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Darstellung der „clinical benefit response”. Responder definieren sich durch die Abnahme der Schmerzen (mehr als 50% im MPAC 0–100 oder um eine Stufe im Score 0–6 für vier Wochen), Verbesserung der Performance (Zunahme um 20 Punkte für vier Wochen) und Zunahme des Körpergewichts (mindestens 7% für vier Wochen).

Signaltransduktionskaskade und Targeted Therapy.

Therapie des Pankreaskarzinoms.

Randomisierte kontrollierte Studien mit Gemcitabine-Kombinationen bei Patienten mit inoperablem PDAC.
Regime | Phase | Anzahl Patienten | Überleben Median | Studie |
GEM + 5FU/FA vs. GEM | III | 473 | 5,85 vs. 6,2 (n.s.) | Riess et al. ASCO 2005 #4009 |
|
II | 190 | n.s. | Heinemann et al. ASCO 2005 #4030 |
GEM + CAP vs. GEM | III | 319 | Hermann et al., ASCO 2005 #4010 | |
GEM + DOC vs. CISP + DOC | III | 76 | 7,4 vs. 6,3 | Lutz et al. 2005, JCO |
5-FU/FA + OX vs. BSC | III | 46 | 21 Wo vs. 10 Wo (p = 0,007) | Oettle et al., ASCO 2005 #4031 |
Wo = Wochen |
Angriffspunkte der „Targeted Therapy”, Zielmoleküle und Substanzen, die beim Pankreaskarzinom evaluiert werden.
Ebene | Target | Substanz |
Ligand | VEGF | Bavacizumab (Avastin®) |
Rezeptor | EGF-R | Cetuximab (Erbitux®) Trastuzumab (Herceptin®) |
Rezeptortyrosinkinase | EGF-R ABL. C-Kit | Gefitinib (Iressa®), Erlotinib (Tarceva®) Imatinib (Glivec) |
Signaltransduktionsweg | Ras/raf | BAY 43-9006 |
Randomisierte kontrollierte Studien mit „Targeted Therapy” bei Patienten mit inoperablem PDAC.
Zielstruktur | Substanz | Klasse | Chemo | Phase | Anzahl Patienten | Überleben Median* | 1 Jahr [%] | Studie |
EGF-R | Cetuximab | Moab | II | 41 | 7,1 Mo | 32 | Xiong et al. (2004) | |
Her2/neu | Trastuzumab | Moab | GEM | II | 32 | 7,5 Mo | 24 | Safran et al. ASCO (2001) #517 |
EGF-R RTK | Erlotinib | Small molecule | GEM | III | 569 |
|
24 vs. 17 |
|
Ras-Onkogen/Farnesyl-Transferase | Pemetrexed | Small molecule | ø | II | 20 | 19,7 Wo | Cohen et al. (2003) | |
Ras Onkogen/Farnesyl-Transferase | Pemetrexed | Small molecule | GEM | III | 688 |
|
van Cutsem et al. (2004) | |
RTK-Inhibitor | Raltitrexed | Small molecule | GEM | II | 25 | 199 Tage | Kralidis et al. (2x003) | |
Matrix-Metalloproteinase | Marimastat | Small molecule | GEM | III | 5,0 Mo vs. 6,9 Mo | 15 vs. 19 | Bramhall et al. (2001) | |
Matrix-Metalloproteinase | Tanomastat | Small molecule | GEM | III | 227 |
|
10 vs. 20 | Moore et al. (2003) |
VEGF | Bevacizumab | Moab | GEM | 11 | 52 | 8,7 Mo | 29 | Kindler et al. ASCO (2004) #4009 |
*
Mo = Monate, Wo = Wochen
Tumorstadien (UICC 2003) und Überlebensraten bei Adenokarzinomen des Pankreas.
STADIEN nach UICC 2003 | Kategorie | Kategorie | Kategorie | 5-Jahres-Überlebensraten Pankreaskopfkarzinom/Papillenkarzinom |
Stadium IA | T1 | N0 | M0 | |
Stadium IB | T2 | N0 | M0 | 25–40%/50–75% |
Stadium IIA | T3 | N0 | M0 | |
Stadium IIB | T1, T2, T3 | N1 | M0 | 15–20%/25–30% |
Stadium III | T4 | Jedes N | M0 | |
Stadium IV | Jedes T | Jedes N | M1 | Medianes Überleben 4–7 Monate |
Pankreaskarzinom
-
Vorbemerkungen G 15 – 1
-
Diagnostische Voraussetzungen G 15 – 2
-
Therapie G 15 – 3
-
Chirurgische Therapie G 15 – 10
-
Kasuistik G 15 – 11
Kernaussagen
-
□
Das duktale Pankreasadenokarzinom kann als weitgehend chemo- und strahlenresistent angesehen werden.
