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B978-3-437-22107-1.50199-0

10.1016/B978-3-437-22107-1.50199-0

978-3-437-22107-1

Elsevier Inc.

Darstellung der „clinical benefit response”. Responder definieren sich durch die Abnahme der Schmerzen (mehr als 50% im MPAC 0–100 oder um eine Stufe im Score 0–6 für vier Wochen), Verbesserung der Performance (Zunahme um 20 Punkte für vier Wochen) und Zunahme des Körpergewichts (mindestens 7% für vier Wochen).

Signaltransduktionskaskade und Targeted Therapy.

Therapie des Pankreaskarzinoms.

Randomisierte kontrollierte Studien mit Gemcitabine-Kombinationen bei Patienten mit inoperablem PDAC.

Tabelle 2
Regime Phase Anzahl Patienten Überleben Median Studie
GEM + 5FU/FA vs. GEM III 473 5,85 vs. 6,2 (n.s.) Riess et al. ASCO 2005 #4009

  • GEM + CAP vs.

  • GEM + OX vs. CAP + OX

 II 190 n.s. Heinemann et al. ASCO 2005 #4030
GEM + CAP vs. GEM III 319 Hermann et al., ASCO 2005 #4010
GEM + DOC vs. CISP + DOC III 76 7,4 vs. 6,3 Lutz et al. 2005, JCO
5-FU/FA + OX vs. BSC III 46 21 Wo vs. 10 Wo (p = 0,007) Oettle et al., ASCO 2005 #4031
Wo = Wochen

Angriffspunkte der „Targeted Therapy”, Zielmoleküle und Substanzen, die beim Pankreaskarzinom evaluiert werden.

Tabelle 3
Ebene Target Substanz
Ligand VEGF Bavacizumab (Avastin®)
Rezeptor EGF-R Cetuximab (Erbitux®) Trastuzumab (Herceptin®)
Rezeptortyrosinkinase EGF-R ABL. C-Kit Gefitinib (Iressa®), Erlotinib (Tarceva®) Imatinib (Glivec)
Signaltransduktionsweg Ras/raf BAY 43-9006

Randomisierte kontrollierte Studien mit „Targeted Therapy” bei Patienten mit inoperablem PDAC.

Tabelle 4
Zielstruktur Substanz Klasse Chemo Phase Anzahl Patienten Überleben Median* 1 Jahr [%] Studie
EGF-R Cetuximab Moab II 41 7,1 Mo 32 Xiong et al. (2004)
Her2/neu Trastuzumab Moab GEM II 32 7,5 Mo 24 Safran et al. ASCO (2001) #517
EGF-R RTK Erlotinib Small molecule GEM III 569

  • 6,37 Mo

  • vs.

  • 5,91 Mo

 24 vs. 17

  • Moore et al. ASCO

  • (2005) #1
Ras-Onkogen/Farnesyl-Transferase Pemetrexed Small molecule ø II 20 19,7 Wo Cohen et al. (2003)
Ras Onkogen/Farnesyl-Transferase Pemetrexed Small molecule GEM III 688

  • 193 Tage vs.

  • 182 Tage

 van Cutsem et al. (2004)
RTK-Inhibitor Raltitrexed Small molecule GEM II 25 199 Tage Kralidis et al. (2x003)
Matrix-Metalloproteinase Marimastat Small molecule GEM III 5,0 Mo vs. 6,9 Mo 15 vs. 19 Bramhall et al. (2001)
Matrix-Metalloproteinase Tanomastat Small molecule GEM III 227

  • 3,74 Mo

  • vs.

  • 6,59 Mo

 10 vs. 20 Moore et al. (2003)
VEGF Bevacizumab Moab GEM 11 52 8,7 Mo 29 Kindler et al. ASCO (2004) #4009

*

Mo = Monate, Wo = Wochen

Tumorstadien (UICC 2003) und Überlebensraten bei Adenokarzinomen des Pankreas.

Tabelle 5
STADIEN nach UICC 2003 Kategorie Kategorie Kategorie 5-Jahres-Überlebensraten Pankreaskopfkarzinom/Papillenkarzinom
Stadium IA T1 N0 M0
Stadium IB T2 N0 M0 25–40%/50–75%
Stadium IIA T3 N0 M0
Stadium IIB T1, T2, T3 N1 M0 15–20%/25–30%
Stadium III T4 Jedes N M0
Stadium IV Jedes T Jedes N M1 Medianes Überleben 4–7 Monate

Pankreaskarzinom

Internistisch:

J.-M. Löhr

Chirurgisch:

A. Schmid

B. Kremer

Kernaussagen

  • □

    Das duktale Pankreasadenokarzinom kann als weitgehend chemo- und strahlenresistent angesehen werden.

  • □

    Jeder fraglich operable Patient soll in einem Zentrum vorgestellt und dort, wenn irgend möglich, kurativ reseziert werden.

  • □

    Erfolgreich resezierte Patienten werden adjuvant mit 5-FU oder Gemcitabine behandelt.

  • □

    Die wichtigste ärztliche Aufgabe bei inoperablen Patienten ist Supportivbehandlung (best supportive care) mit Schmerz- und Ernährungstherapie.

  • □

    Die palliative Erstlinien-Therapie besteht in der Chemotherapie mit Gemcitabine (möglichst fixed-dose).

  • □

    Die Ergänzung der Chemotherapie durch Biologicals, z.B. Inhibitoren des EGF-Weges (Cetuximab, Erlotinib) ist nach Ergebnissen aus ersten randomisierten Studien wahrscheinlich vorteilhaft im Hinblick auf Tumoransprechen und Überleben.

G 15 – 1

Vorbemerkungen (J.-M. L.)

CAVE:

! Das Pankreaskarzinom ist, von wenigen Ausnahmen abgesehen, nicht heilbar (Löhr 2006).

