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B978-3-437-24950-1.00071-8

10.1016/B978-3-437-24950-1.00071-8

978-3-437-24950-1

Abb. 71.1

[W1032]

Antihypertensive Therapie bei Diabetes mellitus.

Risikofaktoren für den Verlauf. Nephropathie, diabetischeRisikofaktoren

Tab. 71.1
Beeinflussbare Risikofaktoren Nicht beinflussbare Risikofaktoren
  • Hyperglykämie

  • Bluthochdruck

  • Albuminexkretionsrate

  • Höheres Alter

  • Männliches Geschlecht

  • Dauer der Diabeteserkrankung

Tabakkonsum Beginn des Diabetes in einem Alter < 20 J.
Hyperlipidämie (hohe LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel) Gleichzeitiges Vorliegen einer Retinopathie
Erniedrigte Werte für HDL-Cholesterin Positive Familienanamnese für Hypertonie und/oder Nephropathie
Erhöhter Body-Mass-Index Ethnische Herkunft

Stadien der diabetischen Nephropathie. Nephropathie, diabetischeStadien

Tab. 71.2
Stadium/Beschreibung Albuminausscheidung [mg/l] Kreatinin-Clearance [ml/Min.] Bemerkungen
Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion > 90
  • Serumkreatinin im Normbereich

  • Blutdruck im Normbereich steigend oder Hypertonie

  • Dyslipidämie

  • Raschere Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie

1a Mikroalbuminurie 20–200
1b Makroalbuminurie > 200
Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz
  • Serumkreatinin grenzwertig oder erhöht

  • Hypertonie, Dyslipidämie

  • Hypoglykämieneigung

  • Rasche Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie

  • Anämie-Entwicklung

  • Störung des Knochenstoffwechsels

2 Leichtgradig > 200 60–89
3 Mäßiggradig 30–59
4 Hochgradig Abnehmend 15–29
5 Terminal < 15

KHK = koronare Herzkrankheit, AVK = arterielle Verschlusskrankheit

Stadien der chronischen NiereninsuffizienzNiereninsuffizienzStadien nach KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.

Tab. 71.3
Prognose der chronischen Niereninsuffzienz
Albuminausscheidung im Urin [mg/g]
A1 A2 A3
Normal bis leicht erhöht Mäßig erhöht Schwer erhöht
< 30 30–300 > 300
Glomeruläre Filtrationsrate [ml/Min./1,73 m2] G1 Normal oder hoch ≥ 90 Niedriges Risiko Mäßiges Risiko Hohes Risiko
G2 Leicht erniedrigt 60–89 Niedriges Risiko Mäßiges Risiko Hohes Risiko
G3a Leicht bis mäßig erniedrigt 45–59 Mäßiges Risiko Hohes Risiko Sehr hohes Risiko
G3b Mäßig bis schwer erniedrigt 30–44 Hohes Risiko Sehr hohes Risiko Sehr hohes Risiko
G4 Schwer erniedrigt 15–29 Sehr hohes Risiko Sehr hohes Risiko Sehr hohes Risiko
G5 Nierenversagen < 15 Sehr hohes Risiko Sehr hohes Risiko Sehr hohes Risiko

Differenzialdiagnose der diabetischen Nephropathie (DNP) nach glomerulärer Filtrationsrate (GFR), Stadium der chronischen Niereninsuffizienz (CKD) und Ausmaß der Albuminurie.

Tab. 71.4
eGFR [ml/Min./1,73 m2 KOF] CKD-Stadium Normoalbuminurie Mikroalbuminurie Makroalbuminurie
> 60 1 + 2 DNP fraglich DNP möglich DNP sehr wahrscheinlich
30–60 3 DNP unwahrscheinlich DNP möglich DNP sehr wahrscheinlich
< 30 4 + 5 DNP unwahrscheinlich DNP wahrscheinlich DNP sehr wahrscheinlich

Eine Makroalbuminurie deutet bei gleichzeitigem Nachweis einer diabetischen Retinopathie mit großer Wahrscheinlichkeit auf das Vorliegen einer DNP hin.

Nephropathien bei Stoffwechselstörungen – Diabetische Nephropathie

C. Rüster

G. Wolf

  • 71.1

    Vorbemerkungen530

  • 71.2

    Stadieneinteilung531

  • 71.3

    Screening und Diagnose532

  • 71.4

    Differenzialdiagnose532

  • 71.5

    Therapieziele532

  • 71.6

    Monitoring und Langzeitkontrolle533

  • 71.7

    Therapie533

Kernaussagen

  • Nephropathie, diabetischeEine normnahe Stoffwechselführung von Diabetesbeginn an vermindert bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes das Risiko der Nephropathieentwicklung in Abhängigkeit vom erreichten HbA1c-Wert.

  • Bei hypertensiven Diabetikern gehört zusätzlich die konsequente antihypertensive Behandlung mit RAS-blockierenden Substanzen zu den wesentlichen Faktoren der Primärprävention.

  • Bei bereits bestehender Nephropathie kann eine multifaktorielle Therapie die weitere Progression zur terminalen Niereninsuffizienz verhindern oder zumindest verzögern.

  • Zu den wichtigsten Komponenten der Sekundärprävention gehören die konsequente Blutdrucksenkung in den normotensiven Bereich unter Verwendung von RAS-blockierenden Substanzen, auch deren Einsatz beim normotensiven Patienten sowie die möglichst normnahe Stoffwechselführung unter Beachtung der bei Niereninsuffizienz veränderten Pharmakokinetik und -dynamik der blutzuckersenkenden Substanzen.

