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B978-3-437-22107-1.50074-1

10.1016/B978-3-437-22107-1.50074-1

978-3-437-22107-1

Therapeutische Spiegel von Immunsuppressiva.

Tabelle 1
Substanz Zielspiegel* t½ [Std.] Applikationsweise
Cyclosporin 120–180 ng/ml 8 2-mal tgl. p.o. oder i.v.
Tacrolimus 6–10 ng/ml 20–48 2-mal tgl. p.o. oder i.v.
Sirolimus 4–12 ng/ml 62 1-mal tgl. p.o.
Everolimus 3–8 ng/ml 28 1-mal tgl. p.o.

*

Die Zielspiegel der Immunsuppressiva müssen vom Transplantationszentrum definiert werden.

Ausgewählte Arzneimittelinteraktionen von Immunsuppressiva (detailliertere Informationen sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen).

Tabelle 2
Cyclosporin
Tacrolimus, Everolimus
Sirolimus
Antimykotika
• Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol +
Antibiotika
• Makrolide, Rifampicin, Rifabutin +
Cholesterinsenker
• HMG-CoA-Reduktasehemmer außer Pravastatin +
Antihypertensiva
• Diltiazem, Verapamil +
Antiepileptika
• Phenytoin, Carbamazepin +

Häufige Nebenwirkungen von Immunsuppressiva (detaillierte Informationen sind den Fachinformationen zu entnehmen):

Tabelle 3
Cyclosporin Tacrolimus Mycophenolat mofetil Everolimus Sirolimus
• Hämatotoxiziät ++ + +
• Mikroangiopathie + ++ ++ ++
• Nephrotoxizität ++ +
• art. Hypertonus ++ ++ + +
• Tremor + +
• Kopfschmerz + + + + +
• Hyperlipidämie (+) (+) (+) ++ ++
• gastrointestinale Beschwerden + +
• Muskelkrämpfe + +
• Ödeme + + +

Differenzialdiagnose von Zytopenien nach SZT.

Tabelle 4
Generell
  • hämatopoetische Insuffizienz

  • Resterkrankung/beginnende Rezidive

  • GvHD

Neutropenie Anämie Thrombopenie
  • Medikamententoxizität (Ganciclovir, Mycophenolat mofetil)

  • Virusinfektionen (HHV6, CMV)

  • Blutgruppenwechsel bei AB0-Major-Inkompatibilität

  • Autoimmunhämolyse

  • transplantationsassoziierte Mikroangiopathie

  • Blutungen speziell bei

  • Darm-GvHD

  • Medikamententoxizität (Ganciclovir)

  • transplantations-assoziierte Mikroangiopathie

  • Virusinfektionen

  • (HHV6, CMV)

Häufige Nebenwirkungen hochdosierter Steroidmedikation.

Tabelle 5
Unerwünschte Wirkung Diagnostik Maßnahmen
steroidinduzierter Diabetes mellitus BZ-Kontrollen Insulintherapie
  • Ödemneigung

  • gesteigerte Natriumrückresorption

  • vermehrte Kaliumausscheidung

Elektrolyt-Kontrollen diuretische Therapie und gezielte Elektrolytsubstitution
arterieller Hypertonus RR-Kontrollen Anpassung der antihypertensiven Medikation
gesteigerte Infektanfälligkeit
  • Überwachung auf lokale und systemische Pilzinfektionen

  • wöchentliche Kontrollen auf CMV-Reaktivierung bei entsprechendem Risiko

Fortsetzung der Co-trimoxazol-Prophylaxe und der antiviralen Prophylaxe
Muskelabbau und Steroidmyopathie intensive Physiotherapie
Knochen-Demineralisierung Osteoporose-Prophylaxe mit Vitamin D und Calcium

Manifestationen chronischer GvHD.

Tabelle 6
Betroffene Organe Mögliche Symptome und Befunde
Augen
  • „trockenes Auge”

  • Augenbrennen

  • Fremdkörpergefühl

  • Blendempfindlichkeit

  • Entzündungen der Augenlider

  • Entropium

Mundschleimhaut
  • Mundtrockenheit

  • Schmerzen

  • Gingivitis

  • Mukositis

  • Ulzerationen

  • lichenoides Enanthem

Haut
  • Erytheme und makulo-papulöse Exantheme vergleichbar dem atopischen Ekzem oder der Psoriasis

  • Hyperpigmentierung oder Vitiligo

  • Morphea (zirkumskripte sklerodermiforme Hautareale)

