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B978-3-437-22107-1.50364-2

10.1016/B978-3-437-22107-1.50364-2

978-3-437-22107-1

Vorherrschende Wirkmechanismen verschiedener Substanzen zur Therapie neuropathischer Schmerzen in alphabetischer Reihenfolge.

Tabelle 1
Arzneistoff vorherrschender Wirkmechanismus
α-Liponsäure Radikalfänger
Amitriptylin TCA, balanzierter Wiederaufnahmehemmer für monoaminergen Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin
Capsaicin (topisch) Depolarisation der Nervenmembran über Vanilloidrezeptor Typ 1, anfänglich Stimulation, dann Blockade der Hautnervenfasern
Carbamazepin Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle
Clomipramin TCA, balanzierter Wiederaufnahmehemmer für monoaminerge Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin
Desipramin TCA, v.a. Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Dextrometorphan NMDA-Rezeptor-Antagonist
Duloxetin SNRI
Gabapentin Bindung an α2δ-Untereinheit präsynaptischer spannungsabhängiger Kalziumkanäle mit reduzierter Freisetzung präsynaptischer Transmitter
Imipramin TCA, balanzierter Wiederaufnahmehemmer für Serotonin und Noradrenalin
Lidocain (topisch) Blockade peripherer Natriumkanäle und damit ektoper Aktivität
Lamotrigin Blockade präsynaptischer spannungsabhängiger Natriumkanäle und damit reduzierte Freisetzung präsynaptischer Transmitter
Memantine NDMA-Rezeptor-Antagonist
Nortriptylin V.a. Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Oxcarbazepin Blockade spannungsabhängiger Natrium- und Kalziumkanäle
Oxycodon μ-Opoid-Rezeptor-Agonist
Pregabalin Bindung an α2δ-Untereinheit präsynaptischer spannungsabhängiger Kalziumkanäle mit reduzierter Freisetzung präsynaptischer Transmitter
Tetrahydrocannabinol Agonist an CB1- und CB2-Cannabinoidrezeptoren
Topiramat Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle und Glutamatfreisetzung durch Wirkung an AMPA- und Kainatrezeptoren
Tramadol μ-Opoid-Rezeptor-Agonist und Monoamin-Wiederaufnahmehemmer
Valproat Steigerung GABA-Level im Gehirn und Potenzierung GABAerger Antworten
Venlafaxin SNRI

Abkürzungen: TCA = trizyklische Antidepressiva, SNRI = selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, NMDA = N-Methyl-D-Aspartat, CB = Cannabinoid

Substanzen in der Therapie neuropathischer Schmerzen. Dosisempfehlungen für Erwachsene

(adaptiert von Baron et al. 2009)

Tabelle 2
Arzneistoff Startdosis [mg] (Dosisintervall) wirksame Dosis (Maximaldosis) [mg/Tag] Besonder- heiten
Antidepressiva
tca
Amitriptylin, z.B. Saroten® 10–25 (0–0–1) 50–75 (150) Cave: AV-Block, Glaukom, Miktionsstörungen, Hypotension
Nortriptylin, z.B. Nortrilen® 10–25 (0–0–1) 50–75 (150) gering sedierend
Desipramin, z.B. Petylyl® 10–25 (1–0–0) 50–75 (150) antriebsfördernd
snri
Duloxetin, z.B. Cymbalta® 30 (1–0–0) 60 (120) Cave: Übelkeit, Erbrechen, Hypertension
Venlafaxin, z.B. Trevilor® 37,5–75 (1–0–0) 150–225 (375) Cave: Übelkeit, Erbrechen
Antiepileptika
Gabapentin, z.B. Neurontin® 300 (0–0–1) 1.200–2.400 (3.600) Cave: Müdigkeit, Schwindel. Ödeme
Pregabalin, z.B. Lyrica® 75 (0–0–1) 150 (600) Cave: Ödeme, Gewichtszunahme, Müdigkeit
Lamotrigin, z.B. Lamictal® 25 (0–0–1) 100–200 (400) Cave: Steve-Johnson-Syndrom Dosissteigerung alle 14 Tage
Carbamazepin, z.B. Tegretal® 100–200 (0–0–1) 600–1.200 (1.400)
  • effektiv bei Trigeminusneuralgie

  • häufige NW: Blutbildveränderungen, Leberschäden, Hyponatriämie, Medikamenteninteraktionen wegen Enzyminduktion