Da Resektionen beim Pankreaskarzinom nur in 10–20% der Fälle durchgeführt werden, ergibt sich für die überwiegende Anzahl der Patienten die Frage nach einer palliativen konservativen Therapie. Diese kann in einer

  • •

    systemischen Chemotherapie,

  • •

    einer Radiochemotherapie oder in einer

  • •

    lokalisierten Therapie bestehen.

Es muss betont werden, dass

  • •

    die mediane Überlebenszeit des metastasierten Pankreasadenokarzinoms bei etwa 5 Monaten liegt;

  • •

    die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt weniger als 5%.

Vor dem Hintergrund der sehr kurzen medianen Überlebenszeit und 5-Jahres-Überlebensrate sollte der Einsatz aufwändiger Protokolle, die mit längeren Hospitalisierungen und aggressiv-interventionellem Vorgehen, wie z.B. wiederholten Katheterisierungen oder Verbleiben arterieller Katheter verbunden sind, hinsichtlich des Gewinns an Lebensqualität kritisch abgewogen werden. Gleiches gilt für die Verbesserung der Lebenserwartung.
Demgegenüber steht die klare Aussage, dass Krebspatienten eher für eine radikale Behandlung optieren, selbst wenn nur minimale Heilungschancen zu erwarten sind. Die Lebensqualität wird neben dem Standard-Erhebungsbogen (QLQ-C30) der EORTC auch mit einem Modul für das Pankreaskarzinom (PAN-26) gemessen, welches auch auf Deutsch validiert wurde (Fitzsimmons et al. 1999a).

CAVE:

! Grundsätzlich bedarf der Krebspatient, und wegen seiner überdurchschnittlichen psychischen Labilität insbesondere der Patient mit Pankreaskarzinom, der intensiven Kommunikation mit Arzt und Pflegepersonal.

Die Perzeption der Krankheit wie auch der Lebensqualität ist beim Pankreaskarzinom wie auch bei anderen Krebserkrankungen zwischen Arzt und Patient recht unterschiedlich (Slevin et al. 1999; Fitzsimmons et al. 1999b).

G 15 – 2

Diagnostische Voraussetzungen

Dreh- und Angelpunkt in der Diagnostik von Pankreaserkrankungen ist die Bildgebung. Dies gilt in besonderer Weise für das Staging beim Pankreaskarzinom.

  • •

    Der qualifizierte Ultraschall kann in eindeutigen Fällen die Inoperabilität anhand der Infiltration des Retroperitoneums, der Gefäße (Truncus coeliacus, Pfortaderverschluss) oder der Metastasen in der Leber sichern.

Zur kritischen Frage der Resektabilität muss auf andere Verfahren zurückgegriffen werden. Dies sind

  • •

    das 3-Phasen-Spiral-CT,

  • •

    die Endosonographie und

  • •

    die Kernspintomographie inklusive MR-Angiographie.

Aufgrund der Überlebenszahlen sollte jeder Patient, bei dem eine Resektabilität nach Bildgebung wahrscheinlich ist, in einem Zentrum einem erfahrenen Chirurgen vorgestellt werden. Die Beteiligung der Pfortader ist heute nicht notwendigerweise ein absolutes Hindernis für eine kurative Resektion. Da die Resektion die einzige Chance auf Heilung respektive längeres Überleben darstellt, sollte sie wenn technisch möglich erreicht werden.

Als Faustregel gilt:

  • •

    Zur Diagnostik und Abschätzung der Operabilität sowie zum Staging ist das 3-Phasen-Spiral-CT der Standard.

  • •

    Endosonographie kann in Zweifelsfällen die Resektabilität klären.

  • •

    Die Bestimmung von Tumormarkern (CA 19-9) ist lediglich präoperativ bzw. vor Chemotherapie indiziert, nicht zur Diagnose.

    Vor Einleitung einer (Chemo-)Therapie ist eine histologische Sicherung anzustreben.

G 15 – 3

Therapie

Therapieziele

Aufgrund des Fehlens einer kausalen Therapie und Resektionsraten von um die 20% ist die Behandlung des inoperablen Pankreaskarzinoms palliativ, symptomorientiert, verlaufsmodulierend und mehrdimensional-interdisziplinär. Die Hauptziele, insbesondere außerhalb von Studien, sind:

  • •

    Besserung der Symptome (Schmerzen, Gewichtsverlust) im Rahmen der „Best Supportive Care” (BSC),

  • •

    Verbesserung der Lebensqualität durch BSC und gegebenenfalls Chemotherapie,

  • •

    Beherrschung von Komplikationen (Verschlussikterus, Magenausgangsstenose) mittels interventioneller Endoskopie (ERCP) oder Radiologie (PTCD) bzw. Chirurgie,

  • •

    Aufhalten der Tumorprogredienz,

  • •

    Bewältigung psychosozialer Folgen der infausten Tumorerkrankung.

Wegen der aufgrund von Tumorgröße, Tumorstadium und Lokalisation des Primärtumors außerordentlichen Variabilität der Symptome können die genannten Ziele nur durch einen individualisierten und symptomorientiert angepassten Behandlungsplan erreicht werden, der alle zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten und Behandlungsdisziplinen problemorientiert und verlaufsgerecht einschließt.

Als Faustregel gilt:

Die Behandlung darf nicht schlimmer sein als die Krankheit! Lebensqualität geht vor.

G 15 – 4

Basistherapie (BSC)

Die Basistherapie in der Palliation des Pankreaskarzinoms besteht in einer bestmöglichen, symptomorientierten, supportiven Behandlung (BSC). Neben den auch bei anderen malignen Erkrankungen allgemeinen Symptomen Gewichtsverlust, Inappetenz und Schmerzen sind dies in Sonderheit beim Pankreaskarzinom

  • •

    Verschlussikterus,

  • •

    Magenausgangsstenose/duodenale Obstruktion,

  • •

    Übelkeit und Erbrechen sowie

  • •

    psychische Alterationen.