Nägel
  • Onychodystrophie

  • Onycholyse

Magendarm-Trakt
  • Inappetenz

  • Dysphagie

  • Vomitus

  • Diarrhö

  • Gewichtsabnahme

  • Malabsorptionssyndrome

Leber • cholestatische Hepatitis in Folge der Destruktion kleiner Gallengänge
Genitalschleimhaut
  • Schleimhauttrockenheit der Glans penis und der Vagina mit der Folge von Dyspareunie

  • Ulzerationen

  • atrophe und lichenoide Schleimhautveränderungen

Lunge • Belastungsdyspnoe und Husten als Symptome von Ventilationsstörungen in Folge einer Bronchiolitis obliterans
Muskel
  • Muskelkrämpfe und Muskelschwäche

  • Steifigkeit und Schmerzen vergleichbar den Beschwerden bei Fibromyalgie-Syndromen

Skelett
  • Arthralgien

  • Bewegungseinschränkungen infolge sklerodermiformer Hautveränderungen

Methoden zur Diagnostik auf minimale Resterkrankung. AML, akute myeloische Leukämie; MDS, myelodysplastisches Syndrom; ALL, akute lymphatische Leukämie; CML, chronische myeloische Leukämie; CLL, chronische lymphatische Leukämie; NHL, Non-Hodgkin-Lymphom; MM, malignes Melanom. FISH, Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung; FACS, fluorescence activated cell sorting (Durchflusszytometrie); PCR, Polymerasekettenreaktion.

Tabelle 7
Diagnose Methoden Sensitivität
AML/MDS • Zytogenetik mittels FISH aus Knochenmark 1 : 20 bis 1 : 100
• Zytogenetik mittels FISH aus FACS-sortierten Zellen des Knochenmarkes 1 : 100 bis 1 : 1000
• Gesamtchimärismus aus peripherem Blut 1 : 20 bis 1 : 100
• Chimärismus aus FACS-sortierten Zellen des peripheren Blutes 1 : 100 bis 1 : 10 000
• Gesamtchimärismus aus Knochenmark 1 : 20 bis 1 : 100
• PCR für spezifische Leukämiemarker (NPM) aus Blut oder Knochenmark 1 : 100 000
ALL • Gesamtchimärismus aus Blut oder Knochenmark 1 : 20 bis 1 : 100
• PCR für Leukämie-spezifische Marker (bcr-abl, IgV(H)- oder TCR-Rearrangement des Klones) 1 : 100 000
• Zytogenetik mittels FISH für Leukämie-spezifische Aberrationen aus Knochenmark (speziell bei Ph+ Leukämien) 1 : 20 bis 1 : 100
• FACS (bei distinktem Immunphänotyp) 1 : 100 bis 1 : 10 000
CML • PCR für bcr-abl Transkript 1 : 100 000
• Zytogenetik mittels FISH für t(9;22) 1 : 20 bis 1 : 100
CLL • FACS aus peripherem Blut und Knochenmark 1 : 10 000
• PCR für das klonspezifische IgV(H)-Rearrangement 1 : 100 000
• Bildgebung (MRT/CT/PET für nodale Reste)
• Knochenmarkhistologie 1 : 10
NHL • Bildgebung (MRT/CT/PET für nodale Reste)
• Knochenmarkhistologie NA
MM • Paraprotein NA
• PCR für das klonspezifische IgV(H)-Rearrangement 1 : 100 000

Impfplan nach allogener SZT.

Tabelle 8
6 Monate nach SZT
  • Tetanus/Diphtherie/Pertussis/Polio/Haemophilus influenzae B Nr. 1

  • Pneumokokken-Impfung Nr. 1 (heptavalentes Polysaccharid)

  • mit 2 Wochen Abstand zur TDPPH-Impfung

  • Grippeschutzimpfung im September/Oktober, nicht jedoch früher als 6 Monate nach allogener SZT

  • eine Mitimpfung von Personen, die im gleichen Haushalt leben, ist empfehlenswert

8 Monate nach SZT
  • Tetanus/Diphtherie/Pertussis/Polio/Haemophilus influenzae B Nr. 2

  • Pneumokokken-Impfung Nr. 2 (heptavalentes Polysaccharid)

  • mit 2 Wochen Abstand zur TDPPH-Impfung

12 Monate nach SZT
  • Tetanus/Diphtherie/Pertussis/Polio/Haemophilus influenzae B Nr. 3

  • Pneumokokken-Impfung Nr. 3 (heptavalentes Polysaccharid)

  • mit 2 Wochen Abstand zur TDPPH-Impfung

24 Monate nach SZT • Pneumokokken-Impfung Nr. 4 (23-valentes Polysaccharid)
• Masern/Mumps/Röteln Nr. 1 (nur bei guter Immunrekonstitution ohne Zeichen einer chronischen GvHD und ohne Einnahme von Immunsuppressiva) nur nach Rücksprache mit dem Transplantationszentrum