-
□
Jeder fraglich operable Patient soll in einem Zentrum vorgestellt und dort, wenn irgend möglich, kurativ reseziert werden.
-
□
Erfolgreich resezierte Patienten werden adjuvant mit 5-FU oder Gemcitabine behandelt.
-
□
Die wichtigste ärztliche Aufgabe bei inoperablen Patienten ist Supportivbehandlung (best supportive care) mit Schmerz- und Ernährungstherapie.
-
□
Die palliative Erstlinien-Therapie besteht in der Chemotherapie mit Gemcitabine (möglichst fixed-dose).
-
□
Die Ergänzung der Chemotherapie durch Biologicals, z.B. Inhibitoren des EGF-Weges (Cetuximab, Erlotinib) ist nach Ergebnissen aus ersten randomisierten Studien wahrscheinlich vorteilhaft im Hinblick auf Tumoransprechen und Überleben.
G 15 – 1
Vorbemerkungen (J.-M. L.)
CAVE:
! Das Pankreaskarzinom ist, von wenigen Ausnahmen abgesehen, nicht heilbar (Löhr 2006).
-
•
systemischen Chemotherapie,
-
•
einer Radiochemotherapie oder in einer
-
•
lokalisierten Therapie bestehen.
Es muss betont werden, dass
-
•
die mediane Überlebenszeit des metastasierten Pankreasadenokarzinoms bei etwa 5 Monaten liegt;
-
•
die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt weniger als 5%.
CAVE:
! Grundsätzlich bedarf der Krebspatient, und wegen seiner überdurchschnittlichen psychischen Labilität insbesondere der Patient mit Pankreaskarzinom, der intensiven Kommunikation mit Arzt und Pflegepersonal.
G 15 – 2
Diagnostische Voraussetzungen
-
•
Der qualifizierte Ultraschall kann in eindeutigen Fällen die Inoperabilität anhand der Infiltration des Retroperitoneums, der Gefäße (Truncus coeliacus, Pfortaderverschluss) oder der Metastasen in der Leber sichern.
-
•
das 3-Phasen-Spiral-CT,
-
•
die Endosonographie und
-
•
die Kernspintomographie inklusive MR-Angiographie.
Als Faustregel gilt:
-
•
Zur Diagnostik und Abschätzung der Operabilität sowie zum Staging ist das 3-Phasen-Spiral-CT der Standard.
-
•
Endosonographie kann in Zweifelsfällen die Resektabilität klären.
-
•
Die Bestimmung von Tumormarkern (CA 19-9) ist lediglich präoperativ bzw. vor Chemotherapie indiziert, nicht zur Diagnose.
Vor Einleitung einer (Chemo-)Therapie ist eine histologische Sicherung anzustreben.
G 15 – 3
Therapie
Therapieziele
-
•
Besserung der Symptome (Schmerzen, Gewichtsverlust) im Rahmen der „Best Supportive Care” (BSC),
-
•
Verbesserung der Lebensqualität durch BSC und gegebenenfalls Chemotherapie,
-
•
Beherrschung von Komplikationen (Verschlussikterus, Magenausgangsstenose) mittels interventioneller Endoskopie (ERCP) oder Radiologie (PTCD) bzw. Chirurgie,
-
•
Aufhalten der Tumorprogredienz,
-
•
Bewältigung psychosozialer Folgen der infausten Tumorerkrankung.
Als Faustregel gilt:
Die Behandlung darf nicht schlimmer sein als die Krankheit! Lebensqualität geht vor.
G 15 – 4
Basistherapie (BSC)
-
•
Verschlussikterus,
-
•
Magenausgangsstenose/duodenale Obstruktion,
-
•
Übelkeit und Erbrechen sowie
-
•
psychische Alterationen.
Schmerztherapie
CAVE:
! Obstipation bei Opioidmedikation!
Ernährungstherapie
-
•
Der Gewichtsverlust des Patienten mit Krebserkrankung ist auch beim Pankreaskarzinom in erster Linie mit der Tumorkachexie zu erklären (Andreyev et al. 1998) und er ist nicht trivial. Der Krankheitsverlauf bei untergewichtigen, mangelernährten Tumorpatienten wird auch dadurch bestimmt, dass diese Patienten weniger Chemotherapie erhalten und mehr Nebenwirkungen aufweisen. Die Mangelernährung ist dann die eigentliche Erklärung dafür, dass sie schlechter auf die Behandlung ansprechen (Wigmore et al. 1997).
