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B978-3-437-22107-1.50266-1

10.1016/B978-3-437-22107-1.50266-1

978-3-437-22107-1

Substitutionstherapie bei primärer und sekundärer NNR-Insuffizienz.

Tabelle 1
bei primärer NNR-Insuffizienz
Hydrokortison (Hydrocortison Hoechst®) 20-25 mg/Tag, z. B. 15-10-0 mg oder 15-5-5 mg
Fludrokortison (Astonin® H) 0,1 (0,05-0,2) mg/Tag als morgendliche Einmaldosis
ggf. DHEA 25-50 mg/Tag als morgendliche Einmaldosis
bei sekundärer NNR-Insuffizienz
Hydrokortison 15-20 mg/Tag, z. B. 10-10-0 mg oder 10-5-(5) mg
ggf. DHEA 25-50 mg als morgendliche Einmaldosis

Substitutionstherapie in physischen oder psychischen Belastungssituationen.

Tabelle 2
leichter Stress, z.B. sportliches Training, Wandertour, Examensprüfung: 5-10 mg Hydrokortison zusätzlich 1-2 h vor Beginn
moderater Stress, z.B. fiebriger Infekt mit Bettlägerigkeit, operativer Eingriff mit Lokalanästhesie: Verdoppelung der Tagesdosis bis zur Genesung, in der Regel 2-4 Tage
schwerer Stress, z.B. chirurgische Eingriffe mit Narkose, Entbindung, Unfall:
  • OP/Unfall-Tag bis 3. Tag: 100-150 mg Hydrokortison kontinuierlich i.v./24 Stunden z. B. in Glukose 5%, dann je nach Schmerzzustand und Nahrungsaufnahme Reduktion auf die normale Substitutionsdosis

  • Mineralokortikoidsubstitution nur bei Glukokortikoid-Tagesdosis unter 50 mg Hydrokortison erforderlich

Wichtig: nicht bei jeglicher Art von wahrgenommener Mehrbelastung zusätzlich Hydrokortison einnehmen, da ansonsten die Glukokortikoid-Übersubstitution unvermeidbar ist. Für den Besuch beim Zahnarzt und den Schulsport beispielsweise ist nicht routinemäßig eine Mehrsubstitution erforderlich.

Leitsymptome und laborchemische Hinweise der Nebennierenrindeninsuffizienz in der Neonatalzeit.

Tabelle 3
  • Hypotonie

  • Adynamie

  • Erbrechen

  • Anorexie

  • Hyperpigmentierung

  • mangelndes Gedeihen, Gewichtsabnahme

  • Dehydratation

  • Hypotension, Schock

  • Fieber

  • schrilles Weinen

  • Trinkschwäche

  • Hypoglykämie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hypokortisolismus

Nebennierenrindeninsuffizienz

S. Hahner

W. Kiess

Kernaussagen

  • Die Standardsubstitutionstherapie der chronischen NNR-Insuffizienz besteht im Ausgleich des Glukokortikoid-Defizits durch Hydrokortison oder Prednisolon und bei der primären NNR-Insuffizienz zusätzlich des Mineralokortikoid-Defizits durch Fludrokortison. Eine Mineralokortikoidsubstitution ist nur bei primärer Nebennierenrindeninsuffizienz erforderlich, da bei sekundärer NNR-Insuffizienz das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System intakt ist.

  • Angesichts mangelnder laborchemischer Untersuchungsmethoden zur Objektivierung der Qualität der Glukokortikoidsubstitution ist die individuelle Dosisfindung des Glukokortikoids in erster Linie orientiert am klinischen Bild.

  • Eine Dosisanpassung der Glukokortikoidsubstitution in Stresssituationen ist zwingend notwendig zum Ausgleich des erhöhten Glukokortikoidbedarfs und zur Prävention von Nebennierenkrisen. In Situationen mit Erbrechen und Diarrhö muss neben der Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution häufig eine parenterale Glukokortikoidgabe erfolgen.

  • Der Ausgleich des adrenalen Androgen-Defizits ist durch eine einmalige morgendliche DHEA-Einnahme gut zu erzielen. Die DHEA-Substitution gehört jedoch nicht zur Standardsubstitution und muss stets individuell entschieden werden.

Thomas Addison identifizierte 1855 als erster eine Zerstörung der Nebennieren als Ursache für eine seltsame Krankheit, die sich bei den betroffenen Patienten in auffälliger Dunkelpigmentierung, Schwäche und Gewichtsverlust äußerte und unweigerlich zum Tod führte. Heute kann bei rechtzeitiger Diagnose und optimierter Therapie für diese Patienten überwiegend ein normaler Lebensalltag aufrechterhalten werden. Allerdings findet sich eine geringfügig reduzierte Lebenserwartung und teilweise eine signifikant beeinträchtigte Lebensqualität auch unter adäquater Substitutionstherapie.

