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MedizinweltAllgemeinmedizinTherapie HandbuchBuchkapitelOsteomalazie

B978-3-437-22107-1.50298-3

10.1016/B978-3-437-22107-1.50298-3

978-3-437-22107-1

Elsevier Inc.

Differenzialdiagnose der verschiedenen Formen der Osteomalazie.

Labordiagnostik bei Osteomalazie.

Tabelle 1
Laborwert Ca Ph AP PTH 25-OH-Vit.-D 1,25-OH-Vit.-D Ph-Cl FGF-23
Hypokalzämische parathormonabhängige Formen
Vitamin-D-Mangel (häufig) ↔↓ ↔↓ ↑ ↑ ↓ ↔↓
25-Hydroxylase-Mutation (CYP2R1 Gen) ↔↓ ↔↓ ↑ ↑ ↓
Vitamin-D-abhängige Rachitis VDDR Typ 1 (1a-Hydroxylase) ↔↓ ↔↓ ↑ ↑ ↔ ↔↓
Vitamin-D-abhängige Rachitis VDDR Typ 2 (Vitamin-D-Rezeptor) ↔↓ ↔↓ ↑ ↑ ↔ ↑
Hypophosphatämische Phosphatonin-FGF-23-abhängige Formen
tumorinduzierte Osteomalazie TIO ↓ ↑ ↔↓ ↔ ↔↓ ↑
X-linked hypophosphatämische Rachitis XLH (PHEX) ↓ ↑ ↔↓ ↔ ↔↓ ↑ ↑
autosomal dominante hypophosphatämische Rachitis ADHR (FGF-23) ↓ ↑ ↔↓ ↔ ↔↓ ↑ ↑
autosomal rezessive hypophosphatämische Rachitis ARHR (DMP1) ↓ ↑ ↔↓ ↔ ↔↓ ↑ ↑
fibröse Dysplasie/McCune-Albright-Syndrom (GNAS1) ↓ ↑ ↔↓ ↔ ↔↓ ↑ ↑
Hypophosphatämische renal-tubuläre Funktionsstörungen
Fanconi-Syndrom ↓ ↑ ↑ ↔↓
hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie HHRH (NaPi-Iic) ↓ ↑ ↔ ↑ ↑ ↔↓
Primäre Mineralisationsstörungen
Hypophosphatasie (TNSALP) ↔↓ ↔ ↓ ↔ ↔ ↔

Therapie der medikamenteninduzierten Osteomalazie.

Tabelle 2
Ursache Therapie
Beinträchtigung der Vitamin-D-Synthese in der Haut. Sonnenschutzcremes hemmen die kutane Vitamin-D-Produktion um bis zu 97% Supplementierung von Vitamin D3 p.o.
Beinträchtigung der intestinalen Resorption des fettlöslichem Vitamin D, z.B. Colestyramin, Somatostatinanaloga Supplementierung von Vitamin D3 p.o. in höherer Dosierung oder von Vitamin D3 i.m.
Beinträchtigung des Vitamin-D-Metabolismus mit gesteigertem Abbau der aktiven Metaboliten durch Induktion der CYP3A4-abhängigen 23- und 24-Hydroxylation von 1,25-OH-Vitamin D3: z.B. Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin), Rifampicin Supplementierung von Vitamin D3 p.o. in höherer Dosierung
Beeinträchtigung des Vitamin-D-Metabolismus mit verminderter aktivierender Hydroxylierung: z.B. Isoniazid, Ketoconazol Gabe von Calcitriol
Hypophosphatämie durch intestinale Resorptionshemmung von Phosphat: z.B. aluminiumhaltige Antazida Verzicht auf aluminiumhaltige Antazida
Hypophosphatämie durch Hyperphosphaturie bei verminderter renaltubulärer Reabsoption: z.B. Ifosfamid, Eisenhydroxyd-Dextran-Komplexe, Kadmium, Tenfovir, Adefovir Gabe von Phosphat und Calcitriol p.o.
direkte Mineralisationsstörung: parenterales Aluminium, Fluorid, Etidronat Verzicht auf aluminiumhaltige Dialyselösungen, Fluorid, Etidronat

Osteomalazie

C.J. Auernhammer

  • Osteomalazie, Rachitis N 8 – 1

  • Hypokalzämische, parathormonabhängige Formen mit sekundärem

  • Hyperparathyreoidismus N 8 – 1

    • –

      Vitamin-D-Mangel N 8 – 2

    • –

      Störungen der Hydroxylierung von Vitamin D und des

    • Vitamin-D-Rezeptors N 8 – 3

  • Hypophosphatämische und hyperphosphaturische Formen, Phosphatonin-FGF-23-abhängige Formen N 8 – 4