-
•
Darüber hinaus darf nicht vergessen werden, dass es – bedingt durch die Lokalisation der allermeisten Pankreaskarzinome im Kopfbereich der Drüse – im Verlauf in fast allen Patienten zu einer (kompletten) exokrinen Pankreasinsuffizienz kommt. Diese ist obligat therapiewürdig, in der Standarddosierung gängiger mikroverkapselter Enzympräparate (z.B. Kreon®); ein Gewichtsverlust kann damit sogar vermieden werden (Bruno et al. 1998).
-
•
Der Diabetes mellitus, überzufällig häufig bereits vor Auftreten bzw. Diagnosestellung des Pankreaskarzinoms manifest (Gullo et al. 1994), muss ebenfalls suffizient im Hinblick auf die Verfügbarmachung der Kalorien eingestellt werden. Eine strenge Euglykämie ist sicher nicht das Therapieziel.
Grundzüge der supportiven Behandlung von Patienten mit inoperablen Pankreaskarzinom.
Kategorie | Bemerkungen |
Schmerztherapie |
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Ernährungstherapie |
|
Psycho-Onkologie |
|
Gastrointestinale Symptome | Verschlussikterus und Magenausgangsstenose primär chirurgisch (wenn früh und gleichzeitig), ansonsten endoskopisch behandeln |
Psycho-onkologische Behandlung
G 15 – 5
Chemotherapie
Gemcitabine
Camptothecin-Analoga
Zytostatika-Kombinationen
Targeted Therapy
Websiten zu Targeted Therapy:
Für einen aktuellen Überblick empfehlen sich
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•
www.eortc.be/ – website der EORTC, siehe dort gastrointestinal tract cancer group
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•
www.dgvs.de/ago/ – website der DGVS/AGO (DGVE, Deutsche Gesellschaft für Verdauungskrankheiten)
-
•
www.aio-portal.de/ – website der AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie).
-
•
Antikörper gegen den EGF-Rezeptor, welcher bei PDAC überexprimiert ist, haben in einer Phase-II-Studie Wachstumsinhibition und Überlebensvorteile gezeigt (Xiong et al. 2004); Phase-III-Studien stehen aus.
-
•
Her2/neu ist in einer Minderheit der PDAC überexprimiert. Bei diesen Patienten wird im Rahmen einer Phase-III-Studie gerade die Wirksamkeit von Transtuzumab (Herceptin®) überprüft.
-
•
MMP-Inhibitoren, z.B. Marimastat, waren in Phase-I-/-II-Studien Erfolg versprechend. Phase IIb/III multizentrische Studien mussten allerdings aufgrund des mangelnden klinischen Erfolgs eingestellt werden (Bramhall et al. 2001; Moore et al. 2003).
-
•
Gegen eines der Schlüsselenzyme in der Signaltransduktionskaskade des ras-Onkogens, die Farnesyltransferase, sind Inhibitoren entwickelt worden. Obwohl diese die Aktivität des Enzyms reduziert haben (Cohen et al. 2003), zeigte eine Phase-III-Studie im Vergleich mit Gemcitabine keinen Effekt (van Cutsem et al. 2004).
-
•
Ein weiteres Schlüsselenzym in diesem Signalweg ist die raf-Kinase. Raf-Kinase-Inhibitoren werden gerade in einer Phase-III-Studie evaluiert (Cesar-Konsortium: www.wienkav.at/kav/kfj/cesar/).
-
–
Als bisher einzige Substanz zeigte der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinasen-Inhibitor Erlotinib (Tarceva®) eine signifikante Verbesserung sowohl beim medianen Überleben wie auch bei der Einjahresüberlebensrate (Tabelle 4). In der Kombination mit Gemcitabine ist die Substanz in USA für die Behandlung des inoperablen Pankreaskarzinoms bereits zugelassen.
-
G 15 – 6
Kombinierte Radiochemotherapie
G 15 – 7
Lokoregionale Therapie
-
•
In der palliativen Situation erzielte die alleinige regionale Chemotherapie mit Mitoxantron, 5-FU/Folinsäure und Cisplatin in einer Studie keine Überlebensvorteile;
-
•
in einer weiteren kontrollierten randomisierten Studie zeigte die regionale Chemotherapie (Mitoxantron/Mitomycin/Cisplatin) gegenüber systemischer Chemotherapie einen deutlichen Überlebensvorteil. Diese Daten stammen aber notabene aus kleinen, unkontrollierten Studien (Maurer et al. 1998; Papachristou et al. 2003). Neuere Studien zeigen keine Wirksamkeit (van Ilken et al. 2004).
-
•
Weitere Studien zur Kombination von EBRT mit 5-FU und Gemcitabine über arterielle Ports laufen als neoadjuvante Schemata an einigen Zentren in Deutschland (ESPAC-2).