Eine Unterfunktion der Nebennierenrinde (NNR) kann

  • primär, also durch eine Erkrankung der Nebenniere selbst

  • sekundär, d.h. hypophysär, oder

  • tertiär, d.h. hypothalamisch durch eine verminderte ACTH-Sekretion, bedingt sein.

Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz
Die primäre Nebennierenrindeninsuffizienz hat eine Prävalenz von 93-140 pro Million Einwohner und eine Inzidenz von 4,7-6,2 pro Million.
Die heute bei weitem häufigste Form der primären NNR-Insuffizienz ist die Autoimmun-Adrenalitis (80-90% der Patienten in westlichen Ländern).
Frauen sind häufiger betroffen als Männer, insbesondere wenn die NNR-Insuffizienz im Rahmen von autoimmun-polyglandulären Syndromen auftritt. Begleiterkrankungen sind z.B. Autoimmunthyreoiditis, Diabetes mellitus Typ 1, Vitiligo.
In 5-10% der Fälle liegt einer primären NNR-Insuffizienz eine Adrenoleukodystrophie zugrunde. Diese Krankheit ist X-chromosomal gekoppelt, betrifft daher nur Männer, und neben der kindlichen Form, die rasch zum Tod führt, weisen 40% der Fälle die spinale Form (Adrenomyeloneuropathie) auf, bei der die NNR-Insuffizienz der Manifestation neurologischer Symptome vorangehen kann.
Weiterhin können Tumoren, Metastasen, granulomatöse Erkrankungen, Blutungen oder Lymphome seltene Ursachen einer primären NNR-Insuffizienz sein. Ebenfalls können therapeutisch eingesetzte Substanzen wie Adrenolytika (o,p'-DDD), Inhibitoren der Steroidsynthese (Etomidat, Ketoconazol, Aminoglutethimid) oder Steroidantagonisten (RU 486) zur NNR-Insuffizienz führen.
Bei Patienten mit AIDS wird manchmal eine primäre NNR-Insuffizienz nachgewiesen, meist CMV-assoziiert, aber auch durch HIV-1, Cryptococcus neoformans oder Histoplasmose. Eine anhaltend häufige Ursache der NNR-Insuffizienz in Entwicklungsländern ist die Tuberkulose.
Im Neugeborenenalter ist beim Vorliegen von Lethargie, mangelnder Gewichtszunahme, Erbrechen, Hautpigmentierung und Salzverlust eine Nebennierenrindeninsuffizienz differenzialdiagnostisch mitzubedenken. Ursachen für eine Nebennierenrindeninsuffizienz in der Neugeborenenzeit sind:
  • Einblutungen in die Nebennieren

  • selten Tumoren

  • vor allem angeborene Enzymdefekte. Dabei sind die klassischen Formen des adrenogenitalen Syndroms (AGS) mit Mutationen im 21-Hydoxylase-Gen die häufigste Form der NNR-Insuffizienz.

Störungen der Testosteron-Biosynthese können ebenfalls zu einer NNR-Insuffizienz, die sich bereits früh nach Geburt manifestiert, führen.
Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz
Die sekundäre, hypothalamo-hypophysäre NNR-Insuffizienz hat eine Prävalenz von 150-280 pro Million Einwohner.
Häufigste Ursache sind Tumoren der Hypothalamus-Hypophysen-Region und die Folgen ihres Wachstums sowie ihrer chirurgischen und strahlentherapeutischen Behandlung. Wesentlich seltener finden sich Autoimmunhypophysitis oder das postpartale Sheehan-Syndrom (Hypophyseninfarkt). Noch seltener sind Schädel-Hirn-Trauma, Granulome – Sarkoidose, Aktinomykose, Tbc, Histiocytosis X oder kongenitale Entwicklungsstörungen der Hypophyse – Ursache der Erkrankung.
Immer auszuschließen ist auch eine vorangegangene endogene oder exogene Steroid-Exposition, der eine langdauernde Suppression der kortikotropen Achse zur Folge haben kann.

Klinik und Diagnosestellung

Die Nebennierenrindeninsuffizienz präsentiert sich klinisch entweder als akute NNR-Insuffizienz (Addison-Krise) oder als chronische NNR-Insuffizienz.
Bei einer Anamnese mit Gewichtsverlust, zunehmender Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Anorexie und Erbrechen sollte an das Vorliegen einer NNR-Insuffizienz gedacht werden. Dies gilt insbesondere, wenn gleichzeitig eine auffällige Pigmentierung der Haut vorliegt:
  • Dunkelpigmentierung bei primärer NNR-Insuffizienz: “Sonnenbräune auch im Winter”

  • alabasterfarbene Blässe bei sekundärer NNR-Insuffizienz.

