primäre Myelofibrose

  • chronische Neutrophilen-Leukämie

  • chronische Eosinophilen-Leukämie

  • systemische Mastozytose

Definition des Ansprechens auf eine Therapie mit Imatinib oder einem anderen Tyrosinkinaseinhibitor in der chronischen Phase der CML (Ph+ = Philadelphia Chromosom t(9;22); PB = peripheres Blut).

Tabelle 2
hämatologisches Ansprechen
komplett (CHR)
  • Leukozyten<10 G/l

  • basophile<5%

  • keine Myelozyten, Promyeloblasten oder Myeloblasten im PB

  • Thrombozyten<450 G/l

  • Milz nicht tastbar

zytogenetisches Ansprechen
komplett (CCyR) keine Ph+-Metaphasen
partiell (PCyR) 1–35% Ph+-Metaphasen
minor (MCyR) 36–65% Ph+-Metaphasen
minimal (minCyR) 66–95% Ph+-Metaphasen
kein (keine CyR) > 95% Ph+-Metaphasen
molekulares Ansprechen
komplett (CMR) nicht nachweisbares BCR/ABL Fusionstranskript in zwei aufeinanderfolgenden Blutproben mittels Real-Time RT-PCR und nested RT-PCR mit einer Sensitivität > 10–4
major (MMR) Quotient BCR/ABL zum Kontrollgen von<0,1%

Definitionen des optimalen oder suboptimalen Ansprechens und der Resistenz gegenüber Imatinib.

Tabelle 3
Zeitpunkt optimal suboptimal Versagen
3 Monate CHR und mCyR keine CyR keine CHR
6 Monate MCyR keine CCyR/PCyR keine CyR
12 Monate CCyR keine CCyR keine CCyR/PCyR
18 Monate MMR keine MMR keine CCyR
jeder Zeitpunkt MMR
  • Verlust einer MMR

  • Mutation mit reduzierter Imatinib-Sensitivität

  • Verlust der CHR

  • Verlust der CCyR

  • Mutation mit Verlust der Imatinib-Sensi-tivität

  • klonale Evolution

Prognoseparameter bei der Myelofibrose nach dem IPSS-PMF-Score.

Tabelle 7
  • B-Symptomatik

  • Alter > 65 Jahre

  • Anämie mit Hb<10 g/dl

  • Leukozyten > 25.000/?l

  • Blasten im peripheren Blut > 1%

Myeloproliferative Erkrankungen

E. Jost

T.H. Brümmendorf

Kernaussagen

  • Bei einer chronischen myeloischen Leukämie sind Imatinib sowie Nilotinib oder Dasatinib in der chronischen Phase nach Sicherung der BCR-ABL-Positivität Standardtherapie.

  • Für Patienten mit einer Polycythaemia vera sind ASS und der Aderlass die Standaratherapie. Bei manchen Patienten wird zusätzlich zur Zytoreduktion Hydroxyharnstoff oder insbesondere bei jüngeren Patienten Interferon-alpha – Cave: außerhalb der Zulassung – eingesetzt.

  • Bei der essenziellen Thrombozythämie besteht für Patienten in der Niedrigrisiko-Gruppe keine Indikation für eine Therapie, für Hochrisiko-Patienten ist ASS Basis der Therapie in Kombination mit Hydroxyharnstoff. Bei prädominanter bzw. isolierter Thrombozytose kann auch die Substanz Anagrelide eingesetzt werden.

  • Als supportive Therapieoptionen für Patienten mit MPN können neben Transfusionen und ggf. Eisenchelation bei transfusionsbedingter Eisenüberladung – als nicht-zugelassene Therapiealternative – zur Senkung der Transfusionshäufigkeit ggf. sogenannte Imide, z.B. Thalidomide oder Lenalidomide, zum Einsatz kommen.

  • Bei jüngeren Patienten mit Osteomyelofibrose und insbesondere hohen Risikoscore sollte die Option einer allogenen Stammzelltransplantation als einzige kurative Therapieoption erwogen werden.

  • Eine Indikation zur Therapie einer chronischen Eosinophilen-Leukämie besteht, wenn eine Organschädigung durch die eosinophile Granulozyten dokumentiert wird.

  • Für die chronische Neutrophilen-Leukämie gibt keine spezifische Therapie und aufgrund der Seltenheit der Erkrankung auch keine evidenzbasierte Therapieempfehlung.

Der Sammelbegriff der myeloproliferativen Erkrankungen wurde Anfang der 1950er Jahre von Dameshek für die Polyczythaemia vera, die Myelofibrose und die essenzielle Thrombozythämie geprägt. In der WHO-Klassifikation von 2008 (Tab. 1) für die myeloproliferativen Neoplasien (MPN) finden sich neben diesen drei Krankheitsbilder noch die chronisch myeloische Leukämie, die chronische Neutrophilen-Leukämie, die chronische Eosinophilen-Leukämie und die systemische Mastozytose.

Neben den peripheren Blutbildwerten, der Zytologie und der Histologie des Knochenmarks gehören mittlerweile auch die charakteristischen zytogenetischen und molekulargenetischen Befunde zu den Diagnosekriterien der MPN.

Die Krankheitsbilder der einzelnen MPN zeigen in der Regel einen langsamen klinischen Verlauf. Zudem bestehen eine Reihe von Zwischen- und Übergangsformen in eine sekundäre akute Leukämie oder eine Myelofibrose.

Klinisch werden häufig die myeloproliferativen Syndrome im engeren Sinne von der BCR-ABL-positiven chronischen myeloischen Leukämie unterschieden.

Chronische myeloische Leukämie

Diagnostik

Die chronische myeloische Leukämie ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Die Erkrankung verläuft typischerweise in drei charakteristischen Krankheitsphasen:
  • Die Erkrankung beginnt in 80% der Betroffenen mit einer chronischen Phase (CP)

  • geht im Verlauf der Erkrankung über in die akzele-rierte Phase (AP), und

  • endet schließlich in der Blastenkrise (BK), einer unbehandelt tödlich verlaufenden akuten Leukämie.

Bei der chronischen myeloischen Leukämie wird in über 95% der Fälle eine Translokation zwischen dem Chromosom 9 und 22, die t(9;22) (q34;q11) nachgewiesen. Es entsteht durch diese chromosomale Abberation das Fusionsgen BCR/ABL, das durch seine konstitutive Tyrosinkinaseaktivität die Ursache für die maligne Transformation der Leukämiezellen darstellt.
  • Die Diagnostik für eine chronische myeloische Leukämie ist bei jedem symptomatischen Patienten durchzuführen, der sich mit einer ausgeprägten Leukozytose mit Granulozytose und pathologischer Linksverschiebung vorstellt.

  • Zusätzlich zeigen die Patienten häufig eine Throm-bozytose und eine Splenomegalie.

  • Außerdem kann der Patient auch Zeichen einer Anämie, eine B-Symptomatik oder eine allgemeine Leistungsminderung aufweisen.

  • In 10–30% wird die Erkrankung heute als Zufallsbefund in asymptomatischen Patienten im Rahmen der Abklärung, z.B. einer arbeitsmedizinischer Laboruntersuchung, aufgefallenen Leukozytose diagnostiziert.

Kennzeichen der akzelerierten Phase der chronischen myeloischen Leukämie sind > 10% Blasten und/oder > 20% Basophile im Blut oder Knochenmark, eine therapieunabhängige Thrombozytopenie, eine zunehmende Markfibrose oder eine klonale zytogenetische Evolution im Verlauf.
Die Blastenkrise ist nach WHO durch > 20% Blasten in Blut oder Knochenmark gekennzeichnet. Zur Diagnostik gehören neben dem peripheren Blutbild auch
  • eine Knochenmarkpunktion mit Zytologie

  • eine Knochenmarkhistologie

  • eine Metaphasen-Chromosomenanalyse und

  • eine molekulare Bestätigung des BCR/ABL Fusionsgens mittels RT-PCR oder FISH.

