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B978-3-437-22107-1.50326-5

10.1016/B978-3-437-22107-1.50326-5

978-3-437-22107-1

Chemische Struktur der Bisphosphonate.

Bisphosphonatstudien mit dem Endpunkt „Hemmung der alkalischen Phosphatase” (AP).

Tabelle 1
Studie Studiendesign Ergebnis
Alendronat
Walsh et al. 2004
  • Alendronat 40 mg/d vs.

  • Pamidronat 60 mg/Mon. über 6 Mon.

Normalisierung der AP in
  • 1% der Fälle unter Alendronat vs.

  • 86% unter Pamidronat

Siris et al. 1996
  • Alendronat 40 mg/d vs.

  • Etidronat 400 mg/d vs.

  • Placebo über 6 Mon.

Normalisierung der AP in
  • 57% der Fälle unter Alendronat vs.

  • 17% unter Etidronat vs.

  • weiterer Anstieg um 8% bei Placebo

Risedronat
Siris et al. 1998
  • Risedronat 30 mg/d über 60 d vs.

  • Etidronat 400 mg/d über 180 d

Normalisierung der AP in
  • 3% der Fälle unter Risedronat vs.

  • 15% unter Etidronat nach 12 Mon.

Hosking et al. 2007
  • Risedronat 30 mg/d über 60 d vs.

  • Zoledronat 5 mg einmalig

  • nach 6 Mon. Normalisierung der AP unter Risedronat bei 57% der Fälle vs.

  • unter Zoledronat bei 93% nach 12 Mon.

  • bessere Schmerzreduktion und länger anhaltende Wirkung unter Zoledronat

Zoledronat
Merlotti et al. 2007
  • Zoledronat 4 mg einmalig vs.

  • Pamidronat 30 mg i. v. an 2 aufeinanderfolgenden Tagen alle 3 Mon. über 15 Mon.

  • Rescue-Arm bei Pamidronat-Versagen auf Zoledronat oder Neridronat (100 mg i. v. an 2 aufeinanderfolgenden Tagen)

nach 6 Mon. Normalisierung der AP
  • unter Zoledronat bei 93% der Fälle

  • unter Pamidronat bei 35%

  • unter Neridronat bei Patienten nach Pamidronatversagen 80%

  • anhaltender Effekt von Zoledronat über 12 Mon. bei 79% der Patienten, über 15 Mon. bei 65%

Ibandronat
Woitge et al. 2000 2 mg einmalig als Kurzinfusion
  • Normalisierung der AP nur bei 9 von 20 Patienten

  • Rezidiv bei allen Patienten nach 12 Mon.

Therapieempfehlung zur Behandlung des Morbus Paget mit Bisphosphonaten.

Tabelle 2
Präparat Dosierung Therapiefreies Intervall Bemerkungen, Empfehlungsgrad
Zoledronat (Aclasta®) 5 mg Kurzinfusion über 15 Min., einmalig Langzeitremission zu erwarten (Empfehlungsgrad A)
Risedronat (Actonel®) 30 mg/d p. o. über 2 Mon. 2 Mon. Empfehlungsgrad A
Auβerdem in Deutschland für die Behandlung des Morbus Paget zugelassene Bisphosphonate
Pamidronat (Aredia®) 30 mg/Wo. i. v., jeweils 4 h über 6 Wo. 6 Mon. Empfehlungsgrad A
Etidronat (Didronel®) 400 mg/d p. o. über 6 Mon. 6 Mon. Cave: geringe Potenz, Mineralisationsstörungen!
Tiludronat (Skelid®) 400 mg/Tag p. o. über 3 Monate 3 Monate
Bisphosphonate mit Studien zum Morbus Paget, in Deutschland aber nicht zugelassen
Ibandronat (Bondronat®) 2–6 mg i. v. über 2 h oder als i. v. Injektion 3–6 Mon.
Alendronat (Fosamax®) 40–80 mg/d p. o. über 6 Mon. ?
Clodronat (Ostac®) 2 × 400 mg p. o. über 3–6 Mon. ?