Neben Energiemangel und Gewichtsverlust kann das Glukokortikoiddefizit auch zu Muskel- und Gelenkschmerzen führen. Auch der Hinweis auf eine vorangegangene Glukokortikoidtherapie, eine Hypophysenoperation oder Bestrahlung können für die Diagnose wegweisend sein. Bei substituierten Patienten mit bekannter NNR-Insuffizienz kann eine Krise auftreten, wenn unter Belastungen – Operationen, Traumen, Infekten, psychischem Stress – der Glukokortikoidbedarf gesteigert ist, die Glukokortikoiddosis jedoch nicht adäquat angepasst wurde.
Patienten mit akuter NNR-Insuffizienz können das Vollbild eines hypovolämischen Schocks aufweisen, oft begleitet von Fieber und abdominellen Beschwerden, was differenzialdiagnostisch – DD akutes Abdomen – fehlleiten kann. Manchmal ist die Primärmanifestation auch durch hypoglykämische Symptome gekennzeichnet, insbesondere bei Kindern.

CAVE

! Die akute NNR-Insuffizienz ist ein internistischer Notfall und erfordert eine sofortige, spezifische Therapie.

Laborchemische Folgen des Glukokortikoidmangels sind normochrome Anämie, Lymphozytose, Eosinophilie, TSH-Anstieg und selten Hyperkalzämie und Hypoglykämie. Zusammen mit dem Mineralokortikoidmangel führt das Glukokortikoiddefizit bei primärer NNR-Insuffizienz zu der charakteristischen Kombination von Hyponatriämie und Hyperkaliämie. Auch Patienten mit sekundärer NNR-Insuffizienz weisen oft eine Hyponatriämie auf als Folge eines SIADH durch mangelnde glukokortikoidvermittelte Inhibition der ADH-Ausschüttung.
Der Mineralokortikoidmangel führt auch zu einem chronischen Volumendefizit, niedrigem Blutdruck mit orthostatischer Hypotension und konsekutiv zu Kreatininanstiegen bis hin zum prärenalen Nierenversagen. Manche Patienten berichten verstärkten Salzhunger als Folge der Hyponatriämie.
Folge des adrenalen Androgenmangels – Wegfall der DHEA-Produktion – sind ein Verlust der sekundären Geschlechtsbehaarung bzw. ein Fehlen bei Kindern und bei weiblichen Patienten eine trockene, juckende Haut sowie Einschränkungen der Libido.
Bei bestehendem Verdacht auf Vorliegen einer Nebennierenrindeninsuffizienz erfolgt die weitere Abklärung mittels ACTH-Stimulationstest (Synacthen®-Test) unter Bestimmung von Serumkortisol vor und 60 Min. nach intravenöser Applikation von 250 µg Synacthen. Liegt eine verminderte Stimulierbarkeit des Kortisols vor (< 20 µg/dl 60 Min. nach ACTH-Stimulus), schließt sich die weitere Subtypdifferenzierung an.

Therapie

Glukokortikoid-Substitution

Grundlage der Substitutionstherapie der NNR-Insuffizienz ist die Kenntnis der Kortisol-Produktionsrate. Diese wird nach neueren Untersuchungen mit 5-10 mg/m2 KO/Tag angegeben, was der oralen Gabe von 15-20 mg Hydrokortison (= Kortisol) entspricht. Kortisonacetat (25-37,5 mg/Tag), das erst hepatisch zu Kortisol aktiviert wird, wurde bis kürzlich als Alternative eingesetzt, die Produktion wurde jedoch weitgehend eingestellt.
Prednisolon wurde früher u.a. in den neuen Bundesländern eingesetzt und von einigen Patienten beibehalten. Die Standardsubstitutionsdosis beträgt 5 (-7,5) mg einmalig morgens. Der Vorteil besteht in der einmaligen Einnahme mit konstanterem Wirkprofil.
Die Anwendung synthetischer Analoga wie Prednisolon oder Dexamethason in der Substitutionstherapie der NNR-Insuffizienz ist jedoch weniger empfehlenswert:
  • geringere Bindung an das kortisolbindende Globulin (CBG) und höhere Affinität zum Glukokortikoidrezeptor

  • längere Halbwertszeit und dadurch oft chronische Glukokortikoid-Übersubstitution insbesondere beim Dexamethason.

