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B978-3-437-24950-1.00039-1

10.1016/B978-3-437-24950-1.00039-1

978-3-437-24950-1

Phase-III-Studien zur prä- ± postoperativen Chemotherapie bei ösophagogastralen Adenokarzinomen.

Tab. 39.1
MAGICFFCD9703EORTC40954
R0-Resektion CT+OP vs. OPp = 0,018p = 0,04p = 0,036
Präop. CT komplett86%87%65%
Postop. CT komplett42%50%entfällt
PFS/DFSp < 0,001p = 0,003p = 0,2
OSp = 0,009p = 0,021p = 0,47

p = log-rank p-Wert, PFS = Progression Free Survival, DFS = Disease Free Survival, OS = Overall Survival, CT = Chemotherapie

Metaanalysen zur präoperativen Chemoradiotherapie versus alleiniger OP beim Ösophaguskarzinom.

Tab. 39.2
Autor/Jahr Hazard Ratio Log rank p
Urschel 2003 0,66 (0,47–0,92) p = 0,02
Fiorica 2004 0,53 (0,31–0,89) p = 0,03
Malthaner 2004 0,87 (0,80–0,96) p < 0,05
Stuschke 2004 0,63 (0,47–0,85) p = 0,002
Greer 2005 0,86 (0,74–1,01) p = 0,07
Gebski 2007 0,81 (0,70–0,93) p = 0,002
Lv 2009 0,64 (0,46–0,82) p = 0,04
Kranzfelder 2011 0,81 (0,70–0,95) p = 0,008
Ronellenfitsch 2013 0,70 (0,50–0,99) Keine Angabe

Perioperative Chemotherapie

Magen- und Ösophaguskarzinom

M. Stahl

  • 39.1

    Magenkarzinom320

  • 39.2

    Ösophaguskarzinom321

  • 39.3

    Kasuistik323

Kernaussagen

Magenkarzinom

  • Die perioperative Chemotherapie wurde im Rahmen einer S3-Leitlinie für Deutschland als Standard definiert.

  • Die perioperative Chemotherapie beruht auf einer platinhaltigen Dreierkombination aus Platin/Fluoropyrimidin und Docetaxel.

  • Der Wert zielgerichteter Substanzen ist für die perioperative Therapie derzeit nicht belegt.

  • Nach kompletter Resektion eines Magenkarzinoms mit adäquater Lymphadenektomie (sog. D2-Dissektion) ergibt sich kein Vorteil durch eine anschließende Radiochemotherapie.

Ösophaguskarzinom

  • Die Therapiestrategie richtet sich heute nach dem Allgemeinzustand, der Histologie und dem klinischen Stadium nach strukturiertem Staging.

  • Für die überwiegende Zahl der funktionell operablen Patienten mit lokalisiertem Tumor ist die präoperative Chemoradiotherapie, gefolgt von kompletter Tumorresektion, die Standardbehandlung.

  • Im Fall einer postoperativ erkannten R1-Resektion (ohne Vorbehandlung) sollte eine Radiochemotherapie durchgeführt werden.

  • Eine definitive Chemoradiotherapie sollte unabhängig von der histologischen Entität des Ösophaguskarzinoms erfolgen, wenn der Tumor als chirurgisch/endoskopisch nicht resektabel erachtet wird oder wenn ein Patient funktionell nicht operabel ist bzw. die Operation ablehnt.

Magenkarzinom

Wenn Adenokarzinome des MagensMagenkarzinom frühzeitig erkannt werden, können sie mit kurativer Intention endoskopisch oder chirurgisch reseziert werden. Da in den westlichen Industriestaaten die Diagnose Magenkarzinom überwiegend erst dann gestellt wird, wenn bereits lokal fortgeschrittene (Kategorie T3–T4) oder lymphogen metastasierte Tumoren (Kategorie N1–N3) vorliegen, ist die alleinige operative Resektion nur für wenige Patienten kurativ.

Merke

Die perioperative Chemotherapie wurde im Rahmen einer S3-Leitlinie daher für Deutschland als Standard definiert.