    • –

      Tumorinduzierte Osteomalazie N 8 – 5

    • –

      Hereditäre Formen der hypophosphatämischen Rachitis N 8 – 6

  • Hypophosphatämische und hyperphosphaturische Formen, renal-tubuläre N 8 – 7

  • Funktionsstörungen N 8 – 7

  • Hypophosphatasie N 8 – 8

  • Medikamenteninduzierte Osteomalazie N 8 – 9

Kernaussagen

  • □

    Osteomalazie ist ein Mineralisationsdefekt der organischen Knochenmatrix. Ursächlich liegt in den allermeisten Fällen ein Vitamin-D-Mangel zugrunde der mit einem sekundären Hyperparathyreoidismus einhergeht. Als seltene Ursachen der Osteomalazie müssen aber bei erniedrigtem Serumphosphat und nicht erhöhtem Parathormon die verschiedenen Formen der phosphopenischen Osteomalazie differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden (Abb. 1).

  • □

    Osteomalazie durch Vitamin-D-Mangel wird durch Gabe von nativem Colecalciferol = nativem Vitamin D3 in ausreichender Dosierung therapiert; zu unterscheiden sind initiale Aufsättigungsdosis und Erhaltungsdosis. Wenn möglich sollte die Ursache die zum Vitamin-D-Mangel geführt hat identifiziert und ggf. beseitigt werden. Osteomalazie bei der sehr seltenen Vitamin-D-resistenten Rachitis oder Vitamin-D-abhängigen Rachitis VDDR Typ1 und VDDR Typ 2 spricht dagegen nicht auf die Gabe von Colecalciferol = nativem Vitamin D3 an.

  • □

    Bei den phosphopenischen Formen der Osteomalazie müssen zunächst die Phosphatonin-FGF-23-abhängigen Formen und die renal-tubulären Funktionsstörungen differenzialdiagnostisch unterschieden werden (Abb. 1).

  • □

    Bei Manifestation erst im Erwachsenenalter und fehlender Familienanamnese ist bei den Phosphatonin-FGF-23-abhängigen Formen insbesondere die tumorinduzierte Osteomalazie (TIO) differenzialdiagnostisch relevant. Bei der TIO wird immer eine Tumorlokalisationsdiagnostik und operative Tumorentfernung als kausale Therapie angestrebt.

  • □

    Symptomorientierte Standardtherapie bei den meisten phosphopenischen Formen der Osteomalazie ist die Gabe von Phosphat und Calcitriol.

  • □

    Die verschiedenen Formen der hypophosphatämischen Rachitis sind neben dem Vitamin-D-Mangel die häufigste Ursache der frühkindlichen Rachitis. Aufgrund der Seltenheit der angeborenen Formen der hypophosphatämischen Rachitis ist eine Anbindung an ein entsprechendes Zentrum oder einen Spezialisten unbedingt notwendig.

  • □

    Die Hypophosphatasie ist eine seltene primäre Mineralisationsstörung des Knochens die durch Loss-of-function-Mutationen der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNSAP) bedingt ist. Bisher stehen nur rein symptomatische Therapieansätze zur Verfügung; die Entwicklung eines voll rekombinanten humanen TNSAP-Fusionsproteins befindet sich derzeit in klinischer Entwicklung. Aufgrund der Seltenheit der Hypophosphatasie ist eine Anbindung an ein entsprechendes Zentrum oder einen Spezialisten unbedingt notwendig.

  • □

    Der durch verschiedene Medikamente induzierten Osteomalazie liegen unterschiedliche kausale Ursachen zugrunde; die Therapie muss entsprechend differenziert erfolgen.