Im Verlauf unter einer Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren müssen regelmäßig das Blutbild, die Chromosomenanalyse und eine quantitative Bestimmung des BCR/ABL Fusionsgens mittels RT-PCR kontrolliert werden. Die Richtlinien hierfür werden durch das europäische Leukämienetzwerk (ELN) herausgegeben.

Therapie

Bis zum Ende des 20. Jahrhunderts wurden als medikamentöse Behandlung bei der chronischen myeloischen Leukämie routinemäßig Hydroxyharnstoff und Interferon-? (IFN) eingesetzt.
  • Die medinae Dauer der CP bis zum Übergang in die AP oder BC betrug unter diesen Therapien 4–6 Jahre.

  • Mit IFN wurden bei einem Teil der Patienten allerdings erstmals zytogenetische Remissionen erreicht, die in Einzelfällen jahre- bis jahrzehntelang erhalten blieben.

Auf der Grundlage der Identifizierung der molekularen Pathogenese der chronischen myeloischen Leukämie in den 80er Jahren des letzten Jahrhunderts erfolgte die Entwicklung des selektiven Inhibitors der BCR-ABL-Tyrosinkinase Imatinib (Glivec®). Vielversprechende präklinische Daten wurden in Phase-I- bis -IV-Studien bestätigt.
  • Imatinib ist heute die Standard-Erstlinientherapie der chronisch myeloischen Leukämie, die Erstzulassung erfolgte in Deutschland im Jahr 2001.

  • Internationale Studien zeigen in allen Prognosegruppen und in jedem Alter eine deutliche Überlegenheit unter Imatinib gegenüber einer Behandlung mit Hydroxyharnstoff und IFN bei zudem deutlich besserer Verträglichkeit. Durch die Einführung von Imatinib wurde das langfristige Überleben von CML-Patien-ten nachhaltig verbessert.

Imatinib

  • Imatinib 400 mg/Tag ist eine Standardtherapie für Erstlinientherapien aller CML-Patienten in chronischer Phase nach Sicherung der BCR-ABL-Positivität.

In einer Phase-II-Studie nach IFN-Versagen wurden bei 532 Patienten in 67% ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) erreicht, davon erzielten 57% eine komplette zytogenetische Remision (CCyR). Das 6-Jahres-Überleben betrug 76%, das progressionsfreie Überleben 61%. Grad 3/4 nichthämatologische Nebenwirkungen wurden bei<5% der Patienten beobachtet. Die Überlegenheit von Imatinib über IFN wurde in der Phase “International Randomized Study of Interferon and STI571” (IRIS) Studie belegt. Von 553 mit Imatinib behandelten Patienten erreichten 87% nach 18 Monaten eine MCyR, verglichen mit 35% unter IFN. Das 6-bzw. 7-Jahres-Überleben unter Imatinib-Therapie betrug 88 bzw. 86%. Es ist davon auszugehen, dass die jährliche CML-bedingte Mortalität ca. 1% und die Sterberate an CML-unabhängigen Ursachen ebenfalls 1% beträgt. Das Erreichen eines zytogenetischen Ansprechens (Ph+<100%) innerhalb von 6 Monaten zählt als Prognosefaktor für das progressionsfreie Überleben.
Die häufigsten Grad-3- und -4-Nebenwirkungen unter Imatinib-Therapie sind:
  • Neutropenie (14%), Thrombopenie (8%), Anämie (3%) sowie

  • ein Anstieg der hepatischen Transaminasen (5%).

Diese treten am häufigsten in den ersten beiden Jahren unter der Imatinib-Therapie auf. Leichtgradigere Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe oder Flüssigkeitsre-tention mit periorbitalen Ödemen müssen symptomatisch behandelt werden, und können mitunter die Langzeitcompliance beeinträchtigen.
  • Ein Absetzten der Therapie mit Glivec wird selbst nach dem Erreichen einer kompletten molekularen Remission außerhalb klinischer Studien gegenwärtig nicht empfohlen.

Imatinib wirkt bei der CML in chronischer Phase in der Patienten-Altersgruppe > 60 Jahre vergleichbar effizient wie bei jüngeren Patienten<60 Jahre.
Die Therapieergebnisse müssen mit systematischer Bestimmung des therapeutischen Ansprechens dokumentiert werden (Tab. 2). Vom Europäischen Leukämienetz (ELN) wird nach Therapiebeginn eine drei- bis sechsmonatliche zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks bis zur kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) empfohlen (Tab. 3). Nach Erreichen einer CCyR ist eine Knochenmarkuntersuchung nur zur Evaluation einer persistierenden Zytopenie sowie vor jedem Therapiewechsel erforderlich. Allerdings sollte eine dreimonatliche quantitative PCR-Untersu-chung der BCR/ABL-Last nach internationalen Standards erfolgen. Eine Mutationsanalyse wird bei deutlichem (> 5fachem) Anstieg der BCR/ABL-Last unter gleichzeitigem Verlust der guten molekularen Remission (BCR/ABL >0,1%) empfohlen. Dabei wird überprüft, ob in den Bindungsbereichen von Imatinib Mutationen aufgetreten sind, die zu einer Resistenz gegenüber dem Tyrosinkinase-Inhibitor führen. Darüber hinaus sollte bei allen Patienten mit steigender BCR/ABL-Expression unter einer Therapie mit Imatinib die Compliance überprüft bzw. die Neueinnahme von Medikamenten erfragt werden, die den Imatinib-Abbau über das hepatische Cytochrom-p450-System (überwiegend Subtyp 3A4) induzieren können.
Die häufigste Ursache der Imatinib-Resistenz sind BCR/ABL-Punktmutationen – > 60 verschiedene Mutationen sind bekannt – mit verminderter bis aufgehobener Wirksamkeit von Imatinib.
  • Sehr wichtig ist das rasche Absetzen von Imatinib beim Auftreten der Mutationen mit komplettem Wirkverlust, z.B. Y253F/H, E255K/V, oder T315I in einem dominanten Klon zur Verhinderung der weiteren Selektion resistenter Zellen.

Andere BCR-ABL-abhängige Resistenzursachen sind BCR/ABL-Überexpression, -Genamplifikationen oder die Überexpression von Transportproteinen, z.B. MDR1.
Die Dosiserhöhung von Imatinib auf 600 oder 800 mg/Tag wird im Fall des suboptimalen Ansprechens empfohlen ohne Nachweis einer Imatinib-Resistenz-induzierenden Mutation.
Zweitgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitoren
Die beiden Zweitgenerations-Tyrosinkinase-Inhibito-ren Nilotinib (Tasigna®, Novartis Pharma) und Dasati-nib (Sprycel®, Bristol-Myers Squibb) sind in Deutschland zur Behandlung der CML in der Erstlinientherapie und bei Auftreten einer Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz zugelassen (Tab. 2).

Nilotinib

Nilotinib ist eine Weiterentwicklung von Imatinib mit verbesserter ABL-Selektivität und zeigt in vitro eine ca. 30fach höhere Aktivität als Imatinib.
  • Nilotinib inhibiert zusätzlich c-kit und den PDFG-R und ist in vitro gegen fast alle Imatinib-Resistenz vermittelnden BCR/ABL-Mutanten, außer einzelner sog. P-loop-Muationen (z.B. Y253F/H, E255K/V), F359C/V und der T315I, wirksam.

  • In der üblichen Dosierung von 2 × 400 mg täglich sind die hämatologischen Nebenwirkungen von Nilotinib in erster Linie Thrombozytopenie und Granulozytopenie. Nichthämatologische Nebenwirkungen bestehen typischerweise in einer transienten Bilirubinerhöhung, insbesondere bei Patienten mit Morbus Gilbert-Meulengracht, und einer erhöhten Lipase typischerweise ohne klinische Zeichen einer aktiven Pankreatitis.

  • Fette Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit von Nilotinib, deshalb wird es 2 h vor oder 1 h nach den Mahlzeiten eingenommen. Grapefruit-Produkte und andere Stoffe, die den CYP450–3A4-Stoffwechselweg hemmen, sollten vermieden werden.