International gelten auch die postoperative (adjuvante) Chemotherapie oder die Chemostrahlentherapie als Optionen, um das kurative Potenzial einer Behandlung beim Magenkarzinom zu verbessern.

Perioperative Chemotherapie

Magenkarzinomperioperative ChemotherapieAuf der Basis hoher Evidenz (Level Ib) ist die perioperative (prä- und postoperative) Chemotherapie heute Standard in der Behandlung des lokalisierten Magenkarzinoms, sofern es sich nicht um ein Frühkarzinom handelt. Dies gilt für Tumoren der Kategorie T2 mit niedrigem, für resektable Tumoren der Kategorien T3 und T4 mit hohem Empfehlungsgrad. Randomisierte Studien mit prä- und postoperativer Chemotherapie + OP versus alleiniger OP aus Großbritannien und Frankreich haben einheitlich gezeigt, dass durch die perioperative Chemotherapie das Langzeitüberleben um absolut etwa 13% verbessert wird, ohne die postoperative Letalität zu beeinflussen. Eine europäische Studie mit präoperativer Chemotherapie + OP versus alleiniger OP bestätig im Trend diese Daten, konnte aber eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens nicht belegen. Wegen des vorzeitigen Abbruchs war die Patientenzahl und damit die statistische Power der Studie allerdings gering (Tab. 39.1). Da in den genannten Studien nur ein kleiner Anteil an Patienten mit Tumoren der Kategorie T2 (nach optimalem klinischem Staging) enthalten ist, bleibt die Datenlage für Patienten mit dieser Tumorausdehnung unsicher.

Als Faustregel gilt

Die perioperative ChemotherapieMagenkarzinompräoperative Chemotherapie beruht bei fehlenden Kontraindikationen auf einer platinhaltigen Dreierkombination aus Platin, Fluoropyrimidin und Docetaxel.

Es gibt zunehmende Evidenz dafür, dass eine Kombination aus Platin/Fluoropyrimidin + Taxan (z.B. FLOT) einer Dreierkombination mit einem Anthrazyklin (z.B. ECX) wegen der besseren Tolerabilität und der höheren lokalen Tumorwirksamkeit vorgezogen werden sollte. Eine deutsche Phase-III-Studie konnte jetzt belegen, dass FLOT gegenüber dem bisherigen Standard ECF/ECX zu einer signifikant höheren Rate an kompletter oder fast kompletter Tumorremission führt (37% vs. 23%, p = 0,02). Dadurch war das Gesamtüberleben signifikant verbessert (HR 0,77 (0,63–9,94), p = 0,12). Die Überlebensrate nach 3 J. war mit FLOT deutlich höher als mit ECF/ECX (57% vs. 48%). Gegenüber alleiniger Operation kann also eine Verbesserung des Langzeitüberlebens um mehr als 20% extrapoliert werden.
Es muss betont werden, dass die Behandlung nach präoperativer Chemotherapie und erfolgreicher Operation (R0-Resektion) postoperativ mit der gleichen Chemotherapie fortgesetzt werden soll. Für Patienten > 70 J. ist die Datenlage begrenzt. In der o.g. Phase-III-Studie profitierten allerdings auch Patienten zwischen 70 und 75 J. in gleicher Weise von der optimierten Chemotherapie mit FLOT. Patienten, die uneingeschränkt behandlungsfähig sind, sollten daher genauso behandelt werden wie jüngere Patienten. Zur Beurteilung ist ein strukturiertes geriatrisches Assessment zu fordern.

Merke

Der Wert zielgerichteter Substanzen ist für die perioperative Therapie derzeit nicht belegt.

Dies gilt auch für Her2-positive Tumoren, für die die Ergebnisse derzeit aktivierter Studien bei lokal fortgeschrittenen Tumoren abgewartet werden müssen. Es gibt keinen Nachweis dafür, dass Patienten mit einem SiegelringkarzinomSiegelringkarzinom nicht von einer perioperativen Chemotherapie profitieren, wie es retrospektive Analysen angedeutet haben. Offenbar sind siegelringzellige Karzinome (diffuser Typ nach Lauren) mit einer schlechteren Prognose verknüpft. Es ist aber nicht belegt, dass diese Histologie einen negativen Prädiktor für eine perioperative Chemotherapie darstellt. Die Behandlung unterscheidet sich daher nicht von der bei anderen Adenokarzinomen des Magens.