Nachsorge des Stammzell-transplantierten Patienten aus hausärztlicher Sicht

J. Schetelig

  • Vorbemerkungen B 14 – 1

  • Immunsuppressive Therapie als GvHD-Prophylaxe B 14 – 2

  • Blutbildkontrollen und Bluttransfusionen B 14 – 3

  • Graft-versus-Host-Disease (GvHD) B 14 – 4

  • Überwachung von minimaler Resterkrankung B 14 – 5 Infektionskrankheiten B 14 – 6

    • Prophylaxe B 14 – 6

    • Virologisches Monitoring B 14 – 6

    • Diagnostik bei infektiösen Komplikationen nach SZT B 14 – 7

    • Impfungen B 14 – 7

  • Endokrine Funktionen B 14 – 8

  • Psychosoziale Aspekte B 14 – 9

  • Vorsorgeuntersuchungen für Sekundärmalignome B 14 – 10

Kernaussagen

  • In der Frühphase nach Stammzelltransplantation (SZT) sind Immunsuppressiva lebensnotwendig. Grundsätzlich alle Patienten erhalten nach SZT eine immunsuppressive Therapie, um einer Graft-versus-Host-Erkrankung vorzubeugen.

  • Zytopenien treten nach allogener SZT häufig auf. Grundsätzlich muss ein mikroskopisches Differenzialblutbild für die Interpretation von Blutbildveränderungen angefertigt werden.

  • Das Auftreten von Zeichen einer behandlungspflichtigen akuten GvHD gilt als Notfall. Die immunsuppressive Behandlung darf nicht verzögert werden, da mit jedem Tag das Risiko für lebensbedrohliche Verläufe steigt. Ebenso wichtig ist aber die histologische Bestätigung der Diagnose.

  • In der Behandlung der chronischen GvHD muss unterschieden werden zwischen limitierten Formen, die allein mit einer topischen immunsuppressiven Therapie behandelt werden, und extensiven Formen, die eine Intensivierung der systemischen Immunsuppression erfordern. Die Entscheidung muss vom Transplantationszentrum getroffen werden.

  • Die Überwachung einer minimalen Resterkrankung nach allogener SZT ist von entscheidender Bedeutung. Obwohl die allogene SZT eigentlich eine kurative Behandlungsmethode ist, treten Rezidive auf.

  • Alle Patienten nach SZT sollten eine Prophylaxe gegen atypische Pneumonien, Pilzinfektionen und die Reaktivierung bestimmter Herpesviren erhalten (Co-trimoxazol, Fluconazol, Aciclovir).

  • CMV-Erkrankungen stellen lebensbedrohliche Krankheiten für immunsupprimierte Patienten dar. Bei positivem Immunstatus muss daher wöchentlich auf CMV-Reaktivierungen untersucht werden. Bei positivem Befund kann die sofortige Therapie mit Ganciclovir die Virusreplikation wirkungsvoll unterbinden.

  • Bei Körpertemperaturen über 38,5 °C in Verbindung mit Infektsymptomen innerhalb der ersten drei Monate nach SZT sollte der Patient als Notfall zur stationären Diagnostik und Therapie eingewiesen werden.

  • Der Impfschutz muss nach SZT neu aufgebaut werden.

  • Die Fertilität ist nach einer allogenen SZT deutlich eingeschränkt, generell treten belastende sexuelle Probleme bei Männern und Frauen deutlich häufiger auf.

Vorbemerkungen

Die Nachsorge von Patienten nach allogener Blutstammzell- oder Knochenmarktransplantation (SZT) muss in enger Kooperation mit dem Transplantationszentrum erfolgen. Die Hauptaufgabe in der Betreuung von Patienten nach allogener SZT besteht darin, Probleme frühzeitig zu diagnostizieren. Eine gute Zusammenarbeit von Hausarzt und Transplantationszentrum ist unverzichtbar für die schnelle Reaktion bei auftretenden Komplikationen.

Immunsuppressive Medikation als GvHD-Prophylaxe

Als Faustregel gilt:

Grundsätzlich erhalten alle Patienten bei Entlassung nach einer allogenen SZT Immunsuppressiva als Prophylaxe – oder bereits als Therapie – einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD).

Eine Ausnahme hiervon bilden Patienten, die ein T-Zell-depletiertes Transplantat erhalten haben.
Ziel der Immunsuppression ist es, Toleranz zwischen dem transplantierten Immunsystem des Spenders und dem Patienten zu ermöglichen.
  • In der Frühphase nach der SZT sind Immunsuppressiva lebensnotwendig.

