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B978-3-437-22142-2.50104-X

10.1016/B978-3-437-22142-2.50104-X

978-3-437-22142-2

Mykosen und ihre Risikofaktoren.

(modifiziert nach Levitz 1992, Andriole u. Lew 1994)

Tabelle 1
Prädisponierende Faktoren Mykose
Verletzte Haut (z. B. Verbrennung) Candidiasis
Ketoazidose, Desferoxamin-Therapie Mukormykose
I. v. Drogenabusus
  • Candidiasis

  • Mukormykose

Neutropenie
  • Candidiasis

  • Aspergillose

  • Mukormykose

  • Fusariose

  • Pseudoallescheriose

Chronische Granulomatose (CGD)
  • Aspergillose

  • Candidiasis

Gestörte zellvermittelte Immunität (z. B. AIDS)
  • Candidiasis, z. B. chronisch mukokutane Candidiasis: meist auf Schleimhaut beschränkt, ohne Dissemination

  • Kryptokokkose

  • Histoplasmose und andere endemische Mykosen (bei entsprechender Exposition)

Therapie mit Kortikosteroiden Aspergillose
Organtransplantation Kryptokokkose

Opportunistische Mykosen

T. Jelinek

Kernaussagen

  • Neben angeborenen und erworbenen Störungen der Immunabwehr gibt es weitere prädisponierende Faktoren für spezifische Pilzerkrankungen. Kenntnis über das Vorliegen eines solchen Risikofaktors ermöglicht somit eine Voraussage über den wahrscheinlichsten Erreger.

  • Infektionen mit Aspergillus-Spezies entstehen durch Einatmen der in der Umwelt weitverbreiteten Sporen. Es resultieren drei verschiedene Krankheitsbilder: die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA), die auf einer Hypersensitivitätsreaktion beruht, die invasive Aspergillose und das Aspergillom.

  • Die ABPA wird mit Kortikosteroiden behandelt, für die invasive Aspergillose werden liposomales Amphotericin B, Itraconazol oder Voriconazol empfohlen.

  • Schimmelpilze der Gattung Mucorales verursachen nur selten Mykosen, nehmen aber, wenn sie nicht schnell erkannt und therapiert werden, wegen der aggressiven Ausbreitung des Pilzes meist einen letalen Ausgang. Besonders gefährdet sind Patienten mit Diabetes mellitus.

  • In der Therapie der Mukormykosen kommt nach der zwingend notwendigen, gegebenenfalls mehrfach wiederholten chirurgischen Ausräumung des Herds ausschließlich langfristig eingesetztes Amphotericin B zum Einsatz.

  • Mykosen durch Infektionen mit Candida-Spezies haben in den letzten Jahrzehnten zunehmende medizinische Bedeutung erlangt. Grundlage ist jeweils eine gestörte Immunabwehr, nicht nur durch Krankheiten wie AIDS, sondern auch aufgrund immer eingreifenderer diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen. Besonders gefährdet sind Patienten mit Neutropenie.

  • Jede Form der Candidämie muss ernst genommen und behandelt werden, wobei sich die Behandlungsempfehlungen nach der Art der Erkrankung richten.

  • Bei den Kryptokokkosen ist besonders die in ihrem Verlauf chronische Meningoenzephalitis gefürchtet, die nur schwer therapeutisch zu beeinflussen ist und oft Folgeschäden hinterlässt. Weiterhin gibt es, speziell bei AIDS-Patienten, eine pulmonale Form.

  • Bei einer durch Kryptokokken verursachten Meningoenzephalitis ohne AIDS-Hintergrund wird eine Kombinationsbehandlung mit liposomalem AmB und Flucytosin oder Fluconazol empfohlen.

Vorbemerkungen

Infektionen durch Pilze können zu Krankheiten unterschiedlichster Art und Schwere führen.
  • So findet man unter den Mykosen sowohl relativ harmlose Hauterkrankungen als auch schwerste septische Krankheitsbilder mit tödlichem Ausgang.

  • Man unterscheidet nach der Lokalisation und Ausbreitung zwischen oberflächlichen und tiefen oder systemischen Mykosen.

Durch die in den letzten Jahrzehnten immer häufiger auftretenden therapiebedingten Störungen des Immunsystems und auch durch das Hinzutreten der virusbedingten Immunschwächekrankheit haben die opportunistischen Pilzerkrankungen erheblich an Bedeutung gewonnen.
Es sind jedoch nicht nur angeborene oder erworbene Störungen des Immunsystems, die den Menschen allgemein empfänglicher für Pilzinfektionen machen, sondern auch spezifische prädisponierende Faktoren, die eine gewisse Voraussage des Erregers bei einem bestimmten zugrunde liegenden Störfaktor zulassen. ▸ Tabelle 1 zeigt diese oft gefundenen Verbindungen von Risiko und Erreger, die zu kennen für ein schnelles Handeln hilfreich sein kann.

Aspergillose

Von den pathogenen Aspergillus-Spezies werden am häufigsten A. fumigatus, A. flavus und A. niger isoliert. Sie sind in der Umwelt weitverbreitet, wachsen auf Erde, Kompost und auch auf Lebensmitteln und verbreiten sich auf dem Luftweg durch Konidien.
  • Infektionen entstehen durch Einatmen dieser Sporenformen, die so in die Nebenhöhlen und die Lunge gelangen.