Postoperative (adjuvante) Chemotherapie

Magenkarzinompostoperative (adjuvante) ChemotherapieMagenkarzinomadjuvante ChemotherapieGegenüber der präoperativen Chemotherapie hat der Einsatz der Chemotherapie in adjuvanter Situation einige strategische Nachteile:
  • Voraussetzung ist eine R0-Resektion (dies gelingt primär signifikant seltener als nach präoperativer Chemotherapie).

  • Ein relevanter Anteil der Patienten kann nach einer Operation nicht kurzfristig behandelt werden.

  • Die postoperative Chemotherapie ist signifikant toxischer als die gleiche Therapie vor Operation.

Zudem ergibt sich aus einer Metaanalyse randomisierter Studien in Europa, dass der Vorteil mit adjuvanter Chemotherapie gegenüber alleiniger Operation nicht so hoch ist, wie in Studien mit prä- und postoperativer Chemotherapie (Hazard Ratio 0,82 vs. 0,69–0,75). Dieser Vorteil besteht, obwohl nach präoperativer Chemotherapie und Operation nur etwa 55% der Patienten postoperativ eine Chemotherapie beginnen und nur etwa 40% diese komplett durchführen können. In der Deutschen S3-Leitlinie wird die adjuvante Chemotherapie daher nur als Option gesehen für Patienten, deren Tumor aufgrund eines sog. Understaging primär reseziert wurde. Die Studienergebnisse mit adjuvanter Chemotherapie sind in Asien deutlich positiver. Es ist derzeit nicht klar, ob dies genetische Ursachen hat oder ob die unterschiedliche Strategie in Asien (weniger aggressive Therapie über längere Zeit) diesen Vorteil bedingt.

Postoperative Radiochemotherapie

Magenkarzinompostoperative RadiochemotherapieAufgrund einer Studie, die vor mehr als 20 J. durchgeführt wurde, gilt die adjuvante Radiochemotherapie in den USA als Therapiestandard. Obwohl dies in der Studie anders vorgesehen war, hatten die Patienten überwiegend keine oder nur eine limitierte Lymphadenektomie erhalten. Es wurde daher vermutet, dass die eingesetzte Radiochemotherapie lediglich eine nicht optimale Chirurgie kompensiert haben könnte. Diese Vermutungen wurden durch nachfolgende Subgruppenanalysen dieser Studie und eine Metaanalyse bestätigt.

Merke

Nach kompletter Resektion eines Magenkarzinoms mit adäquater Lymphadenektomie (sog. D2-Dissektion) ergibt eine anschließende Radiochemotherapie keinen zusätzlichen Überlebensvorteil.

Nach Leitlinie kann eine adjuvante Radiochemotherapie nach primärer, limitierter Operation „in begründeten Risikosituationen“ (z.B. ausgedehnter regionaler Lymphknotenbefall) erfolgen (Evidenzlevel 2, Empfehlungsgrad 0). Die Daten nach nicht kompletter Resektion (R1- oder R2-Resektion) sind von geringer Evidenzstärke. Deshalb wird dazu in der aktuell gültigen S3-Leitlinie keine Stellungnahme abgegeben.

Ösophaguskarzinom

ÖsophaguskarzinomSeit 2010 werden nach UICC neben den eigentlichen Karzinomen des Ösophagus auch die Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs (einschl. Typ Siewert II, entsprechend einem Kardiakarzinom) zu den Ösophaguskarzinomen gezählt.

Merke

Die Therapiestrategie richtet sich heute nach dem Allgemeinzustand (funktionell operabel?), der Histologie (Plattenepithelkarzinom [SCC] oder Adenokarzinom [AC]) und dem klinischen Stadium nach strukturiertem Staging (Frühkarzinome, lokoregional begrenzte Karzinome, fortgeschrittene Karzinome).