  • Patienten mit vorbestehender QTc-Verlängerung im EKG sollten nicht mit Nilotinib behandelt werden.

Dasatinib

Dasatinib ist ein Multikinaseinhibitor, der zusätzlich zu ABL, PDGFRa und β sowie c-kit auch die Kinasen der SRC-Familie inhibiert.
  • Dasatinib ist in vitro gegen unmutiertes BCR-ABL etwa 300fach stärker aktiv als Imatinib und hemmt alle imatinibresistenten BCR-ABL-Mutanten außer T315I, V299L und F317L.

  • Neben der Thrombozytopenie und Leukozytopenie besteht die nichthämatologische Toxizität von Dasatinib in erster Linie aus serösen Ergüssen, insbesondere Pleuraergüssen bei 26% der Patienten in chronischer Phase.

  • Bei der CML in chronischer Phase erweist sich eine Dosierung von 1 × 100 mg Dasatinib als bester Kompromiss zwischen Wirkung und Nebenwirkungsprofil. In der fortgeschrittenen Phase der CML wird die Dosis von 2 × 70 mg/Tag empfohlen.

Therapie
  • Ziel der Therapie mit Zweitgenerationsinhibitoren ist das Erreichen von mindestes einer MCyR nach 12 Monaten, da die Langzeitergebnisse ohne MCyR deutlich ungünstiger sind.

  • Im Fall der prinzipiellen Eignung des Patienten für eine allogene Stammzellransplantation sollte die Verfügbarkeit eines Familien- oder Fremdspenders geprüft werden.

  • Nach 12 Monaten ohne ausreichendes Ansprechen unter einer Zweitlinientherapie mit TKI-Inhibitoren sollte die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation konkret erwogen werden.

  • Alternativ bestehen mittlerweile auch die Möglichkeit einer Dritt- oder gar Viertlinientherapie mit TKIs. Diese Optionen sollten sich an Ergebnissen von Mutationsanalysen des ABL-Gens und den üblichen Ansprechkriterien für eine Therapie mit TKIs orientieren.

  • Bei jedem Nicht-Ansprechen auf eine Therapie mit TKIs muss auch die klonale Evolution der Erkrankung und/oder die Möglichkeit einer Transformation in eine akzelerierte Phase oder eine Blastenkrise der CML in Betracht gezogen werden.

Für Nilotinib und Dasatinib sind im Jahr 2010 erstmals auch Daten für deren Einsatz in der Erstlinienthera-pie der chronischen Phase der CML publiziert und die entsprechende Zulassung erweitert worden. Beide Substanzen zeigen einen Vorteil im Bezug auf das zytoge-netische und molekulare Ansprechen gegenüber Imatinib bei einem vergleichbaren Nebenwirkungsprofil. Außerdem wurden weniger Transformationen in eine akzelerierte Phase der CML mit beiden Substanzen beobachtet. Ob diese Vorteile jedoch auch längerfristig in einen Überlebensvorteil münden ist zurzeit noch nicht belegt.

Fortgeschrittene Phasen

Der Mechanismus der CML-Progression ist noch nicht vollständig geklärt. Es handelt sich um einen Mehrschrittprozess unter Beteiligung von chromosomalen und molekularen Veränderungen. Für die Wahl der Therapie bei fortgeschrittener Phase der CML muss betrachtet werden, ob die Progression eine Folge einer Imatinib-Resistenz ist oder ob der Patient in AP oder BK noch unbehandelt und damit imatinibnaiv ist.
  • Im letzten Fall kommt eine Imatinib-Therapie in einer Dosierung von 600 mg/Tag in Betracht.

  • Im Fall einer Progression unter Imatinib sollte eine Zweitgenerationstherapie nach vorliegendem Resistenzprofil (Mutationen) und Zulassungsstatus erfolgen.

  • In fortgeschrittener Phase der CML steht die Option der allogenen Stammzelltransplantation bei Eignung des Patienten im Vordergrund, da Remissionen selbst wenn sie erreicht werden, meist nur von geringer Beständigkeit sind.

  • In der Blastenkrise ist vor Transplantation eine Reduktion der Tumorzelllast mit konventioneller Chemotherapie – je nach immunologischer Charakterisierung der Blasten – oder einem Tyrosinkinase-inhibitor sinnvoll.

Ein weiterer TKI der sich gegenwärtig in fortgeschrittener klinischer Prüfung befindet ist Bosutinib (Wyeth/Pfizer). Bosutinib ist ein dualer ABL/SRC-Inhibitor, jedoch ohne Aktivität auf die PDGF-Rezeptoren und c-kit. In Phase-II-Studien zeigte Bosutinib Aktivität in allen Phasen der CML. Die Anwendung in der Erstlinien-therapie wird zurzeit geprüft.
Die Effektivität und Tolerabilität von IFN wird in zahlreichen Studien in Kombination mit Imatinib untersucht. In der französischen Phase-III-Studie wurde eine Überlegenheit von Imatinib +Pegasys®, einem pegyliertem Interferon mit entsprechender Langzeitwirkung, gegenüber der Imatinib-Standardtherapie bezüglich zytogenetischem und molekularem Ansprechen gezeigt.
Eine IFN-Erhaltungstherapie nach Kombination von Imatinib mit IFN wurde untersucht, um eine lebenslange Tyrosinkinaseinhibition zu vermeiden. Bei 15 von 20 Patienten konnte unter sehr niedrigen IFN-Dosierungen eine stabile und z.T. verbesserte molekulare Remission erhalten werden. Ziel ist ein Absetzen auch von IFN unter Persistenz der T-Zellantwort und damit Langzeitansprechen ohne Therapie.

Allogene Stammzelltransplantation

Bis zur Einführung der TKI war die allogene Stammzelltransplantation die Standardtherapie der CML für geeignete Patienten und wurde insbesondere bei jüngeren Patienten als Erstlinientherapie eingesetzt.

Therapieempfehlungen für die CML (Stand 10/2010). Insbesondere für die Erstlinientherapie sind in Kürze Zulassungen für Nilotinib und Dasatinib zu erwarten.

Tabelle 4
chronische Phase
Erstlinie alle Patienten Imatinib 400 mg/Tag
Zweitlinie Imatinib-Unverträglichkeit Dasatinib oder Nilotinib
Suboptimales Ansprechen Dosiserhöhung Imatinib oder Dasatinib + Nilotinib
Imatinib-Versagen
  • Dasatinib + Nilotinib

  • allogene Stammzelltransplantation, z.B. T315I-Mutation

Drittlinie Dasatinib + Nilotinib Therapiefortsetzung nach Resistenzprofil, Option der allogenen Stammzelltransplantation
Drittlinie Dasatinib-Nilotinib-Versagen allogene Stammzelltransplantation
akzelerierte Phase oder Blastenkrise
Erstlinie AP oder BK (TKI-naiv) allogene Stammzelltransplantation nach TKI-Vorbehandlung
Zweitlinie nach Imatinib-Vorbehandlung allogene Stammzelltransplantation nach Vorbehandlung auf Dasatinib oder Nilotinib. Bei Blastenkrise ggf. chemotherapeutische Vorbehandlung
Die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation wird aufgrund der hohen Effektivität und geringen Nebenwirkungsraten der TKIs im Vergleich zur deutlich höheren Toxizität der Stammzelltransplantation momentan jedoch sehr viel restriktiver gehandhabt. Die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation wird zurzeit bei Versagen einer Erstlinientherapie mit Imatinib, einer BCR/ABL Mutation mit Resistenz gegenüber den TKI – insbesondere bei Auftreten der T315I – oder bei Übergang in eine AP oder BK der CML in Betracht gezogen. Diese Einschätzung beruht auf der Beobachtung aus Phase-II- und -III-Studien, dass nach dem Auftreten einer Resistenz gegenüber einem TKI in Erstlinientherapie oder nach dem Auftreten einer akzelerierten Phase oder einer Blastenkrise die Wirksamkeit einer weiteren Therapie mit TKIs meist nur von kurzer Dauer ist. Eine evidenzbasierte Studie zur allogenen Stammzelltransplantation bei Resistenz, initialer Blastenkrise oder akzelerierter Phase der CML gibt es nicht.