Diagnostische Voraussetzungen

Neben dem mikroskopischen Nachweis in Abstrichen, Sputum und Biopsie- oder Lavagematerial sollte immer auch eine kulturelle Untersuchung zur Differenzierung und sicheren Unterscheidung von anderen Schimmelpilzen wie z. B. Fusarium-Spezies angestrebt werden.
Diagnostisch hilfreich sein kann der Antigen-Nachweis z.B. mit einem ELISA, während die Antikörpersuche oft unzuverlässig ist.
Selbst bei Disseminierung der Pilze sind Blutkulturen meist negativ.

Klinisches Bild

Es gibt im Wesentlichen drei Formen von Erkrankungen durch Aspergillen.
Allergische bronchopulmonale, allergische Aspergillose (ABPA)
Die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) ist keine Infektionskrankheit, sondern beruht auf einer Hypersensitivitätsreaktion durch wiederholte Kontakte mit Aspergillen.
Bei fortschreitender Krankheit können sich neben Infiltraten auch Bronchiektasen entwickeln.
Diagnostisch wichtig ist der Nachweis von spezifischem IgE (RAST) und präzipitierenden Antikörpern gegen A. fumigatus.
Invasive Aspergillose
Die invasive Aspergillose beginnt sehr oft als pulmonale Aspergillose unter dem klinischen Bild eines akuten Lungeninfarkts mit Pleurareiben, Fieber und blutigem Sputum.
  • Das Röntgenbild zeigt dabei ein oder mehrere runde oder keilförmige Infiltrate, in der Folge kann sich dann die typische Kaverne mit Pilzball und Luftsichel entwickeln.

Die Computertomographie bringt diagnostisch Vorteile.
Die rhinozerebrale Form geht von einer Infektion der Nasennebenhöhlen aus. Ihr Bild entspricht dem der Mukormykose.
Bei Dissemination können alle Organe erreicht werden, häufig befallen wird das Gehirn, aber auch Klappenabsiedelungen am Endokard oder Nierenabszesse sind möglich. Durch die besondere Affinität des Pilzes zu den Gefäßen verursacht er oft Organinfarkte.
Aspergillom
Ein Aspergillom kann sich aus einer Aspergillen-Pneumonie entwickeln oder entsteht sekundär durch Besiedelung einer Kaverne bei Tuberkulose oder malignen Prozessen der Lunge.

Therapie

Allergische bronchopulmonale Aspergillose
Die ABPA wird in erster Linie mit Kortikosteroiden behandelt.
  • Die Anfangsdosis beträgt 0,5 mg/kg KG Prednisolon; diese Dosis kann dann nach etwa 2 Wo. halbiert werden.

  • Nach 2–3 Mon. sollte die IgE-Konzentration im Serum um mind. ⅓ gefallen sein. Danach wird der Wert im Abstand von 4–8 Wo. kontrolliert, die Behandlung mit inhalativen Glukokortikoiden und Sekretolytika wird fortgesetzt.

  • Bei erneutem Anstieg des IgE etwa auf das Zweifache oder beim Auftreten von Infiltraten sollte erneut systemisch behandelt werden.

Eine antimykotische Therapie wird nur empfohlen, wenn eine stärkere Kolonisation der Pilze in den Bronchien nachzuweisen ist.
Invasive Aspergillose

Als Faustregel gilt:

Für die invasive Aspergillose werden Amphotericin B, Itraconazol oder Voriconazol empfohlen.

Die Ansprechraten hängen sehr stark von der Grunderkrankung ab und liegen im Durchschnitt nur bei 35%.
  • Die besten Ergebnisse werden bei den Herz- und Nierentransplantierten mit einem Ansprechen von 70–80%, die schlechtesten bei den Lebertransplantierten mit nur 5–20% erreicht.

  • Bei neutropenischen Patienten wird der Verlauf wesentlich von der Erholung der Myelopoese bestimmt.

Antimykotische Therapie
Liposomales Amphotericin B (AmB) wird bei invasiver Aspergillose in einer Tagesdosis von 0,8–1,25 mg/kg KG verabreicht, wobei bei neutropenischen Patienten eher Dosen im oberen Bereich der Angabe gewählt werden sollten (1,0–1,5 mg/kg KG/d).
Eine Kombination mit 5-Fluorcytosin ergibt nur wenig bessere Ergebnisse, kann aber bei ZNS-Infektionen und Endokarditis empfohlen werden.
Bei Therapieversagen kann Itraconazol eingesetzt werden.
  • Es empfiehlt sich, eine Sättigungsdosis (Loading Dose) mit 3 × 200 mg/d über 4 d zu verabreichen, dann weiter 2 × 200 mg/d zu geben.

  • Itraconazol eignet sich auch für eine Sequenztherapie, besonders bei ambulanter Weiterbehandlung.

Eine gute, aber teure Alternative ist Voriconazol.
  • Die Dosis liegt in den ersten 24 h bei 6 mg/kg KG i. v. alle 12 h, dann bei 2 × 4 mg/kg KG/d.

  • Am ersten Tag werden 2 × 400 mg p. o. verabreicht, dann 2 × 200 mg/d.

  • !

    Die Leitlinien der Infectious Society of America empfehlen Voriconazol als Mittel der ersten Wahl bei invasiver Aspergillose, da in einer kontrollierten Studie ein besseres Überleben mit Voriconazol gegenüber Amphotericin B gezeigt wurde (71% vs. 58%).

