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10.1016/B978-3-437-22107-1.50298-3
978-3-437-22107-1
Elsevier Inc.
Differenzialdiagnose der verschiedenen Formen der Osteomalazie.

Labordiagnostik bei Osteomalazie.
Laborwert | Ca | Ph | AP | PTH | 25-OH-Vit.-D | 1,25-OH-Vit.-D | Ph-Cl | FGF-23 |
Hypokalzämische parathormonabhängige Formen | ||||||||
Vitamin-D-Mangel (häufig) | ↔↓ | ↔↓ | ↑ | ↑ | ↓ | ↔↓ | ||
25-Hydroxylase-Mutation (CYP2R1 Gen) | ↔↓ | ↔↓ | ↑ | ↑ | ↓ | |||
Vitamin-D-abhängige Rachitis VDDR Typ 1 (1a-Hydroxylase) | ↔↓ | ↔↓ | ↑ | ↑ | ↔ | ↔↓ | ||
Vitamin-D-abhängige Rachitis VDDR Typ 2 (Vitamin-D-Rezeptor) | ↔↓ | ↔↓ | ↑ | ↑ | ↔ | ↑ | ||
Hypophosphatämische Phosphatonin-FGF-23-abhängige Formen | ||||||||
tumorinduzierte Osteomalazie TIO | ↓ | ↑ | ↔↓ | ↔ | ↔↓ | ↑ | ||
X-linked hypophosphatämische Rachitis XLH (PHEX) | ↓ | ↑ | ↔↓ | ↔ | ↔↓ | ↑ | ↑ | |
autosomal dominante hypophosphatämische Rachitis ADHR (FGF-23) | ↓ | ↑ | ↔↓ | ↔ | ↔↓ | ↑ | ↑ | |
autosomal rezessive hypophosphatämische Rachitis ARHR (DMP1) | ↓ | ↑ | ↔↓ | ↔ | ↔↓ | ↑ | ↑ | |
fibröse Dysplasie/McCune-Albright-Syndrom (GNAS1) | ↓ | ↑ | ↔↓ | ↔ | ↔↓ | ↑ | ↑ | |
Hypophosphatämische renal-tubuläre Funktionsstörungen | ||||||||
Fanconi-Syndrom | ↓ | ↑ | ↑ | ↔↓ | ||||
hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie HHRH (NaPi-Iic) | ↓ | ↑ | ↔ ↑ | ↑ | ↔↓ | |||
Primäre Mineralisationsstörungen | ||||||||
Hypophosphatasie (TNSALP) | ↔↓ | ↔ | ↓ | ↔ | ↔ | ↔ |
Therapie der medikamenteninduzierten Osteomalazie.
Ursache | Therapie |
Beinträchtigung der Vitamin-D-Synthese in der Haut. Sonnenschutzcremes hemmen die kutane Vitamin-D-Produktion um bis zu 97% | Supplementierung von Vitamin D3 p.o. |
Beinträchtigung der intestinalen Resorption des fettlöslichem Vitamin D, z.B. Colestyramin, Somatostatinanaloga | Supplementierung von Vitamin D3 p.o. in höherer Dosierung oder von Vitamin D3 i.m. |
Beinträchtigung des Vitamin-D-Metabolismus mit gesteigertem Abbau der aktiven Metaboliten durch Induktion der CYP3A4-abhängigen 23- und 24-Hydroxylation von 1,25-OH-Vitamin D3: z.B. Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin), Rifampicin | Supplementierung von Vitamin D3 p.o. in höherer Dosierung |
Beeinträchtigung des Vitamin-D-Metabolismus mit verminderter aktivierender Hydroxylierung: z.B. Isoniazid, Ketoconazol | Gabe von Calcitriol |
Hypophosphatämie durch intestinale Resorptionshemmung von Phosphat: z.B. aluminiumhaltige Antazida | Verzicht auf aluminiumhaltige Antazida |
Hypophosphatämie durch Hyperphosphaturie bei verminderter renaltubulärer Reabsoption: z.B. Ifosfamid, Eisenhydroxyd-Dextran-Komplexe, Kadmium, Tenfovir, Adefovir | Gabe von Phosphat und Calcitriol p.o. |
direkte Mineralisationsstörung: parenterales Aluminium, Fluorid, Etidronat | Verzicht auf aluminiumhaltige Dialyselösungen, Fluorid, Etidronat |
Osteomalazie
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Osteomalazie, Rachitis N 8 – 1
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Hypokalzämische, parathormonabhängige Formen mit sekundärem
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Hyperparathyreoidismus N 8 – 1
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Hypophosphatämische und hyperphosphaturische Formen, Phosphatonin-FGF-23-abhängige Formen N 8 – 4
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Hypophosphatämische und hyperphosphaturische Formen, renal-tubuläre N 8 – 7
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Funktionsstörungen N 8 – 7
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Hypophosphatasie N 8 – 8
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Medikamenteninduzierte Osteomalazie N 8 – 9
Kernaussagen
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□
Osteomalazie ist ein Mineralisationsdefekt der organischen Knochenmatrix. Ursächlich liegt in den allermeisten Fällen ein Vitamin-D-Mangel zugrunde der mit einem sekundären Hyperparathyreoidismus einhergeht. Als seltene Ursachen der Osteomalazie müssen aber bei erniedrigtem Serumphosphat und nicht erhöhtem Parathormon die verschiedenen Formen der phosphopenischen Osteomalazie differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden (Abb. 1).