Nach Ausschluss einer Fernmetastasierung mittels klinischer Untersuchung, zervikaler und abdominaler Sonographie und Multidetector-CT von Thorax und Abdomen mit i.v. Kontrastmittel sollte nach S3-Leitlinie zur Festlegung der lokalen Tumorausdehnung zusätzlich ein endoskopischer Ultraschall (EUS) erfolgen (Evidenzlevel 2b, Empfehlungsgrad B), ggf. kombiniert mit einer EUS-gesteuerten Feinnadelpunktion regionaler Lymphknoten. Eine diagnostische Laparoskopie kann bei lokal fortgeschrittenen AC des ösophagogastralen Übergangs eine feinknotige Peritonealkarzinose ausschließen (Risiko 15%, schwache Empfehlung). Bei Tumoren mit Bezug zum Tracheobronchialsystem muss eine Infiltration durch eine Bronchoskopie ausgeschlossen werden. Eine Positronenemissionstomographie bzw. PET-CT ist bei lokal fortgeschrittenen Tumoren zwar wünschenswert, um Patienten mit kleinen Fernmetastasen frühzeitig zu erkennen und ihnen die intensive multimodale Therapie zu ersparen. Sie ist aber in Deutschland nicht erstattungsfähig.
Analog zum Magenkarzinom ist der Wert zielgerichteter Substanzen wie monoklonaler Antiköper oder oraler Tyrosinkinase-Inhibitoren derzeit beim lokalisierten Ösophaguskarzinom nicht belegt.

Präoperative Chemoradiotherapie

Merke

Ösophaguskarzinompräoperative ChemoradiotherapieFür die ganz überwiegende Zahl der funktionell operablen Patienten mit lokalisiertem Tumor (Plattenepithel- und Adenokarzinom) ist die präoperative Chemoradiotherapie, gefolgt von kompletter Tumorresektion, die Standardbehandlung.

Dies ergibt sich aus einer Reihe von Metaanalysen, die auf dem Boden zahlreicher prospektiv randomisierter Phase-III-Studien entstanden sind (Tab. 39.2).
Eine Ausnahme von dieser Regel stellen nur die seltenen Frühkarzinome dar (pT1mukosal nach endoskopischer Resektion), die wenigen lokalisierten Karzinome ohne Hinweis auf regionalen Lymphknotenbefall (c oder pT1submukosal bis cT2 cN0) und sicher nicht resektable Tumoren (cT4b).

Als Faustregel gilt

Die Dosis der präoperativen Bestrahlung liegt bei 45–54 Gy. Zur Strahlensensibilisierung werden parallel Kombinationen aus Cisplatin/5-FU, Oxaliplatin/5-FU (FOLFOX), Cisplatin/Docetaxel oder Carboplatin/Paclitaxel empfohlen (kombinierte Chemostrahlentherapie).

Nach Abschluss der präoperativen Therapie soll erneut ein Ausschluss von Fernmetastasen durchgeführt werden. Die Kontrolle des Lokalbefunds kann für die Operationsplanung sinnvoll sein. Die Technik der anschließenden Tumorresektion hängt von der Lage und der Ausdehnung des Ösophaguskarzinoms ab. Ziel muss die vollständige Entfernung des Tumors und der regionären Lymphknoten sein. Die operative Therapie sollte nur in Kliniken mit hoher Fallzahl (mind. 20 Resektionen/J.) durchgeführt werden.

Prä-/perioperative Chemotherapie

Ösophaguskarzinomprä-/perioperative ChemotherapieFür Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Kategorie T3–T4) oder lymphogen metastasiertem (Kategorie N1–3) AC des ösophagogastralen Übergangs ist die prä- und postoperative Chemotherapie (Kap. 39.1) als gleichwertige Behandlungsstrategie zur präoperativen Chemoradiotherapie anzusehen.