Die Dauer der antimykotischen Therapie muss individuell festgelegt werden, wobei neben den klinischen Parametern die Überwindung oder das Fortbestehen der Immunsuppression für die Entscheidung von ganz wesentlicher Bedeutung ist.
  • Eine Dauertherapie über Jahre ist bei der chronischen Granulomatose erforderlich.

Eine Sekundärprophylaxe sollten alle Patienten erhalten, die einer weiteren Chemotherapie oder einer Knochenmarktransplantation mit der Gefahr einer neuerlichen Neutropenie unterzogen werden müssen.
Chirurgische Behandlung
Eine chirurgische Intervention ist absolut indiziert bei
  • einer Endokarditis,

  • epiduralen Abszessen und

  • massiven Hämoptysen.

Sie kann aber auch ratsam sein, um vor einer Knochenmarktransplantation persistierende Lungenherde zu beseitigen.
Aspergillom
Der natürliche Verlauf bei Aspergillomen ist so unterschiedlich, dass es keine allgemein gültige Therapieempfehlung gibt. Die meisten Autoren raten zu konservativer, zuwartender Behandlung mit engmaschigen Kontrollen.
Es gibt Spontanheilungen.
  • Der Wert einer systemischen antimykotischen Therapie ist nicht gesichert.

  • Empfohlen wird dagegen gelegentlich die intrakavitäre Instillation von AmB.

CAVE

  • !

    Eine chirurgische Intervention sollte aufgrund des hohen Operationsrisikos für akut durch Blutungen bedrohte Patienten reserviert bleiben.

Mukormykosen

Schimmelpilze der Ordnung Mucorales, meist Rhizopus-Spezies, verursachen selten Krankheiten, die aber rasch progredient verlaufen können.

CAVE

  • !

    Wenn durch Mucorales verursachte Erkrankungen nicht schnell erkannt und therapiert werden, nehmen sie wegen der aggressiven Ausbreitung des Pilzes meist einen letalen Ausgang.

Wie die Aspergillen sind die Mucoraceen fast ubiquitär und wachsen z. B. auf Kompost oder auf Brot, besser bekannt als Köpfchenschimmel. Die Infektion erfolgt in der Regel durch Inhalation der Sporen.

Diagnostische Voraussetzungen

In der Diagnostik kommt dem histologischen Nachweis im Biopsiematerial große Bedeutung zu.
  • Dieser Schimmel hat eine typische Morphologie mit breiten, unseptierten Hyphen, die am besten in einer der für den Pilznachweis geeigneten Färbung zur Darstellung kommt.

Die Kultur dient der Differenzierung. Serologische Tests spielen keine Rolle.

Klinisches Bild

Die wichtigste Form ist die rhinozerebrale Mukormykose, die meist von einer Infektion der Nebenhöhlen ihren Ausgang nimmt. In etwa 75% der Fälle liegt ein Diabetes mellitus vor.
Daneben gibt es pulmonale Formen, die den Aspergillosen klinisch und röntgenologisch sehr ähnlich sind, da die Mucoraceen noch stärker dazu neigen, Gefäße zu arrodieren und damit Infarkte zu verursachen.
Bei i. v. Drogenabhängigen findet man gelegentlich eine Trikuspidalklappenendokarditis oder einen Hirnabszess durch Mucoraceen.

Therapie

Rhinozerebrale Mukormykose
Die Therapie muss bei der rhinozerebralen Form fachübergreifend sein.
  • Zunächst gilt es, die zugrunde liegende Störung zu korrigieren, also meist eine gute Einstellung des Diabetes mellitus zu erreichen.

  • Nach eingehender bildgebender Diagnostik mit Computer- oder noch besser Kernspintomographie zur genauen Lokalisation und Abgrenzung der Nekroseherde muss dann vom Chirurgen eine großzügige Ausräumung vorgenommen werden.

    • !

      Meist sind hierzu mehrere Operationen, manchmal auch eine Exenteration des Auges erforderlich.

  • Diese Maßnahmen werden ergänzt durch eine systemische antimykotische Therapie.

    • !

      Die Azole haben hier keinen Platz. Allein wirksam ist hoch dosiertes liposomales Amphotericin B (AmB).

    • Man steigert schnell auf eine intravenöse Tagesdosis von 1 mg/kg KG (bis auf 3 mg/kg KG) AmB, um dann bei Besserungstendenz auf eine alternierende Verabreichung an jedem 2. Tag überzugehen. Diese Therapie muss sicher länger als 6 Wo. eingehalten werden, eine genaue Angabe der Dauer ist nicht möglich.

    • In der Literatur findet man Gesamtmengen von 2,5–3,0 g, max. sogar 4,0 g AmB.

Andere Formen
  • Auch die pulmonale und die disseminierte Form werden mit AmB in der oben angegebenen Dosierung behandelt.

  • Eine chirurgische Intervention muss auch hier erwogen werden.

Candidiasis

Die pathogenen Spezies der Gattung Candida sind wie die Kryptokokken hefeähnliche Pilze. Einige wichtige Vertreter sind C. albicans, C. tropicalis, C. krusei und C. glabrata.
  • !