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□
Osteomalazie durch Vitamin-D-Mangel wird durch Gabe von nativem Colecalciferol = nativem Vitamin D3 in ausreichender Dosierung therapiert; zu unterscheiden sind initiale Aufsättigungsdosis und Erhaltungsdosis. Wenn möglich sollte die Ursache die zum Vitamin-D-Mangel geführt hat identifiziert und ggf. beseitigt werden. Osteomalazie bei der sehr seltenen Vitamin-D-resistenten Rachitis oder Vitamin-D-abhängigen Rachitis VDDR Typ1 und VDDR Typ 2 spricht dagegen nicht auf die Gabe von Colecalciferol = nativem Vitamin D3 an.
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□
Bei den phosphopenischen Formen der Osteomalazie müssen zunächst die Phosphatonin-FGF-23-abhängigen Formen und die renal-tubulären Funktionsstörungen differenzialdiagnostisch unterschieden werden (Abb. 1).
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□
Bei Manifestation erst im Erwachsenenalter und fehlender Familienanamnese ist bei den Phosphatonin-FGF-23-abhängigen Formen insbesondere die tumorinduzierte Osteomalazie (TIO) differenzialdiagnostisch relevant. Bei der TIO wird immer eine Tumorlokalisationsdiagnostik und operative Tumorentfernung als kausale Therapie angestrebt.
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□
Symptomorientierte Standardtherapie bei den meisten phosphopenischen Formen der Osteomalazie ist die Gabe von Phosphat und Calcitriol.
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□
Die verschiedenen Formen der hypophosphatämischen Rachitis sind neben dem Vitamin-D-Mangel die häufigste Ursache der frühkindlichen Rachitis. Aufgrund der Seltenheit der angeborenen Formen der hypophosphatämischen Rachitis ist eine Anbindung an ein entsprechendes Zentrum oder einen Spezialisten unbedingt notwendig.
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□
Die Hypophosphatasie ist eine seltene primäre Mineralisationsstörung des Knochens die durch Loss-of-function-Mutationen der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNSAP) bedingt ist. Bisher stehen nur rein symptomatische Therapieansätze zur Verfügung; die Entwicklung eines voll rekombinanten humanen TNSAP-Fusionsproteins befindet sich derzeit in klinischer Entwicklung. Aufgrund der Seltenheit der Hypophosphatasie ist eine Anbindung an ein entsprechendes Zentrum oder einen Spezialisten unbedingt notwendig.
-
□
Der durch verschiedene Medikamente induzierten Osteomalazie liegen unterschiedliche kausale Ursachen zugrunde; die Therapie muss entsprechend differenziert erfolgen.
N 8 – 1
Osteomalazie, Rachitis
•
Im 24-h-Sammelurin Bestimmung von Phosphat-Clearance und Bestimmung der tubulären Phosphatrückresorptionsrate sowie der Kalzium-Ausscheidung (Tab. 1).
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Die Bestimmung der Phosphat-Ausscheidung ist dagegen nicht geeignet und meist im Referenzbereich.
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Bei Nachweis eine Hyperphosphaturie und verminderten tubulären Phosphatrückresorptionsrate muss durch Bestimmung von FGF-23 im Serum und entsprechende Urinanalytik die weitere Differenzialdiagnostik erfolgen (Abb. 1).
•
In unklaren Fällen und V.a. Osteomalazie kann mit einer Knochenbiopsie – vorzugsweise vordere Beckenkammbiospie zur Histomorphometrie – am nicht entkalkten Knochen und ggf. einer vorhergehenden Tetrazyklinmarkierung die Diagnose bewiesen werden.