Die endoskopisch-interventionellen Maßnahmen werden weiter unten abgehandelt.

Schmerztherapie

Die Behandlung von Schmerzen geschieht nach vorheriger genauer Einordnung des Schmerzcharakters generell nach dem WHO-Stufenschema (Caraceni und Portenoy 1996). Wegen der retroperitonealen Lage und damit möglicher Infiltration nervaler Strukturen, speziell des Plexus solaris, benötigen Pankreaskarzinompatienten in der Regel bald Opioide als Basis- und Daueranalgesie. In unserer Erfahrung haben sich in dieser Situation Fentanyl-Pflaster (z.B. Durogesic®) bewährt (Grond et al. 1997). Die parallele Gabe milder Laxantia, optimal Laktulose, darf bei Opioidmedikation nicht vergessen werden.

CAVE:

! Obstipation bei Opioidmedikation!

Ernährungstherapie

Praktisch jeder Patient mit Pankreaskarzinom hat bei Diagnosestellung bereits signifikant an Gewicht verloren. Die Verbesserung des Ernährungszustands ist daher wichtig. Die Gabe von synthetischen Anabolika (z.B. Megestrolacetat) zur Appetitanregung und Gewichtssteigerung hat keine rationale Basis: Diese Substanzen steigern zwar den Appetit, nicht aber das Gewicht oder den Performance-Status (z.B. Karnofsky); daneben sind sie sehr teuer (Downer et al. 1993).
Das synthetische Androgen Flutamid (z.B. Fugerel®) hat in einer kleinen kontrollierten prospektiven Studie einen positiven Effekt auf klinische Parameter (Gewichtszunahme) wie auch auf das Überleben gezeigt; es gibt aber bisher keine weiteren größeren Studien (Greenway 1998).

  • •

    Der Gewichtsverlust des Patienten mit Krebserkrankung ist auch beim Pankreaskarzinom in erster Linie mit der Tumorkachexie zu erklären (Andreyev et al. 1998) und er ist nicht trivial. Der Krankheitsverlauf bei untergewichtigen, mangelernährten Tumorpatienten wird auch dadurch bestimmt, dass diese Patienten weniger Chemotherapie erhalten und mehr Nebenwirkungen aufweisen. Die Mangelernährung ist dann die eigentliche Erklärung dafür, dass sie schlechter auf die Behandlung ansprechen (Wigmore et al. 1997).

  • •

    Darüber hinaus darf nicht vergessen werden, dass es – bedingt durch die Lokalisation der allermeisten Pankreaskarzinome im Kopfbereich der Drüse – im Verlauf in fast allen Patienten zu einer (kompletten) exokrinen Pankreasinsuffizienz kommt. Diese ist obligat therapiewürdig, in der Standarddosierung gängiger mikroverkapselter Enzympräparate (z.B. Kreon®); ein Gewichtsverlust kann damit sogar vermieden werden (Bruno et al. 1998).

  • •

    Der Diabetes mellitus, überzufällig häufig bereits vor Auftreten bzw. Diagnosestellung des Pankreaskarzinoms manifest (Gullo et al. 1994), muss ebenfalls suffizient im Hinblick auf die Verfügbarmachung der Kalorien eingestellt werden. Eine strenge Euglykämie ist sicher nicht das Therapieziel.

Grundzüge der supportiven Behandlung von Patienten mit inoperablen Pankreaskarzinom.

Tabelle 1
Kategorie Bemerkungen
Schmerztherapie

  • •

    Nach WHO-Stufenschema

  • •

    Früh auf Opiate umstellen
Ernährungstherapie

  • •

    Orale Formula-Diät

  • •

    Bei Pankreasgangobstruktion Pankreatin

  • •

    Supportiv Cannabiol (THC)
Psycho-Onkologie

  • •

    Begleitung des Patienten

  • •

    Antidepressiva
Gastrointestinale Symptome Verschlussikterus und Magenausgangsstenose primär chirurgisch (wenn früh und gleichzeitig), ansonsten endoskopisch behandeln

Psycho-onkologische Behandlung

Psychische Alterationen, d.h. Labilität bis hin zur Depression, sind bereits früh und auffällig häufig beim Pankreaskarzinom beschrieben worden. Dies wird durch neuere Untersuchungen bestätigt (Passik und Breitbart 1996, Passik und Roth 1999). Darauf muss im Sinne der Verbesserung der Lebensqualität durch therapeutische Maßnahmen bis hin zur Gabe von Antidepressiva reagiert werden. Eine neuere Option besteht in der Gabe von synthetischem Cannabis (THC/Dronabiol), welches neben der anxiolytischen und analgetischen Wirkung auch ausgesprochen appetitanregend wirkt (Gorter 1999). Es gibt auch erste Hinweise auf eine antitumoröse Wirkung dieser Substanz durch Hemmung des VEGF-Signalwegs (Blazquez et al. 2004). Das Medikament kann in Tablettenform oder als Tropfen auch über internationale Apotheken legal bezogen werden, ist aber sehr teuer.