Der Glukokortikoidmangel sollte bei der primären Form der Erkrankung durch die tägliche Substitution mit 15-20 mg Hydrokortison ausgeglichen werden. Bei der sekundären Form der NNR-Insuffizienz ist oft eine Substitution mit 10-15 mg Hydrokortison täglich ausreichend. Die empfohlenen Dosen sind niedriger als früher empfohlene Dosen, basierend auf neueren Berechnungen der physiologischen Kortisolproduktion.
Die Hydrokortison-Tagesdosis wird zu ½-⅔ am Morgen unmittelbar nach oder vor dem Aufstehen eingenommen, um den physiologischen Rhythmus der Kortisol-Sekretion zu imitieren (Tab. 1). Die exogene Gabe von Hydrokortison in der aktuell verfügbaren nicht verzögerten Freisetzungsform wird aber letztendlich immer zu einem relativ unphysiologischen Profil führen mit Spitzenspiegeln nach ca. 2 h und fast vollständigem Verschwinden der Dosis aus der Blutbahn nach 7-9 Stunden. Ob der Patient mit einer zweimal oder dreimal täglichen Gabe besser zu Recht kommt, muss individuell evaluiert werden.
Es gibt keinen verlässlichen Laborparameter, nach dem die Glukokortikoidtherapie gesteuert werden kann:
  • Die Höhe des Kortisol-Spiegels hängt immer vom Zeitpunkt der letzten Tabletteneinnahme ab und korreliert nicht mit der Substitutionsgüte.

  • Ebenso folgt Plasma-ACTH spiegelbildlich dem pharmakokinetisch bedingten Verlauf der Kortisol-Spiegel (primäre NNR-Insuffizienz) oder ist per se erniedrigt (sekundäre NNR-Insuffizienz).

  • Wichtig ist es, im Anamnesegespräch und bei der klinischen Untersuchung auf mögliche Zeichen der Über- oder Untersubstitution zu achten – Gewichtszunahme, -abnahme, Schlafstörungen, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Übelkeit, Striae, Ödeme, zunehmende Hyperpigmentation – und davon ausgehend ggf. eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Allerdings beklagen viele Patienten mit chronischer Nebennierenrindeninsuffizienz eine vermehrte Erschöpfbarkeit und Leistungsminderung, die auch nach Erhöhung der Hydrokortisondosis persistiert. Nach Dosiserhöhung sollte daher im Verlauf eine Reevaluation und ggf. wieder Dosisreduktion erfolgen, um eine Übersubstitution zu vermeiden. Zu bedenken ist auch die Komedikation, z.B. führen Induktoren von CYP3A4, z.B. Carbamazepin, Barbiturate und Johanniskraut, zu einem beschleunigten Kortisolmetabolismus, der einer Dosisanpassung bedarf.
Bei Kindern und Jugendlichen mit NNR-Insuffizienz ist besonders auf ein normales, d.h. perzentilengerechtes Gedeihen und altersgemäßes Längenwachtum zu achten.
  • Regelmäßige Blutdruckmessungen im Rahmen der klinischen Untersuchung sind unerlässlich.

Mineralokortikoid-Substitution

Bei der primären Form der Erkrankung muss neben dem Kortisoldefizit auch der Ausfall der Aldosteronproduktion berücksichtigt werden.
Der Aldosteronmangel bei primärer NNR-Insuffizienz wird durch Fludrokortison (Astonin® H, Fludrokortison®) ausgeglichen. Eine einmalige Gabe von 0,1 mg täglich ist in der Regel ausreichend; manche Patienten benötigen jedoch 0,05 mg oder 0,2 mg pro Tag. Die individuelle Dosis wird entsprechend dem Blutdruck – relevanter Blutdruckabfall im Stehen? -, der Elektrolytbilanz und der Plasma-Renin-Aktivität – Ziel: oberer Normbereich – angepasst.
Zu berücksichtigen ist, dass auch Hydrokortison an den Mineralokortikoid-Rezeptor bindet: 40 mg Hydrokortison ≅ 0,1 mg Fludrokortison.
Bei Patienten mit Neumanifestation einer essenziellen Hypertonie sollte die Gabe von Mineralokortikoiden nicht vollständig abgesetzt werden – es droht eine Hyperkaliämie! -, sondern ggf. versuchsweise reduziert werden oder auch beibehalten werden bei überlappendem Ansetzen einer antihypertensiven Therapie:
  • kein Spironolacton, keine ACE- oder AT-Hemmer

  • Vorsicht bei Diuretika

  • Therapiebeginn mit Kalziumantagonisten.

Patienten mit sekundärer NNR-Insuffizienz weisen keinen Mineralokortikoidmangel auf:
  • Wegfall der hypophysären ACTH-Sekretion, aber morphologisch intakte Nebenniere

  • daher ungestörte Regulation durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.