Polycythaemia vera

Diagnostik

Bei der Erstdiagnose der Polycythaemia vera ist der Hämatokritwert meist über 50%.
  • Der Erythropoietinspiegel ist erniedrigt und die Sauerstoffsättigung ist normal.

  • Bei etwa der Hälfte der Patienten sind Thrombozyten und/oder Leukozyten ebenfalls erhöht.

  • Wenngleich die Erythrozyten eine normale Morphologie aufweisen, so zeigen sich bei den Thrombozyten oftmals Riesenthrombozyten und eine Thrombozytenanisozytose. Die Thrombozytenfunktion ist oftmals gestört und führt sowohl zu Blutungsmanifestationen (z.B. im Rahmen eines sekundären vWF-Mangels) als auch zu Thrombosen.

  • Weitere Manifestationen bei Diagnosestellung sind neurologische Symptome durch zerebrale Minderperfusion aufgrund der Hyperviskosität oder kardia-le Symptome wie Dyspnoe oder Angina pectoris.

Charakteristisch sind zudem der aquagene Pruritus, ein typischerweise nach dem Duschen auftretender Juckreiz am ganzen Körper sowie die schmerzhafte Rötung insbesondere der Vorfüße und/oder Fingerspitzen im Sinne einer sog. Erythromelalgie.
Neben einem Blutbild, einer Blutgasanalyse und der Bestimmung eines Erythropoietinspiegels gehört die Mutationsanalyse des JAK2-Gens zur Standarddiagnostik beim Verdacht einer Polycythaemia vera. Mutationen im JAK2-Gen meist in Form einer JAK2V617F-Mutation führen zu einer Unabhängigkeit der hämatopoietischen Verläuferzellen von ihren Wachstumsfaktoren wie Erythropoietin. Des Weiteren gehört die Knochenmarkpunktion zur Standarddiagnostik zur Bestimmung einer möglichen Knochenmarkfibrose.

Therapie

Grundsätzlich gibt es außer der allogenen Knochenmarktransplantation bisher keine kurative Therapieoption für Patienten mit einer Polycythaemia vera. Die allogene Knochenmarktransplantation wird allerdings wegen des höheren Alters der Patienten und der mit konservativer Therapie relativ günstigen Prognose in der Regel nicht durchgeführt. Einzige Ausnahme ist die frühe Progredienz der Markfibrose mit resultierender Panzytopenie. Hier kann vor allem bei jüngeren Patienten unter 60 Jahren eine allogene Knochenmarktransplantation erwogen werden.
Das Ziel der verschiedenen konservativen Therapieansätze ist die Vermeidung von thrombembolischen Komplikationen und die Reduktion von Symptomen, die für den Patienten häufig sehr belastend sind und ihn in seiner Lebensqualität einschränken können.
Es wird unterschieden zwischen:
  • Niedrig-Risiko-Patienten:<60 Jahre, Thrombozytenzahl<1,5 Mio./pl, keine thrombembolischen Ereignisse

  • Hoch-Risiko-Patienten: > 60 Jahre oder thrombembo-lische Ereignisse oder > 1,5 Mio Thrombozyten/pl.

Niedrig-Risiko-Patienten sollten mittels Aderlasstherapie behandelt werden (s. unten). Bei fehlenden Kontraindikationen sollte zusätzlich Acetylsalicylsäure verabreicht werden (50–100 mg/die p.o.).

CAVE

! Es droht ein sekundäres Von-Willebrand-Syndrom, insbesondere bei Thrombozyten > 1,5 Mio./pl.

Erst im Fall von fehlendem Ansprechen oder hoher Aderlassfrequenz sollte eine zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea oder Interferon erfolgen.
Patienten mit Hoch-Risiko-Konstellation sollten ebenfalls mit Aderlass und ASS behandelt werden, aber zusätzlich zur Zytoreduktion Hydroxyurea, Interferon oder bei führender Thrombozytose eventuell Anagrelide erhalten.
Konservative Therapie
Die Aderlasstherapie führt auf dem schnellsten und nebenwirkungsärmsten Weg zur Reduktion des Blutvolumens und zur Reduktion der Blutviskosität.
  • Bei der Aderlasstherapie wird dem Patienten initial alle 2–3 Tage ein Blutvolumen von 200–500 ml entzogen und in der Regel durch Flüssigkeit, z.B. NaCl 0,9% ersetzt, bis der Hämatokritwert unter 45% liegt.

  • Im Folgenden wird die Aderlasstherapie mit einmaligen Volumina von 300–500 ml je nach Verlauf des Hämatokrits wöchentlich bis zur Normalisierung des Hämatokrits wiederholt.

  • Die Höhe des Hämatokrits korreliert positiv mit der Inzidenz vaskulärer Ereignisse. Deshalb sollte bei Männern ein Hämatokrit<45% und bei Frauen ein Hämatokrit<42% angestrebt werden, bei Schwangeren wird sogar ein Hämatokrit<36% empfohlen.

  • Bei älteren, insbesondere kardial insuffizienten Patienten sollten die pro Sitzung entzogenen Blutvolumina geringer sein, also etwa 200–300 ml betragen.

Beachtet werden muss aber, dass die Thrombozyten-zahl unter Aderlasstherapie infolge des damit verbundenen, zusätzlichen sekundären Eisenmangels weiter ansteigen kann.
Ein Eisenmangel darf nur in sehr streng definierten Ausnahmefällen, z.B. schweren nichthämatologischen Eisenmangelerscheinungen, ausgeglichen werden, da dadurch eine erneute u.U. komplikationsträchtige Stimulation der Erythropoese erfolgen kann.
  • Grundsätzlich gilt eine Eisensubstitution bei Patienten mit Polycythaemia vera unter Aderlasstherapie als kontraindiziert.

Bei fehlenden Kontraindikationen sollte eine Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS erfolgen. Da es in klinischen Studien bei höheren Dosierungen zu Blutungskomplikationen kam, sollte die Dosis bei 100 mg/Tag liegen. Für diese Low-dose-Therapie ist ein Vorteil in einer großen klinischen Studie klar belegt worden und entspricht in etwa dem Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Sekundärprophylaxe bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit.
Medikamentöse Therapie
Indikationen zur medikamentösen Therapie stellen die Zunahme der Aderlassfrequenz auf mehr als 1–2-mal pro Monat, eine Thrombozytose > 1–1,5 Mio./pl, eine bereits abgelaufene thrombembolische Komplikation, Alter > 60 Jahre, eine symptomatische Spleno-megalie oder ein symptomatischer Eisenmangel dar.
Die Standardtherapie ist Hydroxyharnstoff (Litalir®), für das in klinischen Studien ein zytoreduktiver Effekt auf die Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahl gezeigt werden konnte.
  • Hydroxyharnstoff wird einmal täglich oral initial mit 15–20 mg/kg Körpergewicht pro Tag gegeben. Je nach Blutbild sind Dosisanpassungen erforderlich.

  • Die wichtigsten Nebenwirkungen dieser insgesamt sehr gut verträglichen Substanz sind hierbei abdomi-nelle Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, ein transienter Anstieg der Transaminasen, Exantheme oder Erytheme.

    • Seltener sind Diarrhöen, Mukositis, Alopezie, Hyperpigmentierung und Nierenfunktionsstörungen oder grippeähnliche Symptome, zum Teil auch mit Fieber.

    • Sehr selten kann es zu einer akuten Lungentoxizi-tät mit diffuser interstitieller Infiltration oder Lungenödem kommen.

    • Ein geringes leukämogenes Potenzial der Substanz überwiegend basierend auf historischen Kombinationstherapiestudien wird diskutiert, ist für die Monotherapie aber nicht belegt.