G 15 – 5

Chemotherapie

Generell kann festgestellt werden, dass die alleinige Chemotherapie beim Pankreaskarzinom einen rein palliativen Charakter hat. Im Gegensatz zu anderen Karzinomen des Gastroenterons gibt es unter stringenten onkologischen Kriterien bis dato nicht ein einziges wirklich wirksames Zytostatikum, das bei akzeptablen Nebenwirkungen einen guten antiproliferativen Effekt aufweist. Dies gilt auch für das 5-Fluorouracil (5-FU), das am häufigsten eingesetzte Mittel, welches beim Kolonkarzinom als wirksame Einzelsubstanz angesehen werden kann. Die Ansprechrate für die Bolusgabe liegt bei etwa 15% (Moertel et al. 1981). Die zusätzliche Gabe von Folinsäure, Interferon oder Asparaginsäure hat keine Verbesserung der Ansprechrate gebracht. Die 24-Stunden-Dauerinfusion von 5-FU, in Kombination mit Platinderivaten, führt nur zu einem marginal besseren Ergebnis mit Ansprechraten von um die 18% (Lutz et al. 1999). Auch eine wöchentlich verabreichte Hochdosistherapie hatte keinen Vorteil.
Weitere wirksame Substanzen umfassen das Mitomycin C; es liegen aber nur sehr spärliche Daten vor. Cisplatin und Ifosfamid zeigten sich in früheren Studien ebenfalls als wirksam mit Ansprechraten um 15% bei allerdings signifikanter Toxizität (Cerny et al. 1991; Loehrer et al. 1985). Die Kombination von herkömmlichen Zytostatika mit „biological response modifiers” wie z.B. Interferon oder G-CSF mit 5-FU führt zu keinem Nutzen.

Gemcitabine

Da ein Einfluss der Chemotherapie auf die Überlebenszeit oder auch nur Tumormessparameter kaum oder nur in geringem Umfang nachzuweisen ist, wurde in den letzten Jahren zunehmend versucht, klinische Parameter des Allgemeinbefindens in die Auswertung von Studien einzubeziehen. Dieser Therapieerfolg, auch als „clinical benefit response” bezeichnet, ist mit der Substanz Gemcitabine assoziiert. Die Zulassungsstudie mit 126 Patienten zeigte in der Tat einen positiven Effekt auf den „clinical benefit response” (Abb. 1) und das Überleben im Vergleich zu 5-FU; der hier gesehene Unterschied in den Überlebenszeiten von 4,4 vs. 5,7 Monaten war zwar statistisch signifikant (Carmichael et al. 1996; Burris et al. 1997), dies dürfte aber im klinischen Bereich sicherlich nicht entscheidend sein.
Darüber hinaus blieb ein gewisser Zweifel, ob die Dosierungen und das Schema optimal gewählt waren. In der unkontrollierten Analyse im Rahmen des „Investigational New Drug (IND) Treatment Program” von mehr als 3.000 Patienten, die mit Gemcitabine behandelt wurden, zeigte sich eine Ansprechrate von 12% und eine 1-Jahres-Überlebensrate von 15% (Storniolo et al. 1999). Die „Fixed-dose”-Applikation mit einer Infusionsrate von 1.500 mg/m2 über 150 min scheint über eine Erhöhung der Plasmaspiegel eine Wirkungsverbesserung zu bedeuten (Tempero et al. 2003).
Gemcitabine ist eine vergleichsweise gut verträgliche Einzelsubstanz. An relevanten Nebenwirkungen wird immer wieder über eine Knochenmarktoxizität auch höherer WHO-Grade berichtet. Dies betrifft insbesondere die segmentierten Neutrophilen. Daneben kann es zu einer milden Beeinträchtigung der Leberfunktion kommen. Bei der so genannten nicht-hämatologischen Toxizität imponieren Übelkeit und Erbrechen; Alopezie, Mukositis und Diarrhoe kommen selten vor. Über die Arzneimittelinteraktionen von Gemcitabine liegen praktisch keine Berichte vor, aufgrund des Wirkmechanismus kann von einem ähnlich günstigen Profil wie bei Cytosinarabinosid (ARA-C) ausgegangen werden (Iliger et al. 1995).

Camptothecin-Analoga

Camptothecin-Derivative waren auch in hoher Dosierung im Tierexperiment nicht toxisch und zeigten eine gute antitumoröse Aktivität. Die Camptothecin-Topoisomerasen-Inhibitoren Irinotecan und Topotecan werden häufig beim kolorektalen Karzinom und Ovarialkarzinom eingesetzt. Neuere Camptothecin-Analoga, wie z.B. orales 9-Nitrocamptothecin, waren in einer Phase-II-Studie erfolgreich (Zamboni et al. 2004). Dies macht eine abgeschlossene EORTC-Phase-III-Studie sehr interessant. Eine weitere neuere Substanz ist Docetaxel, was in einer unkontrollierten Phase-II-Studie in Kombination mit Gemcitabine zu einigen kompletten Remissionen geführt haben soll (Shepard et al. 2004).

Zytostatika-Kombinationen

Nach dem Erfolg platinbasierter Zytostatika-Kombinationen beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus haben analoge Protokolle auch beim PDAC Einzug gehalten. Die Ergebnisse randomisierter Phase-II-Studien waren aber ernüchternd (Ducreux et al. 2004; Markham et al. 2003). Einzige Ausnahme stellt vielleicht die Kombination von Cisplatin, Epirubicin, 5-FU und Gemcitabine (PEF-G) dar, die in einer Phase-II-Studie bei fortgeschrittenem PDAC (Stadium IV) ein medianes Überleben von 11 Monaten erreichte. Die 1-Jahres-Überlebensrate liegt bei 38% (Reni et al. 2001). Eine Phase-III-Studie läuft (ASCO 2004). Das Protokoll ist aber sehr toxisch.
Mit den derzeit zur Verfügung stehenden Zytostatika gelingt, wie dargelegt, keine Heilung und nur selten ein wirkliches Ansprechen des Tumors. Die ansprechenden Patienten lassen sich aber durchaus über Monate stabil halten, sodass bei Tumorprogress sich in diesen Fällen heute die Frage nach einer Second-line-Therapie stellt. Nach 5-FU- oder Gemcitabine-Monotherapie kommen hier Irinotecan, Paclitaxel oder Kombinationsschemata in Frage (Oettle et al. 2000; Klapdor et al. 2003). Auch hier sind weitere laufende Studien noch abzuwarten, z.B. mit Oxaliplatin, 5-FU/FA (OFF-Studie), welche in einer Zwischenauswertung bereits vielversprechende Ergebnisse zeigte (Oettle, ASCO 2005). Über Dritt- oder Viertlinientherapie, z.B. mit Irinotecan, gibt es Einzelberichte (Klapdor und Fenner 2000).
In der Zwischenzeit sind eine Reihe von Studien mit Kombinationstherapieschemata (Gemcitabine plus X) abgeschlossen worden (Tabelle 2). In keiner dieser Studien mit großen Fallzahlen hat sich eine Überlegenheit für die Kombination zeigen können.