Ostitis deformans Paget

L. Unger

Kernaussagen

  • Der Morbus Paget ist eine lokalisierte, mono- oder polyostotische progressive Skeletterkrankung mit einem hochgradig gesteigerten Knochenumbau mit dem Auftreten typischer vielkerniger Riesenosteoklasten.

  • Durch einen hypervaskularisierten, vermehrt faserigen und wenig mineralisierten Knochen kommt es zu Knochenschmerzen und -deformitäten, Frakturen, Sekundärarthrosen, neurologischen und kardiovaskulären Komplikationen. Maligne Entartungen sind selten.

  • Die Diagnose wird i. d. R. zufällig durch Röntgenaufnahmen und durch eine erhöhte alkalische Phosphatase (AP) im Serum gestellt.

  • Mit Bisphosphonaten, insbesondere Zoledronat und Risedronat, stehen potente Therapien zur Verfügung, die zur Reduktion des Knochenumbaus und zu Langzeitremissionen führen. Die Aufnahme von Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maβ muss sichergestellt werden.

  • Die Indikation zur erneuten Behandlung wird anhand des klinischen Befindens und dem Verlauf der AP gestellt.

  • Bei Komplikationen können orthopädisch-chirurgische Maβnahmen erforderlich werden. Diese sollten nach ausreichender Bisphosphonat-Vorbehandlung an Zentren mit osteologischer Kompetenz erfolgen.

Vorbemerkungen

Der Morbus Paget des Knochens (Synonym: Ostitis deformans Paget) ist eine lokalisierte mono- (60%) oder polyostotische (40%) progressive Skeletterkrankung.
  • Charakteristisch ist ein hochgradig gesteigerter Knochenumbau mit einer ersten osteolytischen Phase mit typischen vielkernigen Riesenosteoklasten an den endostalen Oberflächen aktiver Resorptionszonen.

  • Tiefe Resorptionslakunen werden anschlieβend durch Osteoblasten im Rahmen einer ebenfalls hochregulierten Knochenneubildung aufgefüllt. Es entsteht ein hypervaskularisierter, vermehrt faseriger, nicht ausreichend mineralisierter Knochen mit verminderter mechanischer Stabilität.

Zum einen spielt eine genetische Prädisposition in der Pathogenese des Morbus Paget eine Rolle. Dafür sprechen die ethnischen Unterschiede in der Prävalenz und die familiäre Häufung.
  • Die für verschiedene Formen der Paget-Erkrankungen des Knochens bisher beschriebenen Suszeptibilitäts-Loci betreffen unterschiedliche Gene (PDB-Loci, OPG, RANK, VCP, SQSTM1). Diese können jedoch in einen funktionellen Zusammenhang mit der Signalübertragung im RANK/RANKL/OPG-System gebracht werden.

Zum anderen scheinen Umweltfaktoren eine Rolle zu spielen, dafür spricht die Abnahme der Inzidenz der Erkrankung in den letzten 30 Jahren.
Die Prävalenz der Erkrankung ist regional unterschiedlich, in Deutschland geht man von einer Häufigkeit von > 1% der über 40-Jährigen aus. Neueste Studien beschreiben sowohl eine Abnahme der Prävalenz als auch der Stärke der Ausprägung, in England betrug die Prävalenz 1974 6,2% bei Männern und 3,9% bei Frauen, 1994 2,5% bei Männern und 1,6% bei Frauen (Cundy et al. 2007).
Aufgrund des Nachweises von charakteristischen Kerneinschlüssen in Paget-Osteoklasten wird seit ca. 30 Jahren eine Slow-Virus-Infektion vermutet, insbesondere werden Paramyxoviren (Masern-, Respiratory-Syncytial- und Canine-Distemper-[Staupe-] Viren) diskutiert. Hier besteht aber kein Konsens, von anderen Autoren wurden PCR-Kontaminationen vermutet.
  • Immerhin ist erwiesen, dass Paramyxoviren und virale Proteine die Differenzierung und die Funktion von Osteklasten beeinflussen können.

Die DVO-S1-Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung des Morbus Paget des Knochens ist eine praxisrelevante Hilfe bei der Diagnostik und Therapie des Morbus Paget (Jacob et al. 2006). Die im Folgenden gegebenen Empfehlungsgrade beziehen sich auf diese Leitlinie.