    Dass sie als Saprophyten der menschlichen Schleimhäute in den letzten Jahrzehnten zunehmende medizinische Bedeutung erlangt haben, verdanken sie den vielfältigen Störungen der natürlichen Abwehrschranken, die nicht nur durch Krankheiten, sondern auch durch immer eingreifendere diagnostische und therapeutische Maßnahmen bedingt sind (z. B. invasive Methoden mit Verweilkathetern, Behandlungen mit Breitspektrumantibiotika; daraus resultierende Infektionen werden auch als endogen bezeichnet).

Diagnostische Voraussetzungen

Für die Diagnose entscheidend ist der mikroskopische und kulturelle Pilznachweis, wobei die Hefen auf normalen Agar-Platten und auch in üblichen Blutkulturmedien gut wachsen.
Mithilfe des Germ-Tube-Tests kann schnell zwischen C. albicans und anderen Spezies unterschieden werden.
Sowohl für den Nachweis von Candida-Antigen als auch von Candida-Antikörpern stehen serologische Tests zu Verfügung, die aber nicht sehr zuverlässig sind.
Am ehesten sinnvoll sind serologische Tests in der Verlaufsbeobachtung von gefährdeten, kritisch kranken Patienten. Informativer sind aber auch hier regelmäßige Probenentnahmen (Sputum, ENTA-Material, Urin und Blut) zur kulturellen Untersuchung.

Klinisches Bild

Grundsätzlich gilt:

Ein wichtiger Risikofaktor für die Disseminierung einer Candidainfektion ist die Neutropenie.

Ein breites Spektrum von Krankheiten aller Schweregrade, oberflächliche und invasive Formen, kann durch diese Hefepilze hervorgerufen werden: Einmal in die Blutbahn eingedrungen, können sie alle Organe erreichen und sich dort bei unzureichender Abwehr ansiedeln.
Bei der chronischen mukokutanen Candidiasis liegt wie bei AIDS oder bei angeborenen Immundefekten ein T-Zell-Defekt zugrunde, weshalb die Krankheit auch meist auf Haut und Schleimhäute beschränkt bleibt.
Die chronische disseminierte Candidiasis betrifft vor allem Leukämiepatienten. Beim typischen Verlauf haben sie gerade eine neutropenische Phase überwunden, erholen sich aber schlecht, zeigen persistierendes Fieber trotz Antibiotika und klagen über Oberbauchschmerzen.
  • Diagnostische Hinweise: Das C-reaktive Protein ist erhöht, oft auch die alkalische Phosphatase, und im Sonogramm, häufiger erst im Computertomogramm zeigen sich in Leber und Milz runde, z. T. kokardenförmige hypodense Herde.

    Wegen dieser ins Auge springenden Befunde sprach man zunächst auch von hepatolienaler Candidiasis, was aber die wahre Ausdehnung meist nicht ausreichend beschreibt.

  • Blutkulturen führen in der Diagnostik nicht weiter.

  • Eine gezielte Probenentnahme aus der Leber, entweder laparoskopisch oder durch eine gesteuerte Feinnadelbiopsie, sollte angestrebt werden.

  • Wenn nicht kulturell, so lässt sich der Erreger doch in der überwiegenden Zahl der Fälle mikroskopisch nachweisen.

  • !

    Manchmal muss aber allein aufgrund der klinischen Befunde ein Behandlungsversuch unternommen werden. Der Erfolg kann dann leicht an der Rückbildung der Rundherde gemessen werden.

Therapie

Als Faustregel gilt:

Einigkeit besteht heute darüber, dass jede Form der Candidämie ernst genommen und behandelt werden muss.

Für eine Katheterfungämie bei einem ansonsten nicht besonders gefährdeten Patienten kann zwar die Entfernung des Katheters als therapeutische Maßnahme ausreichend sein, in keinem Fall kann aber eine Organabsiedelung mit allen möglichen Folgen schnell und sicher ausgeschlossen werden.
  • Durch Entfernen des Venenkatheters konnte in einer Studie die Letalität deutlich von 41% auf 21% gesenkt werden. Etwa 3 Mon. lang muss noch mit Organabsiedelungen gerechnet werden.

  • !

    Zum frühen Erkennen einer Endophthalmitis z. B. sollten Augenspiegelungen veranlasst werden.

Für die Candidämie ohne Hinweis für eine Organbeteiligung, für Patienten ohne eine Neutropenie und solche mit Neutropenie, aber in stabilem Zustand gibt es zwei nahezu gleich wirksame Therapieempfehlungen:
  • Fluconazol (FLC): 400 mg/d, i. v. über 7 d, dann weiter p. o., 14 d über die letzte positive Blutkultur hinaus

    oder

  • liposomales AmB in einer Dosierung von 0,5–0,7 mg/kg KG/d i. v.

Bei neutropenischen Patienten soll die antimykotische Therapie mindestens bis zur Erholung der Neutrophilen fortgesetzt werden.
Bei Therapieversagen muss die Dosis der Antimykotika erhöht oder auf die aggressivere, unten näher beschriebene Kombinationstherapie umgestellt werden.
FLC ist sicher weniger toxisch und dürfte von den meisten bevorzugt werden. Es eignet sich auch für eine orale Fortsetzung der Therapie nach einem Beginn mit AmB.

CAVE

  • !

    Bei der Therapie mit Fluconazol ist auf resistente Spezies zu achten, die sicher auch durch die verbreitete Anwendung der FLC-Prophylaxe in den letzten Jahren zugenommen haben. Ging eine solche voraus, sollte man sich eher für eine Therapie mit AmB entscheiden.