Targeted Therapy

Alle neuen Konzepte befinden sich in der klinischen Erprobung. Da sich aus diesen Studien möglicherweise rasch klinisch tragbare Konzepte entwickeln, sei an dieser Stelle ein Hinweis auf die Erfolg versprechendsten Protokolle angebracht.

Websiten zu Targeted Therapy:

Für einen aktuellen Überblick empfehlen sich

  • •

    www.eortc.be/ – website der EORTC, siehe dort gastrointestinal tract cancer group

  • •

    www.dgvs.de/ago/ – website der DGVS/AGO (DGVE, Deutsche Gesellschaft für Verdauungskrankheiten)

  • •

    www.aio-portal.de/ – website der AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie).

 
Die Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms ist mittlerweise gut untersucht. Abgeleitet von diesen Ergebnissen, ergeben eine Reihe von rationalen Ansätzen, die hier ohne Ausführungen ihrer molekularen Bedeutung und nur im Hinblick auf fortgeschrittene klinische Studien (Phase II/III) aufgeführt werden. Die Ansätze („targets”) lassen sich entsprechend den 4 hintereinandergeschalteten Ebenen in einer Signalkette von außen in die Tumorzelle (Abb. 2, Tabelle 3) gliedern: Ligand, Rezeptor, Rezeptortyrosinkinasen und Signaltransduktionsinhibitoren, für die in der Folge eine
Reihe von therapeutischen Molekülen – Inhibitoren und Antikörper – entwickelt worden sind, die derzeit in Studien beim Pankreaskarzinom zur klinischen Prüfung anstehen.
Zu einigen der Moleküle liegen bereits kontrollierte Studien vor (Tabelle 4).

  • •

    Antikörper gegen den EGF-Rezeptor, welcher bei PDAC überexprimiert ist, haben in einer Phase-II-Studie Wachstumsinhibition und Überlebensvorteile gezeigt (Xiong et al. 2004); Phase-III-Studien stehen aus.

  • •

    Her2/neu ist in einer Minderheit der PDAC überexprimiert. Bei diesen Patienten wird im Rahmen einer Phase-III-Studie gerade die Wirksamkeit von Transtuzumab (Herceptin®) überprüft.

  • •

    MMP-Inhibitoren, z.B. Marimastat, waren in Phase-I-/-II-Studien Erfolg versprechend. Phase IIb/III multizentrische Studien mussten allerdings aufgrund des mangelnden klinischen Erfolgs eingestellt werden (Bramhall et al. 2001; Moore et al. 2003).

  • •

    Gegen eines der Schlüsselenzyme in der Signaltransduktionskaskade des ras-Onkogens, die Farnesyltransferase, sind Inhibitoren entwickelt worden. Obwohl diese die Aktivität des Enzyms reduziert haben (Cohen et al. 2003), zeigte eine Phase-III-Studie im Vergleich mit Gemcitabine keinen Effekt (van Cutsem et al. 2004).

  • •

    Ein weiteres Schlüsselenzym in diesem Signalweg ist die raf-Kinase. Raf-Kinase-Inhibitoren werden gerade in einer Phase-III-Studie evaluiert (Cesar-Konsortium: www.wienkav.at/kav/kfj/cesar/).

    • –

      Als bisher einzige Substanz zeigte der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinasen-Inhibitor Erlotinib (Tarceva®) eine signifikante Verbesserung sowohl beim medianen Überleben wie auch bei der Einjahresüberlebensrate (Tabelle 4). In der Kombination mit Gemcitabine ist die Substanz in USA für die Behandlung des inoperablen Pankreaskarzinoms bereits zugelassen.

Es drängt sich konzeptionell auf, verschiedene Targets zu kombinieren. Solche Studien laufen derzeit.

G 15 – 6

Kombinierte Radiochemotherapie

Der theoretische Vorteil einer Radiochemotherapie im Unterschied zur alleinigen systemischen Chemotherapie besteht im Konzept der Strahlensensibilisierung durch das Zytostatikum. Die alleinige Bestrahlungstherapie kann beim Pankreaskarzinom als unwirksam angesehen werden. Die Kombination von systemischer Chemotherapie mit externer Radiatio (EBRT) wurde im Rahmen der beiden Studien der „Gastrointestinal Tumor Study Group” (GITSG) evaluiert (Moertel et al. 1981). Während sich für die erste Studie mit 5-FU versus Adriamycin kein Vorteil zeigte, lebten die in einer zweiten Studie mit Streptozotozin (STZ) versus EBRT plus STZ behandelten Patienten marginal länger. Eine frühere Studie, ebenfalls von der GITSG sowie eine neuere, weisen Verlängerungen der Überlebenszeiten um 3–4 Monate auf. Methodisch muss hier allerdings Kritik angeführt werden, da das Studiendesign nicht die Stringenz der 90er Jahre hat bzw. die Probandenzahl klein war. In der Tat konnte eine spätere randomisierte Studie an über 300 Patienten (ESPAC-1) in der adjuvanten Anwendung keinen Benefit von EBRT plus 5-FU gegenüber der alleinigen Operation oder alleiniger Chemotherapie nachweisen (Neoptolemos et al. 2004).
Die intraoperative Bestrahlung (IORT), auch beim inoperablen Pankreaskarzinom (z.B. im Gefolge einer Gastroenterostomie oder Hepatojejunostomie), zeigt ebenfalls keinen Nutzen für die Patienten (Wenz et al. 2003). Daneben gibt es aber erste vielversprechende Radiochemotherapie-Ansätze mit potenteren Zytostatika, welche in kleinen Serien, z.B. in der Erlanger Arbeitsgruppe, 16/27 Patienten im vormaligen Stadium III/IVA in einen operablen Zustand brachten, von denen 10 R0-reseziert werden konnten. Dieses Konzept wird weiter verfolgt (Brunner et al. 2000b, 2003).