Diagnostik

Klinisches Bild

Meist wird die Diagnose zufällig im Rahmen der radiologischen oder laborchemischen Abklärung einer anderen Erkrankung gestellt. Nur etwa 10–30% der Fälle gelangen nach bis zu 25 Jahren in ein symptomatisches Stadium (Colina et al. 2008).
Symptome umfassen
  • Knochen-, Gelenkschmerzen besonders in Bereichen statischer Belastung: Becken, Lendenwirbelsäule, Femur, Brustwirbelsäule, Schädel, Tibia, Humerus und Halswirbelsäule teils mit Deformierungen, kortikalen Fissuren oder manifesten Frakturen;

  • Sekundärarthrosen;

  • Muskelschmerzen infolge chronischer Fehlbelastungen;

  • neurologische Symptome durch Kompressionen von Hirn- oder Rückenmarksnerven: in fast 30–50% der Fälle am häufigsten Hörverlust, mitbedingt durch Schallleitungsstörungen bei ankylosierten Ohrknöchelchen;

  • Überwärmung durch Hypervaskularisation des Knochens;

  • kardiovaskuläre Komplikationen: Bei ausgedehntem Befall (mind. 15% des Skelettsystems) kommt es zu einer linksventrikulären Hypertrophie durch ein erhöhtes systolisches Auswurfvolumen aufgrund der Hypervaskularisierung des Knochens;

  • maligne Entartung: Selten bilden sich Osteo-, Chondro- oder Fibrosarkome (bei ca. 1% der Betroffenen bei ausgedehnter Erkrankung).

Bildgebende Verfahren

Röntgen (Empfehlungsgrad C)

Grundsätzlich gilt:

In der Regel ist das Röntgenbild so charakteristisch, dass es keiner weiteren bildgebenden oder histologischen Diagnostik bedarf.

Geröntgt werden schmerzhafte Regionen.
Man unterscheidet drei Stadien:
  • Osteolytische Phase: V-förmige, metaphysär beginnende Ausbreitung scharf begrenzter Osteolysen der langen Röhrenknochen.

  • Intermediäre Phase: Osteolytische und sklerosierende Veränderungen bestehen nebeneinander.

  • Sklerosephase: Es liegen deutliche Sklerosierungen bis hin zum „weiβen Knochen” vor.

Alle drei Phasen können auch nebeneinander bestehen.
99mTc-Knochenszintigraphie (Empfehlungsgrad C)
Die zur Erfassung der Ausbreitung der Erkrankung dienende Methode wird bei jedem Patienten im Rahmen der Erstdiagnostik empfohlen. Identifizierte Areale mit Mehranreicherung müssen röntgenologisch abgeklärt werden.
Computertomographie
Die CT dient
  • der Abklärung spinaler oder anderer neurologischer Komplikationen sowie

  • der Differenzialdiagnostik, besonders bei Befall der Wirbelsäule.

Magnetresonanztomographie
Eine MRT wird bei Verdacht auf sarkomatöse Entartung durchgeführt.

Laborchemische Untersuchungen

Für den Praxisalltag genügt die Bestimmung der alkalischen Phosphatase (AP) im Serum (Empfehlungsgrad D, Varenna et al. 2010).
  • Sie ist in > 80% der Fälle mit unbehandeltem Morbus Paget erhöht und untermauert nicht nur die Diagnose, sie ist auch gut geeignet zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs und Therapieeffekts.

  • Bei geringer Ausprägung des Morbus Paget kann die AP auch normal sein. Hier und gelegentlich auch zur Abgrenzung von Lebererkrankungen kann die Bestimmung des knochenspezifischen Isoenzyms der AP sinnvoll sein.

In Einzelfällen bzw. im Rahmen von Studien können Knochenstoffwechselparameter bestimmt werden, hier haben sich in den letzten Jahren als Marker der Resorption die Desoxypyridinole (Cross-links) und für die Knochenformation das carboxyterminale Peptid vom Typ-I-Prokollagen (P1NP) durchgesetzt, die als Verlaufsparameter sehr gut mit der Krankheitsaktivität korrelieren.