N 8 – 2
Hypokalzämische, parathormonabhängige Formen mit sekundärem Hyperparathyreoidismus
Vitamin-D-Mangel
•
25-OH-Serumspiegel < 30 ng/ml bzw. 75 nmol/L = optimal für Knochengesundheit
•
25-OH-Serumspiegel < 20 ng/ml bzw. 50 nmol/L = Vitamin-D-Insuffizienz
•
25-OH-Serumspiegel < 10 ng/ml bzw. 25 nmol/L = Vitamin-D-Mangel.
•
unzureichende Vitamin-D3-Produktion der Haut: unzureichende Sonnenlichtexposition, Sonnencreme, Alter
•
unzureichende Mengen von Vitamin D3 in der Nahrung
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Stillen. Muttermilch hat sehr geringen Vitamin-D-Gehalt
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Malabsorption: Gastrektomie, bariatrische Chirurgie, Sprue, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, exokrine Pankreasinsuffizienz, Medikamente, z.B. Colestyramin, Somatostatinanaloga, und Störungen des enterohepatischen Kreislaufs
•
vermehrter Katabolismus: Medikamente, z.B. Antikonvulsiva, HAART, Immunsuppressiva
•
renaler Verlust von 25-OH-Vitamin D: nephrotisches Syndrom.
Therapie
•
Alternativ wird in einigen Ländern auch Vitamin D2(Ergocalciferol) eingesetzt, wobei aufgrund der geringeren Effektivität von Vitamin D2 im Vergleich zu Vitamin D3 hier in etwa dreifach höhere Tagesdosen verwandt werden.
•
Die 1-α-hydroxylierten aktiven Vitamin-D-Analoga Alfacalcidol und Calcitriol werden dagegen zur Therapie eines Vitamin-D-Mangels nicht empfohlen.
•
Die Applikation von Vitamin D3 kann sowohl in täglichen, wöchentlichen oder auch mehrmonatigen Abständen erfolgen und wird im Allgemeinen p.o. durchgeführt.
•
Die Dosis von Vitamin D3 wird in internationalen Einheiten (IE) angegeben, wobei 400 IE = 10 Mikrogramm entsprechen.
•
Gesamtdosis Vitamin D3 (IE) = 40 × (angestrebter Serumspiegel 25-OH-Vitamin D von 75 nmol/l – aktuell gemessener Serumspiegel) × kg KG.
•
Beispiel: Ein 70 kg Patient hat einen Serumspiegel 25-OH-Vitamin D von 15 nmol/l. Gesamtdosis Vitamin D3 (IE) = 40 × (75 nmol/l – 15 nmol/l) × 70 kg KG = 168.000 IE.
Es sollte also in diesem Beispiel etwa 3000 IE Vitamin D3/Tag oder etwa 20.000 IE Vitamin D3/Woche über einen Gesamtzeitraum von 8 Wochen gegeben werden, um das Defizit auszugleichen.
•
Als weitere vereinfachte Faustformel kann auch angenommen werden, dass jeweils 1000 IE Vitamin D3 pro Tag den Serumspiegel von 25-OH-Vit. D um jeweils etwa 7 ng/ml anheben.
•
Bei Malabsorption oder gesteigertem Metabolismus sind hier jedoch teilweise auch deutlich höhere Dosen notwendig.
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Insbesondere für Vitamin-D-Mangelzustände bei Malabsorption besteht auch die Möglichkeit der i.m. Applikation von Vitamin D3 100.000 IE i.m. alle 3 Monate.
N 8 – 3
Störungen der Hydroxylierung von Vitamin D und des Vitamin-D-Rezeptors
Störungen der 25-Hydroxylierung
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hauptsächlich erworben: Leberzirrhose mit schwerster Funktionseinschränkung
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in extrem seltenen Fällen angeboren; 25-Hydroxylase Mutation, CYP2R1 Gen.
Störung der 1-α-Hydroxylierung
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erworben, z.B. Niereninsuffizienz
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in den seltenen Fällen der Vitamin-D-abhängigen Rachitis VDDR Typ 1 (1α-Hydroxylase-Mutation, CYP27B1 Gen) angeboren
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Kinder mit VDDR Typ 1 präsentieren sich meist innerhalb der ersten beiden Lebensjahre mit typischen klinischen und radiologischen Zeichen der Rachitis, Wachstumsstörung, Muskelschwäche und -hypotonie, Hypokalzämie.
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•
Die Serumspiegel von 25-OH-Vitamin D sind normwertig, die Serumspiegel von 1,25-OH-Vitamin D sind erniedrigt (Tab. 1).