DHEA-Substitution

Die Substitution von Dehydroepiandrosteron (DHEA) bei Patienten mit NNR-Insuffizienz ist bisher keine Standardtherapie. Die therapeutischen Effekte sind insgesamt geringgradig.
Bei ausgewählten Patienten mit reduziertem Wohlbefinden und beeinträchtigter Sexualität, insbesondere bei anhaltendem Energiemangel trotz optimierter Glukokortikoid-Substitution und Libidoverlust seit Krankheitsbeginn bei weiblichen Patienten, kann ein Therapieversuch mit 25-50 mg täglich als morgendliche Einmaldosis unternommen werden. Libido-Effekte zeigen sich dabei nach ca. 4 Wochen, Effekte auf die Stimmung – Verbesserung von Energiemangel, Depression – in der Regel erst nach 3-4 Monaten kontinuierlicher Einnahme. Ein Therapieversuch sollte daher 3-6 Monate dauern.
Überwacht wird die DHEA-Substitution durch Messung von Serum-DHEAS, ggf. bei Frauen auch freies Testosteron oder Gesamt-Testosteron und SHBG. Ziel: alters- und geschlechtsspezifischer Normbereich.

Spezielle therapeutische Situationen

Schwangerschaft
In der Schwangerschaft ist physiologischerweise die Proteinbindung des Kortisols durch eine CBG-Vermehrung erhöht, im letzten Schwangerschaftsdrittel ist auch die Fraktion des freien Hormons vermehrt. Weiterhin kommt es zu einem Anstieg der Aldosteron- und auch der Progesteronspiegel, die einen antimineralokortikoiden Effekt ausüben.
Bei primär und sekundär NNR-insuffizienten schwangeren Patientinnen sollte daher die Hydrokortisondosis im Verlauf der Schwangerschaft erhöht werden, z.B. von 25 mg auf 40 mg im letzten Trimenon.
Die Fludrokortisondosis muss bei primärer NNR-Insuffizienz in Abhängigkeit von Kaliumwert und Blutdruck adaptiert werden. Plasma-Renin-Konzentrations-Messungen können während der Schwangerschaft nicht zum Monitoring verwendet werden, da der Plasma-Renin-Spiegel in der Schwangerschaft physiologischerweise ansteigt.
Die peripartale Hydrokortison-Substitution orientiert sich an den Richtlinien für chirurgischen Stress, d.h. 100-150 mg Hydrokortison in Glukose 5%/24 h kontinuierlich i.v. peripartal bis zu 48 h nach Entbindung, dann rasche Rücknahme auf die normale Substitutionsdosis je nach Befinden der Patientin.
Hyperthyreose
Eine Hyperthyreose führt zu einer erhöhten Kortisol-Clearance.
Die Therapie einer Schilddrüsenüberfunktion sollte daher von einer Verdoppelung oder Verdreifachung der üblichen Glukokortikoid-Substitutionsdosis begleitet werden.
Hypothyreose
Ebenso sollte eine Thyroxin-Substitution bei Schilddrüsenunterfunktion erst eingeleitet werden, wenn eine gleichzeitig bestehende NNR-Insuffizienz ausgeschlossen oder durch Glukokortikoid-Substitution behandelt ist, z.B. Patienten mit autoimmun-polyglandulärem Syndrom, mit Morbus Addison und Hashimoto-Thyreoiditis oder Patienten mit Hypophysen-Insuffizienz inklusive sekundärer Hypothyreose und sekundärer NNR-Insuffizienz.
Tuberkulose
Patienten mit NNR-Insuffizienz und Tuberkulose erfordern ggf. ebenfalls eine Anpassung der Glukokortikoiddosis: Rifampicin erhöht die Kortisol-Clearance, weswegen die übliche Substitutionsdosis für die Dauer der Therapie verdoppelt werden sollte.

Substitutionstherapie unter Stressbedingungen

Operationen, Unfälle, fieberhafte Erkrankungen mit Diarrhö und Erbrechen, aber auch psychischer Stress, Schwer- oder Nachtarbeit und lange Reisen bewirken beim Gesunden eine deutliche Zunahme der Glukokortikoidproduktion.

CAVE

! Weder Patienten mit primärer noch solche mit sekundärer NNR-Insuffizienz können auf solche Anstrengungen adäquat reagieren und müssen lernen, bei solchen Stresszuständen die Glukokortikoiddosis kurzfristig anzupassen, um das Auftreten einer Addison-Krise zu vermeiden.

Viele Krisenursachen sind Folge vermeidbarer Fehler, z.B. unzureichende Dosisanpassung, Absetzen der Hydrokortisonmedikation, orale Einnahme in Situationen mit Erbrechen und Diarrhö.

Als Faustregel gilt:

Das wichtigste in der Krisenprävention ist daher die regelmäßige und intensive Schulung von Patient und Angehörigen.