Knochenhistologie

Eine Knochenbiopsie ist nur bei Verdacht auf maligne Entartung erforderlich.

Therapie

Behandlungsziele sind
  • Schmerzlinderung,

  • eine Normalisierung des Knochenstoffwechsels und die Verzögerung des Krankheitsprozesses,

  • die Vorbereitung auf eine gegebenenfalls notwendige Operation (Verminderung des Blutungsrisikos) sowie

  • die Vermeidung von Komplikationen durch fortschreitende Deformierungen.

Therapieindikationen sind
  • Schmerzen,

  • Frakturgefahr bei Befall von mechanisch belasteten Skelettanteilen und

  • Gefahr von neurologischen oder funktionellen Komplikationen bei entsprechender Lokalisation (Nerven, ZNS, Gehör, Gelenke).

Medikamentöse Therapie

Bisphosphonate

Als Faustregel gilt:

Bisphosphonate sind die Mittel der ersten Wahl in der Therapie des Morbus Paget.

Die Erkrankung wird bestimmt von einer übermäβigen Aktivität aberranter vielkerniger Riesenosteoklasten. Folgerichtig ist Ziel der Therapie vor allem die Hemmung der überschieβenden Knochenresorption. Somit sind Bisphosphonate Mittel der ersten Wahl.
Ihr Wirkprinzip ist die Hemmung der Farnesylpyrophosphatase im Mevalonatstoffwechsel. Dies führt zu einer Störung der zytoskelettalen Organisation (Zellmotilität), zur Unfähigkeit, den Faltensaum (Ruffled Border) des Osteoklasten zu bilden und damit zur Apoptose. Durch die Verhinderung der Auflösung von Hydroxylapatitkristallen wird die Funktion der Osteoklasten beeinflusst.
Man unterscheidet die älteren stickstofffreien von den potenteren stickstoffhaltigen Bisphosphonaten (▸ Abb. 1).
  • Die zentrale Bisphosphonatstruktur ist für die starke Affinität zu Hydroxylapatit des Knochens verantwortlich.

  • Die Bindung an Kalzium wird durch die sterische Anordnung der beiden Sauerstoffatome und die kooperative Wirkung einer Hydroxyl- oder NH2-Gruppe an der Seitenkette R1 vermittelt.

  • Durch die Einführung von stickstoffhaltigen heterozyklischen Seitenketten in der R2-Position konnte bei Risedronat und Zoledronat die Knochenaffinität weiter erhöht werden.

Entsprechend ihrer chemischen Struktur unterscheiden sich die Bisphosphonate in ihrer Affinität zu Hydroxylapatit (und damit in ihren Halbwertszeiten) und in dem Ausmaβ, in dem sie die Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase hemmen (und somit ihrer Wirkpotenz).
Die Wirkung der Bisphosphonate wurde in verschiedenen Studien mit dem Endpunkt „Normalisierung der AP” untersucht. Studienpläne und Ergebnisse sind in ▸ Tabelle 1 dargestellt.
Die Therapieempfehlungen zur Bisphosphonatgabe sind in ▸ Tabelle 2 zusammengefasst.
Besonder- heiten bei der Bisphosphonattherapie
Vitamin D und Kalzium

Grundsätzlich gilt:

Bei der Bisphosphonattherapie müssen eine ausreichende Vitamin-D- und Kalziumversorgung sichergestellt sein.

  • Substitution von Vitamin D: 800–2.000 IE/d, Ziel 25-OH-Vitamin D > 20 ng/ml

  • Substitution von Kalzium:

    • Zufuhr mit der Nahrung 1.000 mg/d

    • wenn geringere Aufnahme individuelle Supplementierung

      ! Gesamtzufuhr nicht über 1.500 mg/d.

Applikation
  • !

    Bei der oralen Applikation kommt es zu

    • schlechterer Resorption (1–5%)

    • Interaktionen mit der Nahrung und Medikamenten, besonders auch mit Kalziumpräparaten.

  • !