  • Die therapeutische Beeinflussung von Faktoren wie Rauchen, Eiweißaufnahme und Anämie und die Beachtung allgemein nephroprotektiver Maßnahmen ergänzen das Behandlungsspektrum.

  • Wegen der hohen kardiovaskulären Morbidität haben zusätzlich kardioprotektive Therapiemaßnahmen wie Lipidsenkung oder ASS-Gabe wesentliche Bedeutung.

  • Ein engmaschiges Monitoring der Nierenfunktion und der Therapiefaktoren ist unerlässlich, eine rechtzeitige Kooperation mit dem Nephrologen sollte angestrebt werden.

  • Möglicherweise haben neuere antidiabetische Substanzen wie SGLT2-Hemmer oder auch GLP1-Analoga unabhängig von ihrer antihyperglykämischen Wirkung nephroprotektive Eigenschaften. Hierzu laufen momentan entsprechende Studien.

Vorbemerkungen

Das Auftreten einer diabetischen Nephropathie betrifft 30–40% der Typ-1- und Typ-2-Diabetiker in der westlichen Welt. Allerdings gibt es auch einige neuere Erhebungen, die von einer niedrigeren Prävalenz ausgehen. Ein Problem stellt hier sicherlich auch die Definition der diabetischen Nephropathie dar (Albuminurie [unspezifisch] oder bioptisch gesicherter Nachweis [nur in den wenigsten Studien durchgeführt]). Tendenziell ist in den letzten Jahren eher ein Rückgang der Erkrankung zu beobachten. Bei einer Gesamtprävalenz von 7,2 % Diabetikern in Deutschland handelt es sich bei ca. 90% aller Betroffenen um den Typ 2.
Nicht beeinflussbaren Risikofaktoren stehen eine Reihe beeinflussbarer Risikofaktoren gegenüber (Tab. 71.1).
Diabetesassoziierte Nierenerkrankungen umfassen alle Formen der renalen Schädigung, die bei Patienten in Verbindung mit Diabetes mellitus auftreten können, und sind in der Frühform durch konsequente Blutzucker- und Blutdruckkontrollen vermeidbar oder teilweise langfristig reversibel.
Nierenerkrankungen bei Patienten mit Diabetes mellitus umfassen:
  • Eine direkte Folgeerkrankung der Nierenglomerula und des Tubulointerstitiums, die aufgrund der Stoffwechselstörung selbst entstanden ist (diabetische Nephropathie im engeren Sinne).

  • Andere Nierenerkrankungen als Hochdruckfolge oder im Rahmen von eigenständigen Nierenerkrankungen, die gehäuft bei Diabetes mellitus auftreten können (z. B. IgA-Nephropathie aufgrund genetischer Koppelungen).

  • Schließlich können natürlich auch Nierenschädigungen im Rahmen der makrovaskulären Veränderung der beim Diabetes mellitus akzeleriert auftretenden Atherosklerose vorkommmen.

Die Frühform der Veränderung bei einer diabetischen Nephropathie geht mit einer Albuminurie oder Proteinurie einher und ist durch strikte Blutzucker- und Blutdruckkontrollen vermeidbar oder teilweise langfristig reversibel.
Eine Mikroalbuminurie allein entspricht noch nicht einer diabetischen Nephropathie, denn Albumin im Urin kann sowohl zu den Befunden einer diabetischen Nephropathie gehören als auch nur Risikoindikator für diabetesunabhängige Nieren- oder auch andere kardiovaskuläre Erkrankungen sein.
Albuminurie und Nierenfunktionsverlust sind unabhängige Risikomarker für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Sie identifizieren Menschen mit Diabetes als kardiovaskuläre Hochrisikogruppe. Die Wahrscheinlichkeit für Menschen mit Diabetes an einem kardiovaskulären Ereignis zu sterben, liegt um ein Vielfaches höher als die Wahrscheinlichkeit, eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Bereits eine Albuminurie ist für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ein starker Risikomarker. Allerdings sind in den letzten Jahren auch verstärkt Fälle von diabetischer Nephropathie ohne begleitende Albuminurie beobachtet worden, die sich nur durch eine Einschränkung der Nierenfunktion bemerkbar machten.

Stadieneinteilung

Der Verlauf der Nephropathie bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz benötigt Jahre. Der Verlauf wird im Wesentlichen bestimmt durch:
  • Veränderungen der Albuminausscheidung im Urin,

  • Veränderungen der glomerulären Filtrationsrate,

  • die Entwicklung oder Verstärkung von Hypertonie, Dyslipoproteinämie und weiteren diabetestypischen Komplikationen.

Prinzipiell unterscheidet sich die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern nicht. Die aktuelle Stadieneinteilung mit ihren klinischen Charakteristika ist in Tab. 71.2 aufgeführt.
In der Klassifizierung der chronischen Niereninsuffizienz nach KDIGO wird die Bedeutung der Albuminurie als prognostischer Marker für das Fortschreiten der Niereninsuffizienz auch bei nur geringgradig eingeschränkter GFR ebenfalls stark berücksichtigt (Tab. 71.3).