    • Erbricht ein Patient innerhalb der ersten halben Stunde nach Medikamenteneinnahme, so kann nicht von einer ausreichenden Resorption ausgegangen werden, und die Immunsuppressiva müssen erneut eingenommen werden.

    • Können die Immunsuppressiva gar nicht eingenommen werden, so muss eine stationäre Einweisung zur intravenösen Gabe der Medikamente veranlasst werden.

  • Die wichtigsten Immunsuppressiva sind die Calcineurin-Inhibitoren, Cyclosporin A und Tacrolimus, die Kortikosteroide, Prednisolon und Methylprednisolon, Mycophenolat mofetil und die m-Tor-Inhibitoren (Sirolimus und Everolimus).

Calcineurin-Inhibitoren und m-Tor-Inhibitoren warden nach den erzielten Blutspiegeln dosiert (Tab. 1). Für die Dosisanpassung werden immer die Talspiegel herangezogen, das heißt, Spiegelkontrollen sollten in der Regel morgens vor der Einnahme der Medikation erfolgen.

Arzneimittelinteraktionen

Als Faustregel gilt:

Aufgrund des Metabolismus der Calcineurin-Inhibitoren und der m-Tor-Inhibitoren über Cytochrom P450 3A4 sind zahlreiche Arzneimittelinteraktionen (Tab. 2) zu beachten.

Für jedes neue Medikament muss geprüft werden, ob die Kombination zu vermehrtem oder vermindertem Metabolismus führt.
  • Bei Umstellungen der Begleitmedikation oder veränderter resorptiver Kapazität (beispielsweise bei Durchfällen) sollten die Immunsuppressiva-Spiegel kontrolliert werden.

Nebenwirkungen

Grundsätzlich sind Patienten, die Immunsuppressiva einnehmen, infektanfälliger. Auch das Spektrum möglicher Infektionen ist im Vergleich zu nicht-immunsupprimierten Patienten verschieden. Daneben existieren wichtige substanzspezifische Nebenwirkungen, die in Tabelle 3 aufgeführt sind.

Behandlungsdauer

Die immunsuppressive Behandlung wird abhängig vom Rezidivrisiko der zugrunde liegenden malignen Grunderkrankung ausgeschlichen.

Als Faustregel gilt:

Je länger ein Patient nach allogener SZT immunsuppressiv behandelt wird, desto besser ist er vor einer GvHD geschützt. Umgekehrt sind Patienten, die zu keinem Zeitpunkt nach SZT Zeichen einer GvHD entwickelt haben, einem höheren Rezidivrisiko ausgesetzt.

In der Regel werden die Immunsuppressiva ein halbes Jahr nach SZT beginnend unter engmaschigen klinischen Kontrollen auf Zeichen einer GvHD ausgeschlichen. Das Transplantationszentrum muss die geplanten Reduktionsschritte der immunsuppressiven Behandlung vorgeben.

Blutbildkontrollen und Bluttransfusionen

  • Zytopenien stellen ein häufiges Problem nach allogener SZT dar. Die Ursachen sind vielfältig. Grundsätzlich muss ein mikroskopisches Differenzialblutbild für die Interpretation von Blutbildveränderungen angefertigt werden.

    Progrediente oder über längere Zeit persistierende Zytopenien müssen abgeklärt werden (Tab. 4). Gegebenenfalls muss dies mittels einer Knochenmarkzytologie und auch -histologie geschehen.

  • Häufig sind zusätzlich Informationen über den Chimärismus (Anteil der Spenderzellen an einer Zellfraktion) oder Untersuchungen auf minimale Resterkrankung (s.u.) erforderlich.

Für die Substitution von Blutprodukten gelten die in der Hämatologie üblichen Indikationen (vgl. Kapitel B 13).
  • Erythrozyten werden in der Regel bei Hb-Werten unter 5 mmol/l substituiert.

Das Problem der chronischen Eisenüberladung muss bei häufigen Gaben von Erythrozytenkonzentraten bedacht werden.
  • Bei AB0-Inkompatibilität zwischen Patient und Spender wechselt die Blutgruppe nach dem erythropoietischen Engraftment. Die Blutgruppe des Produktes muss dann auf die neue Blutgruppe des Patienten abgestimmt werden.

  • Thrombozyten werden in Abhängigkeit von der klinischen Blutungsneigung, bevorstehenden Interventionen oder diagnostischen Maßnahmen substituiert (beispielsweise > 50/nl vor geplanten Endoskopien).