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•
Bei der synonym auch als Vitamin-D-resistente Rachitis (VDRR) bezeichneten Erkrankung besteht typischerweise aufgrund der zugrundeliegenden Störung der 1-α-Hydroxylierung keine Wirksamkeit von nativem Colecalciferol (natives Vitamin D3).
Vitamin-D-abhängige Rachitis VDDR Typ 2
•
Kinder mit VDDR Typ 2 präsentieren sich mit typischen klinischen und radiologischen Zeichen einer schweren Rachitis:
–
Wachstumsstörung
–
Muskelschwäche, -hypotonie
–
häufig Alopezie oder Atrichie
–
sowie Hypokalzämie.
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Die Serumspiegel von 25-OH-Vitamin D sind normwertig, die Serumspiegel von 1,25-OH-Vitamin D sind deutlich erhöht (Tab. 1).
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Bei Mutationen des VDR mit nur partieller Vitamin-D-Resistenz lassen sich durch exzessiv supraphysiologische pharmakologische Dosen von Colecalciferol (natives Vitamin D3), Alfacalcidol (1α-OH-Vitamin D3) oder Calcitriol (1,25-OH-Vitamin D3) Therapieeffekte erzielen.
•
Bei Mutationen des VDR mit kompletter Vitamin-D-Resistenz sind Vitamin D und Analoga auch in hohen pharmakologischen Dosen wirkungslos. Eine intensive Therapie mit Kalzium i.v. oder Kalzium p.o. in sehr hohen Dosen, welche dann über einen Vitamin-D-unabhängigen intestinalen Mechanismus aufgenommen werden, sind in diesen Fällen die Therapie der Wahl.
N 8 – 4
Hypophosphatämische und hyperphosphaturische Formen, Phosphatonin-FGF-23-abhängige Formen
•
Das Phosphatonin (Fibroblast-Growth-Factor oder FGF-23) ist ein phospaturischer Faktor, der die Phosphatrückresorption im proximalen Tubulus der Niere negativ reguliert und so eine zentrale Rolle im Phosphatstoffwechsel spielt.
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Darüber hinaus inhibiert FGF-23 die 1-α-Hydroxlierung von Vitamin D.
•
FGF-23 inhibiert die Phosphatrückresorption in der Niere, indem es Endozytose und isosomalen Abbau der für die tubuläre Phosphatrückresorption essenzielle Natrium-Phosphat-Cotransporter NaPi-II und NaPi-IIc induziert.
•
In ähnlicher Weise führen FGF-23 und Parathormon zu einer verminderten Expression des Phosphat-Cotransporter NaPi-II und NaPi-IIc und damit zu einer Inhibition der Phosphatrückresorption in der Niere.
•
Die systemische Sekretion von FGF-23 aus vornehmlich Osteozyten und Osteoblasten wird physiologischerweise durch hohe Phosphataufnahme mit der Nahrung und durch hohe 1,25-OH-Vitamin-D-Spiegel stimuliert, sowie durch niedrige Phosphataufnahme mit der Nahrung inhibiert.
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Bei chronischer Niereninsuffizienz mit zunehmender Einschränkung der glomerulären Phosphatausscheidung steigen die FGF-23-Spiegel kompensatorisch an.
•
ektope FGF-23-Sekretion durch Tumoren bei der tumorinduzierten Osteomalazie (TIO) oder selten durch fibrodysplastisches Gewebe bei der polyostotischen fibrösen Dysplasie bei McCune-Albright-Syndrom
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vermehrte FGF-23-Sekretion durch Osteozyten aufgrund inaktivierender Mutationen in den die FGF-23-Synthese negativ regulierenden Faktoren PHEX (X-linked hypophosphatämische Rachitis, XLHR) oder DMP1 (autosomal rezessive hypophosphatämische Rachitis, ARHR).
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gestörter proteolytischer Abbau und dadurch verlängerte Halbwertszeit von FGF-23 durch Mutationen von FGF-23 (R176Q oder R179W) in der RXXR Furin-like Cleavage Domäne von FGF-23 (autosomal dominante hypophosphatämische Rachitis, ADHR).
N 8 – 5
Tumorinduzierte Osteomalazie
✓
Ein normwertiger FGF-23-Spiegel schließt die Diagnose keinesfalls aus, da auch andere vom Tumor sezernierte Phosphatonine ursächlich sein können.
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In unklaren Fällen kann zur weiteren Lokalisationsdiagnostik bei FGF-23-Erhöhung ein Stufenkatheter mit FGF-23-Bestimmung eingesetzt werden.