Screening und Diagnose

Nephropathie, diabetischeScreeningNephropathie, diabetischeDiagnostikDas Screening erfolgt einmal jährlich durch Bestimmung des Albumin-Kreatinin-Quotienten im ersten Morgenurin und Berechnung der glomerulären Filtrationsrate (eGFR), da Patienten mit Diabetes auch ohne Albuminurie bereits eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen können (z. B. bei ischämischer Nephropathie).
Ausnahme: Patienten mit stark eingeschränkter Lebenserwartung (aufgrund letztendlich fehlender therapeutischer Konsequenz) sowie Vorliegen von Faktoren, die zu einer passageren Erhöhung der Albuminausscheidung führen können, z. B.
  • bei körperlicher Anstrengung,

  • akuten fieberhaften Erkrankungen,

  • Harnwegsinfektionen,

  • schlecht eingestelltem Diabetes,

  • unkontrolliertem Hochdruck und

  • Herzinsuffizienz.

Das Mikroalbuminurie-Screening sollte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes in der Regel 5 J. nach Diagnosestellung beginnen und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes bei klinischer Diagnosestellung.
Die Diagnose „diabetische Nephropathie“ kann mit hoher Wahrscheinlichkeit angenommen werden, wenn eine persistierende Albuminurie besteht, d. h. der Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin bei Männern > 20 mg/g und bei Frauen > 30 mg/g beträgt; jeweils in zwei Proben innerhalb von 3 Mon. gemessen (Tab. 71.4). Bei diskrepanten Befunden gilt die 2-aus-3-Regel.
Das Schätzen der Kreatinin-Clearance durch die CKD-EPI-, MDRD- oder Cockcroft-Gault-Formel bietet eine alltagstaugliche Alternative zur Kreatinin-Clearance-Bestimmung im 24-h-Sammelurin – allerdings unter Beachtung der bestehenden Limitierungen (i. d. R. nicht bei Malnutrition, starker Adipositas, instabiler Nierenfunktion).
Das Ausmaß der Albuminurie im Verlauf gilt als der beste Prädiktor für Mortalität und das kardiovaskuläre sowie renale Outcome. Mit dem Auftreten einer Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/Min./1,73 m2 KOF) sollten die Patienten spätestens erstmals beim Nephrologen vorgestellt werden – bei raschem Nierenfunktionsverlust, nicht ausreichender Blutdruckkontrolle oder bei Auftreten einer Makroalbuminurie sofort. Prinzipiell ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Hausarzt, Diabetologen und Nephrologen zur Behandlung des komplexen Krankheitsbildes notwendig.

Differenzialdiagnose

Nephropathie, diabetischeDifferenzialdiagnoseEine weitere differenzialdiagnostische Abklärung ist erforderlich, wenn zusätzlich zu einer Diabeteserkrankung folgende Konstellationen vorliegen:
Bei Vorliegen einer pathologischen Albuminurie
  • Ein pathologisches Harnsediment (insbesondere dysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder oder Leukozyten)

  • Eine rasche Zunahme der Proteinurie

  • Eine extrem hohe Proteinurie (> 3 g/g Kreatinin)

  • Ein rascher Kreatininanstieg

  • Atypische sonographische Veränderungen der Nieren, d.h. insbesondere verkleinerte Nieren oder asymmetrische Nierengröße

  • Diabetesdauer < 5 J. bei Typ-1-Diabetes

Ohne Vorliegen einer Albuminurie
Niereninsuffizienz ohne Mikro- oder Makroalbuminurie ist meist ischämisch bedingt (hypertensive Nephropathie). Die Therapie entspricht weitgehend der Behandlung bei diabetischer Nephropathie. Bei V. a. Nierenarterienstenose, z. B. bei asymmetrischer Nierengröße, abdominellem Gefäßgeräusch, schwer einstellbarem Hypertonus (mehr als vier Antihypertensiva), Anstieg des Serumkreatinins > 50% des Ausgangswerts unter ACE-Hemmer- bzw. AT1-Rezeptorantagonisten-Therapie, sonographisch einseitig kleine Niere, wird eine weiterführende bildgebende Diagnostik (Duplexsonographie, MRT) empfohlen. Allerdings sind auch Fälle einer diabetischen Nephropathie mit morphologisch typischen Veränderungen ohne begleitende Albuminurie beschrieben worden. Im Zweifelsfall sollte eine Nierenbiopsie erfolgen.
  • !

    Zur weiteren Abklärung wird eine Vorstellung beim Nephrologen empfohlen!

In die Umfelddiagnostik miteinbezogen werden sollten:
  • Augenhintergrund

  • EKG, ggf. mit Belastung

  • Langzeit-Blutdruckmessung

  • Lipide (Gesamt-, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyzeride)

  • Fußstatus (Pulse, periphere Dopplerdrücke, Stimmgabeltest)

Bei Auftreten einer Niereninsuffizienz erfolgt zusätzlich die Diagnostik bzgl. eines sekundären renalen Hyperparathyreoidismus (Messung von Serumkalzium und Phosphat, Parathormon, eventuell Vitamin D) sowie die Abklärung bzgl. einer renalen Anämie (Hb bei Männern < 13 g/dl, bei Frauen < 12 g/dl). Eine renale Genese der Anämie kann angenommen werden, wenn andere Ursachen – insbesondere eine Störung des Eisenstatus, chronische Entzündungen, gastrointestinale Blutungen etc. – ausgeschlossen wurden. Bei diabetischer Nephropathie tritt eine Anämie früher auf als bei anderen Nierenerkrankungen.