    • In der Regel gilt für ambulante Patienten ein Grenzwert von 20 Thrombozyten/nl.

    • Bei Fieberfreiheit und stabilen klinischen Verhältnissen ohne Blutungszeichen kann im Einzelfall auch erst unter 10 Thrombozyten/nl die Indikation zur Substitution bestehen.

    • Nach SZT ist darauf zu achten, dass nur leukozytenfiltrierte Blutprodukte übertragen werden, die mit mindestens 30 Gray bestrahlt wurden, um das Risiko einer transfusionsassoziierten GvHD zu minimieren.

    • Grundsätzlich sollten keine gepoolten Thrombozytenkonzentrate transfundiert werden.

  • Wenn HLA-Antikörper vorliegen, müssen HLA-kompatible Apheresekonzentrate transfundiert werden.

Graft-versus-Host-Disease (GvHD)

Akute Erkrankung

Hauptzielorgane einer akuten GvHD sind Haut, Schleimhäute und die Leber. Abhängig von der Art der GvHD-Prophylaxe treten Zeichen einer akuten GvHD in der Regel in den ersten beiden Monaten nach allogener SZT oder in der Phase des Ausschleichens der GvHD-Prophylaxe auf. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer behandlungspflichtigen akuten GvHD beträgt bei gut passendem Spender circa 40%. Mögliche Zeichen einer akuten GvHD sind ein makulo-papulöses Exanthem, Inappetenz und Erbrechen, wässrige Diarrhöen, Tenesmen und eine cholestatische Hepatitis (Erhöhung des konjugierten Bilirubins sowie der GGT und AP).

CAVE:

! Das Auftreten von Zeichen einer behandlungspflichtigen akuten GvHD gilt als Notfall.

Wird die immunsuppressive Behandlung verzögert, so steigt mit jedem Tag das Risiko für lebensbedrohliche Verläufe.
  • Bei hinreichendem klinischem Verdacht muss am gleichen Tag die immunsuppressive Behandlung intensiviert werden, in der Regel mit 2 mg/kg KG Prednisolon pro Tag zusätzlich zur GvHD-Prophylaxe.

  • Die GvHD-Prophylaxe mit einem Calcineurin-Inhibitor oder m-Tor-Inhibitor wird bei Auftreten einer GvHD spiegeladaptiert fortgeführt.

Nach Einleitung der Therapie sollte die Diagnose einer akuten GvHD histologisch bestätigt werden, da die Differenzialdiagnosen mannigfaltig sind und eine Fehldiagnose erhebliche Gefahren nach sich zieht. Nach erreichtem Ansprechen sollte die Kortikosteroid-Medikation wöchentlich um 20% reduziert werden. Die Kontrolle von Nebenwirkungen der Kortikosteroid-Medikation (Tab. 5) kann oft nur in Kooperation mit dem Hausarzt sichergestellt werden.

Chronische Graft-versus-Host-Erkrankung

Als Faustregel gilt:

Die Diagnostik und Therapie chronischer GvHD muss in enger Abstimmung mit dem Transplantationszentrum erfolgen (Hymes et al. 2006, Couriel et al. 2006, Vogelsang 2001).

Grundsätzlich muss unterschieden werden zwischen limitierten Formen, die allein mit einer topischen immunsuppressiven Therapie behandelt werden, und extensiven Formen, die eine Intensivierung der systemischen Immunsuppression erfordern (Tab. 6).
  • Topische Therapieansätze (lokale Applikation von Kortikosteroiden, Cyclosporin, Tacrolimus oder Pimecrolimus) sind – sofern erfolgversprechend – immer einer Intensivierung der systemischen Immunsuppression vorzuziehen.

Die Entscheidung über Art und Umfang der Immunsuppression muss vom Transplantationszentrum getroffen werden. Insbesondere Patienten mit behandlungsrefraktären Manifestationen müssen an ein Zentrum überwiesen werden, damit dort das volle Spektrum therapeutischer Optionen (Optimierung der topischen Therapie, Kombinationen verschiedener Immunsuppressiva, Gabe von polyklonalen oder monoklonalen Antikörpern mit immunsuppressiver Wirkung) ausgeschöpft werden kann.
Neben diesen kausalen Therapien sind Pflegemaßnahmen zur Vermeidung von Superinfektionen und zur Förderung der Heilung erforderlich. Vielfach lassen sich schwerwiegende Probleme durch eine frühzeitige Behandlung und optimale Pflege verhindern.