Im Rahmen dieser Schulungen muss gezielt die Notwendigkeit der Glukokortikoidsubstitution betont und der Unterschied zwischen Substitutions- und Pharmakotherapie besprochen werden, um die bei vielen Patienten und deren Umfeld bestehende Kortison-Angst zu entkräften und damit die Compliance zu fördern.
Weiterhin erhält jeder Patient einen Notfallausweis, z.B. erhältlich bei Merck, Darmstadt, und klare Instruktionen für eine Hydrokortison-Dosisanpassung in körperlichen Stresssituationen (Tab. 2).
Sobald Situationen mit Erbrechen und Diarrhö auftreten, ist die Resorption des oral eingenommenen Hydrokortisons nicht mehr gewährleistet und der Patient muss ärztliche Hilfe zur parenteralen Verabreichung des Hydrokortisons aufsuchen. Es ist sinnvoll, den Patienten ein geeignetes Präparat für diese Fälle an die Hand zu geben – 100 mg Hydrokortison Ampullen für die parenterale Applikation – und sie ggf. in der Eigeninjektion von Hydrokortison in Notfallsituationen zu schulen. Alternativ kann im Notfall, falls Hydrokortison nicht zur Verfügung steht, auch auf Prednisolon (z. B. Solu-Decortin H®) ausgewichen werden.
Hilfreich für viele Patienten ist die Mitgliedschaft in lokalen Selbsthilfe-Gruppen, die beispielsweise durch das Netzwerk Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen (www.glandula.de) organisiert werden.

Akute NNR-Insuffizienz

✓ Die sofortige Therapieeinleitung darf keinesfalls durch das Abwarten von Laborergebnissen verzögert werden.
Die Therapie der akuten Nebennierenkrise (Addison-Krise, Nebennierenkrise) besteht in einer raschen Substitution von Glukokortikoiden und Flüssigkeit:
  • Initial erfolgt die Gabe von 100 mg Hydrokortison i.v., gefolgt von einer weiteren Infusion von 100-200 mg Hydrokortison über 24 h in 5-prozentiger Glukoselösung.

  • Falls Hydrokortison nicht schnell genug verfügbar ist, können zur initialen Therapie auch andere Glukokortikoide (z. B. Prednisolon) eingesetzt werden.

  • Zudem muss eine ausreichende Flüssigkeitssubstitution gewährleistet sein. Diese sollte mit einer i.v.-Gabe von physiologischer Kochsalzlösung (initial 1 l/h) unter ZVD-Steuerung und Kreislaufüberwachung erfolgen.

  • Je nach auslösender Ursache ist eine entsprechende zusätzliche, z.B. antibiotische Therapie notwendig.

  • Eine Mineralokortikoid-Substitution bei primärer NNR-Insuffizienz ist in der Krise zunächst nicht notwendig, da bei einer täglichen Gabe von mehr als 50 mg Hydrokortison eine ausreichende mineralokortikoide Wirkung gewährleistet ist, da auch Hydrokortison am Mineralokortikoid-Rezeptor bindet. Erst im Rahmen der weiteren Dosisreduktion wird bei primärer NNR-Insuffizienz eine zusätzliche Gabe von Fludrokortison (Astonin H®) notwendig.

    • Dexamethason bindet nicht am Mineralokortikoid-Rezeptor.

Pädiatrische Aspekte

W. Kiess
Eine Nebennierenrindeninsuffizienz kann in jeder Altersstufe auftreten. Aufgrund der subnormalen Kortikoidproduktion wird die Diagnose oft erstmals bei einer akuten Stresssituation im Rahmen einer Dekompensation (Addison-Krise) gestellt. Die Addison-Krise kann aber auch als Folge einer beidseitigen Nebennierenblutung, sowie beim Waterhouse-Friderichsen-Syndrom vorkommen.
  • Besonders in der Neonatalzeit dürfen die Leitsymptome der Nebennierenrindeninsuffizienz nicht übersehen werden (Tab. 3).

Ätiologie
Am häufigsten ist in der Kindheit und Jugendzeit die Autoimmunadrenalitis, die 70-80% der pädiatrischen Fälle ausmacht.
Seltenere Ursachen, an die aber bei Neugeborenen mit NNR-Insuffizienz besonders gedacht werden muss, sind Stoffwechselerkrankungen: adrenogenitales Syndrom (AGS), Adrenoleukodystrophie, Adrenomyeloneuropathie. Das klassische AGS stellt eine Sonderform der NNR-Insuffizienz dar. Unter dem kongenitalen adrenogenitalen Syndrom (AGS) fasst man eine Gruppe von autosomal-rezessiv vererbten Störungen der Kortisol- und Aldosteronbiosynthese der NNR zusammen. In über 90% der Fälle liegt ein Defekt der 21-Hydroxylase (P450c21) zugrunde, die anderen Enzymdefekte sind ausgesprochen selten.
Alle Enzymdefekte führen durch die verminderte negative Rückkopplung bei niedriger Kortisolsynthese zu einer verstärkten Ausschüttung von ACTH und zu einer Stimulation der adrenalen Steroidsynthese oberhalb des Defekts. Es entsteht ein typisches Spektrum biochemischer Veränderungen der Steroidhormonsynthese. Das klinische Bild wird je nach Enzymdefekt sowohl durch vermindert synthetisierte Hormone, z.B. Kortisol oder Aldosteron, als auch durch vermehrt produzierte Steroide, z.B. Androgene oder Desoxykortikosteron, geprägt.