N 8 – 1

Osteomalazie, Rachitis

Osteomalazie ist ein Mineralisationsdefekt der organischen Knochenmatrix im Erwachsenenalter, der histopathologisch mit Zunahme der Osteoidoberfläche und der Breite des Osteoidsaums einhergeht.
Mit Abstand häufigste Ursache der Osteomalazie ist der Vitamin-D-Mangel, jedoch müssen immer in Abhängigkeit von der Laborkonstellation seltene andere Ursachen der Osteomalazie differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden (Tab. 1, Abb. 1).
Klinisch kann die Osteomalazie im Anfangsstadium asymptomatisch sein oder lediglich durch erniedrigte Knochendichte in der DXA-Messung auffallen, als sich auch im Vollbild der Erkrankung durch Knochenschmerzen, proximale Muskelschwäche, und radiologisch Looser-Umbauzonen vor allem im Bereich des proximalen Femurs und des Beckenrings manifestieren.
In der Labordiagnostik wegweisend ist als Screeningparameter die Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Die Laboruntersuchung sollte initial AP, Knochen-AP, Kalzium, Phosphat, Albumin, Kreatinin-Clearance sowie Parathormon, und 25-OH-Vitamin D umfassen (Tab. 1, Abb. 1).
Zur Diagnose des häufigen Vitamin-D-Mangels ist nur die Bestimmung von 25-OH-Vitamin D sinnvoll. Die zusätzliche Bestimmung von 1,25-OH-Vitamin D bleibt dagegen seltenen Differenzialdiagnosen vorbehalten.
Bei Hypophosphatämie ohne sekundären Hyperparathyreoidismus muss differenzialdiagnostisch an die seltenen verschiedenen phosphopenischen Ursachen der Osteomalazie gedacht werden.

  • •

    Im 24-h-Sammelurin Bestimmung von Phosphat-Clearance und Bestimmung der tubulären Phosphatrückresorptionsrate sowie der Kalzium-Ausscheidung (Tab. 1).

    • ✓

      Die Bestimmung der Phosphat-Ausscheidung ist dagegen nicht geeignet und meist im Referenzbereich.

  • •

    Bei Nachweis eine Hyperphosphaturie und verminderten tubulären Phosphatrückresorptionsrate muss durch Bestimmung von FGF-23 im Serum und entsprechende Urinanalytik die weitere Differenzialdiagnostik erfolgen (Abb. 1).

  • •

    In unklaren Fällen und V.a. Osteomalazie kann mit einer Knochenbiopsie – vorzugsweise vordere Beckenkammbiospie zur Histomorphometrie – am nicht entkalkten Knochen und ggf. einer vorhergehenden Tetrazyklinmarkierung die Diagnose bewiesen werden.

Bezüglich der klinischen und radiologischen Kennzeichen der Rachitis im Kindesalter sei auf die pädiatrische Spezialliteratur verwiesen.

N 8 – 2

Hypokalzämische, parathormonabhängige Formen mit sekundärem Hyperparathyreoidismus

Vitamin-D-Mangel

Laborchemisch sind folgende 25-OH-Vitamin-D-Serumspiegel abzugrenzen:

  • •

    25-OH-Serumspiegel < 30 ng/ml bzw. 75 nmol/L = optimal für Knochengesundheit

  • •

    25-OH-Serumspiegel < 20 ng/ml bzw. 50 nmol/L = Vitamin-D-Insuffizienz

  • •

    25-OH-Serumspiegel < 10 ng/ml bzw. 25 nmol/L = Vitamin-D-Mangel.

Vitamin-D-Mangel ist die häufigste Ursache der Osteomalazie.
Differenzialdiagnostisch zu erwägende Ursachen des Vitamin-D-Mangels sind

  • •

    unzureichende Vitamin-D3-Produktion der Haut: unzureichende Sonnenlichtexposition, Sonnencreme, Alter

  • •

    unzureichende Mengen von Vitamin D3 in der Nahrung

  • •

    Stillen. Muttermilch hat sehr geringen Vitamin-D-Gehalt

  • •

    Malabsorption: Gastrektomie, bariatrische Chirurgie, Sprue, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, exokrine Pankreasinsuffizienz, Medikamente, z.B. Colestyramin, Somatostatinanaloga, und Störungen des enterohepatischen Kreislaufs

  • •

    vermehrter Katabolismus: Medikamente, z.B. Antikonvulsiva, HAART, Immunsuppressiva

  • •

    renaler Verlust von 25-OH-Vitamin D: nephrotisches Syndrom.

Therapie
Zur Therapie einer Vitamin-D-Insuffizienz und Vitamin-D-Mangels im Erwachsenenalter wird natives Vitamin D3 (Colecalciferol) empfohlen.

  • •

    Alternativ wird in einigen Ländern auch Vitamin D2(Ergocalciferol) eingesetzt, wobei aufgrund der geringeren Effektivität von Vitamin D2 im Vergleich zu Vitamin D3 hier in etwa dreifach höhere Tagesdosen verwandt werden.

  • •

    Die 1-α-hydroxylierten aktiven Vitamin-D-Analoga Alfacalcidol und Calcitriol werden dagegen zur Therapie eines Vitamin-D-Mangels nicht empfohlen.

  • •

    Die Applikation von Vitamin D3 kann sowohl in täglichen, wöchentlichen oder auch mehrmonatigen Abständen erfolgen und wird im Allgemeinen p.o. durchgeführt.