Überwachung von minimaler Resterkrankung

Als Faustregel gilt:

Der Überwachung von minimaler Resterkrankung nach allogener SZT kommt eine entscheidende Rolle zu. Wenngleich die allogene SZT eine kurative Behandlungsmethode ist, treten dennoch Rezidive auf.

Beispielsweise rezidivieren innerhalb der ersten 2 Jahre nach allogener SZT immerhin circa 40% der Patienten mit einer Hochrisiko-AML.
Bei einigen Indikationen ergibt sich deshalb die Notwendigkeit, minimale Resterkrankung zu überwachen. Das Risiko für das Auftreten eines Rezidivs lässt sich durch die Dauer und Intensität immunsuppressiver Behandlung nach der SZT beeinflussen.
  • Durch vorzeitige Reduktion der Immunsuppression oder durch die Gabe von Spenderlymphozyten bei zunehmender Resterkrankung kann gelegentlich ein Rückfall abgewendet werden.

Unterschieden werden muss zwischen Erkrankungen, in deren Behandlung die allogene SZT als konsolidierende Therapie in kompletter Remission – gegebenenfalls auch molekularer Remission durchgeführt wird (bspw. MDS, AML oder ALL) und solchen, bei denen regulär nach Entlassung in die ambulante Behandlung noch eine signifikante Resterkrankung persistiert (bspw. CLL oder follikuläres Lymphom).
  • Das Transplantationszentrum muss das Zeitfenster und die Häufigkeit von Kontrollen, sowie die Art der Diagnostik (Tab. 7) auf minimale Resterkrankung festlegen.

  • Um eine hinreichend engmaschige Überwachung von minimaler Resterkrankung zu gewährleisten, ist vielfach die Abnahme und der Versand von Blutproben durch den Hausarzt erforderlich.

  • Testergebnisse, die eine Zunahme von Resterkrankung anzeigen, müssen umgehend bestätigt und mit dem Transplantationszentrum besprochen werden.

Infektionskrankheiten

Prophylaxe

Medikamentöse Prophylaxe
Es existieren ausführliche Empfehlungen zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie von opportunistischen Infektionen nach allogener SZT der Amerikanischen Gesellschaften für Infektiologie und Knochenmark und Blutstammzelltransplantation (Guidelines for preventing opportunistic infections 2000).
  • Demnach sollen alle Patienten nach SZT eine Prophylaxe gegen atypische Pneumonien, Pilzinfektionen und die Reaktivierung bestimmter Herpesviren erhalten.

  • Mindestens 12 Monate lang, bzw. 6 Monate über die Beendigung der medikamentösen Immunsuppression hinaus, soll Co-trimoxazol in einer Dosierung von 2 × 960 mg an je zwei Tagen pro Woche eingenommen werden.

  • Die Prophylaxe von Pilzinfektionen durch Fluconazol kann 2½ Monate nach SZT beendet werden. Zur Vermeidung von Soor-Stomatitiden oder Soor-Ösophagitiden sollte Fluconazol parallel zu einer höherdosierten Kortikosteroidmedikation jedoch fortgesetzt werden.

  • Aciclovir sollte zur Vermeidung von Varicella-Zoster-Virusinfektionen (Primärinfektionen oder Gürtelrose) mindestens 12 Monate nach SZT eingenommen werden (Boeckh et al. 2006, Erard et al. 2007).

  • Vor dem Absetzen der Co-trimoxazol- und Aciclovir-Prophylaxe kann die Bestimmung der T-Helfer-Lymphozytenzahl analog zur HIV-Infektion eine Orientierung über die Immunrekonstitution geben.

Expositionsprophylaxe
Wesentlich ist die Expositionsprophylaxe.
  • So werden die Patienten angehalten, im ersten halben Jahr große Menschenansammlungen zu meiden und bei unvermeidbarem Kontakt (bspw. beim Besuch einer Arztpraxis oder im Krankenhaus) mit Mitpatienten einen Mundschutz zu tragen.

  • Während und nach dem Besuch von Krankenhäusern, Arztpraxen aber auch Pflegeheimen sollten sich transplantierte Patienten gewissenhaft die Hände desinfizieren.

  • Zu Hause muss grundsätzlich kein Mundschutz getragen werden, es sei denn eine der im Haushalt lebenden Personen leidet an einem Infekt der oberen Luftwege.

  • Bei Durchfallerkrankungen im gleichen Haushalt wird – nach Möglichkeit die Benutzung getrennter Toiletten empfohlen. Sofern dies nicht möglich ist, sollte die Toilette täglich desinfiziert werden.