Ursachen der Nebenniereninsuffizienz im Kindesalter.

Tabelle 4
in der Neugeborenenzeit
  • adrenogenitales Syndrom: u.a. 21-Hydroxylase-Mangel (Häufigkeit 1:10.000!), 11-Hydroxylase-Defekt

  • Nebennierenagenesie oder Nebennierenhypoplasie (sporadisch, X-chromosomal), z.B.: Mutationen im SF1, STAR-, DAX1-Gen

  • Testosteronbiosynthese-Defekte

  • ACTH-Rezeptor-Mutationen, familiärer Glukokortikoid-Mangel

  • Triple-A-Syndrom

  • Kearns-Sayre-Syndrom

  • Glukokortikoid-Rezeptor-Defekt

  • Adrenoleukodystrophie (X-chromosomal)

  • Smith-Lemli-Opitz-Syndrom

  • Nebennierenrindenblutung

während des gesamten Kindesund Jugendalters
  • Autoimmunendokrinopathie (APECED). Isoliert als Morbus Addison oder als Polyendokrinopathie fakultativ in Kombination mit Vitiligo, Hypoparathyreoidismus (APC Typ 1-3)

  • Nebennierentuberkulose, Pilzinfektionen, AIDS

  • Nebennierenrindeninsuffizienz nach langfristiger Kortikoidtherapie

  • Tumorinfiltration, Blutung, Medikamente, Adrenalektomie

Klinik
Uncharakteristische Symptome sind in den ersten Monaten oder Jahren Müdigkeit, Adynamie, Konzentrationsschwäche, Abfall der schulischen Leistungen, verminderte körperliche Leistungsfähigkeit, z.B. beim Schulsport, Anorexie und Gewichtsverlust, Erbrechen, Übelkeit, Cholestase oder Durchfälle.
Charakteristisch ist eine bronzefarbene Hautfarbe an unbelichteten Körperteilen und Lebenslinien der Handinnenfläche. Die betroffenen Kinder haben meistens ein verzögertes Längenwachstum mit retardiertem Knochenalter, auch die Pubertätsentwicklung kann verzögert ablaufen.
  • Jede akute Stresssituation, z.B. Operation, kann eine akute lebensbedrohliche Addison-Krise auslösen.

Diagnose
Laborchemisch fallen eine metabolische Azidose, Hyponatriämie, Hypochlorämie, Hyperkaliämie und eine Hypoglykämie auf. Das Blutbild zeigt meist eine Eosinophilie und eine mäßige Lymphozytose.
Bei Addison-Patienten sind die Plasma-ACTH-Spiegel in der Regel erhöht. Die Kortisolspiegel sind meist niedrig-normal und lassen sich durch ACTH nicht stimulieren. Die Aldosteronkonzentration ist erniedrigt, während die Reninkonzentration erhöht ist.
Die Bestimmung von freiem Kortisol im Urin und/oder im Speichel sowie die Messung von Steroidmetaboliten, wie 17-Hydroxy-Progesteron im Serum, 17-Ketosteroiden, Pregnantriol und Pregnantriolon im Urin, 11-Desoxykortisol im Plasma ist für die Diagnosestellung und je nach Ursache der Nebennierenrindeninsuffizienz als biochemisches Kriterium der Stoffwechseleinstellung unter Substitutionstherapie möglich.
Therapie
Die Therapie besteht aus einer lebenslangen Substitution mit Glukokortikoiden:
  • Mittel der Wahl ist Hydrokortison in einer Startdosis von ca. 15-20 mg/m2/Tag per os in 3 Dosen: 50% der Tagesdosis morgens, 25% mittags und abends.

  • Substitution mit Mineralokortikoiden, z. B. 9?-Fludrokortison oder Astonin-H in einer altersabhängigen Tagesdosis von 0,05-0,2 mg aufgeteilt in 2-3 Einzeldosen.

  • Die Dosierung im Kindesalter muss an die sich ändernden Lebensbedingungen und an das Wachstum – zunehmende Körperoberfläche – angepasst werden.

  • Jede Stresssituation, wie z.B. hohes Fieber, erfordert eine Anpassung der Hydrokortison-Dosis, d.h. die Tagesdosis muss um das 3-5fache erhöht werden. Zusätzlich soll reichlich Flüssigkeit – Glukose-Salz-Tee ohne Kalium – gegeben werden.

MERKE

! Alle Patienten müssen einen Notfallausweis erhalten.

Prognose
Unter sorgfältiger Substitution ist die Prognose bei Kindern mit Morbus Addison günstig. Wachstum und Pubertätsentwicklung verlaufen normal, wenn keine Komplikationen im Rahmen der zugrunde liegenden Störung dazukommen.