Oxcarpazepin, z.B. Trileptal® 300 (1-0-1) 600–1.200 (2.400) Cave: Hyponatriämie, Müdigkeit, Schwindel
Opioidanalgetika
Tramadol, z.B. Tramal® 50–100 (1-0-1) 200 (600)
  • Cave: Übelkeit, Hypotension

  • retardierte Gabe bevorzugen

Morphin, z.B. MST® 10 (1-0-1) Titration (keine) Cave: Übelkeit, Obstipation, Pruritus, Kumulation bei Niereninsuffizienz und Alter
Oxycodon, z.B. Oxygesic® 5–10 (1-0-1) Titration (keine) Cave: Übelkeit, Obstipation, Pruritus
Cannabinoide
Tetrahydrocannabinol, z.B. Dronabinol® 2,5 (1-0-0) Titration (40) Cave: Sedierung, Tachykardie, Hypotension
α-Liponsäure Initial 1.200 i.v. 600 mg/d p.o. Cave: Wirkverstärkung von Antidiabetika
Topische Therapie
Lidocain, z.B. Versatis® 5% = 700 mg (mind. 12 h Pause) bis 3 Pflaster täglich Cave: auf lokale Unverträglichkeitsreaktionen achten
Capsaicin, z.B. Capsamol®, Qutenza®
  • 0,025–0,01-prozentige Salbe (1–1–1)

  • 8% Pflaster 1-malig

nach Effekt und Toleranz Cave: initial Hautbrennen

Abkürzungen: TCA = trizyklische Antidepressiva, SNRI = selektive serotenerge-noradrenerge Wiederaufnahmehemmer

Opioide in der Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen (Auswahl).

Tabelle 3
WHO-Stufe II: mittelpotente (schwache) Opioide
Tilidin + Naloxon
  • relative Potenz zu Morphin: 0,15

  • erste Wahl bei Niereninsuffizienz, da renal unabhängig metabolisiert und damit keine Dosiseinschränkung notwendig ist.

  • schneller Wirkeintritt, geringere Rate an Obstipation

  • Aufdosierung und weitere Erhöhungen können rasch erfolgen

  • Startdosis: 2(-3) × 1 Retardtbl. 50/4 mg pro Tag

  • Dosis-Maximum: 600 + 48 mg

Tramadol
  • relative Potenz zu Morphin: 0,1

  • Wirkung zum Teil über eine Wiederaufnahmehemmung der Neurotransmitter NA und 5-HAT

  • langsamer Wirkeintritt

  • Aufdosierung und weitere Erhöhungen können rasch erfolgen

  • Blutdruckabfall

  • Startdosis: 2-(bis 3-)mal ½-1 Retardtbl. à 100 mg pro Tag

  • Dosis-Maximum: 600 mg

WHO-Stufe III: hochpotente (starke) Opioide = betäubungsmittelrezeptpflichtig
Morphin
  • relative Potenz: 1

  • bei Niereninsuffizienz und höherem Alter Kumulation des wirksamen Metaboliten M-6-Glukoronid und vermehrte NW

  • immer dosisabhängige Obstipation!

  • Startdosis: 2-(bis 3-)mal 10–30 mg pro Tag

  • Dosis-Maximum: keine Begrenzung

Oxycodon
  • relative Potenz zu Morphin: 1(-2)

  • Wirkung zum Teil über μ-Rezeptoren mit günstigem NW-Proffl

  • duale Galenik: rascher Wirkeintritt, lange Wirkung

  • keine relevanten Metabolite, kein Ceilingeffekt

  • Startdosis: 2(-3)mal 10–20 mg pro Tag

  • Dosis-Maximum: keine Begrenzung

  • auch in fixer Kombination mit Naloxon zur Reduktion von opiatbedingter Obstipation (Targin®)

Fentanyl
  • relative Potenz zu Morphin: 80–100

  • transdermale Systeme nur bei stabiler Schmerzsituation einsetzen!

  • dosisabhängig geringere Obstipationsrate im Vergleich zu Morphin

  • Membranpflastertechnologie: Gefahr unkontrollierter Freisetzung bei Beschädigung

  • Cave: erhöhte Freisetzung bei Fieber

  • Pflasterwechsel zu festen Zeiten

  • Wirkdauer (48)-72 Stunden

  • bei Dosierung >300 μg/h Opioidwechsel erwägen

Buprenorphin
  • relative Potenz zu Morphin: 40–50

  • transdermale Systeme nur bei stabiler Schmerzsituation einsetzen!