Candida-Sepsis, akute disseminierte Candidiasis
Bei einer Candida-Sepsis oder akuten disseminierten Candidiasis, also bei Hinweis auf Organabsiedelungen, ist insbesondere bei neutropenischen Patienten die Kombination aus AmB und Flucytosin (5-FC) zu empfehlen.
  • Die AmB-Dosis beträgt dabei 0,8–1 mg/kg KG/d.

  • Weil die Myelotoxizität von 5-FC bei den oft schon neutropenischen Patienten gefürchtet wird, reduzieren die meisten Autoren die Dosis von vornherein um ⅓ auf 100 mg/kg KG/d. Diese Menge wird auf 4 Einzeldosen verteilt.

    • !

      Die Dosis muss außerdem der Nierenfunktion angepasst werden.

  • Stabilisiert sich der Zustand, und ist die Neutropenie überwunden, kann auch mit FLC weiterbehandelt werden, mind. 2 Wo. über die letzte positive Blutkultur hinaus.

Für nicht neutropenische Patienten mit disseminierter Candidiasis, die keine FLC-Prophylaxe erhalten haben, kommt auch der primäre Einsatz von FLC in Betracht, allerdings dann in der höheren Dosis von 800 mg/d.
Alternativ und bei Patienten, die auf Amphotericin B und Fluconazol nicht ansprechen oder diese nicht vertragen, wird Caspofungin eingesetzt, in einer Dosierung von 70 mg am 1. d, danach 50 mg/d.
Candida-Endokarditis
Bei der Candida-Endokarditis wird heute meist ein früher Klappenersatz angestrebt, wodurch sich die an sich schlechte Prognose verbessern lässt.
Die Hälfte der Patienten erkrankt innerhalb von 2 Monaten nach einer Herzoperation.
  • Antimykotisch behandelt man mit einer Kombination von liposomalem AmB mit 5-FC, wie oben näher angegeben, wobei nach 7 d auch auf eine alternierende, nur jeden 2. d zu verabreichende AmB-Gabe mit mind. 0,8 mg/kg KG übergegangen werden kann. Die Behandlung soll für 6–10 Wo. nach der Operation fortgesetzt werden, wobei 5-FC wegen bekannt schneller Resistenzentwicklung früher abgesetzt werden kann.

  • Alternativ bietet sich FLC in einer Dosierung von 200–400(–800) mg/d an, auch zur Langzeitbehandlung bei Patienten, bei denen man sich nicht zu einer Operation entschließen kann.

Candida-Stomatitis
  • Die Candida-Stomatitis, der Mund-Soor kann entweder lokal, z. B. mit einer Nystatin-Suspension (100.000 E/ml) angegangen werden, wobei etwa alle 3–4 h 1 ml vor dem Schlucken gut und möglichst lange auf der Schleimhaut verteilt werden soll.

  • Auch Clotrimazol oder andere Imidazole stehen zur Verfügung.

  • Alternativ kann eine Einzeldosis von 200 mg FLC genommen werden, am besten als Saft, womit neben der systemischen auch eine lokale Wirkung erzielt wird.

Candida-Vaginitis
Auch bei der Candida-Vaginitis empfiehlt sich zunächst ein lokaler Behandlungsversuch mit einem Azol-Präparat in Form von Cremes und Zäpfchen.
  • Bei Schwangeren muss die Therapie auf mind. 2 Wo. ausgedehnt werden.

  • Wichtig ist eine Mitbehandlung des Partners. In 85–95% der Fälle wird damit ein Erfolg erzielt.

Als weitere Möglichkeit kommt auch hier die Einmaldosis FLC mit 150 mg in Betracht, die den Vorteil einer gleichzeitigen Dezimierung der rektalen Hefen hat, womit Rückfällen vorgebeugt wird.
Candida-Zystitis
Für eine Candida-Zystitis kann man eine 4-tägige Behandlung mit 100 mg FLC empfehlen mit einer Sättigungsdosis von 200 mg am 1. d.
  • !

    Schwierig ist sicher die Unterscheidung von Kolonisation und Infektion. Die symptomlose Candidurie ist häufig nach Antibiotika oder nach Blasenkatheter. Mit Beseitigung der Ursache ist das Problem meist gelöst. Vor einer Behandlung sollte man zunächst den Urinbefund kontrollieren.

Candida-Peritonitis
Die Candida-Peritonitis gibt es sowohl im Rahmen von intestinalen Perforationen oder größeren Bauchoperationen als auch bei Patienten, die auf Dauer über das Peritoneum dialysiert werden.
Bei den Dialysepatienten gibt man entweder
  • 2 g 5-FC p. o. als Sättigungsdosis und dann weiter 1 g/d zusammen mit 200 mg FLC über 4–6 Wo.

    oder

  • man setzt der Dialyseflüssigkeit für die gleiche Zeit AmB in einer Konzentration von 1,5 mg/l zu.

  • Der Katheter muss entfernt werden, wenn nach 4–7 d keine Besserung erreicht ist.

Kryptokokkose

Cryptococcus neoformans var. neoformans ist der bei Kryptokokkosen bei Weitem am häufigsten isolierte Vertreter. Er gehört zu den Hefepilzen und lebt im Boden. Hohe Konzentrationen finden sich im Taubenmist. Er gilt als Opportunist, wobei dies eingeschränkt werden muss, da auch offensichtlich nicht Immungeschwächte an einer Kryptokokkose erkranken können.
Das Einatmen der nur 2 μm großen Basidiosporen kann zu einer Infektion führen, die oft symptomlos bleibt.