Bei Versagen der Standardtherapie oder als Therapiealternative z.B. bei jüngeren Patienten oder bei Hydroxyharnstoff-Unverträglichkeit wird Interferon-? (Intron A®) 3 × 3 Mio. IE pro Woche subkutan appli-ziert. Auch hier erfolgt eine Dosisanpassung nach dem Blutbildverlauf und der subjektiven Verträglichkeit. Klassische Nebenwirkungen der Interferontherapie:
  • grippeähnliche Symptome mit Fieber, Schüttelfrost, Kopf- und Gelenkschmerzen bei Therapieeinleitung

  • gastrointestinale Beschwerden, Blutdruckdysregulati-onen und neurologische Symptome, wie Benommenheit, Schwindel, Seh- oder Konzentrationsstörungen

  • Ein vorbestehendes Krampfleiden kann verstärkt werden.

  • Seltener, aber subjektiv sehr belastend und unter Umständen bis hin zur Suizidalität reichend ist die Auslösung depressiver Verstimmungen.

  • Nicht selten kommt es zu lokalen Hautreizungen an der Injektionsstelle.

Die Therapie mit Interferon ist jedoch zurzeit in der BRD für diese Indikation nicht zugelassen.
Im Rahmen von klinischen Studien wird auch das besser verträgliche pegylierte Interferon (PegIntron®) eingesetzt, das durch die Pegylierung eine verlängerte Halbwertszeit als konventionelles Interferon hat und mit 6 pg/kg Körpergewicht einmal pro Woche subkutan appliziert wird. Hauptnebenwirkungen waren nach längerfristiger Anwendung vor allem Müdigkeit und Abgeschlagenheit, Neurotoxizität und vorübergehender Transaminasenanstieg. Die endgültige Beurteilung der Wirksamkeit steht zwar zum derzeitigen Zeitpunkt noch aus, jedoch zeigten erste Daten auch eine hohe Ansprechrate von fast 50% bei auf herkömmliches Interferon refraktären
Patienten. Interferon ist derzeit die einzige Therapie, die zu einer messbaren Verringerung des malignen Klons der Polycythaemia vera – im Sinne einer krankheitsmodifizierenden Wirkung der Substanz – führt. Dies konnte unter anderem durch die Messung des Anteils der JAK2-mutierten Variante bestimmt werden.
Eine alternative Therapieoption ist die Substanz Anagrelide, die aber wegen noch unvollständiger Datenlage, nicht unerheblichen kardiovaskulären Nebenwirkungen und hoher Medikamentenkosten derzeit noch als Reservemedikament betrachtet werden muss. Anagrelide ist aufgrund des alleinigen Effekts auf die Megakaryopoese nur bei führender Thrombozytose sinnvoll.
Die experimentellen Ansätze der letzten Jahre versuchen in die Pathogenese der myeloprolifertaiven Neoplasien einzugreifen. Nachdem die Ansätze in der Therapie der Polycythaemia vera mit Imatinib (Glivec®) sich nicht als erfolgreich erwiesen haben, werden nunmehr die JAK2-Inhibitoren in ihrer Wirksamkeit untersucht. Die bisher publizierten Daten zu den JAK2-Inhi-bitoren betreffen insbesondere die Myelofibrose. Hier deuten sich eine Wirksamkeit der JAK2-Inhibitoren zur Verbesserung der Splenomegalie und der konstitutiven Symptome der Patienten an.
Die früher üblichen Radiophosphor-Therapien haben wegen des hohen Risikos für sekundäre Leukämien und Zweitmalignomen ihren Stellenwert verloren. Ebenfalls kaum noch von Bedeutung sind Alkylanzien, insbesondere die Substanzen Busulfan und Chlorambucil, wegen ihres schlechten Verhältnisses von Toxizität und Effektivität und im Zusammenhang damit ihrem hohen Risiko der Entwicklung sekundärer Leukämien.
Hypersplenimus
Bei Patienten mit ausgeprägter, symptomatischer Splenomegalie und sogenanntem Hypersplenimus, d.h. einer vermehrten Ansammlung von Blutzellen in der großen Milz, die dem peripheren Blutkreislauf dann nicht zu Verfügung stehen, kann die Splenektomie oder eine Milzbestrahlung als Therapiealternative erwogen werden.
  • Die Indikationsstellung hierfür muss aber sehr streng und in enger interdisziplinärer Kooperation erfolgen, da ohne Sicherstellung zahlreiche Voraussetzungen eine hohe Morbidität und Mortalität besteht.

  • Vor dem operativen Eingriff müssen die Patienten durch eine zytostatische Therapie, z.B. mit Hydroxy-urea, in Remission gebracht werden, um das bei hoher Zellzahl erhöhte Operationsrisiko zu senken.

  • Die medikamentöse Therapie muss außerdem über die Maßnahme hinaus fortgeführt werden, um eine konsekutive schnelle Größenzunahme der Leber zu verhindern und um vor thrombembolischen Komplikationen zu schützen.

Prognose

Die Prognose von Polyzythämia-vera-Patienten wird vor allem durch drei limitierende Faktoren bestimmt:

Therapieformen bei der Polycythaemia vera.

Tabelle 5
TherapieformVorteileNachteile
Aderlasstherapie
  • rasche Hämato-kritsenkung

  • niedrige Kosten

  • kein Risiko für Sekundärleukämien

  • zunehmende Thrombozytose und Eisenmangel

  • kein Einfluss auf Fibroseentstehung

Hydroxyurea
  • gute Verträglichkeit

  • orale Applikationsform

  • geringe Kosten

fraglich gering leukämogen
Interferon-α
  • nicht teratogen

  • nicht leukämogen

  • möglicherweise krankheitsmodifizierend

  • schlechte Verträglichkeit

  • hohe Kosten

  • subkutane Applikation 3 x/Woche

Pegyliertes Interferon
  • verträglicher als Interferon

  • nicht teratogen

  • nicht leukämogen

  • noch im Rahmen von Studien

  • hohe Kosten

  • subkutane Applikation 1 x/Woche

Anagrelide
  • orale Applikation

  • geringeres Blutungsrisiko

  • häufig kardiovaskuläre Nebenwirkungen

  • hohe Kosten

  • isolierte Wirkung auf Thrombozytenzahl

JAK-2-Inhibi-torenmögliche Beeinflussung der molekularen Krankheitsentstehung
  • bisher keine Daten zur Langzeitwirkung und Nebenwirkungen

  • bisher nur im Rahmen von klinischen Studien zugänglich

Alkylanzienorale Applikationsformhohes Risiko für sekundäre Leukämien
Thrombozyten-aggregationshemmer
  • geringe Kosten

  • orale Applikation

  • Blutungsrisiko

  • Cave: Thrombozyten > 1–1,5 Mio./Ml: sekundäres Von-Willebrand-Syndrom

  • das Auftreten lebensbedrohlicher thrombemboli-scher Komplikationen

  • die zunehmende Myelofibrose und

  • den Übergang in eine akute myeloische Leukämie.

Die Prophylaxe thrombembolischer Komplikationen, die häufig auch arterielle Gefäße betreffen und 30–40% der Todesfälle bedingen, mit Aderlass, zyto-reduktiver Therapie und durch Thrombozytenaggregationshemmung, ist das oberste Therapieziel. Aus dem Risikoprofil für Thrombembolien werden die Therapieindikationen abgeleitet (s. oben).
Eine Markfibrose mit daraus resultierender Panzyto-penie tritt bei ca. 20% der Patienten im Verlauf der Erkrankung meist nach längerer Erkrankungsdauer auf, im Mittel nach 10 Jahren. Bei diesen Patienten werden auch häufiger Übergänge in eine akute myelo-ische Leukämie beobachtet.
Insgesamt tritt eine AML bei allein mit Aderlass thera-pierten Patienten bei ca. 2%, bei mit Alkylanzien behandelten Patienten dagegen bei 10–20% auf. Weitere Todesursachen sind andere maligne Erkrankungen und Blutungskomplikationen, die 15 bzw. 6% der Todesfälle ausmachen. Eine aktuelle große internationale Studie konnte eine Thrombose in der Vorgeschichte, eine Thrombozytose und das männliche Geschlecht als unabhängige, negative Prognosefaktoren bei Polycythaemia-vera-Patienten identifizieren.
Die mediane Überlebenszeit symptomatischer, unbehandelter Patienten liegt bei nur etwa 18 Monaten. Bei behandelten Patienten ist das mediane Gesamtüberleben mit 15–20 Jahren deutlich länger. Die 15-Jahres-Überlebensrate liegt der aktuellen Datenlage zufolge bei 65%.