  • •

    Die Dosis von Vitamin D3 wird in internationalen Einheiten (IE) angegeben, wobei 400 IE = 10 Mikrogramm entsprechen.

Eine wichtige Kontraindikation ist im Allgemeinen die Hyperkalzämie.
Die Sicherheit von Vitamin D3 in der Schwangerschaft ist noch nicht abschließend geklärt, z.B. laut Roter Liste immer noch Kontraindikation! Vitamin D3 sollte deshalb in der Schwangerschaft nur nach Vorstellung beim Spezialisten und unter strenger Indikationsstellung und Dosisfestlegung und Berücksichtigung der aktuellen Empfehlungslage gegeben werden.
Zu unterscheiden sind bei der Therapie einer Vitamin-D-Insuffizienz und Vitamin-D-Mangels im Erwachsenenalter die initiale Aufsättigungsdosis und die daran anschließende Erhaltungsdosis.
Die Abschätzung der initialen Aufsättigungsdosis, die über 8 Wochen verteilt gegeben werden sollte, kann mit folgender Formel vorgenommen werden, welche die Abhängigkeit der benötigten Vitamin-D3-Dosen vom Körpergewicht berücksichtigt:

  • •

    Gesamtdosis Vitamin D3 (IE) = 40 × (angestrebter Serumspiegel 25-OH-Vitamin D von 75 nmol/l – aktuell gemessener Serumspiegel) × kg KG.

  • •

    Beispiel: Ein 70 kg Patient hat einen Serumspiegel 25-OH-Vitamin D von 15 nmol/l. Gesamtdosis Vitamin D3 (IE) = 40 × (75 nmol/l – 15 nmol/l) × 70 kg KG = 168.000 IE.

  • Es sollte also in diesem Beispiel etwa 3000 IE Vitamin D3/Tag oder etwa 20.000 IE Vitamin D3/Woche über einen Gesamtzeitraum von 8 Wochen gegeben werden, um das Defizit auszugleichen.

  • •

    Als weitere vereinfachte Faustformel kann auch angenommen werden, dass jeweils 1000 IE Vitamin D3 pro Tag den Serumspiegel von 25-OH-Vit. D um jeweils etwa 7 ng/ml anheben.

Zur Therapie der symptomatischen Osteomalazie im Erwachsenenalter werden teilweise initial noch höhere Dosierungen von Vitamin D3 angewandt bis die Klinik – Muskelschwäche, Muskel und Knochenschmerzen – und die Laborparameter – Ca. Ph, PTH, AP – rückläufig sind.
Die Therapiesicherheit mit Vitamin D3 ist groß, wobei bei gesunden Erwachsenen Tagesdosen von 10.000 IE pro Tag! als die maximale tolerierbare obere Dosisgrenze festgelegt worden sind. Intoxikationen sind im Allgemeinen erst bei Tagesdosen von 20.000–50.000 IE pro Tag! und Serumspiegeln von 25-OH-Vitamin D3 > 500 nmol/l beschrieben worden.
Für die anschließende Erhaltungsdosis als Dauertherapie werden im Allgemeinen Tagesdosen von Vitamin D3 von 800–2.000 IE pro Tag empfohlen.

  • •

    Bei Malabsorption oder gesteigertem Metabolismus sind hier jedoch teilweise auch deutlich höhere Dosen notwendig.

  • •

    Insbesondere für Vitamin-D-Mangelzustände bei Malabsorption besteht auch die Möglichkeit der i.m. Applikation von Vitamin D3 100.000 IE i.m. alle 3 Monate.

Die Inzidenz der durch nutritiven Vitamin-D-Mangel bedingten Rachitis beträgt heutzutage – bei regelhaft empfohlener Vitamin-D-Supplementierung im Säuglings- und Kleinkindalter – noch etwa 6 : 100.000 im Alter von 0–3 Jahren und 3 : 100.000 im Alter von 0–15 Jahren. Besonders gefährdet scheinen hier Kinder aus Familien mit Migrationshintergrund.
Bezüglich der in der Kindheit notwendigen Dosierungen von Vitamin D3 zur Prophylaxe und Therapie der Vitamin-D-Mangel bedingten Rachitis und Osteomalazie sei auf die pädiatrische Spezialliteratur verwiesen.

N 8 – 3

Störungen der Hydroxylierung von Vitamin D und des Vitamin-D-Rezeptors

Störungen der 25-Hydroxylierung

  • •

    hauptsächlich erworben: Leberzirrhose mit schwerster Funktionseinschränkung

  • •

    in extrem seltenen Fällen angeboren; 25-Hydroxylase Mutation, CYP2R1 Gen.