  • Bei gesichertem Kontakt von serologisch Varicella-Zoster-Virus-IgG-negativen Patienten mit an Windpocken erkrankten Personen innerhalb der ersten 2 Jahre nach SZT oder unter immunsuppressiver Medikation bei chronischer GvHD sollte sofort Rücksprache mit dem Transplantationszentrum erfolgen, da gegebenenfalls eine passive Immunisierung mit angereichertem VZV-Immunglobulin verabreicht oder eine antivirale Behandlung eingeleitet werden muss.

  • Gleiches gilt für den Kontakt mit Patienten, die an anderen hoch-kontagiösen Erkrankungen leiden (bspw. Meningokokken).

Virologisches Monitoring

CAVE:

! CMV-Erkrankungen in Form von Pneumonien, Kolitiden oder Hepatitiden stellen lebensbedrohliche Krankheiten für immunsupprimierte Patienten dar.

Fast ausschließlich handelt es sich bei diesen Infektionen um Reaktivierungen latenter Infektionen.
Zytomegalie-Virus-(CMV-)Erkrankungen werden nach allogener SZT durch eine präemptive Behandlung vorgebeugt, das heißt durch Therapie der Infektion bei nachgewiesener Virusreplikation aber noch vor Auftreten eines Endorganschadens.
  • Drei Wochen vor dem Ausbruch einer CMV-Krankheit lässt sich in der Regel CMV-DNA im peripheren Blut nachweisen. Eine CMV-spezifische antivirale Behandlung bspw. mit Ganciclovir, die innerhalb dieses Zeitfensters einsetzt, kann das Auftreten der CMV-Krankheit wirksam verhindern.

In den ersten drei Monaten nach SZT muss deshalb bei einem positiven CMV-Serostatus von Patient oder Spender wöchentlich auf CMV-Reaktivierungen hin untersucht werden.
  • Hierfür muss EDTA-Blut mittels PCR auf CMV-DNA oder

  • immunzytochemisch auf die Expression des Virusproteines pp65 auf Leukozyten hin untersucht werden.

Diagnostik bei infektiösen Komplikationen nach SZT

Als Faustregel gilt:

Nach allogener SZT ist selbst bei normalem Blutbild auch ohne medikamentöse Immunsuppression von Infektanfälligkeit auszugehen.

Die erhöhte Infektanfälligkeit muss zur Konsequenz haben, dass bei Infektsymptomen eine besonders ausführliche und schnelle Erregerdiagnostik durchgeführt wird.
  • Die Diagnostik und die kalkulierte Initialtherapie müssen in aller Regel Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten berücksichtigen.

  • Der Grad der Infektanfälligkeit muss anhand der Intensität der medikamentösen Immunsuppression, dem Blutbild und Informationen zur Immunrekonstitution (T-Helfer-Zell-Zahl und Immunglobuline) abgeschätzt werden.

  • Besonders in den ersten 3 Monaten nach Entlassung sollte bei Infektzeichen immer eine Rücksprache mit dem Transplantationszentrum erfolgen, welche Diagnostik und gegebenenfalls welche Therapie eingeleitet werden sollte.

  • Bei Körpertemperaturen über 38,5 °C in Verbindung mit Infektsymptomen in diesem Zeitfenster sollte der Patient als Notfall zur stationären Diagnostik und Therapie eingewiesen werden.

Impfungen

Wenngleich ein Patient im Rahmen einer allogenen SZT das Immunsystem eines gesunden Spenders übertragen bekommt – also der Impfschutz des Spenders partiell auf den Patienten übertragen wird – muss der Impfschutz neu aufgebaut werden (Tab. 8).
  • Grundsätzlich gilt, dass Lebendimpfstoffe nicht verwendet werden dürfen, da auch attenuierte Erreger Krankheitssymptome auslösen könnten.

  • Der Impferfolg nimmt mit zunehmendem Abstand von der SZT und nach Ausschleichen der systemischen Immunsuppression zu.

Dennoch sollte entsprechend der Empfehlungen des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) von 2000 auch unter Immunsuppression geimpft werden, um wenigstens partiell einen Impfschutz zu bewirken (Guidelines for preventing opportunistic infections 2000).

Endokrine Funktionen

  • Nach einer SZT im Kindesalter sollte bis zur Geschlechtsreife und zum Wachstumsabschluss ein Kinderendokrinologe in die Nachsorge einbezogen sein.

  • Nach einer Ganzkörperbestrahlung entwickeln bis zu 15% der Patienten einen subklinischen Hypothyreoidismus. Bei erhöhtem TSH und erniedrigten fT4-Spiegeln sollte eine Substitutionsbehandlung begonnen werden (vgl. Kapitel M 12).