Diagnostische Voraussetzungen

Die runden Hefezellen besitzen eine typische Schleimkapsel aus Polysacchariden, die ihre Phagozytose erschwert. Diese Polysaccharide sind auch als Antigene wirksam und damit diagnostisch wertvoll.
  • Der Antigennachweis im Latex-Agglutinationstest hat eine hohe Spezifität und Sensitivität und ist für die Diagnose und Verlaufsbeurteilung bei Kryptokokkosen zum Standard geworden.

Eine schnelle Diagnose gelingt bei der Meningoenzephalitis in der Hälfte der Fälle oft schon durch Mikroskopie eines Tuschepräparats des Liquors.
Auch in Gewebeproben fällt der Pilz durch seine typische Bekapselung auf.
In Kulturen wächst er nur langsam, mit speziellen Tests kann er von anderen Hefen unterschieden werden.

Klinisches Bild

Bei AIDS kann sich eine schwere Pneumonie entwickeln. Von der Lunge disseminieren die Krankheitserreger in andere Organe, am häufigsten in das ZNS, die Haut, die Knochen, die Leber und in Lymphknoten.
Besonders die in ihrem Verlauf chronische Meningoenzephalitis ist gefürchtet, da sie nur schwer therapeutisch zu beeinflussen ist und oft Folgeschäden hinterlässt.
  • Diagnostische Hinweise: Der Liquor zeigt eine der zugrunde liegenden Immunstörung entsprechende, meist lymphozytäre Pleozytose mit Eiweißerhöhung und Glukoseerniedrigung.

    • !

      Prognostisch ungünstig sind Liquor-Zellzahlen < 603 pro mm3.

Therapie

Aus den zahlreichen Studien lassen sich für die Therapie der Kryptokokkose folgende Empfehlungen ableiten.
Meningoenzephalitis
Bei einer Meningoenzephalitis ohne AIDS-Hintergrund sollte eine Kombinationsbehandlung mit liposomalem AmB und Flucytosin oder Fluconazol in folgender Dosierung eingeleitet werden:
  • AmB 0,5–0,8 mg/kg KG/d und Flucytosin 120–150 mg/kg KG/d, verteilt auf 4 Einzeldosen bzw. Fluconazol 400–800 mg/d.

  • Therapiedauer: 6 Wo.

Voraussetzung für das Beenden der Therapie sind ein deutlicher Titerabfall des Kryptokokken-Antigens im Liquor und sterile Liquorkulturen.
Je nach vorliegender Immunstörung sollte dann eine weitere Suppression mit 200 mg FLC erwogen werden.

Als Faustregel gilt:

In jedem Fall müssen die Patienten ein Jahr lang zum Ausschluss eines Rezidivs gründlich nachuntersucht werden.

Pulmonale Kryptkokkose
Die pulmonale Form der Kryptokokkose wird ohne zugrunde liegende Immunstörung selten diagnostiziert.
  • Ist der Zustand stabil und ergibt sich kein Hinweis auf Disseminierung (Blut-, Liquor- und Urinuntersuchungen), kann der Patient abwartend beobachtet werden. Die Tendenz geht jedoch dahin, diese Form mit Fluconazol (200–400 mg/d für 3–6 Mon.) zu behandeln.

  • Bei Disseminierung sollte – auch bei extrameningealen Herden – wie bei einer Meningitis behandelt werden.

  • Das Gleiche gilt auch bei Vorliegen einer wie auch immer gearteten Abwehrschwäche, da die Wahrscheinlichkeit für eine Ausbreitung dann hoch ist.

Antimykotika

Amphotericin B (AmB; Amphotericin B®)

Amphotericin B ist ein Polyen-Antibiotikum und liegt gebunden an Desoxycholat in Wasser als kolloidale Dispersion vor. Es wirkt fungistatisch oder fungizid je nach Konzentration und Empfindlichkeit des Pilzes.
Die Wirkung wird vermittelt durch Bindung an das Ergosterol der Pilzmembran.
  • Die enterale Resorption ist minimal.

  • Im Serum bindet AmB an Protein, was zu einer langen terminalen Serumhalbwertszeit von ca. 15 d führt.

  • AmB reichert sich in Makrophagen an.

  • Es hat eine schlechte Liquorgängigkeit.

  • Bei Leber- und Niereninsuffizienz wird keine Änderung der Serumspiegel beobachtet.

  • Gegen AmB sind nur wenige Resistenzen bekannt.

Nebenwirkungen
  • !

    AmB weist eine Nephrotoxizität auf, die sich in Kreatininerhöhung, tubulärer Azidose sowie Kalium- und Magnesiumverlust zeigt und bis zu einer kumulativen Dosis von 3–5 g meist reversibel ist. Dabei ist eine renale normochrome Anämie möglich.

  • Sehr selten ist ein anaphylaktischer Schock.

  • Häufig sind dagegen dosisabhängige Reaktionen wie

    • Schüttelfrost,

    • Fieber,

    • Kopfschmerzen und

    • Übelkeit sowie

    • Phlebitis bei peripher-venöser Infusion.

Gegenmaßnahmen
  • Gegen die akuten Reaktionen wie Fieber und Kopfschmerzen hilft am besten Pethidin, in leichteren Fällen auch Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen.