Hormontherapie
G 15 – 8
Endoskopische Therapie
CAVE:
! Beim Einsatz solcher Metallstents am Magenausgang/Duodenum soll immer abgewogen werden, ob ein kleinstmöglicher chirurgischer Eingriff zur Anlage einer Gastroenterostomie nicht die bessere Alternative darstellt. Diese Überlegung sollte aus zwei Gründen angestellt werden.
-
•
Erstens ist die Platzierung weitlumiger Metallendoprothesen an solchen eher kurzstreckigen, um nicht zu sagen punktuellen Stenosen technisch anspruchsvoll. Häufig kommt man mit einer einzigen Prothese auch nicht aus.
-
•
Zweitens kann das weitere Tumorwachstum die Passage an anderer Stelle auf Höhe des Pankreas beeinträchtigen, was ggf. dann doch einen operativen Eingriff erforderlich macht, der bei einem dann vermutlich in noch schlechterem Allgemeinzustand befindlichen Patienten vielleicht sogar unmöglich wird.
G 15 – 9
Gentherapie
Empfehlungen
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•
Im Gegensatz zu anderen GI-Tumoren, namentlich dem kolorektalen Karzinom, gibt es beim Pankreaskarzinom unter harten onkologischen Kautelen bisher keine Standardchemotherapie.
-
•
Asymptomatische Patienten erhalten daher – außerhalb von Studien – eine bestmögliche supportive Behandlung (BSC) und Gemcitabine-Monotherapie (Tabelle 2)
-
•
Im Rahmen der BSC soll die Ernährungs- und Schmerztherapie aggressiv angegangen werden. Biliäre und duodenale Obstruktionen werden chirurgisch oder endoskopisch behandelt.
Therapiealgorithmus zur Behandlung des duktalen Pankreaskarzinoms.

G 15 – 10
Chirurgische Therapie
Als Faustregel gilt:
Jeder operable oder fraglich operable Patient soll einem erfahrenen Chirurgen in einem Pankreaszentrum vorgestellt werden. Die Resektion ist die einzige Chance auf längerfristiges Überleben (Löhr 2006).
Operationsindikation
CAVE:
! Eine vorherige histologische Diagnosesicherung durch perkutane Feinnadelpunktion ist wegen der retroperitonealen Lage des Pankreas schwierig und bei potenziell resektablen Patienten wegen der Gefahr der Tumorzellverschleppung obsolet.
Operationsverfahren und Ergebnisse
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•
Bei Fernmetastasen (Leber, Peritoneum), Ummauerung arterieller Gefäßstämme (Truncus coeliacus, A. mesenterica superior, A. hepatica) sowie der Infiltration der Mesenterialwurzel besteht Inkurabilität bis Irresektabilität.
-
•
Umschriebene Infiltrationen der V. portae oder V. mesenterica superior schließen die Resektabilität nicht aus, da diese Gefäße reseziert und reanastomosiert oder mit Gefäßprothesen ersetzt werden können.
G 15 – 11
Kasuistik
-
•
57 Jahre alter Mann in adipösem EZ und gutem AZ.
-
•
Stabile Vitalparameter.
-
•
Generalisierter Ikterus der Haut- und Schleimhäute.
-
•
Keine Lymphadenopathie.
-
•
Kopf, Hals und Thoraxorgane o.p.B.
-
•
Adipöses Abdomen, kein DS, DG positiv.
-
•
Reizlose AE-Narbe.
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•
Nikotinverfärbung an der rechten Hand. Übriger Untersuchungsbefund unauffällig.
Technische Untersuchungen
Therapie
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•
Nach Besprechung im interdisziplinären Team (Tumorzentrum) Entschluss zur Resektion. Intraoperativ Bestätigung der CT-Diagnose. Pankreaskopfresektion (pyloruserhaltend) mit Ausräumung der Lymphknoten und Resektion und Rekonstruktion der V. mesenterica. Endgültige Diagnose: Duktale Pankreas-Adenokarzinom pT4 N0 M0 G3 R0.
-
•
Postoperativ sinkt der CA 19-9-Wert in den Normalbereich (< 40 IE/ml). Der Patient erhält Gemcitabine-Monotherapie in üblicher Dosierung und Schema über 6 Monate. Im Re-Staging kein Zeichen für ein Rezidiv, CA 19-9 normal. Keine weitere Chemotherapie.
-
•
In der routinemäßigen Kontrolle ca. 1 Jahr nach Operation jetzt V.a. lokales retroperitoneales Rezidiv und mehrere Lebermetastasen (bis 1,5 cm), das CA 19-9 ist bei 320 IE/ml. Einleitung einer Zweitlinientherapie nach dem OFF-Schema, welches vom Patienten gut vertragen wird.
Literatur
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