G 15 – 7

Lokoregionale Therapie

Die Vorstellung, durch Beschränkung und Konzentration der Zytostatika-Applikation auf die Region des Primärtumors und möglicher (Leber-)Metastasen die Ansprechrate zu erhöhen und die systemischen Nebenwirkungen zu minimieren, ist verlockend. Dennoch fehlen auch hier große kontrollierte Studien, sodass es für eine routinemäßige Anwendung keine Grundlage gibt.

  • •

    In der palliativen Situation erzielte die alleinige regionale Chemotherapie mit Mitoxantron, 5-FU/Folinsäure und Cisplatin in einer Studie keine Überlebensvorteile;

  • •

    in einer weiteren kontrollierten randomisierten Studie zeigte die regionale Chemotherapie (Mitoxantron/Mitomycin/Cisplatin) gegenüber systemischer Chemotherapie einen deutlichen Überlebensvorteil. Diese Daten stammen aber notabene aus kleinen, unkontrollierten Studien (Maurer et al. 1998; Papachristou et al. 2003). Neuere Studien zeigen keine Wirksamkeit (van Ilken et al. 2004).

  • •

    Weitere Studien zur Kombination von EBRT mit 5-FU und Gemcitabine über arterielle Ports laufen als neoadjuvante Schemata an einigen Zentren in Deutschland (ESPAC-2).

Ein weiterer Ansatz unter Verwendung genetisch modifizierter, mikroverkapselter Zellen zur lokoregionalen Chemotherapie wird weiter unten diskutiert.

Hormontherapie

Basierend auf tumorbiologischen Überlegungen, scheinen diverse Hormone (z.B. Somatostatin, VIP etc.) in vitro und in Ganztiertumormodellen das Wachstum von Pankreaskarzinomzellen zu bremsen. Unter Zugrundelegung der o.g. Kriterien hinsichtlich des Studiendesigns kann konstatiert werden, dass keine der bisher zum Einsatz gekommenen Substanzen in kontrollierten, prospektiven randomisierten Studien einen antiproliferativen Effekt oder eine Verlängerung der Überlebenszeit bewirkt hat.

G 15 – 8

Endoskopische Therapie

Ein nicht unerheblicher Anteil der Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität haben interventionell-endoskopische Maßnahmen, in erster Linie zur Beseitigung eines Verschlussikterus, welcher von für die Patienten als sehr belastend angesehenem Pruritus begleitet sein kann. Auch der Appetit der Patienten bessert sich in der Regel deutlich, wenn die Galle wieder fließt. Die Platzierung von Plastik- oder Maschendrahtendoprothesen kann entweder transpapillär (ERCP) oder transhepatisch (PTCD) erfolgen (Löhr et al. 2000).
Liegt ein sicher inoperabler Befund vor und ist im Bereich des Duodenums genügend Raum, so sollte primär die Anlage einer Maschendrahtendoprothese erwogen werden. Maligne Stenosen lassen sich in der Regel nicht primär mühelos mit Prothesen weiter als 8 French drainieren, da die Engstellungen durchweg hochgradig sind und das Pankreaskarzinomgewebe sehr hart sein kann. Sollte das Einführen des Applikators für einen Metallstent wegen der auch dafür noch zu engen Stenose nicht möglich sein, kann vor einer solchen Stentplatzierung eine Bougierung erfolgen.
Selbst bei Magenausgangsstenosen oder duodenalen Obstruktionen können heute endoskopische Prothesen eingelegt werden, die mit einem minimalen Aufwand die Kontinuität des Gastroenterons erhalten und so die orale Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme weiterhin ermöglichen. Dies trägt definitiv zur Lebensqualität der Patienten bei. Die Entwicklung ultraflexibler Maschendrahtendoprothesen mit größeren Innendurchmessern wie sie z.B. beim Ösophaguskarzinom zum Einsatz kommen, hat möglich gemacht, diese Prothesenart auch bei Tumorstenosen des Magenausgangs bzw. Duodenums einzusetzen (Feretis et al. 1997). Solche Stenosen entstehen, wie oben erwähnt, auch beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom.

CAVE:

! Beim Einsatz solcher Metallstents am Magenausgang/Duodenum soll immer abgewogen werden, ob ein kleinstmöglicher chirurgischer Eingriff zur Anlage einer Gastroenterostomie nicht die bessere Alternative darstellt. Diese Überlegung sollte aus zwei Gründen angestellt werden.

  • •

    Erstens ist die Platzierung weitlumiger Metallendoprothesen an solchen eher kurzstreckigen, um nicht zu sagen punktuellen Stenosen technisch anspruchsvoll. Häufig kommt man mit einer einzigen Prothese auch nicht aus.