  • Buprenorphin ist ein Partialagonist und kann durch herkömmliche Opioidantagonisten nicht antagonisiert werden: Antidot Doxapram (Dopram®) 1 mg/kg

  • fraglicher Ceilingeffekt ab 4 mg

  • dosisabhängig geringere Obstipationsrate im Vergleich zu Morphin

  • Matrixpflastertechnologie: keine Gefahr unkontrollierter Freisetzung bei Beschädigung

  • Cave: erhöhte Freisetzung bei Fieber

  • Pflasterwechsel zu festen Zeiten

  • Wirkdauer (48)-72 Stunden

  • bei Dosierung > 210 μg/h Opioidwechsel erwägen

Tapentadol
  • μ-Opioidagonist und selektiver noradrenerger Wiederaufnahmehemmer

  • relative Potenz zu Morphin: 0,3–0,5

  • bessere gastrointestinale Verträglichkeit als Oxycodon

  • Startdosis 3–4 × 50 mg

Periphere und zentrale neuropathische Schmerzen

M. Schäfers

T. Hagenacker

H.C. Diener

Kernaussagen:

  • Oft ist eine Kombinationstherapie mit Substanzen aus Klassen sinnvoll und notwendig.

  • Die Kombination von Substanzen mit gleichem Wirkmechanismus sollte vermieden werden.

  • Die Wirksamkeit nichtpharmakologischer Maßnahmen darf nicht unterschätzt werden.

  • Bei guter Wirksamkeit und guter Compliance sind Opioide eine wichtige Säule der pharmakologischen Therapie.

  • Topische Therapien können das pharmakologische Spektrum häufig nebenwirkungsarm ergänzen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick:

  • Die Möglichkeiten einer kausalen Therapie sollten ausgeschöpft werden.

  • Für jeden einzelnen Patienten muss unter Berücksichtigung des individuellen Beschwerdebilds das am besten wirksame Medikament gefunden werden.

  • Die Wirkungslosigkeit eines Medikaments sollte erst nach 2–4 Wochen unter ausreichender Dosierung beurteilt werden.

  • Die pharmakologische Therapie neuropathischer Schmerzen besteht zumeist aus einer Kombination aus Antikonvulsiva, Antidepressiva, lang wirksamen Opioiden oder topischen Therapien.

  • Flankiert wird diese Therapie mit nichtmedikamentösen Verfahren.

Ziel dieses Kapitels ist es, eine rasche, praxisnahe und pragmatische Übersicht über die aktuellen Behandlungsoptionen chronischer neuropatischer Schmerzsyndrome zu geben. Neben den etablierten Therapien werden auch einige Studien zu innovativen Medikamenten vorgestellt, sofern die Daten Bezug zur Klinik haben oder erwarten lassen. Dieses Kapitel wendet sich an Ärzte und Physiotherapeuten, Ergotherapeuten und Psychologen, die im ambulanten oder stationären Bereich Patienten mit chronischen neuropathischen Schmerzen betreuen.

Definition
Von chronischen Nozizeptorschmerzen im Zusammenhang mit verschiedenen Gewebetraumen, bei denen die neuronalen Strukturen der Nozizeption intakt sind, werden die neuropathischen Schmerzen, die nach einer Schädigung des somatosensorischen Systems entstehen, abgegrenzt. Neuropathische Schmerzen treten mit einer Prävalenz von 7–8% der Allgemeinbevölkerung in Europa auf. Typische Beispiele sind:
  • postherpetische Neuralgie (PHN)

  • Schmerzen bei Polyneuropathien (PNP), insbesondere die diabetische PNP

  • Schmerzen nach mechanischen Nervenläsionen

  • komplexe regionale Schmerzsyndrome (CRPS)

  • zentrale Schmerzen, z.B. nach ischämischen Hirninfarkten, Rückenmarksverletzungen oder bei der Multiplen Sklerose.