  • Die Nephrotoxizität wird durch ausreichende Volumen- und Kochsalzzufuhr gemindert.

  • Wenn es die kardialen Verhältnisse erlauben, sollte vor und nach der AmB-Infusion je 500 ml 0,9% Kochsalzlösung gegeben werden.

  • !

    Zusätzliche nierentoxische Substanzen müssen vermieden werden!

  • Laborkontrollen:

    • Kreatinin,

    • Kalium,

    • Magnesium,

    • Blutgase und

    • rotes Blutbild.

Dosierung
  • Beginn mit einer Testdosis von 1 mg als Kurzinfusion über 20 Min., anschließend 10 mg über 2–6 h.

  • Dann nach Dringlichkeit und Verträglichkeit schnelle oder langsamere Dosissteigerung bis auf 0,8–1,25 mg/kg KG/d je nach Erreger, bei Kombination mit 5-FC (▸ 5-Fluorcytosin (Flucytosin, 5-FC; Ancotil®) S 10 – 6.2) ist auch eine niedrigere Dosis möglich.

Hinweise
AmB wird als Lösung von 50 mg Trockensubstanz in 10 ml Aqua dest. zubereitet. Zur Infusion wird eine entsprechende Menge dieser Stammlösung in 5-prozentige Glukoselösung gebracht. Kommt es zu einer Kristallisierung muss der pH der Glukoselösung geprüft werden: er darf nicht < 4,2 liegen. Gegebenenfalls kann der pH mit Phosphatpuffern eingestellt werden.
Neue Zubereitungsformen
Dies sind
  • ABCD (Amphocil®), eine kolloidale Dispersion des Amphothericin B durch Einbindung in Cholesterylsulfat und

  • insbesondere die liposomale Form (AmBisome®).

Diese Zubereitungen sind zwar wesentlich teurer, jedoch sicher weniger nephrotoxisch. Lipidformulierungen sind dabei, das Desoxycholat weitgehend zu verdrängen.

5-Fluorcytosin (Flucytosin, 5-FC; Ancotil®)

Nach Desaminierung durch ein Pilzenzym wirkt Fluorouracil als Antimetabolit fungistatisch.
  • 5-FC weist eine gute enterale Resorption auf und hat eine kurze Halbwertszeit (3–5 h).

  • Es kommt zu einer hohen Konzentration im Urin und es ist gut liquorgängig.

  • !

    Wegen der Gefahr einer schnellen Resistenzbildung ist 5-FC nur in Kombination zu verabreichen, meist mit AmB.

Nebenwirkungen
  • Diarrhö,

  • Übelkeit,

  • Leuko- und Thrombopenie,

  • Hepatitis.

Dosierung
  • 100–150 mg/kg/d verteilt auf 4 Tagesdosen p. o. oder per infusionem.

  • !

    Die Dosierung muss der Nierenfunktion angepasst werden.

  • !

    Wenn möglich sollten Blutspiegelbestimmungen durchgeführt werden, Spitzenwerte sollen 100 μg/ml nicht übersteigen.

Hinweise
5-FC hat einen synergistischen Effekt mit AmB, dadurch ist eine Dosisreduktion des AmB möglich.

CAVE

  • !

    Bei neutropenischen Patienten nur in niedriger Dosis von 75–100 mg/kg KG.

Azole

Azole wirken fungistatisch durch Hemmung der Ergosterolsynthese und damit Störung des Zellmembranaufbaus, wobei Triazole selektiver auf Pilzenzyme wirken als Imidazole.
Triazole haben dadurch weniger Nebenwirkungen, zu beachten sind jedoch die zahlreichen Medikamenteninteraktionen.
  • Imidazole:

    • Ketoconazol sowie

    • Miconazol und Clotrimazol nur für die lokale Anwendung.

  • Triazole:

    • Fluconazol,

    • Itraconazol,

    • Voriconazol und

    • Posaconazol.

  • Echinocandine: Caspofungin.

Ketoconazol (Nizoral® 2% Creme, Terzolin® 2% Lösung)
Ketoconazol hat eine höhere Nebenwirkungsrate und wurde deshalb durch die Triazole verdrängt. Es steht nur noch als Creme oder Lösung zur Verfügung.
  • !

    Aufgrund der Lebertoxizität und einem negativen Nutzen-Risiko-Verhältnis hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) 2013 das Ruhen der Zulassung von Ketoconazol-Tabletten empfohlen. Deswegen ist die Substanz nur noch zur lokalen Therapie im Handel.

Dosierung
200–400 mg/d
Fluconazol (FLC; Diflucan®)
Fluconazol ist derzeit das einzige Azol, das in oraler und in parenteraler Zubereitung vorliegt.
  • FLC weist eine gute Wasserlöslichkeit auf und

  • es hat eine gute enterale Resorption ohne pH-Abhängigkeit.

  • Im Serum kommt es nur zu einer geringen Bindung an Protein.

  • FLC hat eine gute Liquorgängigkeit.

  • Mit etwa 30 h hat FLC eine längere terminale Halbwertszeit als Ketoconazol.

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    FLC hat ein breites Wirkungsspektrum, aber eine nur geringe oder keine Aktivität gegen Aspergillen und C. krusei; wirkt unsicher gegen C. glabrata.