    Die Einnahme muss streng nüchtern nur mit einem vollen Glas Leitungswasser 30 Min. vor dem ersten Essen oder einer Medikamenteneinnahme erfolgen.

  • !

    Der Patient soll sich nach der Einnahme für 30 Min. nicht hinlegen.

Nebenwirkungen
  • Magen-Darm-Trakt: Gastrointestinale Nebenwirkungen haben einen Abbruch der Therapie in 13–16% der Fälle zufolge!

    • Dyspepsie

    • Oberbauchbeschwerden

    • verstärkte Refluxbeschwerden bei Ösophagitis

    • Ösophagusulzerationen bei oraler Gabe

  • Niere:

    • !

      Eine Niereninsuffizienz kann insbesondere bei i.v. Gabe auftreten.

      Wichtig ist die Einhaltung der Infusionszeiten, insbesondere bei Bisphosphonaten der älteren Generation!

      Gegebenenfalls sollte zusätzlich Flüssigkeit gegeben werden.

    • !

      Kontraindikation: Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.

  • Grippeähnliche Symptome: Hierbei handelt es sich um eine „Akute-Phase-Reaktion” bei i. v. Gabe insbesondere moderner Aminobisphosphonate (z. B. Zoledronat).

    • Fieber

    • Myalgien

    • Müdigkeit

    • Kopfschmerzen

    • Rigor

    • Übelkeit

    • Knochenschmerzen

    • Arthralgien

    • Benommenheit

Die Symptome halten selten über mehrere Tage an, sie sind mit zusätzlicher Gabe von Flüssigkeit und ggf. Ibuprofen oder Paracetamol gut zu beherrschen.
  • Osteonekrosen: besonders des Unterkiefers.

    • Sie treten in der Regel bei wiederholter hoch dosierter i. v. Gabe (besonders von Zoledronat, Pamidronat) bei Malignomen auf.

    • Die jährliche Inzidenz der Kiefernekrosen in einer kanadischen Studie (Khan et al. 2009) tritt bei insgesamt 2/100.000 Patienten auf, bei hoch dosierter, wiederholter i.v. Gabe bei Karzinompatienten bei 2/1.000, bei Osteoporosepatienten bei 1/100.000.

    • Ein Zusammenhang mit Immundefizienz (im Rahmen einer Tumorerkrankung und deren Behandlung) und Infektionen (im Rahmen von kieferchirurgischen Eingriffen) wird vermutet.

      ! Wenn erforderlich, sollte eine Zahnsanierung vor Beginn der Bisphosphonattherapie erfolgen.

Bisphosphonatresistenz
Wenn in 3–6 Mon. kein ausreichender Therapieeffekt erzielt wird, kann entweder die Dosis oder das Applikationsintervall erhöht werden. Es ist durchaus auch sinnvoll, das Präparat zu wechseln (Parvizi et al. 2007, Silverman 2008; Empfehlungsgrad D).
Calcitonin
Calcitonine erreichen mit einer Reduktion der AP um ca. 50% nicht die Potenz der Bisphosphonate.
Indikation
Sie kommen infrage bei
  • Kontraindikationen und Unverträglichkeiten gegenüber Bisphosphonaten,

  • bei fortgeschrittenerer Niereninsuffizienz oder

  • in der sicher extrem seltenen Situation einer Schwangerschaft.

Da der Behandlungseffekt mit Beendigung der Therapie erlischt, muss von einer Dauertherapie ausgegangen werden.
Therapieempfehlung
  • Humanes Calcitonin (Cibacalcin®): 0,5 mg/d s. c. oder 3 ×/Wo.

  • Lachscalcitonin (Karil®): 100 E/d, gefolgt von bis zu 300 E/Wo. s. c.

Nebenwirkungen
Bei 30–50% der Patienten
  • Flush,

  • Erbrechen,

  • Übelkeit.

Schmerzmedikation
  • Bisphosphonate sind effektiv zur Schmerzreduktion (Empfehlungsgrad A). Es gibt allerdings keine Vergleichsstudien mit Analgetika.

  • Bei Bedarf Analgetika, NSAR, ggf. auch Opioide entsprechend dem WHO-Stufenschema bzw. der S3-Leitlinie zur Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen.