Die Therapie besteht in der Gabe von Calcitriol (1,25-OH-Vitamin D: Hydroxylierung von Vitamin D, gestörte). Alternativ kann auch Calcifediol (25-OH-Vitamin D) eingesetzt werden.
Störung der 1-α-Hydroxylierung

  • •

    erworben, z.B. Niereninsuffizienz

  • •

    in den seltenen Fällen der Vitamin-D-abhängigen Rachitis VDDR Typ 1 (1α-Hydroxylase-Mutation, CYP27B1 Gen) angeboren

  • •

    Kinder mit VDDR Typ 1 präsentieren sich meist innerhalb der ersten beiden Lebensjahre mit typischen klinischen und radiologischen Zeichen der Rachitis, Wachstumsstörung, Muskelschwäche und -hypotonie, Hypokalzämie.

  • •

    Die Serumspiegel von 25-OH-Vitamin D sind normwertig, die Serumspiegel von 1,25-OH-Vitamin D sind erniedrigt (Tab. 1).

  • •

    Bei der synonym auch als Vitamin-D-resistente Rachitis (VDRR) bezeichneten Erkrankung besteht typischerweise aufgrund der zugrundeliegenden Störung der 1-α-Hydroxylierung keine Wirksamkeit von nativem Colecalciferol (natives Vitamin D3).

Die Therapie besteht mit gutem Ansprechen in der Gabe der 1α-hydroxylierten Vitamin-D3-Analoga Calcitriol (1,25-OH-Vitamin D3) oder Alfacalcidol (1α-OH-Vitamin D3).
Vitamin-D-abhängige Rachitis VDDR Typ 2
Die Vitamin-D-abhängige Rachitis VDDR Typ 2 (Vitamin-D-Rezeptormutation, VDR-Gen) ist eine sehr seltene, sich meist in den ersten Lebensmonaten präsentierende Erkrankung.

  • •

    Kinder mit VDDR Typ 2 präsentieren sich mit typischen klinischen und radiologischen Zeichen einer schweren Rachitis:

    • –

      Wachstumsstörung

    • –

      Muskelschwäche, -hypotonie

    • –

      häufig Alopezie oder Atrichie

    • –

      sowie Hypokalzämie.

  • •

    Die Serumspiegel von 25-OH-Vitamin D sind normwertig, die Serumspiegel von 1,25-OH-Vitamin D sind deutlich erhöht (Tab. 1).

  • •

    Bei Mutationen des VDR mit nur partieller Vitamin-D-Resistenz lassen sich durch exzessiv supraphysiologische pharmakologische Dosen von Colecalciferol (natives Vitamin D3), Alfacalcidol (1α-OH-Vitamin D3) oder Calcitriol (1,25-OH-Vitamin D3) Therapieeffekte erzielen.

  • •

    Bei Mutationen des VDR mit kompletter Vitamin-D-Resistenz sind Vitamin D und Analoga auch in hohen pharmakologischen Dosen wirkungslos. Eine intensive Therapie mit Kalzium i.v. oder Kalzium p.o. in sehr hohen Dosen, welche dann über einen Vitamin-D-unabhängigen intestinalen Mechanismus aufgenommen werden, sind in diesen Fällen die Therapie der Wahl.

Bezüglich der in der Kindheit notwendigen Dosierungen sei auf die pädiatrische Spezialliteratur verwiesen. Aufgrund der Seltenheit der obigen Erkrankungen ist eine Anbindung an ein entsprechendes Zentrum oder einen Spezialisten unbedingt notwendig. Die geschätzte Inzidenz des VDDR Typ 1 beträgt etwa 1 : 250.000.

N 8 – 4

Hypophosphatämische und hyperphosphaturische Formen, Phosphatonin-FGF-23-abhängige Formen

Physiologischerweise werden etwa 80–90 % des glomerulär filtrierten Phophats wieder im Tubulus reabsorbiert um eine Homöostase des Phosphatstoffwechsels aufrecht zu erhalten.

  • •

    Das Phosphatonin (Fibroblast-Growth-Factor oder FGF-23) ist ein phospaturischer Faktor, der die Phosphatrückresorption im proximalen Tubulus der Niere negativ reguliert und so eine zentrale Rolle im Phosphatstoffwechsel spielt.

  • •

    Darüber hinaus inhibiert FGF-23 die 1-α-Hydroxlierung von Vitamin D.