Als Deafferenzierungsschmerzen bezeichnet man Schmerzen, bei denen die komplette Unterbrechung großer Nervenstämme, z.B. bei Amputation, oder Bahnsysteme zur Schmerzursache wird. Klinisch beschreiben die Patienten häufig Spontanschmerzen von brennendem Charakter, einschießende Schmerzattacken und typischerweise äußerst unangenehme evozierte Schmerzen: Hyperalgesie und/oder Allodynie.
Diagnostik
Parallel zum Beginn einer dauerhaften Therapie sollte immer eine ausreichende Diagnostik zur Identifikation kausal behandelbarer Schmerzursachen – z.B. Engpass-syndrome, Vaskulitis, maligne Erkrankungen – erfolgen. Die Leitlinien der European Federation of Neurological Societies (EFNS) zur Diagnostik bei neuropathischen Schmerzen wurden 2009 aktualisiert und bieten ein gutes Grundgerüst zum evidenzbasierten Vorgehen.
Basis der Diagnostik sind Anamnese und klinische Untersuchung, die ergänzt werden können durch Fragebögen zur Schmerzdifferenzierung. Als Methoden der Zusatzdiagnostik werden empfohlen:
  • quantitative sensorische Testung (QST)

  • in Spezialeinrichtungen laserevozierte Potenziale zur Analyse einer Aδ-Faser-Dysfunktion

  • Hautbiopsien bei V.a. Small-fiber-Neuropathie.

Zusätzlich können lokale Nervenblockaden und Sympathikusblockaden zur Aufdeckung einer sympathisch mitunterhaltenen Schmerzkomponente (SMP) dienen.
Allgemeine Grundsätze der Therapie
Die pharmakologische Behandlung der ätiologisch unterschiedlichen neuropathischen Schmerzsyndrome besteht zumeist aus einer Kombinationstherapie aus Antidepressiva, Antikonvulsiva und Opioiden, die sich die unterschiedlichen Wirkungsweisen der verschiedenen Substanzen (Tab. 1) zunutze macht.
Vor Therapiebeginn ist es wichtig, den Patienten darüber aufzuklären, dass mit einigen dieser Medikamente keine Depression oder Epilepsie behandelt werden soll, sondern diese Substanzen eigene analgetische Wirkungen besitzen, die oft erst verzögert zum Tragen kommen. Über die häufigen, klassentypischen Nebenwirkungen ist ebenso aufzuklären wie darüber, dass diese sich nach Dosistitration häufig bessern. Beim Einsatz von Opioiden ist eine eingehende Aufklärung über den Mythos Morphin mit all seinen positiven und negativen Seiten für den Erhalt der Compliance wertvoll und notwendig.
Als realistische Therapieziele bei neuropathischen Schmerzen sind in der Regel anzustreben:
  • Schmerzreduktion um > 30–50%. Kontrolle über Durchschnitts-VAS-Wert anhand eines Schmerztagebuchs

  • Verbesserung der Lebensqualität

  • Erhaltung der sozialen Aktivität und des sozialen Beziehungsgefüges

  • Erhaltung der Arbeitsfähigkeit.

Medikamentöse Therapie bei neuropathischen Schmerzsyndromen

Die Leitlinien der European Federation of Neurological Societies zur medikamentösen Therapie bei neuropathischen Schmerzen wurden 2009 aktualisiert und werden im Nachfolgenden ergänzt um neue Studien dargestellt.

Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva
Evidenz
Trizyklische Antidepressiva (TCA) gelten weiterhin als Medikation der ersten Wahl bei neuropathischem Schmerz. Die analgetische Potenz der TCA ist in zahlreichen, zumeist jedoch kleinen Studien für neuropathischen Schmerz diverser Ätiologien nachgewiesen. Vereinbar damit zeigt eine neuere Studie eine gute analgetische Wirksamkeit der TCA auch bei zentralem neuropathischem Schmerz. Im Gegensatz dazu fand sich keine Wirksamkeit bei HIV-induzierter PNP oder chemotherapieinduzierter PNP. Direkt vergleichende Studien zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen der TCA.
Dosierung
Bei den TCA ist eine individuelle Titration in Abhängigkeit von Wirkung und Nebenwirkung insbesondere bei älteren Patienten erforderlich. Es sollte eine einschleichende Dosierung beginnend mit 10 mg/Tag retardiert gewählt werden, die alle 4 Tage um 10–25 mg erhöht werden kann (Tab. 2). Die wirksame und tolerierbare Dosierung liegt meist zwischen 25 und 75 mg/d. Höhere Dosierungen sind nur erforderlich, wenn auch antidepressive Wirkungen gewünscht werden.
Nebenwirkungen
Unerwünschte Nebenwirkungen sind bei TCA häufig:
  • Müdigkeit, Schlafstörungen, Vergesslichkeit

  • Gewichtszunahme

  • Mundtrockenheit, Obstipation

  • Schwindel, orthostatische Dysregulation

  • Erektionsstörungen, Miktionsbeschwerden

  • Brechreiz, Tremor

  • kardiale Nebenwirkungen.