Als Faustregel gilt

Je höher das Adenokarzinom im Ösophagus sitzt, desto härter sind die Daten für die zusätzliche präoperative Bestrahlung (kombinierte Chemoradiotherapie). Je mehr Begleiterkrankungen der Patient aufweist, desto eher wird man auf die präoperative Bestrahlung verzichten.

Bei Patienten mit SCC wird die prä- und postoperative Chemotherapie dagegen nicht empfohlen (Evidenzlevel 1a, Empfehlungsgrad B), weil sie in Subgruppenanalysen einzelner Metaanalysen keinen Vorteil gegenüber alleiniger Operation ergeben hat (Hazard Ratio um 0,92).

Postoperative Chemo(radio)therapie

Ösophaguskarzinompostoperative ChemoradiotherapieÖsophaguskarzinompostoperative ChemotherapieWenn ein Ösophaguskarzinom primär reseziert worden ist (keine präoperative Therapie), dann gibt es unabhängig von der Histologie keine Daten, die für eine postoperative Chemotherapie sprechen. In einer japanischen Phase-III-Studie an 330 Patienten mit SCC stellte sich sogar heraus, dass eine postoperative Chemotherapie mit Cisplatin und 5-FU der gleichen Chemotherapie präoperativ signifikant unterlegen ist (Hazard Ratio 0,73; p-Wert 0,04 für die präoperative Therapie), bei gleichzeitig deutlich höherer Toxizität postoperativ.
Eine adjuvante Radio- oder ChemoradiotherapieÖsophaguskarzinomadjuvante ChemoradiotherapieÖsophaguskarzinomadjuvante Radiotherapie soll beim SCC des Ösophagus nicht durchgeführt werden, auch wenn nur für die alleinige Radiotherapie (negative) Daten mit hoher Evidenz vorliegen (Evidenzlevel 1a). Bei AC des ösophagogastralen Übergangs gibt es analog zum Magenkarzinom eine schwache Empfehlung für die adjuvante Chemoradiotherapie „bei erhöhtem Lokalrezidivrisiko“ (eingeschränkte Lymphadenektomie oder ausgedehnter Lymphknotenbefall).

Merke

Im Fall einer postoperativ erkannten R1-Resektion (ohne Vorbehandlung) sollte eine Radiochemotherapie durchgeführt werden, weil die Bedingungen für eine Nachresektion beim Ösophaguskarzinom in der Regel ungünstig sind (hohe postoperative Morbidität und Letalität).

Alternativ kann auch eine Wait-and-see-Strategie verfolgt werden. Falls sich das Ösophaguskarzinom als nicht komplett resektabel erweist (R2-Resektion), kann in der interdisziplinären Tumorkonferenz eine Radiochemotherapie festgelegt werden. Diese Situation sollte allerdings durch den Einsatz der präoperativen Therapie und mithilfe einer guten strukturierten präoperativen Diagnostik vermieden werden.

Definitive Chemoradiotherapie ohne Operation

Merke

Ösophaguskarzinomdefinitive Chemoradiotherapie ohne OPEine definitive Chemoradiotherapie sollte unabhängig von der histologischen Entität des Ösophaguskarzinoms erfolgen, wenn der Tumor im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz als chirurgisch/endoskopisch nicht resektabel erachtet wird oder wenn ein Patient funktionell nicht operabel ist bzw. die Operation nach ausführlicher Aufklärung ablehnt. Zudem ist sie bei hochsitzenden (zervikalen) Tumoren zu bevorzugen.

Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom bestehen häufig Begleiterkrankungen, die das operative Risiko erhöhen. Deshalb kann die definitive Chemoradiotherapie ohne regelhaft anschließende Operation für diese Patienten eine Behandlungsstrategie sein (Evidenzlevel 1b, Empfehlungsgrad A). Die zusätzliche Operation erhöht das Risiko eines therapiebedingten Todes. Sie verbessert die lokale Tumorkontrolle signifikant, nicht jedoch das Gesamtüberleben. Patienten mit objektivem Tumoransprechen oder gar bioptisch kompletter Remission nach Chemoradiotherapie können regelmäßigen endoskopischen Kontrollen (alle 8–12 Wo.) unterzogen werden, mit dem Ziel einer sog. Salvage-Operation im Fall eines nachgewiesenen und isolierten, lokalen Tumorrezidivs. Auch bei einer nachgewiesenen Tumorpersistenz nach Chemoradiotherapie ist der Versuch einer Salvage-Operation in kurativer Intention in der interdisziplinären Tumorkonferenz zu diskutieren. Die Evaluation der Operabilität des Patienten und der Resektabilität des Tumors erfordert ein erfahrenes Behandlungsteam.