Kasuistik

Ein 24-jähriger Mann wird auf die medizinische Intensivstation aufgenommen aufgrund einer Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Desorientiertheit, Hypotonie und progredienten Gewichtverlusts.

  • Bis wenige Monate zuvor bestand ein guter Gesundheitszustand.

  • In den vorangehenden Monaten fanden jedoch wiederholt stationäre internistische Abklärungen statt aufgrund von unklarer Übelkeit und Gewichtsverlust.

  • Bis auf eine leichte Ösophagitis fanden sich in der mehrfach wiederholten endoskopischen Diagnostik keine Auffälligkeiten.

  • Laborchemisch bestanden bis auf eine leichte Hyponatriämie und eine milde Anämie keine Auffälligkeiten.

  • Kurze Zeit später wurde der Patient in eine psychiatrische Klinik aufgenommen mit der Verdachtsdiagnose einer Depression.

  • Ein ausgeprägter Energiemangel wurde beklagt. Der Patient verneinte jedoch, depressiv zu sein und lehnte eine antidepressive Medikation ab.

Kurz nach Entlassung aus der Klinik erfolgte die stationäre Wiederaufnahme aufgrund weiter fortschreitenden Gewichtsverlusts und Erbrechens.

  • Die Diagnose einer atypischen Anorexia nervosa wurde gestellt.

  • In der Labordiagnostik fand sich eine fortschreitende Hyponatriämie.

  • Eine Psychopharmakotherapie wurde eingeleitet.

  • Kranielle Kernspintomographie und Elektroenzephalographie zeigten sich unauffällig.

Der Patient entwickelte schweres Erbrechen, ca. 15-20-mal pro Tag. Weiterhin bestanden neben der ausgeprägten Hyponatriämie eine Hyperkaliämie mit entsprechenden EKG-Veränderungen und eine Hypotonie, die zunächst refraktär auf Flüssigkeitsgabe war. Der Vigilanzzustand verschlechterte sich zunehmends, sodass eine Verlegung auf die internistische Intensivstation erfolgte.

Bei Aufnahme fand sich ein somnolenter Patient in deutlich reduziertem Allgemeinzustand und Ernährungszustand (50 kg, 180 cm). Blutdruck 80/40 mmHg, Herzfrequenz 81/Min. Schleimhäute trocken, dunkles Hautpigmentierungsmuster.

Bei Verdacht auf Vorliegen eines Morbus Addison wurde Hydrokortison – 100 mg im Bolus, weitere 100 mg als kontinuierliche Infusion über 24 h – verabreicht und eine Volumensubstitution mit 0,9% Kochsalzlösung und 5% Glukoselösung eingeleitet. Zuvor erfolgte eine Blutentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonparameter:

  • Das Plasma-ACTH lag oberhalb der Nachweisgrenze von 1.250 ng/l erhöht bei einem erniedrigten Kortisolwert von 2,3 µg/dl.

  • Die Plasma-Renin-Konzentration zeigte sich ebenfalls stark erhöht bei sehr niedrigem Aldosteronwert.

  • Die weiterführende Labordiagnostik ergab erhöhte Antikörpertiter gegen die adrenale 21-Hydroxylase.

Nach Einleitung der Hormonsubstitution kam es zu einer raschen Verbesserung des klinischen Bilds und innerhalb der folgenden Tage zur Normalisierung der Serumelektrolyte. Mit Wiederbeginn der oralen Nahrungsaufnahme konnte die parenterale Hormonsubstitution oralisiert werden: Hydrokortison 15-10-0 mg, Fludrokortison 0,1 mg 1-0-0.

Der Patient wurde bezüglich der Dosisanpassung in Stresssituationen geschult und erhielt einen Notfallausweis. Wenige Wochen später hatte der Patient bereits 10 kg an Gewicht wieder zugenommen und litt nicht mehr unter den Symptomen wie Übelkeit und Erbrechen.

Zwei Jahre später wurde der Patient neuerlich im Rahmen einer Nebennierenkrise stationär aufgenommen. Er hatte einen fieberhaften grippalen Infekt entwickelt. Eine Erhöhung der Hydrokortisondosis war fälschlicherweise nicht vorgenommen worden aus Sorge, dass das erhöhte Glukokortikoid einen immunsuppressiven Effekt haben könnte und zudem die Magenschleimhaut schädigen könne bei gleichzeitiger Einnahme von Ibuprofen aufgrund der Kopfschmerzen. Kurz nach Aufnahme wurden 100 mg Hydrokortison verabreicht mit weiterer kontinuierlicher parenteraler Applikation. Hierunter kam es neuerlich zu einer raschen klinischen Erholung. Weitere Nebennierenkrisen sind seitdem nicht mehr aufgetreten.

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