Essenzielle Thrombozythämie

Diagnose

Die essenzielle Thrombozythämie ist die Variante der myeloproliferativen Erkrankungen, bei der die Thrombozytenvermehrung klinisch im Vordergrund steht. Die Granulozyten und Erythrozyten sind jedoch auch meist, wenn auch in geringerem Ausmaß, leicht vermehrt. Die Vermehrung der Thrombozyten geht häufig mit einer Thrombozytenfunktionsstörung einher, sodass sowohl thrombotische Komplikationen als auch hämorrhagische Diathesen beobachtet werden. Die Diagnose einer essenziellen Thrombozythämie ist zum Teil eine Ausschlussdiagnose und wird anhand der von der WHO 2008 neu definierten Kriterien erhoben.
Das Krankheitsrisiko besteht vor allem in der Entwicklung einer arteriellen oder venösen Thrombose mit einer Inzidenzrate von 6%/Jahr. Hämorrhagische Komplikationen sind mit einer Rate von unter 0,5%/Jahr deutlich seltener.
Die Einteilung erfolgt entsprechend dem Thromboserisiko in eine Niedrigrisikogruppe von Patienten ohne vorherige Thrombose, von weniger als 60 Jahren und mit einer Thrombozytenzahl von<1.000 G/l. Die Hochrisikogruppe sind Patienten die älter als 60 Jahre sind oder bereits eine thrombotische Komplikation aufgewiesen haben. Daneben sind eine Reihe von weiteren Faktoren beschrieben, die das Risiko einer throm-botischen Komplikation erhöhen. Dazu gehören der Nachweis einer JAK2V617F-Mutation bei ca. 30% der Patienten, eine hohe Leukozytenzahl > 12–15 G/l und das Vorhandensein von weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren.

Therapie

Für Patienten in der Niedrigrisikogruppe besteht keine Indikation für eine Therapie, da die Risiken der Therapie schwerer wiegen als die geringe Wahrscheinlichkeit einer Thrombose. Es besteht zurzeit kein Konsens über die Anwendung von Aspirin in der Niedrigrisikogruppe, die weitere Risikofaktoren für die Entwicklung einer Thrombose wie Leukozytose, eine JAKV617F-Mutation oder kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen. In der Praxis erhalten viele dieser Patienten ASS 100 mg obwohl es für diese Vorgehensweise keine evidenzbasierte Empfehlung gibt.
Bei Patienten in der Niedrigrisikogruppe, die jedoch eine hohe Thrombozytenzahl aufweisen besteht ebenfalls keine evidenzbasierte Empfehlung. Im Fall einer normalen Ristozetin-Aktivität kann Aspirin eingesetzt werden. Andere Empfehlungen favorisieren eine zyto-reduktive Therapie bei dieser Patientengruppe oder eine abwartende Haltung.
Für Hochrisikopatienten ist ASS in einer Dosierung von 80–100 mg täglich die Basis der Therapie.
  • Eine höhere Dosierung sollte aufgrund der nachgewiesenen höheren Rate an Blutungskomplikationen vermieden werden. Bei Thrombozytenzahlen von > 1.000–1.500 G/l sollte Aspirin ebenfalls aufgrund einer hohen Rate an Blutungskomplikationen nicht eingesetzt werden.

Bei diesen Patienten besteht oftmals eine Thrombozytenfunktionsstörung oder auch ein erworbener Mangel an Von-Willebrand-Faktor. In dieser Situation muss erst mittels zytoreduktiver Therapie ein Abfall der Thrombozyten auf<1000 G/l erreicht werden, bevor ASS eingesetzt werden sollte.

Hydroxyharnstoff

Hydroxyharnstoff (HU) wird als Erstlinientherapie zur Reduktion der Thrombozyten weiterhin eingesetzt. Die Dosierung von HU beträgt initial 15–20 mg/kg Körpergewicht und wird dann anhand der Entwicklung der Thrombozytenzahl angepasst. Ziel ist eine Reduktion der Thrombozytenzahl auf<400 G/l. Während der Therapie müssen regelmäßig Kontrollen des Blutbilds zur Erkennung einer Leukopenie oder Anämie durchgeführt werden.
Randomisierte Studien konnten eine deutliche Reduktion der thrombotischen Ereignisse durch die Gabe von HU nachweisen. In einer randomisierten Studie erwies sich die Kombination von HU mit Aspirin der Einnahme von Anagrelide plus Aspirin gegenüber überlegen.
Die wichtigsten Nebenwirkungen dieser insgesamt sehr gut verträglichen Substanz sind
  • abdominelle Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit

  • ein transienter Anstieg der Transaminasen und

  • Exantheme oder Erytheme.

Seltener sind Diarrhöen, Mukositis, Alopezie, Hyper-pigmentierung und Nierenfunktionsstörungen oder grippeähnliche Symptome, zum Teil auch mit Fieber. Sehr selten kann es zu einer akuten Lungentoxizität mit diffuser interstitieller Infiltration oder Lungenödem kommen.
Das leukämogene Potenzial von HU wird seid vielen Jahren kontrovers diskutiert. Bisher konnte keine deutliche Erhöhung der Rate an Leukämien bei Patienten mit einer essenziellen Thrombozythämie die mit HU behandelt wurden festgestellt werden. Die beobachtete Inzidenz der Entwicklung einer akuten Leukämie lag unter 5% und ist somit vergleichbar mit der spontanen Entwicklung dieser Erkrankung hin zur akuten myeloischen Leukämie. HU darf nicht bei schwangeren oder stillenden Frauen mit einer essenziellen Thrombozythämie eingesetzt werden.

Anagrelide

Anagrelide wirkt über die Verringerung der Thrombozytenzahl und die Reduktion der Thrombozytenaggre-gation durch Phosphodiesterase-Inhibition bei Patienten mit einer essenziellen Thrombozythämie. Zur Verringerung der Thrombozytenzahl wird Anagrelide sowohl bei der essenziellen Thrombozythämie als auch bei anderen myeloproliferativen Erkrankungen mit begleitender Thrombozytose eingesetzt.
Die Nebenwirkungen bestehen insbesondere in häufigen Kopfschmerzen, Palpitationen und Tachykardien. Darüber hinaus berichten die Patienten über Ödeme und Diarrhöen.
In einer großen randomisierten Studie wurde Anagrelide und ASS mit der Kombination von HU und ASS verglichen bei Patienten mit einer Hochrisiko-Konstellation bei essenzieller Thrombozythämie verglichen. In der Anagrelide-Gruppe kam es nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 39 Monaten zu mehr arteriellen Thrombosen, Todesfällen durch thrombotische Ereignisse und Blutungskomplikationen. Es wurde darüber hinaus eine höhere Rate an Übergängen in eine Myelofibrose bei den Anagrelide behandelten Patienten festgestellt. Bei einer jüngst publizierten Folgestudie, in der Anagrelide mit HU in Patienten ohne Begleitmedikation mit ASS verglichen wurde, schienen die beiden Medikamente in Nutzen und Risiko gleichwertig zu sein.

Interferon

Interferon ist eine weitere Therapieoption bei der es-senziellen Thrombozythämie, die zu einer Reduktion des myeloproliferativen Klons führen kann. Zahlreiche Phase-II-Studien belegen die hohe Wirksamkeit dieser Substanz. Es fehlen jedoch noch Phase-III-Studien, die eine längerfristige Verabreichung von Interferon bei der essenziellen Thrombozythämie den anderen Therapien als Überlegen darstellt. Zur Verringerung der hohen Toxizität von Interferon wird momentan größtenteils pegyliertes Interferon eingesetzt. Insbesondere bei schwangeren Frauen mit einer essen-ziellen Thrombozythämie ist die Gabe von Interferon weitverbreitet, da HU in dieser Phase kontraindiziert ist.
Weitere Therapieoptionen
Die Gabe von Alkylanzien wie Busulfan oder Pipobro-man wird aufgrund der nachgewiesenen Häufung der Transformation der essenziellen Thrombozythämie in eine akute Leukämie nicht mehr eingesetzt. Gleiches gilt für die Therapie mit radioaktivem Phosphor 32.