Kasuistik

I
  • 74-jährige Patientin, verwitwet, Allgemeinzustand WHO-Grad 2

  • Seit 3 Mon. langsam zunehmende Dysphagie, aktuell nur flüssige/breiförmige Kost möglich

  • Gewichtsverlust von 86 kg auf 74 kg in dieser Zeit (Körpergröße: 172 cm)

  • Ausgeprägte Schwäche und Kraftlosigkeit

  • Vorerkrankungen: KHK nach Herzinfarkt vor 2 J. mit Belastungsdyspnoe. Diabetes mellitus Typ II mit diabetischer Polyneuropathie Grad 1

II
  • ÖGD: stenosierender Tumor von 37 cm hinter der Zahnreihe bis über die Kardia in den Magenfundus reichend

  • Histologisch Adenokarzinom G2 auf dem Boden einer Barrett-Mukosa

  • CT-Thorax und Abdomen: vermehrte LK paraösophageal und 1 vergrößerter LK an der kleinen Kurvatur (2,5 cm)

  • EUS: T3N2 (mehrere metastasentypische LK paraösophageal/paragastral)

  • Echokardiographie: Wandbewegungsstörungen anterolateral, Ejektionsfraktion 50%

III
  • Die Patientin spricht sich nach Aufklärung über das operative Vorgehen und das postoperative Risiko gegen eine OP aus

  • Sie erhält 3 Kurse Chemotherapie mit FOLFOX

  • Bei guter Toleranz und deutlicher Besserung der Dysphagie wird die Entscheidung zur Chemoradiotherapie getroffen (Gesamtdosis 54 Gy + wöchentlich Oxaliplatin/5-FU/Folinsäure)

IV
Diagnostik ca. 6 Wo. nach Chemoradiotherapie:
  • Nochmalige Klärung der funktionellen Operabilität: unverändert eingeschränkte kardiale Funktion, zunehmende Polyneuropathie nach Chemotherapie

  • Klärung des Ansprechens mit CT-Thorax und -Abdomen sowie Biopsie auffälliger Stellen: partielle Remission mit bioptisch gesichertem Tumorrest

V
  • Die Situation wird in der Tumorkonferenz diskutiert. Als potenziell kurativer Ansatz wird eine sekundäre transhiatale Resektion empfohlen mit erhöhtem postoperativem Risiko aufgrund der Begleiterkrankungen

  • Die Patientin wird internistisch/chirurgisch-onkologisch erneut beraten

  • Sie lehnt die Operation bei aktuell guter Lebensqualität erneut ab

  • Die Therapie wird beendet

VI
  • 8 Mon. nach Abschluss der Therapie klagt die Patientin wieder über Gewichtsverlust und Schwäche

  • Die symptomorientierte Nachsorge ergibt sonographisch mind. 2 Lebermetastasen

  • Bei anhaltender PNP Grad 1 wird eine palliative Chemotherapie mit Irinotecan vorgeschlagen

  • Die Patientin entscheidet sich zur Symptomkontrolle/palliativmedizinischen Betreuung und verstirbt nur 4 Wo. später zu Hause

Zusammenfassung I–VI
  • Die Behandlung älterer, multimorbider Patienten mit lokal fortgeschrittenen Karzinomen des Ösophagus/Magens ist eine Herausforderung.

  • Gerade hier ist der Patientenwille auf dem Boden einer einfühlsamen Aufklärung zu berücksichtigen.

  • Maximale multimodale Therapiekonzepte sind häufig nicht durchführbar bzw. müssen modifiziert werden.

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