  • •

    FGF-23 inhibiert die Phosphatrückresorption in der Niere, indem es Endozytose und isosomalen Abbau der für die tubuläre Phosphatrückresorption essenzielle Natrium-Phosphat-Cotransporter NaPi-II und NaPi-IIc induziert.

  • •

    In ähnlicher Weise führen FGF-23 und Parathormon zu einer verminderten Expression des Phosphat-Cotransporter NaPi-II und NaPi-IIc und damit zu einer Inhibition der Phosphatrückresorption in der Niere.

  • •

    Die systemische Sekretion von FGF-23 aus vornehmlich Osteozyten und Osteoblasten wird physiologischerweise durch hohe Phosphataufnahme mit der Nahrung und durch hohe 1,25-OH-Vitamin-D-Spiegel stimuliert, sowie durch niedrige Phosphataufnahme mit der Nahrung inhibiert.

  • •

    Bei chronischer Niereninsuffizienz mit zunehmender Einschränkung der glomerulären Phosphatausscheidung steigen die FGF-23-Spiegel kompensatorisch an.

Mehrere hypophosphatämische und hyperphosphaturische Formen der Osteomalazie werden durch pathologische Erhöhung der FGF-23-Serumspiegel und hierdurch bedingte vermehrte Inhibition der tubulären Phosphatrückresorption verursacht. Ursächlich für die pathologische Erhöhung der FGF-23-Serumspiegel kommen folgende Mechanismen in Frage:

  • •

    ektope FGF-23-Sekretion durch Tumoren bei der tumorinduzierten Osteomalazie (TIO) oder selten durch fibrodysplastisches Gewebe bei der polyostotischen fibrösen Dysplasie bei McCune-Albright-Syndrom

  • •

    vermehrte FGF-23-Sekretion durch Osteozyten aufgrund inaktivierender Mutationen in den die FGF-23-Synthese negativ regulierenden Faktoren PHEX (X-linked hypophosphatämische Rachitis, XLHR) oder DMP1 (autosomal rezessive hypophosphatämische Rachitis, ARHR).

  • •

    gestörter proteolytischer Abbau und dadurch verlängerte Halbwertszeit von FGF-23 durch Mutationen von FGF-23 (R176Q oder R179W) in der RXXR Furin-like Cleavage Domäne von FGF-23 (autosomal dominante hypophosphatämische Rachitis, ADHR).

Für die Differenzialdiagnostik der angeborenen und erworbenen Formen sind insbesondere das Lebensalter des Patienten, eine ausführliche Familienanamnese und ggf. humangenetische Beratung und Diagnostik von großer Bedeutung.
Die angeborenen hypophosphaturischen Formen der Rachitis machen mit einer Prävalenz von etwa 5 : 100.000 (1: 20.000) in der Altersgruppe der 0–15-jährigen die häufigste Ursache innerhalb der angeborenen Rachitisformen aus. Die X-linked hypophosphatämische Rachitis (XLHR, PHEX Mutationen) sind wiederum die häufigste Entität dieser Gruppe.

N 8 – 5

Tumorinduzierte Osteomalazie

Die tumorinduzierte Osteomalazie (TIO) wird häufig durch ektope FGF-23-Sekretion aus meist benignen mesenchymalen Tumoren verursacht.

  • ✓

    Ein normwertiger FGF-23-Spiegel schließt die Diagnose keinesfalls aus, da auch andere vom Tumor sezernierte Phosphatonine ursächlich sein können.

Die Tumoren werden histopathologisch meist als sogenannte Phosphaturic mesnchymal tumor, mixed connective tissue type (PMTMCT) klassifiziert. Seltene Tumorentitäten sind osteoblastom- und fibromähnliche Tumoren. Die häufig sehr kleinen Tumoren sind meist im Weichteilgewebe oder im Knochen lokalisiert und zeigen variable und häufig untypische Lokalisation im gesamten Körper, z.B. untere Extremitäten oder Kopf-Hals-Bereich. Kausale Therapie ist die operative Entfernung der Tumoren.
Die schwierige Lokalisationsdiagnostik sollte vorzugsweise mit einem hoch sensitiven Ganzkörper 18F-FDG-PET/CT und/oder 68Ga-DOTA-TATE-PT/CT erfolgen. Letzteres basiert auf dem Nachweis der Expression von Somatostatinrezeptoren auf den Tumoren.

  • •

    In unklaren Fällen kann zur weiteren Lokalisationsdiagnostik bei FGF-23-Erhöhung ein Stufenkatheter mit FGF-23-Bestimmung eingesetzt werden.