Prognose

Der Großteil der Patienten mit einer essenziellen Thrombozythämie erreicht ein normales Lebensalter. Es entstehen jedoch bei einem Großteil der Personen im Verlauf thrombotische oder hämorrhagische Komplikationen, die zu einer entsprechenden Morbidität führen können.
Die Langzeitkomplikationen bestehen des Weiteren in der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie bei ca. 3% und einer sekundären Myelofibrose bei ca. 5% der Patienten.
Im Fall einer Entwicklung einer akuten Leukämie bei vorbestehender essenzieller Thrombozythämie zeigt sich häufig eine Resistenz gegenüber einer konventionellen Chemotherapie mit einer ungünstigen Prognose. Einzige kurative Therapieoption ist bei chemosensitiven Patienten die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation. Aufgrund des typischerweise höheren Alters der Patienten ist diese jedoch meist nicht durchführbar.
Die sekundäre Myelofibrose zeigt sich oft an einem Abfall der Erythrozyten und einer beginnenden Transfusionsabhängigkeit sowie der Zunahme der Milzgröße. Neben den supportiven Maßnahmen wie der Transfusion von Erythrozyten stellt auch hier die allogene Stammzelltransplantation die einzige kurative Therapieoption dar.

Risikostratifikation der Patienten mit einer essenziellen Thrombozythämie.

Tabelle 6
niedriges Risiko
  • Alter<60 Jahre

  • keine thrombotischen Komplikationen

hoher Risiko
  • Alter > 60 Jahre

  • bereits eingetretene thrombotische Manifestationen

Primäre Myelofibrose

Diagnose

Die Myelofibrose kann sowohl primär diagnostiziert werden oder sekundär als Folge anderer myeloproliferativer oder myelodysplastischer Syndrome entstehen.
  • Patienten mit einer Myelofibrose zeigen meist Symptome einer Anämie und Splenomegalie sowie auch häufig eine B-Symptomatik, Appetitlosigkeit, eine Leistungsminderung, Obstipation und Müdigkeit.

  • Knochenschmerzen können auftreten und selbst die Zeichen einer Hyperkalzämie sind möglich.

  • Wie bei allen myeloproliferativen Neoplasien zeigen sich häufig thrombotische Komplikationen an üblichen, jedoch auch an unüblichen Lokalisationen.

Die Diagnose einer primären oder sekundären Myelofibrose wird anhand der von der WHO in 2008 festgelegten Diagnosekriterien erstellt. Zur Abklärung gehören neben einem Blutbild auch eine Knochenmarkhistologie zur Erhebung des Grads der Myelofibrose, der Nachweis einer JAK2- oder MPL-Mutation und eine Abdomensonographie zur Bestimmung der Milzgröße.

Therapie

Einziges kuratives Therapiekonzept bei einer Myelofibrose ist die allogene Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung. Diese sollte insbesondere bei jüngeren Patienten mit einem hohen (und in ausgewählten Patienten auch bei mittlerem) Risikoscore in Betracht gezogen werden. Bei vielen Patienten kommt diese Therapieoption aufgrund von Alter und Komorbiditäten jedoch nicht mehr in Frage. Somit stehen vor allen supportive Maßnahmen wie Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten oder Thrombozytenkonzentraten im Vordergrund.
Bei erniedrigtem Erythropoietinspiegel<125 U/l kann die Verabreichung von Erythropoietin zu einer Verbesserung der Erythrozytenproduktion führen.
Zur Behandlung einer symptomatischen Splenomegalie kommen eine Milzbestrahlung oder in einzelnen Fällen auch eine Splenektomie in Frage. Die Indikation zur Splenektomie kann sich auch durch rezidivierende Milzinfarkte mit entsprechender Schmerzsymptomatik ergeben. Vorher sollten die üblichen Impfmaßnahmen durchgeführt werden und eine Knochenmarkpunktion vorher sollte eine erhaltene Resthämatopoiese zeigen.
  • Die allgemeinen Symptome wie Schwäche und B-Symptomatik konnten bisher meist nur unzureichend palliiert werden. Neue Daten deuten zur Verbesserung der allgemeinen Symptome auf eine Wirksamkeit der JAK-Inhibitoren hin.

Hydroxyharnstoff und Anagrelide

HU wird insbesondere zur Kontrolle einer Leukozytose oder Thrombozytose bei Patienten mit einer Myelofibrose eingesetzt. Eine Phase-III-Studie, die den Stellenwert dieser Substanz bei der Myelofibrose sichert, gibt es allerdings nicht. Im Fall einer dominierenden Thrombozytose kann ebenfalls Anagrelide jedoch außerhalb der allgemeinen Zulassung verabreicht werden.

Interferon

Die Verabreichung von Interferon führt bei einem Großteil der Patienten mit einer Myelofibrose zu einer Reduktion der Thrombozytose und der Leukzytose sowie zu einer Verringerung der Splenomegalie. Der breite Einsatz scheitert jedoch bisher am Nebenwirkungsprofil von Interferon in einer Dosierung von 3-5 Millionen Einheiten 3-5× die Woche. Daten zum Einsatz von pegyliertem Interferon liegen zurzeit nicht in ausreichendem Maße für eine Empfehlung vor.
Immunmodulatorische Substanzen
Zur Klasse der klinisch eingesetzten immunmodulatorischen Substanzen gehören derzeit Thalidomide, Lenalidomide und Pomalidomide. Mit Thalidomide konnte ein Ansprechen auf die Therapie bei 20-40% der behandelten Personen beobachtet werden. Es zeigte sich insbesondere eine Verbesserung der Anämie und der Transfusionsabhängigkeit, der Splenomegalie und der allgemeinen Symptome. Die besten Ergebnisse lassen sich durch die Kombination von Thalidomide mit Steroiden erzielen. Bessere Ansprechraten und eine bessere Verträglichkeit werden mit den neueren sog. “Imiden” wie Lenalidomide und Pomalidomide beschrieben. Eine Zulassung für die ersteren beiden Substanzen liegt in Europa gegenwärtig nur zur Behandlung des multiplen Myeloms für letztere Substanz überhaupt noch nicht vor.

JAK-Inhibitoren

Nach der Erstbeschreibung der JAK2V617F-Mutation 2005 wurden innerhalb weniger Jahre die ersten JAK2-Inhibitoren in die klinische Erprobung gebracht. Die ersten Studien mit der am weitesten entwickelten Substanz INCB018424 ergaben eine hohe klinische Wirksamkeit des kombinierten JAK1/2-Inhibitors zur Linderung der allgemeinen konstitutiven Symptomatik, die mit der Myelofibrose einhergeht. Die Patienten berichten über eine deutliche Besserung des Allgemeinzustands und der Belastungsfähigkeit sowie einen Rückgang der Splenomegalie. Die weiteren in Entwicklung befindlichen Substanzen zeigen jedoch große Unterschiede im Wirkungs- und im Nebenwirkungsprofil. Eine Zulassung für die Behandlung der Myelofibrose liegt noch nicht vor.

Prognose

Als Prognosefaktoren gelten vor allem das Alter (> 65 Jahre), eine Anämie (Hb<10 g/dl), Leukozyten > 25 G/l, mehr als 1% Blasten im peripheren Blut und das Vorhandensein einer B-Symptomatik (Tab. 7).
Diese Faktoren sind im sog. Cervantes-Risikoscore für Myelofibrose – der den bislang etablierten Lille-Score abgelöst hat – zusammengefasst. Entsprechend der Anzahl der Risikofaktoren liegt das durchschnittliche Überleben zwischen 2 und 11 Jahren.
  • Bei Vorliegen von keinem oder einem Risikofaktor kann zuerst eine abwartende Strategie eingenommen werden.