Therapieziele

Die Entwicklung und das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie können beschleunigt werden durch
  • unzureichende Blutzuckereinstellung,

  • Hypertonie,

  • Rauchen,

  • evtl. Anämie und

  • erhöhte Eiweißzufuhr sowie durch die

  • zusätzliche Gabe von nephrotoxischen Medikamenten (Antibiotika, Röntgenkontrasmittel, nichsteroidale Antirheumatika).

Durch Beeinflussung dieser Faktoren kann man die Entwicklung und/oder Progression der diabetischen Nephropathie verhindern oder zumindest verlangsamen.
Haupttherapieziele bei bereits manifester diabetischer Nephropathie sind:
  • Bei nachweisbarer Mikroalbuminurie: Progressionshemmung der Nephropathie, um die Entwicklung einer Niereninsuffizienz zu verzögern

  • Senkung des deutlich erhöhten kardiovaskulären Risikos

Da Patienten mit diabetischer Nephropathie ein exzessives kardiovaskuläres Risiko besitzen, ist ebenfalls eine konsequente Behandlung der übrigen kardiovaskulären Risikofaktoren, insbesondere der LDL-Cholesterinerhöhung und erhöhten Thrombozytenaggregation, erforderlich.
  • !

    Dies gilt auch für Diabetiker mit überwiegend ischämisch bedingter Nephropathie (= Niereninsuffizienz ohne Albuminurie).

Monitoring und Langzeitkontrolle

Nephropathie, diabetischeMonitoringFolgende Parameter sollten je nach Nephropathie-Stadium 2- bis 4-mal jährlich überprüft werden:
  • HbA1c, Lipide,

  • Monitoring des Blutdrucks (einschließlich Selbstkontrolle und evtl. 24-h-Blutdruckmessung),

  • Serumkreatinin, Harnstoff und Kalium,

  • Bestimmung der Albuminausscheidung,

  • Berechnung oder Messung der Kreatinin-Clearance.

Ab Stadium 3 (Kreatinin-Clearance < 60 ml/Min.) zusätzlich:
  • Hämoglobin, Hämatokrit

  • Serumphosphat, Serumkalzium

  • Gegebenenfalls Parathormon, Vitamin-D-Status

  • !

    Nephrologische Mitbetreuung ist bei Auftreten einer mittel- bis höhergradigen Niereninsuffizienz notwendig (GFR < 60 ml/Min.).

Therapie

Normnahe Stoffwechseleinstellung

Nephropathie, diabetischeTherapieNephropathie, diabetischeStoffwechseleinstellungDie Frühform der diabetischen Nephropathie geht mit einer Albuminurie und einer Proteinurie einher und ist durch konsequente Blutzucker- und Blutdruckkontrollen vermeidbar oder teilweise langfristig sogar reversibel. Nur eine Absenkung des HbA1c auf einen Zielwert ≤ 7% kann eine Progression der diabetischen Nephropathie verhindern oder vermindern. Eine verbesserte Stoffwechsellage mit Absenkung des HbA1c führt zu einer deutlichen Risikoreduktion für das Auftreten oder die Progression einer Albuminurie bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern. So bedeutet eine Reduktion des HbA1c um 0,9% eine Senkung des Risikos mikrovaskulärer Endpunkte um 25%.
Wichtig sind bei langjährigen Behandlungsregimen individuelle Stoffwechselziele. Auch eine zu intensive Absenkung des HbA1c führt zum Anstieg der Mortalität. Neben den Besonderheiten der antidiabetischen Therapie bei bereits vorliegender Niereninsuffizienz ist die rechtzeitige Umstellung auf Insulin zu beachten.
  • In der Primärprävention der Nephropathie ist ein HbA1c-Wert zwischen 6,5% (48 mmol/mol) und 7,5% (58 mmol/mol) anzustreben. Dabei gilt der obere Zielbereich (7,0–7,5% [53–58 mmol/mol]) für Patienten mit makroangiopathischen Komplikationen oder Vorliegen einer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung (Empfehlungsgrad A).

  • In der Sekundärprävention sollte zur Verhinderung der Progression der diabetischen Nephropathie ein HbA1c-Wert von < 7,0% (< 53 mmol/mol) angestrebt werden, wenn eine klinisch relevante Makroangiopathie oder eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung ausgeschlossen werden kann (Empfehlungsgrad A).

Cave

  • !

    Der HbA1c-Wert unterschätzt i.d.R. die Güte der Stoffwechseleinstellung bei Niereninsuffizienz (ab GFR < 60 ml/Min.), insbesondere bei gleichzeitiger EPO- oder Eisentherapie. Möglicherweise ändert sich der „normale“ HbA1c-Wert auch mit dem Alter.

Therapie-Besonderheiten bei nachlassender Nierenfunktion
  • Metformin: unter engmaschiger Kontrolle bei stabilen Patienten möglich bis zu einer eGFR von 45 ml/Min./1,73 m2 KOF (bei eGFR < 60 ml/Min. Dosisreduktion!)

  • Glukosidasehemmer: keine Empfehlung wegen fehlender Studien

  • Sulfonylharnstoffe: i. d. R. Dosisreduktion, Ausnahme Gliquidon. Kontraindikation bei Kreatinin-Clearance/eGFR < 30 ml/Min.

  • Meglinide: Dosisreduktion bei Kreatinin-Clearance/eGFR < 30 ml/Min.