  • Vor der Behandlung sollte bei allen Patienten mit einem kardialen Risiko und ab einem Alter von 65 Jahren ein EKG abgeleitet werden.

Kontraindikationen
Es gelten folgende relativen Kontraindikationen:
  • Glaukom

  • Prostatahypertrophie, Miktionsstörungen

  • gesteigertes Anfallsrisiko

  • Thrombose, Thrombophlebitis

  • kardiale Reizleitungsstörungen, Herzinsuffizienz

  • erhöhtes Sturzrisiko.

Bei Dosierungen über 100 mg/Tag werden im ersten halben Jahr quartalsweise EKG-Ableitungen empfohlen, anschließend sind bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Patienten über 60 Jahre halbjährliche Kontrollen ausreichend. Vor und während der Therapie sollten zudem Laborkontrollen der Transaminasen und des Blutbilds erfolgen.
Duale Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)
Evidenz
Neu hinzugekommen zu den Therapien der ersten Wahl für die schmerzhafte diabetische PNP sind die selektiven SNRI Duloxetin und Venlafaxin, deren Effizienz für diese Indikation jetzt besser nachgewiesen ist. In zwei Studien mit Postmastektomieschmerz und neuropathischem Schmerz diverser Ätiologien zeigte Venlafaxin jedoch keine Wirksamkeit.
Nebenwirkungen
Vor allem Übelkeit und Erbrechen. Blutdrucksteigerungen können vorkommen, weswegen regelmäßige Kontrollen empfohlen werden.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
Evidenz
Die neueren SSRI Fluoxetin, Citalopram und Paroxetin haben aufgrund ihrer besseren Verträglichkeit die TCA in der Behandlung der Depression ersetzt, leider ist aber ihre Wirksamkeit in der Behandlung des neuropathischen Schmerzes sehr begrenzt. Wenige Studien zeigen einen schwachen analgetischen Effekt. Die klinische Relevanz dieser Substanzgruppe für die Behandlung des neuropathischen Schmerzes ist fraglich.

Antikonvulsiva

Gabapentin und Pregabalin
Evidenz
Gemäß den aktuellen Leitlinien gelten Gabapentin und Pregabalin unverändert als Medikationen der ersten Wahl bei gemischt neuropathischen Krankheitsbildern. Die Effizienz von Pregabalin ist in zahlreichen Studien über diverse periphere und zentrale neuropathische Schmerzsyndrome nachgewiesen. Eine aktuelle Arbeit zeigte jedoch keine Wirksamkeit von Pregabalin bei HIV-induzierter PNP. Die analgetische Potenz von Gabapentin ist ebenfalls gut dokumentiert. Vereinbar damit zeigte auch eine neue Gabapentin-Formulierung mit verlängerter Freisetzung und damit reduzierter Einnahmefrequenz eine gute Wirksamkeit bei diabetischer Neuropathie. Andere kürzlich veröffentlichte Studien bei traumatischer Nervenläsion, chemotherapieinduzierter PNP, Schmerz nach Rückenmarksläsion und Postamputationsschmerz zeigten jedoch keinen analgetischen Effekt. Es gibt keine überzeugende Evidenz einer Überlegenheit von Pregabalin oder Gabapentin in der Behandlung des neuropathischen Schmerzes, allerdings sind die Therapiekosten bei Gabapentin deutlich geringer.
Dosierung
Gabapentin:
  • Startdosis 300 mg

  • Steigerung täglich um 300 mg bis auf 1.200–2.400 mg in 3 Einzeldosen

  • Maximaldosis 3.600 mg

  • wenige Medikamenteninteraktionen.

Pregabalin:
  • rasche Aufdosierung bei jüngeren Patienten möglich, bei älteren Patienten mit schrittweiser Steigerung alle 3 Tage

  • Startdosis 75–150 mg

  • Steigerung individuell alle 3–4 Tage

  • Zieldosis 300–600 mg.

  • kaum Medikamenteninteraktionen.

  • Gabapentin und Pregabalin: Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz.

Nebenwirkungen
  • anfänglich Müdigkeit und Schwindel

  • periphere Ödeme. Daher regelmäßige ärztliche Überprüfung erforderlich!