  • •

    Bei initial erfolgloser Lokalisationsdiagnostik, aber weiterhin dringendem Verdacht auf eine TIO, sollte die Lokalisationsdiagnostik in größerem Zeitabstand wiederholt werden, um einen möglicherweise größenprogredienten Tumor doch noch zu detektieren.

Therapie
Die symptomatische Standardtherapie der TIO beim Erwachsenen besteht in der Gabe von

  • •

    Phophat p.o., z.B. Reducto spezial, 1–4 g/Tag und

  • •

    Calcitriol 0,25–1,0 μg/Tag

    unter initial engmaschiger Überwachung der Serumspiegel von Kalzium, Phosphat, CaXP-Produkt und Parathormon mit dem Ziel des Erreichens einer normwertigen Einstellung aller Parameter.

  • Die Phophatgabe dient der Anhebung des Serumphosphatspiegels in den Normbereich.

  • Die Gabe von Calcitriol soll die

  • •

    intestinale Phosphatresorption und die renale Phosphatrückresorption fördern,

  • •

    außerdem die durch FGF-23 inhibierte 1-α-Hydroxylase-Aktivität ausgleichen und zu einer Anhebung des ionisierten Kalziums im Serum und

  • •

    Vermeidung eines sekundären Hyperparathyreoidismus beitragen.

  • •

    Hierdurch kann eine symptomatische Therapie und Besserung der Osteomalazie erreicht werden, die Hyperphosphaturie besteht jedoch weiter fort.

Nebenwirkungen der Therapie s. hereditäre Formen der hypophosphatämischen Rachitis.
Die bisher in Einzelfällen in der Literatur beschriebene zusätzliche Gabe des Calcimimetikums Cinacalcet kann möglicherweise über eine effektive Absenkung des Parathormonspiegels die Phosphaturie mindern und das Erreichen normwertiger Phosphatspiegel erleichtern (Einzelheiten s. hereditäre Formen der hypophosphatämischen Rachitis).
Eine Therapie mit dem Somatostatinanaloga Octreotid kann bei den teilweise Somatostatinrezeptor-exprimierenden Tumoren zu einer Normalisierung der Phosphaturie führen, ist aber bisher nur als Fallbericht in der Literatur beschrieben.

N 8 – 6

Hereditäre Formen der hypophosphatämischen Rachitis

Die symptomatische Standardtherapie der angeborenen hypophosphatämischen Rachitisformen (XLHR, ARHR, ADHR) mit Hyperphosphaturie besteht in der
Gabe von Phophat und Calcitriol p.o.

  • •

    Durch die Standardtherapie mit Phosphat und Calcitriol p.o. kann meist eine symptomatische Therapie und Besserung der Rachitis und des Wachstums erreicht werden.

  • Bezüglich der in der Kindheit notwendigen Dosierungen sei auf die pädiatrische Spezialliteratur verwiesen.

  • •

    Initial werden Phosphat-Dosen von 40 mg/kg KG/Tag und Calcitriol-Dosen von 10–40 ng/kg Körpergewicht/Tag beschrieben. Die Dosis von Phosphat ist meist durch gastrointestinale Nebenwirkungen, vor allem Diarrhöen, limitiert.

  • •

    Aufgrund der Seltenheit der obig genannten Erkrankungen ist eine Anbindung an ein entsprechendes Zentrum oder einen Spezialisten notwendig.

Während durch die Therapie mit Phosphat und Calcitriol p.o. die Hypophosphatämie zwar korrigiert wird, besteht jedoch die kausale Hyperphosphaturie unverändert weiter fort. Durch die Phosphatgabe wird der FGF-23-Spiegel sogar weiter gesteigert.
Mögliche Nebenwirkungen der Therapie sind Nephrolithiasis und sekundärer/tertiärer Hyperparathyreoidismus. Die gesteigerte intestinale Aufnahme von Kalzium und Phosphat und die Hyperphosphaturie und ggf. Hyperkalziurie können einerseits zu Nephrolithiasis führen; die hohen oralen Phosphatdosen können andererseits die ionisierten Kalziumspiegel absenken und so zu sekundärem/tertiärem Hyperparathyreoidismus führen.
Folgende zusätzliche Therapieansätze zur Optimierung der Standardtherapie wurden beschrieben:

  • •

    Eine kleine Fallserie bei der XLHR berichtet, dass Hydrochlorothiazid die Hyperkalziurie und den Progress der Nephrokalzinose vermeiden kann.

  • Mehrere Einzelfallberichte und kleine Fallserien bei der XLHR zeigen, dass durch die zusätzliche Gabe des Calcimimetikums Cinacalcet der sekundäre Hyperparathyreoidismus vermieden, die renale Phosphatrückresorption gesteigert und die Serumphosphatspiegel höher angehoben werden können.