Zukünftige Therapien
  • Der RANKL-Antikörper Denosumab wirkt antiresorptiv über die Hemmung der Bildung reifer Osteoklasten. Fallberichte bestätigen den erwarteten Therapieeffekt auch beim Morbus Paget (Polyzos et al. 2014, Grasemann et al. 2013, Schwarz et al. 2012).

  • Die s. c. Applikationsform, besonders aber die mögliche Gabe auch bei höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion sind hervorzuheben. Allerdings ist das Präparat für diese Indikation nicht zugelassen. Auch hier sind bedrohliche Hypokalzämien beschrieben, Osteonekrosen können in ähnlicher Gröβenordnung wie bei den Bisphosphonaten auftreten.

  • Auch Tocilizumab, ein bisher in der Rheumatologie erfolgreich eingesetzter IL-6-Rezeptor-Antikörper stellt einen Erfolg versprechenden Therapieansatz dar, nachdem beim Morbus Paget in Osteoblasten eine erhöhte Expression von IL-6 nachgewiesen wurde. IL-6 beeinflusst den Knochenstoffwechsel wesentlich, bei Morbus Paget spielt es eine wesentliche Rolle in der Entwicklung der abnormalen Osteoklasten (Ehrlich et al. 2005, Treamachi et al. 2014).

  • Vielversprechend sind auch Odanacatib, ein Kathepsin-K-Inhibitor, proteasome und Dickkopf-1-Inhibitoren (Michou et al. 2011, Marshall et al. 2009).

Physiotherapeutische Maβnahmen

Physiotherapie kann zur Schmerztherapie (Elektro-, Balneotherapie), besonders aber auch zur Vermeidung von Kontrakturen und Muskelatrophie (Krankengymnastik, Trainingstherapie) eingesetzt werden.
  • !

    Dabei ist das Setzen starker Reize (z. B. Wärme-, Elektrotherapie) am hypervaskularisierten, überwärmten Knochen direkt zu vermeiden.

Orthopädisch-chirurgische Therapie

Indikation
Orthopädisch-chirurgische Maβnahmen sind angezeigt bei
  • Frakturen,

  • fortgeschrittenen Arthrosen der Hüft- und Kniegelenke,

  • Kompressionen im Bereich des Spinalkanals sowie zur

  • Frakturprophylaxe bei ausgeprägten Deformitäten.

Elektive Eingriffe sollten in Zentren mit osteologischer Kompetenz erfolgen.
Präoperative Maβnahmen, Komplikationen
  • Mindestens 3 Mon. vor der Operation sollte eine Bisphosphonattherapie begonnen werden, um die Krankheitsaktivität zu reduzieren (Kontrolle über AP) und damit das Blutungsrisiko zu vermindern (Parvizi et al. 2007).

  • Insgesamt muss mit einer erhöhten Rate an Komplikationen mit vermehrter Blutungsneigung und protrahierter Frakturheilung gerechnet werden, darüber ist der Patient aufzuklären.

Auch die Operation von Paget-Sarkomen muss in erfahrenen Zentren erfolgen.
Verlaufsbeurteilung
Die Verlaufsbeurteilung erfolgt anhand des klinischen Bilds und mittels Kontrolle der AP nach zunächst 3 Mon., danach alle 6 Mon. Eine erneute Behandlung ist indiziert
  • bei erneutem Anstieg der AP auf mind. 25% des minimalen AP-Werts (und oberhalb des Normbereichs),

  • erneuten Schmerzen in einem Paget-Areal sowie

  • radiologischer Progredienz mit Bedrohung wichtiger benachbarter Strukturen (Gelenke, Rückenmark, Nervenaustrittsstellen am Schädel).

WEITERFÜHRENDE LITERATUR

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Grasemann, 2013

C. Grasemann Effects of RANK-ligand antibody (denosumab) treatment on bone turnover markers in a girl with juvenile paget's disease. Journal of Endocrinology and Metabolism. 98 2013 3121 3126

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F. Jacob H. Schwarz DVO-S1-Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung des Morbus Paget des Knochens. Osteol 15 2006 140 148

Khan, 2009

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