  • DPP4-Inhibitoren: Bei Kreatinin-Clearance/eGFR < 60 ml/Min. Dosisreduktion für Sitagliptin und Saxagliptin

  • Inkretin-Mimetika:

    • Exenatide: Dosisreduktion bei Kreatinin-Clearance/eGFR 50–30 ml/Min., Kontraindikation ab Kreatinin-Clearance/eGFR < 30 ml/Min.

    • Liraglutide: Kontraindikation ab Kreatinin-Clearance/eGFR < 30 ml/Min.

    • Dulaglutid: Kontraindikation ab Kreatinin-Clearance/eGFR < 30 ml/Min.

  • SGLT-2-Inhibitoren: neue Therapieoption bei Typ-2-Diabetikern mit hohem kardiovaskulärem Risiko bzw. bereits erfolgtem kardiovaskulärem Ereignis zur Progressionshemmung der diabetischen Nephropathie sowie zur Verbesserung des kardiovaskulären Outcomes (hierzu allerdings bisher nicht zugelassen, nur als Antidiabetikum zugelassen)

  • Empagliflozin: bis zu einer Kreatinin-Clearance/eGFR von 45 ml/Min. in reduzierter Dosis (EMPA-REG-OUTCOME-Studie)

  • Dapagliflozin: Kontraindikation ab Kreatinin-Clearance/eGFR < 30 ml/Min.

  • Insulin: im Verlauf meist Dosisreduktion (da verringert Abbau in der Niere und nachlassende renale Glukoneogenese bei Niereninsuffizienz)

Insulineinstellung bei Typ-2-Diabetes
Nephropathie, diabetischeInsulineinstellungBei Typ-2-Diabetikern sollte frühzeitig auf eine Insulintherapie umgestellt werden, um eine gute Stoffwechseleinstellung zu gewährleisten. Der Zeitpunkt der Umstellung richtet sich jedoch nicht nur nach der Kreatinin-Clearance, sondern auch nach dem Therapieziel, das in erster Linie vom Alter und der Komorbidität des Patienten abhängt.
Gehäuft auftretende Hypo- und Hyperglykämien unter oraler Medikation sind Zeichen für eine nicht mehr gegebene Therapiesicherheit und daher auch ein Grund zur Insulineinstellung.

Als Faustregel gilt

Wegen Änderungen der Pharmakokinetik und -dynamik von Insulin sollte bei jeder Form der gewählten Insulintherapie (supplementäre Insulintherapie, Insulin zur Nacht oder ICT) zunächst mit einer niedrigeren Insulindosis als üblich begonnen werden, um Hypoglykämien zu vermeiden. Eine enge Überwachung (auch der nächtlichen) Blutglukosewerte ist dringend erforderlich.

Blutdruckeinstellung
Normotensive Typ-1- und Typ-2-Diabetiker
Nephropathie, diabetischeBlutdruckeinstellungDurch Verminderung des glomerulären Filtrationsdrucks und Abschwächung der profibrogenen und proinflammatorischen Effekte von Angiotensin II sowie Aldosteron kommt es unter einer solchen Therapie zur Risikoreduktion für das Fortschreiten der Nephropathie und zur Verringerung oder Rückbildung der Albuminurie.
Normotensive Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes und persistierender Albuminurie bzw. bei Vorliegen von Risikofaktoren (familiäre Belastung für eine diabetische Nephropathie, Nichterreichen des Ziel-HbA1c etc.) können mit einem ACE-Hemmer oder bei Unverträglichkeit mit einem AT1-Blocker behandelt werden.

Empfehlung

Beginn einer ACE-Hemmer- oder AT1-Blocker-Therapie, bei Risikofaktoren auch ohne Vorliegen einer Hypertonie (Empfehlungsgrad A).

Hypertensive Typ-1- und Typ-2-Diabetiker
Hypertone Blutdruckwerte sind beim Typ-1-Diabetiker meist erst nach Auftreten einer Mikro- oder Makroalbuminurie feststellbar.
Beim Typ-2-Diabetiker besteht jedoch häufig schon bei Diabetesdiagnose eine Hypertonie, die die Entwicklung der diabetischen Nephropathie ungünstig beeinflusst.
Bereits in frühen Daten der UKPDS-Studie wurde bei einer Reduktion des systolischen Blutdrucks um 10 mmHg eine Reduktion der mikro- und makrovaskulären Komplikationen einschließlich der diabetischen Nierenschädigung dokumentiert. Der Zielblutdruck für hypertensive Patienten mit Diabetes mellitus sollte ≤ 140/80 mmHg betragen. Individuelle Risikofaktoren müssen patientenadaptiert berücksichtigt werden. Patienten mit Blutdruckwerten < 130/90 mmHg entwickeln selten eine Mikroalbuminurie. Die jährliche Reduktion der GFR entspricht annähernd den der altersabhängigen Daten der Normalbevölkerung.
Der Zielblutdruck ist individuell zu wählen in Abhängigkeit von
  • der Urin-Albuminausscheidung (je höher die Proteinurie, desto niedriger der Zielblutdruck),

  • Begleiterkrankungen.

ACE-Hemmer oder bei Unverträglichkeit AT1-Blocker sind Therapeutika der 1. Wahl allein oder in Kombination mit Diuretika/anderen Substanzen. In umfangreichen Interventionsstudien werden dadurch sowohl Mikro- und Makroalbuminurie als auch die Abnahme der GFR dokumentiert und die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität signifikant reduziert. Die Doppelblockade aus AT1-Blocker und ACE-Hemmer sollte nur in erfahrenen Zentren unter engmaschigen Kontrollen bei ausgewählten Problemfällen erfolgen (z. B. zur Kontrolle einer persistierenden Proteinurie > 1 g/24 h).