  • Bei mindestens 2 positiven Kriterien muss eine medikamentöse Strategie oder – je nach Alter – eine allogene Stammzelltransplantation erwogen werden.

Der spontane klinische Verlauf von Patienten mit einer Myelofibrose wird meist durch den Übergang in eine akute myeloische Leukämie oder eine Zunahme der Knochenmarkinsuffizienz geprägt. Insbesondere der Übergang in eine akute Leukämie geht mit einer sehr schlechten Prognose einher.

Chronische Eosinophilen-Leukämie

Diagnose

Bei der chronischen eosinophilen Leukämie dominiert ein Klon von unkontrolliert proliferierenden eosinophilen Vorläuferzellen und produziert einem Überschuss an reifen eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut.
Es entstehen Organschäden durch Infiltration von Organen und Freisetzung von Zytokinen. Die am häufigsten betroffenen Organe sind das Herz, die Lunge und die Haut. Für das Herz ist die Entwicklung einer Endomyokardfibrose typische Auswirkung der zu hohen eosinophilen Granulozyten.
Zu den diagnostischen Kriterien gehören die Eosinophilie von > 1.500/µl im peripheren Blut und die Entstehung von Organschädigungen. Die Diagnose der chronischen eosinophilen Leukämie (CEL) wird mit dem Nachweis von Translokationen des Platelet derived growth factor receptor α oder α (PDGFR α und ?) oder des Fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) definiert. Häufiges Fusionsgen ist FIP1L1/PDGFRA. Bei fehlendem Nachweis einer klonalen Veränderung bleibt nach Ausschluss einer anderen Ursache für die Eosinophilie der Begriff des hypereosinophilen Syndroms (HES) erhalten.

Therapie

Eine Indikation zur Therapie einer CEL oder eines HES besteht insbesondere dann, wenn eine Organschädigung durch die eosinophilen Granulozyten dokumentiert wird. Die Absolutzahl der eosinophilen Granulozyten ist per se keine Indikation zur Therapie, viele Autoren empfehlen jedoch eine Steroidtherapie ab einer Eosinophilenzahl von 30.000/µl, da eine Infiltration von Organen mit Beeinflussung deren Funktion mittelfristig als sehr wahrscheinlich ist.
Bei Nachweis einer CEL mit einem FIP1L1/PDGFRA-Fusionsgen ist eine Therapie mit Imatinib als Erstlinientherapie etabliert. Die Besonderheit besteht in der geringen Dosis von Imatinib von 100-200 mg täglich, die oftmals schon ausreicht um die Erkrankung für Jahre unter Kontrolle zu halten.
Bei Patienten ohne ein FIP1L1/PDGFRA-Fusionsgen ist Imatinib nur in einem geringen Anteil der Patienten eine effektive Therapie. Eine kurze Behandlungsperiode mit Imatinib kann somit bei der CEL oder einem HES mit dominant myeloproliferativen Charakteristika den anderen Therapieoptionen vorgeschaltet werden.
Alle anderen Formen der CEL oder des HES werden mit Steroiden in Form von Prednison 1 mg/kg pro Tag therapiert.
  • Nach Erreichen einer Symptomkontrolle und Reduktion der Eosinophilenzahl auf unter 1.500/µl wird die Dosierung der Steroide schrittweise um 10 mg alle 2 Wochen reduziert und die geringste Dosis, die zu einer Kontrolle der Symptome und der Eosinophilenzahl führt austitriert.

  • Unter der Therapie sollten alle 6 Monate eine Kontrolle von Herz- und Lungenfunktion erfolgen.

Stellt sich die Therapie mit Prednison als nicht ausreichend effektiv dar, oder ist die Dosierung der Steroide so hoch, dass längerfristig ausgeprägte Nebenwirkungen durch diese zu erwarten sind, stehen mehrere Substanzen als Zweitlinientherapie zur Verfügung:
Die am häufigsten eingesetzte Substanz in der Zweitlinientherapie der CEL oder des HES ist noch immer Hydroxyharnstoff in einer Dosierung von 500 bis 2.000 mg täglich. Meist wird eine geringe Dosis von Prednison zusätzlich eingesetzt.
Eine weitere Therapieoption stellt auch hier die Verabreichung von Interferon dar. In kleineren Fallserien erwies sich die Gabe von Interferon α in Kombination mit geringen Dosen von Steroiden in über der Hälfte der Patienten mit einem HES als wirksam.
Eine neue Behandlungsoption beim HES ist die Gabe von Anti-IL-5-Antikörpern. Da IL-5 einer der wichtigsten Wachstumsfaktoren für die Ausreifung der eosinophilen Granulozyten ist, wird deren Produktion durch den ausgelösten Mangel an IL-5 deutlich gehemmt. Zurzeit ist Mepolizumab im Rahmen von klinischen Studien erhältlich und hat sich in einer Serie von 85 Patienten als wirksam erwiesen. Insbesondere konnte eine Reduktion der Steroidabhängigkeit beobachtet werden. Die genaue Dosierung und die Indikationen für diese Therapieform müssen jedoch noch etabliert werden.
Eine Reihe von weiteren alkylierenden Chemotherapeutika sind zur Behandlung der CEL und des HES eingesetzt worden. Die Wirksamkeit geht meist aus Einzelfallberichten oder kleineren Fallserien hervor. Wichtigstes Ziel dieser Strategie war meist die Einsparung von Kortison oder eine Verbesserung des Ansprechens bei unzureichender Wirksamkeit der Steroide. Gleiches gilt für die Verabreichung von Ciclosporin in Kombination mit Steroiden.

Prognose

Die Prognose der CEL oder des HES ist vor allem von den durch die Krankheit ausgelösten Organschäden abhängig.
  • Insbesondere die Infiltration des Herzmuskels oder des Lungenparenchyms sind häufig lebensbedrohlich und stellen eine Therapieindikation dar.

  • Thrombotische Komplikationen sind ebenfalls häufig bei diesen Patienten und müssen konsequent behandelt werden.

Die Prognose des Patienten verschlechtert sich, wenn kein ausreichender Abfall der eosinophilen Granulozyten nach Einleitung der Steroidtherapie erreicht wird. Die Prognose ist ebenfalls schlechter bei den Formen der CEL oder des HES die myeloproliferative Merkmale, wie zytogenetische Aberrationen, myelofibrose oder eine Splenomegalie aufweisen.
Unbehandelt beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung lediglich 9 Monate, wobei die meisten Todesfälle auf eine kardiale Beteiligung zurückzuführen sind. Durch den Einsatz der oben beschriebenen Therapiemaßnahmen wird momentan ein deutlich besseres Überleben von über 80% nach 5 Jahren beobachtet.

Chronische Neutrophilen- Leukämie

Diagnose

Bei der chronischen neutrophilen Leukämie handelt es sich um eine Vermehrung von reifen neutrophilen Granulozyten im peripheren Blut und im Knochenmark ohne Anhalt für eine reaktive Ursache und ohne Nachweis eines üblichen BCR/ABL-Fusionsgens. Bei einem Teil der Patienten wird das atypische BCR/ABL-Fusionsgen vom Typ p230 nachgewiesen. Es ist eine häufige Assoziation zwischen der CNL und dem Nachweis eines multiplen Myeloms beobachtet worden.

Therapie

Es gibt keine spezifische Therapie der CNL und aufgrund der Seltenheit der Erkrankung auch keine evidenzbasierte Therapieempfehlung. Es können lediglich zytoreduktive Substanzen wie Hydroxyharnstoff bei Bedarf verabreicht werden.

Prognose

Die Prognose der CNL wird als sehr unterschiedlich, mit Überlebenszeiten zwischen 6 Monaten und 20 Jahren, beschrieben. Prognosefaktoren sind bisher keine bekannt. Transformation der CNL in ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute myeloische Leukämie sind möglich.

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