Auch bei C. albicans besteht eine zunehmende Gefahr der Resistenzentwicklung.
Nebenwirkungen
FLC weist allgemein eine gute Verträglichkeit auf. Selten (ca. 2%) werden beobachtet
  • Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhö,

  • Exanthem und Kopfschmerzen sowie

  • eine symptomlose Erhöhung der Transaminasen.

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    Sehr selten kommt es zu einer ernsten Störung der Leberfunktion.

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    Nach längerer Einnahme Haarausfall.

Im Gegensatz zu Ketoconazol bewirkt Fluconazol keine Minderung der Steroidsynthese.
Medikamenteninteraktionen
  • Rifampicin führt über eine Induktion des Cytochrom-P-450-Enzymsystems zu schnellerem Abbau und damit Minderung des Serumspiegels von FLC.

  • Zusammen mit FLC gegeben werden zahlreiche Medikamente langsamer abgebaut.

Dosierung
  • Je nach Infektion 200–400(–800) mg, wobei eine doppelte Dosis als einmalige Sättigungsdosis zu empfehlen ist.

  • Infusionrate 200 mg/h.

  • Bei Niereninsuffizienz sind eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung des Intervalls erforderlich.

Itraconazol
  • Die Resorption ist wie bei Ketoconazol abhängig von der Magensäure.

  • Itraconazol wird im Serum fast vollständig an Protein gebunden und hat dadurch eine schlechte Liquorgängigkeit.

    • !

      Itraconazol wird dennoch erfolgreich bei zerebralen Infektionen eingesetzt.

  • Der Abbau erfolgt in der Leber.

  • Itraconazol reichert sich im Fettgewebe sowie in Haut und Leber an.

Nebenwirkungen
Itraconazol ist allgemein gut verträglich. Am häufigsten beobachtet werden
  • Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö und

  • ein Anstieg der Transaminasen.

  • Bei höherer Dosierung Bluthochdruck und Hypokaliämie.

In üblicher Dosierung hat Itraconazol keinen Einfluss auf die Steroidsynthese.
Medikamenteninteraktionen
  • Neben Rifampicin kann auch Phenytoin die Plasmaspiegel senken.

  • Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol können zahlreiche Substanzen erhöhte Spiegel aufweisen.

CAVE

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    Die neuen Antihistaminika Astemizol, Terfenadine und Loratadin haben mit Itraconazol zu lebensgefährlichen Arrhythmien geführt!

Dosierung
  • 2 × 200 mg.

  • Dosissteigerung auf 2 × 200 mg möglich.

  • Bei schweren Krankheiten wird eine Sättigungsdosis von 3 × 200 mg/d für 3 d empfohlen.

  • Bei Leberfunktionsstörung sind Spiegelbestimmungen zu empfehlen, bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig.

Voriconazol (Vfend®)
Voriconazol weist eine Strukturähnlichkeit mit Fluconazol auf, hat jedoch ein breiteres Wirkungsspektrum und Wirksamkeit auch gegen Aspergillus spp.
  • Das Mittel ist zugelassen zur Behandlung

    • der invasiven Aspergillose,

    • der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten,

    • von fluconazolresistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich durch C.-krusei-ausgelösten) und

    • schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

  • Voriconazol wird rasch resorbiert, die Bioverfügbarkeit liegt bei 90%.

Medikamenteninteraktionen
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    Das Mittel zeichnet sich durch eine extensive Metabolisierung mit hohem Interaktionspotenzial aus.

Nebenwirkungen
  • Häufig Sehstörungen und

  • Halluzinationen.

Posaconazol (Noxafil®)
Posaconazol ist ein hydroxyliertes Itraconazol-Analog mit breitem Wirkungsspektrum gegenüber opportunistischen Pilzinfektionen.
  • Posaconazol ist zugelassen zur Behandlung

    • der invasiven Aspergillose bei Patienten, deren Erkrankung therapieresistent gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol ist bzw. bei Unverträglichkeit dieser Arzneimittel,

    • bei Fusariose bei Patienten, deren Erkrankung therapieresistent ist gegenüber Amphotericin B bzw. bei Unverträglichkeit von Amphotericin B sowie

    • bei Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Erkrankung therapieresistent ist gegenüber Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol bzw. bei Unverträglichkeit dieser Arzneimittel.

  • Es wird langsam resorbiert und eliminiert und ist in hohem Maß an Proteine gebunden.

Medikamenteninteraktionen
Rifampicin, Efavirenz und Phenytoin senken die Plasmakonzentration von Posaconazol.
Nebenwirkungen
  • Blutbildveränderungen,

  • Erbrechen,

  • Bauchschmerzen und

  • Erhöhung der Leberenzyme.

Echinocandine: Caspofungin (Cancidas®)

Caspofungin ist das erste Medikament einer neuen Gruppe von semisynthetischen Lipopeptiden, das auf den Markt kam.
  • Caspofungin ist zugelassen zur Behandlung

    • der invasiven Candidiasis,

    • der invasiven Aspergillose bei Patienten, die auf Therapien mit Amphotericin B und Lipidformulierungen von Amphotericin B und/oder Itraconazol nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.

  • Es ist gekennzeichnet durch eine niedrige Bioverfügbarkeit sowie einen extensiven Metabolismus und langsame Ausscheidung.

Nebenwirkungen
  • Fieber,

  • Anämie,

  • Kopfschmerzen,

  • Bauchschmerzen und

  • Erhöhung der Leberwerte.

WEITERFÜHRENDE LITERATUR

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