  • Inwieweit sich diese bisher in Kurzzeituntersuchungen nachgewiesenen laborchemischen Effekte in langfristige Vorteile in der Therapie mit Reduzierung der notwendigen Dosen von Phosphat und Calcitriol sowie im Outcome der Patienten übersetzen lassen bleibt derzeit noch offen und muss in zukünftigen Studien geklärt werden.

  • •

    Aufgrund bisheriger präklinischer In-vivo-Daten am Mausmodell, könnte in Zukunft möglicherweise die Applikation von neutralisierenden Anti-FGF-23-Antikörpern ein kausal und molekular zielgerichtetes medikamentöses Therapiekonzept darstellen.

N 8 – 7

Hypophosphatämische und hyperphosphaturische Formen, renal-tubuläre Funktionsstörungen

Die symptomatische Therapie der durch das Fanconi-Syndrom bedingten Osteomalazie besteht in der jeweiligen Gabe von Phosphat und Colecalciferol (natives Vitamin D3) oder Calcitriol sowie ggf. Korrektur der metabolischen Azidose.
Die hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie HHRH (NaPi-IIc-Mutation, SLC34A3 Gen) wird ausschließlich durch Phosphat behandelt. Da die endogenen 1,25-OH-Vitamin-D-Spiegel hier häufig erhöht sind ist die Gabe von Calcitriol nicht indiziert. Bezüglich der in der Kindheit notwendigen Dosierungen sei auf die pädiatrische Spezialliteratur verwiesen. Aufgrund der Seltenheit der obig genannten Erkrankungen ist eine Anbindung an ein entsprechendes Zentrum oder einen Spezialisten notwendig.

N 8 – 8

Hypophosphatasie

Die Hypophosphatasie ist eine seltene primäre Mineralisationsstörung des Knochens die durch Loss-of-function-Mutationen der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (Tissue non specific alkaline phosphatase, TNSAP) bedingt ist.
Die Ausprägung des Krankheitsbilds hängt von der jeweiligen Mutation und der verbliebenenen Restaktivität der TNSAP ab. Es werden eine perinatale, infantile, kindliche und adulte Form mit Rachitis-Zeichen oder Osteomalazie unterteilt.
Die Inzidenz wird auf 1 : 100.000 geschätzt. Die Dunkelziffer der milderen Formen ist vermutlich hoch. Laborchemisch fällt eine unter die alters- und geschlechtsspezifischen Normwerte erniedrigte alkalische Phosphatase im Serum auf. Nachfolgend sollte die TNSAP in Leukozyten bestimmt werden und eine Gendiagnostik des TNSAP Gens angeschlossen werden.
Es besteht derzeit keine etablierte Therapieoption. Die Therapie besteht aus supportiven Maßnahmen.

  • •

    Eine Therapie mit hohen Dosen von Kalzium und Vitamin D ist nicht sinnvoll, da eine primäre Mineralisationsstörung des Knochens vorliegt.

  • •

    Individuelle Heilversuche mit Teriparatid (PTH 1-34) oder Parathormon (PTH1-84) scheinen je nach vorliegender Mutation bei noch stimulierbarer Restaktivität der TNSAP – nicht effektiv bei vollständigem Aktivitätsverlust der TNSAP – zu einer Stimulierung der Restaktivität der TNSAP mit Anstieg der AP-Serumspiegel und zu einer Absenkung der Serumphosphatspiegel zu führen. Es resultierte in Einzelfallberichten eine Besserung der Schmerzen und Frakturheilung.

  • •

    Ein voll rekombinantes humanes TNSAP-Fusionsprotein mit Knochenanker (ENB-0040, Enobia Pharma) befindet sich derzeit in klinischen Phase-2-Studien (Stand 10/2010).

Aktuelle Informationen:

Selbsthilfegruppe und Kontaktadressen von spezialisierten Zentren unter www.hpp-ev.de.

N 8 – 9

Medikamenteninduzierte Osteomalazie

Die medikamenteninduzierte Osteomalazie kann durch unterschiedliche Mechanismen bedingt sein (Tab. 2). Im Vordergrund steht hier zunächst die ausführliche Medikamentenanamnese zur Diagnosestellung.
Als Therapie sollte zunächst die Notwendigkeit der die Osteomalazie mit begünstigenden Medikation überprüft werden und diese ggf. beendet oder umgestellt werden. Ansonsten ist die Therapie an dem Ursachenmechanismus auszurichten (Tab. 2)

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