  • •

    Zweitens kann das weitere Tumorwachstum die Passage an anderer Stelle auf Höhe des Pankreas beeinträchtigen, was ggf. dann doch einen operativen Eingriff erforderlich macht, der bei einem dann vermutlich in noch schlechterem Allgemeinzustand befindlichen Patienten vielleicht sogar unmöglich wird.

G 15 – 9

Gentherapie

Die klinische Gentherapie kommt als Option nur im Rahmen von Studien in Betracht. Die Kombination von verkapselten Zytochrom-P450-2B1-exprimierenden Zellen und niedrig dosiertem Ifosfamid führte in einer Phase-Ib-/-IIa-Studie zu partiellen Remissionen in 2/14 Fällen und SD im Rest der Fälle sowie zu einer medianen Überlebenszeit von mehr als 40 Wochen (1-Jahres-Überleben 34%; Löhr et al. 2001, 2003). Eine Phase-II-Studie musste wegen Produktionsproblemen ausgesetzt werden. In der adjuvanten Situation wurden Patienten nach Operation (Resektion) und parallel zu einer adjuvanten Radiochemotherapie (John-Hopkins-Protokoll) mit GM-CSF-transfizierten, allogenen, letal bestrahlten Pankreaskarzinomzellen vakziniert. Die Responder hatten deutlich längere Überlebenszeiten als die Kontroll-Gruppe/Non-Responder (Jaffee et al. 2001).

Empfehlungen

Die Behandlung des Pankreaskarzinoms sollte generell gemäß dem aufgezeigten Schema erfolgen (Abb. 3). Ein Therapiealgorithmus findet sich in Abbildung 4. Darüber hinaus gilt:

  • •

    Im Gegensatz zu anderen GI-Tumoren, namentlich dem kolorektalen Karzinom, gibt es beim Pankreaskarzinom unter harten onkologischen Kautelen bisher keine Standardchemotherapie.

  • •

    Asymptomatische Patienten erhalten daher – außerhalb von Studien – eine bestmögliche supportive Behandlung (BSC) und Gemcitabine-Monotherapie (Tabelle 2)

  • •

    Im Rahmen der BSC soll die Ernährungs- und Schmerztherapie aggressiv angegangen werden. Biliäre und duodenale Obstruktionen werden chirurgisch oder endoskopisch behandelt.

Therapiealgorithmus zur Behandlung des duktalen Pankreaskarzinoms.

G 15 – 10

Chirurgische Therapie

(A. S., B. K.)
Die chirurgische Resektion mit radikaler retroperitonealer Lymphadenektomie stellt die einzige Therapieoption mit kurativem Ansatz bei duktalen Adenokarzinomen des Pankreas und der Papille dar, wobei die Klinikletalität durch Standardisierung der Operationstechnik in spezialisierten Zentren auf unter 5% gesenkt werden konnte. Obwohl nach R0-Resektionen 5-Jahres-Überlebensraten von 50% bei Papillenkarzinomen und von 25% bei duktalen Pankreaskopfkarzinomen möglich sind, beträgt die Gesamtüberlebensrate aller Pankreaskarzinompatienten weniger als 5% (5 Jahre), weil zum Zeitpunkt der Diagnose nur noch etwa 20–30% der Patienten resektabel sind und effektive adjuvante oder palliative Therapiemodalitäten bisher nicht zur Verfügung stehen.

Als Faustregel gilt:

Jeder operable oder fraglich operable Patient soll einem erfahrenen Chirurgen in einem Pankreaszentrum vorgestellt werden. Die Resektion ist die einzige Chance auf längerfristiges Überleben (Löhr 2006).

Operationsindikation

Wenn in spezialisierten Zentren aufgrund synoptischer Würdigung der bildgebenden Verfahren (Doppelspiral-CT/Cholangio-MRT, Endosonographie, ggf. ERCP), serologischer Parameter (CA 19–9) und der Anamnese der dringende Verdacht auf ein Pankreaskarzinom besteht, so ist bei technischer Resektabilität des Tumors und anästhesiologisch-internistisch gegebener Operabilität des Patienten die OP-Indikation zu stellen, da die Diagnose im späteren Resektat in 90% der Fälle bestätigt wird.

CAVE:

! Eine vorherige histologische Diagnosesicherung durch perkutane Feinnadelpunktion ist wegen der retroperitonealen Lage des Pankreas schwierig und bei potenziell resektablen Patienten wegen der Gefahr der Tumorzellverschleppung obsolet.

Sollten Zweifel am Vorliegen eines Pankreasmalignoms bestehen oder differenzialdiagnostisch ein Lymphom in Erwägung gezogen werden, kann eine gezielte Endosonographie-gesteuerte Biopsie erfolgen. Allerdings weisen > 90% der Pankreaskarzinome eine ausgeprägte desmoplastische Umgebungsreaktion auf, was die Gewinnung repräsentativen Tumormaterials erschwert und bei negativer Histologie die Diagnose eines Karzinoms keineswegs ausschließt.

Operationsverfahren und Ergebnisse

70% der Pankreaskarzinome sind im Pankreaskopf lokalisiert. Hier sind Resektionen nur bei kurativem Ansatz indiziert. Das seit Jahrzehnten etablierte Standardverfahren der partiellen Duodenopankreatektomie nach Whipple-Kausch, welche auch die Resektion der distalen Magenabschnitte umfasst, wird zunehmend durch eine pyloruserhaltende Variante dieser Operation ersetzt, da diese bei gleicher onkologischer Radikalität eine bessere Lebensqualität der Patienten ermöglicht.
In jedem Fall sollte die onkologische Resektion mit einer radikalen, retroperitonealen En-bloc-Lymphadenektomie kombiniert werden, wobei das Lymph-bindegewebe vom Lig. hepatoduodenale bis zum Truncus coeliacus, rechts der A. und V. mesenterica superior, sowie prä-aortokaval disseziiert wird. Die Überlebensraten nach kurativer R0-Resektion korrelieren mit den Tumorstadien nach UICC (Tabelle 5). Als ungünstige Prognosefaktoren haben sich neben einer nodalen Metastasierung, undifferenzierte Karzinome (G3) sowie eine Infiltration der Perineuralscheiden und Gefäße herausgestellt.