Merke

Die medikamentöse Senkung erhöhter Blutdruckwerte vorzugsweise mit ACE-Hemmern oder – bei Unverträglichkeit – mit AT1-Blockern bewirkt eine Reduktion der Proteinurie und eine Verlangsamung des Nierenfunktionsverlusts (Empfehlungsgrad A).

Trotz initial vielversprechender Daten zur Reduktion der Proteinurie konnte sich Aliskiren als direkter Renin-Inhibitor im Vergleich zur Standardtherapie (ACE-Hemmer, AT1-Blocker) aufgrund renaler und kardiovaskulärer Komplikationen nicht durchsetzen und ist derzeit bei einer GFR < 60 ml/Min. bzw. in Kombination mit einem ACE-Hemmer/AT1-Blocker sowie bei diabetischer Nephropathie nicht zugelassen.
Zur optimalen Blutdruckeinstellung werden sekundär Kalzium-Antagonisten und Diuretika aufgrund der additiven Wirkung auf kardiovaskuläre und renale Endpunkte empfohlen. Im Vordergrund steht der additive Effekt. Betablocker und Diuretika sind als weitere Kombinationspartner zur Prävention koronarer Komplikationen und zur Blutdruckeinstellung empfohlen, können allerdings die Glukosetoleranz verschlechtern.
In der Regel werden zum Erreichen des Zielblutdrucks drei Antihypertensiva zur Blutdruckeinstellung benötigt. Die Empfehlungen zum Algorithmus in der Diagnostik und nichtmedikamentösen/medikamentösen Therapie sind in Abb. 71.1 dargestellt.
Weitere Maßnahmen
Rauchen
Rauchen fördert die Entwicklung und Progression einer Nephropathie. Das Einstellen des Rauchens mindert die Progression einer bestehenden Nephropathie. Deshalb birgt gegenwärtiges Rauchen ein höheres Risiko als zurückliegender Tabakabusus. Ein bestehender Nikotinabusus muss beendet werden, da er als unabhängiger Risikofaktor sowohl bei Typ-1- als auch Typ-2-Diabetikern gilt und bei initial normotensiven Patienten eine Reduktion der GFR verursacht. Dieser Effekt ist unabhängig vom Grad der Proteinurie und anderen Risikofaktoren.

Empfehlung

Allen Patienten mit Diabetes sollte geraten werden, das Rauchen einzustellen, um das Risiko der Nephropathieentwicklung und -progression sowie der Gefäßschädigung zu reduzieren (Empfehlungsgrad A).

Einschränkung der Proteinzufuhr
Eine hohe Eiweißaufnahme führt zu einem Anstieg der glomerulären Filtrationsleistung und stellt eine erhöhte Anforderung an die exkretorische Nierenfunktion dar. Sie ist somit als ein potenziell ungünstiger Einflussfaktor für den Nephropathieverlauf anzusehen. Klinische Studien zeigen, dass eine eiweißreduzierte Diät das Risiko der Progression der Niereninsuffizienz oder der Erhöhung der Albuminurie senkt , möglicherweise finden sich diese Effekte nur bei Patienten deren Renin-Angiotensin-System unzureichend blockiert ist.
Für die Praxis wird derzeit eine Eiweißaufnahme von 0,8–1 g/kg KG/d für Diabetiker mit Nephropathie empfohlen.
Angesichts der Ernährungsgewohnheiten entspricht diese Empfehlung zur Normalisierung der Eiweißaufnahme für viele Patienten bereits einer Eiweißreduktion, die nur schwer umzusetzen ist.
  • !

    Wichtig ist die Vermeidung einer zu starken Eiweißrestriktion (< 0,6 g/kg KG), da es zum Mangel an essenziellen Aminosäuren kommt.

Empfehlung

Patienten mit Diabetes mellitus und Niereninsuffizienz sollte eine tägliche Eiweißzufuhr von 0,8 g/kg KG empfohlen werden (Empfehlungsgrad B).

Anämie
Eine renale Anämie tritt bei niereninsuffizienten Patienten mit Diabetes i. d. R. früher auf als bei Nichtdiabetikern. Sie wird als ein Teilfaktor für die hohe kardiovaskuläre Komplikationsrate dieser Patientengruppe gesehen. Neben einer ungenügenden Eisenversorgung scheint eine gestörte Regulation der Erythropoetinsynthese ein wesentlicher Faktor der Anämieentwicklung zu sein. Eine differenzialdiagnostische Abklärung ist in jedem Fall indiziert.
Allgemein gilt die Anämiekorrektur mit Erythropoetin bei Vorliegen einer renalen Anämie unter einem Hämoglobinspiegel < 10,5 –11,5 g/dl als indiziert, unklar ist der Ziel-Hämoglobinwert. Zurzeit wird nur eine partielle Anhebung des Hämoglobinspiegels empfohlen.

Empfehlung

Erythropoetin sollte bei renaler Anämie eingesetzt werden, um den Hämoglobinspiegel auf 10,5–11,5 g/dl anzuheben. Ein Eisenmangel ist auszuschließen (Empfehlungsgrad A).