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Bei initial erfolgloser Lokalisationsdiagnostik, aber weiterhin dringendem Verdacht auf eine TIO, sollte die Lokalisationsdiagnostik in größerem Zeitabstand wiederholt werden, um einen möglicherweise größenprogredienten Tumor doch noch zu detektieren.
Therapie
•
Phophat p.o., z.B. Reducto spezial, 1–4 g/Tag und
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Calcitriol 0,25–1,0 μg/Tag
unter initial engmaschiger Überwachung der Serumspiegel von Kalzium, Phosphat, CaXP-Produkt und Parathormon mit dem Ziel des Erreichens einer normwertigen Einstellung aller Parameter.
Die Phophatgabe dient der Anhebung des Serumphosphatspiegels in den Normbereich.
Die Gabe von Calcitriol soll die
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intestinale Phosphatresorption und die renale Phosphatrückresorption fördern,
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außerdem die durch FGF-23 inhibierte 1-α-Hydroxylase-Aktivität ausgleichen und zu einer Anhebung des ionisierten Kalziums im Serum und
•
Vermeidung eines sekundären Hyperparathyreoidismus beitragen.
•
Hierdurch kann eine symptomatische Therapie und Besserung der Osteomalazie erreicht werden, die Hyperphosphaturie besteht jedoch weiter fort.
N 8 – 6
Hereditäre Formen der hypophosphatämischen Rachitis
•
Durch die Standardtherapie mit Phosphat und Calcitriol p.o. kann meist eine symptomatische Therapie und Besserung der Rachitis und des Wachstums erreicht werden.
Bezüglich der in der Kindheit notwendigen Dosierungen sei auf die pädiatrische Spezialliteratur verwiesen.
•
Initial werden Phosphat-Dosen von 40 mg/kg KG/Tag und Calcitriol-Dosen von 10–40 ng/kg Körpergewicht/Tag beschrieben. Die Dosis von Phosphat ist meist durch gastrointestinale Nebenwirkungen, vor allem Diarrhöen, limitiert.
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Aufgrund der Seltenheit der obig genannten Erkrankungen ist eine Anbindung an ein entsprechendes Zentrum oder einen Spezialisten notwendig.
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Eine kleine Fallserie bei der XLHR berichtet, dass Hydrochlorothiazid die Hyperkalziurie und den Progress der Nephrokalzinose vermeiden kann.
Mehrere Einzelfallberichte und kleine Fallserien bei der XLHR zeigen, dass durch die zusätzliche Gabe des Calcimimetikums Cinacalcet der sekundäre Hyperparathyreoidismus vermieden, die renale Phosphatrückresorption gesteigert und die Serumphosphatspiegel höher angehoben werden können.
Inwieweit sich diese bisher in Kurzzeituntersuchungen nachgewiesenen laborchemischen Effekte in langfristige Vorteile in der Therapie mit Reduzierung der notwendigen Dosen von Phosphat und Calcitriol sowie im Outcome der Patienten übersetzen lassen bleibt derzeit noch offen und muss in zukünftigen Studien geklärt werden.
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Aufgrund bisheriger präklinischer In-vivo-Daten am Mausmodell, könnte in Zukunft möglicherweise die Applikation von neutralisierenden Anti-FGF-23-Antikörpern ein kausal und molekular zielgerichtetes medikamentöses Therapiekonzept darstellen.
N 8 – 7
Hypophosphatämische und hyperphosphaturische Formen, renal-tubuläre Funktionsstörungen
N 8 – 8
Hypophosphatasie
•
Eine Therapie mit hohen Dosen von Kalzium und Vitamin D ist nicht sinnvoll, da eine primäre Mineralisationsstörung des Knochens vorliegt.
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Individuelle Heilversuche mit Teriparatid (PTH 1-34) oder Parathormon (PTH1-84) scheinen je nach vorliegender Mutation bei noch stimulierbarer Restaktivität der TNSAP – nicht effektiv bei vollständigem Aktivitätsverlust der TNSAP – zu einer Stimulierung der Restaktivität der TNSAP mit Anstieg der AP-Serumspiegel und zu einer Absenkung der Serumphosphatspiegel zu führen. Es resultierte in Einzelfallberichten eine Besserung der Schmerzen und Frakturheilung.
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Ein voll rekombinantes humanes TNSAP-Fusionsprotein mit Knochenanker (ENB-0040, Enobia Pharma) befindet sich derzeit in klinischen Phase-2-Studien (Stand 10/2010).
Aktuelle Informationen:
Selbsthilfegruppe und Kontaktadressen von spezialisierten Zentren unter www.hpp-ev.de.
N 8 – 9
Medikamenteninduzierte Osteomalazie
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