  • •

    Bei Fernmetastasen (Leber, Peritoneum), Ummauerung arterieller Gefäßstämme (Truncus coeliacus, A. mesenterica superior, A. hepatica) sowie der Infiltration der Mesenterialwurzel besteht Inkurabilität bis Irresektabilität.

  • •

    Umschriebene Infiltrationen der V. portae oder V. mesenterica superior schließen die Resektabilität nicht aus, da diese Gefäße reseziert und reanastomosiert oder mit Gefäßprothesen ersetzt werden können.

Ergibt die Explorationslaparotomie einen irresektablen/metastasierten Pankreaskopftumor, sollte eine Bypass-Operation mit Anlage einer biliodigestiven Anastomose und Gastroenterostomie durchgeführt werden.
Der kurative Eingriff bei Pankreasschwanzkarzinomen besteht in einer Pankreaslinksresektion mit Splenektomie und retroperitonealer Lymphadenektomie. Auch palliative Resektionen können hier im Individualfall zur Symptomreduktion bzw. Vermeidung lokaler Tumorkomplikationen führen und somit wegen einer Verbesserung der Lebensqualität indiziert sein.
Bei Tumorbefall des retroperitonealen Nervenplexus kann mittels intraoperativer Äthanol-Infiltration (96%) um den Truncus herum eine signifikante und meist länger andauernde Reduktion der quälenden Rückenschmerzen erzielt werden.

G 15 – 11

Kasuistik

Anamnese
Es präsentiert sich ein 57 Jahre alter Mann mit dem Leitsymptom Ikterus. Der Patient berichtet über Dunkelfärbung des Urins seit 4 Tagen und Verfärbung der Haut seit 2 Tagen. Bei 125 kg Körpergewicht hat er in den letzten 3 Monaten 15 kg abgenommen (was ihm und seiner Ehefrau recht war). Kein Fieber, kein Nachtschweiß. Von Beruf Fliesenleger, ist er seit 4 Monaten wegen damals neu aufgetretener Rückenschmerzen bei einem Orthopäden in Behandlung (dort gestellte Diagnose: leichte degenerative Veränderungen an BWS und LWS). Unter NSAID-Therapie seien seine Kniebeschwerden besser geworden, nicht aber die Rückenschmerzen. Der Patient trinkt gelegentlich Alkohol (am Wochenende insgesamt 6 Flaschen Bier). Zigarettenanamnese: 40 PY.
Körperliche Untersuchung

  • •

    57 Jahre alter Mann in adipösem EZ und gutem AZ.

  • •

    Stabile Vitalparameter.

  • •

    Generalisierter Ikterus der Haut- und Schleimhäute.

  • •

    Keine Lymphadenopathie.

  • •

    Kopf, Hals und Thoraxorgane o.p.B.

  • •

    Adipöses Abdomen, kein DS, DG positiv.

  • •

    Reizlose AE-Narbe.

  • •

    Nikotinverfärbung an der rechten Hand. Übriger Untersuchungsbefund unauffällig.

Technische Untersuchungen
Labor: CRP 80 mg/dl, Amylase 280 mg/dl, Lipase 300 mg/dl, Alk. Phos. 490 mg/dl, γ-GT 380 mg/dl, Bilirubin 4 mg/dl; übrige Parameter im Normbereich.
Ultraschall: Leber normal groß, keine Rundherde; Gallenwege intrahepatisch und extrahepatisch gestaut; Pankreas weitgehend luftüberlagert, im Korpusbereich aufgestauter Pankreasgang.
3-Phasen Spiral-CT: Hypodenser Pankreaskopftumor (4 × 3 cm) mit Verschluss des Gallenganges und Aufstauung des Pankreasganges. Zur A. mes. sup. besteht noch eine Fettlamelle. V.a. Infiltration der V. mes. unterhalb des Konfluenzbereichs. Mehrere vergrößerte Lymphknoten (bis 1,2 cm) peripankreatisch. Kein Hinweis für Lebermetastasen. Mitangeschnittene Lungenabschnitte ebenfalls ohne Hinweis auf Rundherde. Der daraufhin bestimmte Tumormarker CA 19-9 ist mit 890 IE/ml deutlich erhöht.
Therapie

  • •

    Nach Besprechung im interdisziplinären Team (Tumorzentrum) Entschluss zur Resektion. Intraoperativ Bestätigung der CT-Diagnose. Pankreaskopfresektion (pyloruserhaltend) mit Ausräumung der Lymphknoten und Resektion und Rekonstruktion der V. mesenterica. Endgültige Diagnose: Duktale Pankreas-Adenokarzinom pT4 N0 M0 G3 R0.

  • •

    Postoperativ sinkt der CA 19-9-Wert in den Normalbereich (< 40 IE/ml). Der Patient erhält Gemcitabine-Monotherapie in üblicher Dosierung und Schema über 6 Monate. Im Re-Staging kein Zeichen für ein Rezidiv, CA 19-9 normal. Keine weitere Chemotherapie.

  • •

    In der routinemäßigen Kontrolle ca. 1 Jahr nach Operation jetzt V.a. lokales retroperitoneales Rezidiv und mehrere Lebermetastasen (bis 1,5 cm), das CA 19-9 ist bei 320 IE/ml. Einleitung einer Zweitlinientherapie nach dem OFF-Schema, welches vom Patienten gut vertragen wird.

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