  • Gangstörungen, Ataxien.

Insbesondere in der Aufdosierungsphase ist die Kontrolle der Pankreasenzyme Amylase und Lipase sinnvoll.
Lamotrigin
Evidenz
Lamotrigin hatte in 2 Studien über Schmerz nach Schlaganfall und schmerzhafter diabetischer Neuropathie eine analgetische Wirksamkeit gezeigt. Neuere Studien verliefen jedoch negativ bei neuropathischen Schmerzen diverser Ätiologie, Schmerzen bei Multipler Sklerose und schmerzhafter Polyneuropathie, auch wenn viele dieser Studien eine hohe Plazeboantwort aufwiesen.
Dosierung
Monotherapie:
  • Startdosis 0,3 mg/kg KG in 2 Einzeldosen

  • Steigerung in 14-tägigen Abständen auf 2 mg/kg KG, max. 8 mg/kg KG.

Bei Komedikation mit anderen enzyminduzierenden Substanzen ggf. beschleunigter Abbau von Lamotrigin. Dann sollte man mit höherer Startdosis 1 (–2) mg/kg KG beginnen.
Keine routinemäßigen Labor- und Spiegelkontrollen erforderlich.
Nebenwirkungen
Besonders bei schneller Aufdosierung arzneimittelallergisches Exanthem (Stevens-Johnson-Syndrom). Ein Nachteil von Lamotrigin ist daher, dass es nur sehr langsam aufdosiert werden darf: ca. 8–12 Wochen bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis.
Weitere unerwünschte dosisabhängige Nebenwirkungen: Doppelbilder, Kopfschmerzen, Schwindel, Tremor oder Ataxie.
Carbamazepin und Oxcarbazepin
Evidenz
Carbamazepin ist wirksam bei der typischen Trigeminusneuralgie und dort Mittel der ersten Wahl. Bei der Behandlung der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie und bei zentralen Schmerzsyndromen konnten ältere Studien positive Effekte zeigen, die nicht reproduziert sind. Oxcarbazepin war in einer Studie an 146 Patienten mit schmerzhafter diabetischer PNP analgetisch wirksam, 2 nachfolgende Studien verliefen jedoch negativ, wobei die eine der Studien eine niedrige Dosis einsetzte und die andere eine Dosis-Wirkungsstudie war.
Dosierung
Carbamazepin:
  • Startdosis: 100–200 mg

  • Zieldosis: 600–1.200 mg

  • Steigerung: alle 3–7 Tage um 200 mg bis auf Zieldosis oder bis zum Sistieren der Schmerzattacken

  • Die Aufdosierung sollte zur Verminderung initialer NW langsam und einschleichend vorgenommen werden, idealerweise über 4 Wochen. Die Substanz sollte dann möglichst in retardierter Form, verteilt auf zwei Einzeldosen, verordnet werden.

  • Dosis-Maximum: 1.400 mg/Tag.

Oxcarbazepin:
  • Startdosis: 2 × 300 mg

  • Zieldosis: 1.200–2.400 mg

  • Steigerung: alle 7 Tage in Schritten von höchstens 600 mg bis zur Zieldosis oder bis zum Sistieren der Schmerzen

  • Die Tagesgesamtdosis soll auf zwei Einzeldosen verteilt werden

  • Dosis-Maximum: 2.400 mg.

  • Eine retardierte Formulierung ist inzwischen verfügbar.