Sexualität/Fertilität

Ein Hypogonadismus ist ein häufiges Problem nach SZT.
  • Das Ovar ist sowohl strahlen- als auch chemotherapiesensibel. Deshalb resultiert nach einer Chemotherapie oder Strahlentherapie häufig eine ovarielle Insuffizienz. In der Frühphase nach SZT bei fortbestehender Thrombopenie kann es aus Sicherheitsgründen indiziert sein, durch eine monophasische Hormonersatztherapie die Regelblutung zu unterdrücken.

Ein bis zwei Jahre nach der SZT kann dann eine biphasische Hormonersatztherapie mit dem Ziel einer regelmäßigen Menstruation und einer günstigen Beeinflussung des Knochenstoffwechsels angeboten werden.
  • Die Sertoli-Zellen des Hodens sind vulnerabler als die Leydig-Zellen. Deshalb tritt trotz häufig bestehender Infertilität aufgrund einer unzureichenden Spermienproduktion nach SZT nur selten ein Testosteronmangel ein. Bei Männern ist eine Hormonersatztherapie nur bei Hypogonadismus in Verbindung mit entsprechenden Symptomen indiziert.

Solange Immunsuppressiva oder antiinfektiöse Prophylaxen eingenommen werden, müssen Maßnahmen zur Empfängnis-Verhütung empfohlen werden. Ratsam ist der Gebrauch von Kondomen. Hormonelle Antikonzeptiva können verordnet werden, sofern die Leberwerte normal sind.
Umgekehrt ist die Fertilität nach einer allogenen SZT deutlich eingeschränkt. Risikofaktoren in dieser Hinsicht sind eine extensive zytostatische Therapie vor der SZT, die Durchführung einer Hochdosistherapie und das Auftreten einer extensiven chronischen GvHD – ein Faktor, durch den die Fertilität langfristig eingeschränkt bleibt. Frauen sind von diesem Problem stärker betroffen als Männer, deren Fertilität sich besser erholen kann.
  • Bei entsprechendem Wunsch des Patienten oder der Patientin sollte eine Vorstellung in einer Fertilitätssprechstunde vereinbart werden, sobald die Immunsuppressiva ausgeschlichen und antiinfektiöse Prophylaxen beendet werden konnten.

Nach SZT treten gehäuft sexuelle Probleme auf (Syrjala et al. 2008). Ursächlich hierfür können sowohl physische als auch psychosoziale Probleme Folge der SZT sein.
  • So ist bekannt, dass nach einer SZT weniger Patienten, verglichen mit ihren Geschwisterspendern, verheiratet sind.

  • Die sexuelle Aktivität von Männern und Frauen nach einer SZT nimmt ab.

Frauen berichten von reduzierter Libido und trockenen Schleimhäuten.
Von Männern wird auf Nachfrage häufig reduzierte Libido, erektile Dysfunktion und trockene Schleimhaut der Glans penis berichtet.
Viele Männer beschreiben, dass die Infertilität ihnen und ihrer Partnerin Probleme bereitet.

Psychosoziale Aspekte

Auch bei einem günstigen Langzeitergebnis stellen die überwundene Krebserkrankung und die SZT eine erhebliche psychische und soziale Belastung dar.
  • Etwa jeder zweite Langzeitüberlebende berichtet von einem normalen physischen, psychologischen und sozialen Funktionsstatus. Nur etwa 5% der Langzeitüberlebenden schätzen ihre gesundheitliche Verfassung als schlecht ein.

  • Aufgrund fortbestehender Einschränkungen (körperliche Funktionseinschränkungen, Partnerschaftsprobleme, Nachteile in der beruflichen Entwicklung, finanzielle Einschränkungen – beginnend bei Zuzahlungen für Medikamente bis hin zu Problemen beim Abschluss von Lebens- oder Berufsunfähigkeitsversicherungen, Kreditaufnahme) müssen viele Patienten auch noch Jahre nach einer SZT Anpassungsprozesse im Sinne einer Krankheitsverarbeitung bewältigen.

Patienten sollte hierbei Unterstützung angeboten und sie sollten auf Zeichen von Anpassungsstörungen hin befragt werden.

Vorsorgeuntersuchungen für Sekundärmalignome

Nach allogener SZT kommt es zu einer gesteigerten Inzidenz von soliden Tumoren (Lowe et al. 2007).
  • Patienten sollten deshalb besonders dazu angehalten werden, an Vorsorgeprogrammen für Mammakarzinome oder kolorektale Karzinome teilzunehmen.

  • Wegen des deutlich erhöhten Risikos für Hauttumoren sollten unter Immunsuppression halbjährliche dermatologische Vorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden.

Literatur

Couriel et al., 2006

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