Dyslipidämie
Eine Dyslipidämie ist bei einem hohen Prozentsatz von Diabetikern mit Nephropathie nachweisbar. Das Therapieziel bzgl. der LDL-Einstellung liegt bei < 100 mg/dl. Dieser Zielwert ist konsistent mit der beobachteten linearen Korrelation zwischen LDL-Cholesterinwerten und dem Auftreten der koronaren Herzkrankheit in epidemiologischen Studien.
Der günstige Effekt dieser Maßnahme auf das kardiovaskuläre Risiko konnte bei Diabetikern mit leicht- bis mittelgradiger Niereninsuffizienz belegt werden, jedoch nicht mehr bei Dialysepatienten.
Die Therapie der Dyslipoproteinämien orientiert sich an den aktuellen Befunden des Patienten. Weil diese bei diabetischer Nephropathie einem Wandel unterliegen, soll der Lipoproteinstatus ebenso wie die GFR im Abstand von etwa 3–6 Mon. kontrolliert werden, um die Therapie situationsgerecht anpassen zu können.

Empfehlung

Menschen mit Diabetes und einer Nephropathie sowie erhöhtem Spiegel des LDL-Cholesterins sollten Statine als Mittel der 1. Wahl erhalten, insbesondere im Frühstadium der Niereninsuffizienz (Empfehlungsgrad A).

Folgende Besonderheiten der lipidsenkenden Therapie sind bei Patienten mit chronischer Niereninsuffzienz zu beachten:
  • Bei einer eGFR ≤ 50 ml/Min./1,73 m2 KO soll die Dosierung von Lovastatin, Simvastatin und Rosuvastatin gesenkt werden. Bei Atorvastatin, Fluvastatin und Pravastatin ist diese Dosisanpassung nicht erforderlich.

  • Wird ein Patient mit Fenofibrat, Gemfribrozil oder Nikotinsäure behandelt, sollen bei Absinken der eGFR < 50 ml/Min./

    1,73 m2 KO bzw. bei Einleitung einer Dialyse die Dosierung reduziert werden.

  • Eine Kombination von Statinen mit Fibraten soll bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz wegen des erhöhten Risikos unerwünschter Arzneimittelwirkungen (Rhabdomyolyse) nicht angewandt werden.

Sonstiges
Wegen der hohen kardiovaskulären Morbidität der Patienten mit Nephropathie ist die Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) indiziert. Negative Einflüsse auf den Nephropathieverlauf sind nicht bekannt.
Weiterhin sind natürlich auch für den Diabetiker die nephroprotektiven Maßnahmen wesentlich, die allgemein für Patienten mit Niereninsuffizienz gelten:
  • Vermeidung von Röntgenkontrastmitteln

  • Vermeidung von nichtsteroidalen Antirheumatika und Langzeiteinnahme von Mischanalgetika

  • Antibiotische Therapie von Harnwegsinfektionen

  • Anpassung von Medikamenten an die reduzierte Nierenfunktion

Neue Therapieansätze

SGLT-2-Inhibitoren
Nephropathie, diabetischeSGLT-2-HemmerSGLT-2-Hemmer sind derzeit nur für Patienten mit allenfalls moderat eingeschränkter Nierenfunktion zugelassen. Neben dem glukosurischem Effekt mit verbesserter Blutzuckereinstellung führen sie zu einer Reduktion des Gewichts, der Albuminurie, des Blutdrucks und der glomerulären Hyperfiltration. Der Wirkmechanismus ist insulinunabhängig. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes besteht eine verstärkte Glukoserückresorption, die als Folge der erhöhten Aktivität des Natrium-Glukose-Cotransporters SGLT-2 im proximalen Nierentubulus gesehen wird und durch SGLT-2-Inhibitoren durchbrochen werden kann. Bisher bestehen vor allem Hinweise für zusätzliche kardioprotektive und antiinflammatorische Effekte. Möglicherweise haben diese Substanzen auch direkte nephroprotektive Effekte. Weitere Studien folgen, sodass die Therapieindikationen sicher zukünftig erweitert werden.
Dipeptidyl peptidase-4-(DPP4)-Inhibitoren und Glucagon-like peptide-1-(GLP1)-Rezeptoragonisten
Die Therapie mit DPP4-Inhibitor LinagliptinLinagliptinNephropathie, diabetischeLinagliptin geht mit einer verminderten Albuminurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes einher. GLP1-Rezeptoragonisten werden nephroprotektive und antiinflammatorische Effekte (unabhängig von Stoffwechseleffekten) zugeschrieben und vermitteln ebenfalls eine gesteigerte Natrium-Ausscheidung und verminderte Angiotensin-II-Spiegel. Hier wird sich auch im Rahmen zukünftiger Studien zeigen, inwiefern ein Therapievorteil zur Progressionshemmung renaler Indikationen besteht.
Endothelinrezptor-1A-Blockade
Die verstärkte Aktivierung von Endothelin-Rezeptor-1 geht mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz einher. Insbesondere der Subtyp Endothelin-1A vermittelt oxidativen Stress, Vasokonstriktion, Podozytenschädigung und Inflammation sowie Fibrose. Endothelin-1A-Rezeptorantagonist AtrasentanAtrasentanNephropathie, diabetischeAtrasentan wird aktuell in einer Phase-III-Studie auf seine nephroprotektiven Effekte bei diabetischer Nephropathie untersucht.
Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten
Unter Therapie mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern kommt es oft nach einigen Jahren zum sogenannten Escape-Phänomen. Dabei steigen die Aldosteronspiegel wieder auf das Vorniveau und reduzieren damit den therapeutischen Effekt. Die Verwendung von Spironolacton und Eplerenone in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder AT1-Blocker ist aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos nicht ungefährlich und erfordert engmaschige Kaliumkontrollen. Die zusätzliche Gabe von anderen kaliumerhöhenden Medikamenten (Betablockern, Heparin, NSAR) ist unbedingt zu vermeiden. Finorenone wird eine nichtsteroidale Mineralokortikoid-Rezeptor-selektive Wirkung zugeschrieben und derzeit in klinischen Phase-III-Studien hinsichtlich Anwendungssicherheit und Nephroprotektion untersucht.
Vitamin D oder Analoga
Vitamin-D-Mangel führt zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und Zunahme der Proteinurie. Die Substitution von Vitamin D bzw. des Analogons Paricalcitol scheint zusätzlich zur vorhandenen RAS-Blockade zur Reduktion der Albuminurie bei Diabetes zu führen. Endpunktdaten zur Verbesserung der renalen Prognose liegen jedoch noch nicht vor.
Nierenersatztherapie bei Diabetes mellitus
Nephropathie, diabetischeNierenersatztherapieIm Rahmen des bekannten Krankheitsverlaufs und der Ausschöpfung der konservativen Therapiemöglichkeiten ist gerade beim Vorliegen einer diabetischen Nephropathie die langfristige Planung der notwendigen Dialyseeingliederung wichtig. Dies bedeutet einen Dialysebeginn vor dem Auftreten von urämischen Komplikationen, aber auch die entsprechende psychische Vorbereitung auf dieses Ereignis.
Als Therapieverfahren stehen alle Varianten der Hämodialyse und der Peritonealdialyse zur Verfügung. Die Auswahl der entsprechenden Methode erfordert umfassende individuelle Aufklärungsgespräche entsprechend der gesundheitlichen und sozialen Situation des Patienten und muss alle Verfahren berücksichtigen.
  • Für die Hämodialyse sollte ein Gefäßzugang bereits Monate vor dem absehbaren Dialysebeginn angelegt werden, da beim Diabetiker oft schwierige Gefäßverhältnisse herrschen und Fisteln länger zum Ausreifen brauchen.

  • Im Rahmen der Peritonealdialyse ist die Wahl der Peritonealdialyse-Lösung wichtig. Werden glukosehaltige Lösungen verwendet, muss dies in der Energiebilanz und Insulintherapie berücksichtigt werden.

Das Nierenersatzverfahren mit der besten Prognose ist die Nierentransplantation. Dies wird sicherlich einerseits durch die Selektion des Patientenkollektivs (jüngeres Lebensalter, weniger vaskuläre Komplikationen) bedingt, andererseits scheint die Wiederherstellung einer fast normalen renalen Funktion die Progression von mikrovaskulären diabetischen Komplikationen zu verzögern. Trotz der hohen Rezidivrate im Transplantat ist ein Transplantatverlust aufgrund eines Rezidivs der diabetischen Nephropathie sehr ungewöhnlich.
Für Typ-1-Diabetiker stellt eine kombinierte Pankreas-Nieren-Transplantation letztlich die Therapie der Grunderkrankung dar. Durch die Normoglykämie kommt es neben einer verbesserten Lebensqualität zu einem verbesserten vaskulären Status einschließlich des damit verbundenen renoprotektiven Effekts für das Nierentransplantat.

Literatur

Bakris et al., 2015

G.L. Bakris R. Agarwal J.C. Chan M.E. Cooper Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy: a randomized clinical trial JAMA 314 2015 884 894

Brenneman et al., 2016

J. Brenneman J. Hill S. Pullen Emerging therapeutics for the treatment of diabetic nephropathy Bioorg Med Chem Lett 26 2016 4394 4402

Brown et al., 2013

J.M. Brown K. Secinaro J.S. Williams Evaluating hormonal mechanisms of vitamin D receptor agonist therapy in diabetic kidney disease: the VALIDATE-D study BMC Endocr Disord 13 2013 33

de Zeeuw et al., 2014

D. de Zeeuw B. Coll D. Andress The endothelin antagonist atrasentan lowers residual albuminuria in patients with type 2 diabetic nephropathy J Am Soc Nephrol 25 2014 1083 1093

Groop et al., 2013

P.H. Groop M.E. Cooper V. Perkovic Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction Diabetes Care 36 2013 3460 3468

Joergensen et al., 2015

C. Joergensen L. Tarnow J.P. Goetze Vitamin D analogue therapy, cardiovascular risk and kidney function in people with Type 1 diabetes mellitus and diabetic nephropathy: a randomized trial Diabet Med 32 2015 374 381

NVL, 2013

NVL Nierenerkrankungen bei Diabetes. Langfassung, Version 6 www.diabetes.versorgungsleitlinien.de 2013 (letzter Zugriff: 26. September 2017)

Rüster et al., 2016

C. Rüster C. Hasslacher G. Wolf Nephropathie bei Diabetes Diabetologie 11 2016 S93 S98

Tuttle et al., 2016

K.R. Tuttle T. Dwight McKinney J.A. Davidson The Effects of Once Weekly Dulaglutide on Kidney Function in Patients with Type 2 Diabetes in Phase 2 and 3 Clinical Trials Diabetes Obes Metab ct 21 2016 10.1111/dom.12816 [Epub ahead of print]

Wanner et al., 2016

C. Wanner S.E. Inzucchi J.M. Lachin EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes N Engl J Med 375 2016 323 334

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