Nach Erfahrungsregel ist die Dosisäquivalenz Carbamazepin : Oxcarbazepin 1 : 1,5.
Spiegelbestimmungen sind nicht erforderlich.
Nebenwirkungen
Vor und unter Therapie mit beiden Substanzen werden Routinelaborkontrollen inklusive der Serum-Natriumwerte empfohlen sowie ein Ruhe-EKG, da es zu Erregungsausbreitungsstörungen, z.B. Linksschenkelblock, kommen kann. Oxcarbazepin ist v.a. bei pharmakologischen Interaktionen, z.B. mit oralen Antikoagulanzien, Hepatotoxizität oder allergischen Reaktionen eine Alternative zu Carbamazepin.
Valproat
Evidenz
Bei drei positiven Studien von einer Arbeitsgruppe und drei negativen Studien anderer Arbeitsgruppen ist die Wirksamkeit umstritten.
Lacosamid
Evidenz
Zu dem neuen Antikonvulsivum Lacosamid gab es eine kleine Studie zur schmerzhaften diabetischen Neuropathie. Nachfolgende aktuelle Studien konnten diesen Effekt jedoch nicht mehr nachweisen außer für eine Subgruppenanalyse einer 400-mg-Dosis. Entgegen der Zulassung als Zusatztherapie für fokale Anfälle wurde von der Food and Drug Administration (FDA) keine Zulassung zur Behandlung schmerzhafter diabetischer Neuropathie erteilt und der Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) von der Herstellerfirma UCB Pharma zurückgezogen.
Levetiracetam
Evidenz
Das Antikonvulsivum Levetiracetam (Keppra®) ist bislang nur für die Epilepsietherapie zugelassen. Präklinische Studien sowie einzelne klinische Fallberichte zur Behandlung von Patienten mit PHN deuteten jedoch einen potenziell analgetischen Nutzen an. Eine Studie an Patienten mit Multipler Sklerose zeigte eine gute analgetische Wirksamkeit, 2 weitere Studien zu Postmastektomieschmerzen und Schmerz nach Rückenmarksläsion verliefen jedoch negativ.

Opioidanalgetika

Evidenz
Opioide in retardierter Form inklusive Tramadol sind nachweislich bei neuropathischen Schmerzen wirksam. Eine nicht plazebokontrollierte Studie zeigte auch eine dosisabhängige Wirkung von Levorphanol bei peripherem und zentral neuropathischem Schmerz. Tapentadol als neuer kombinierter Opiodagonist und selektiver noradrenerger Wiederaufnahmehemmer ist ebenfalls in einer plazebokontrollierten Studie zu chronischem Rückenschmerz wirksam und besser verträglich als Oxycodon.
Therapeutisches Vorgehen
In Abhängigkeit von der intrinsischen Aktivität am Rezeptor werden niederpotente (schwache) und hochpotente (starke) Opioide unterschieden (Tab. 3). Starke Opioide sind erst dann indiziert, wenn eine Therapieresistenz gegen kurative und medikamentöse Basistherapien im interdisziplinären Konsens gesichert ist. Opioidanalgetika sollten in Form von langwirksamen Präparaten (orale retardierte Formulierungen oder transdermale Systeme) eingesetzt werden. Die wirksame Dosis muss allerdings zuvor durch Titration gefunden werden.
Nebenwirkungen
Die therapielimitierenden Nebenwirkungen der chronischen Opioidtherapie sind gastrointestinale Symptome, insbesondere Übelkeit, Erbrechen und Obstipation, sowie zentralnervöse Symptome wie Schwindel und Sedierung. Daher ist an eine supportive Medikation mit Antiemetika und Laxanzien zu denken.
Toleranz und Abhängigkeit
Eine wiederholte Einnahme von Opioiden kann eine graduelle Abnahme ihrer analgetischen Wirkung induzieren. Dieses Phänomen wird als Toleranzentwicklung bezeichnet. Bei initial guter Ansprechbarkeit der Schmerzen auf Opioide (keine Opioidresistenz) kann allerdings meist eine gute Analgesie bei gleichbleibender Morphindosis über einen langen Behandlungszeitraum erzielt werden. Aufgrund der immer entstehenden physischen Abhängigkeit muss das Absetzen von Opioidanalgetika langsam ausschleichend erfolgen. Über die Entwicklung einer psychischen Abhängigkeit gibt es nur wenige Daten: Allgemein wird das Risiko gering eingeschätzt, wenn die Einnahme streng kontrolliert wird, eine ausreichende Vertrauensbasis zwischen Arzt und Patient besteht und lang wirksame Substanzen eingesetzt werden. Trotzdem sollte dies bei Suchtanamnese, mangelnder Compliance und inadäquater Einnahme von suchtfördernden Medikamenten überdacht werden.

Cannabinoide

Evidenz
Cannabinoide haben einen moderaten analgetischen Effekt bei zentralen Schmerzen bei Multipler Sklerose gezeigt und waren auch inklusive des Sprays Sativex bei verschiedenen peripheren neuropathischen Schmerzsyndromen wirksam. Allerdings war der Effekt nur geringgradig und konnte sich in neuen kleinen Studie an Patienten mit schmerzhafter PNP nicht bestätigen. Gerauchtes Cannabis war bei HIV-induzierter Neuropathie und verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen wirksam. Weitere Studien zur Wirksamkeit sind nötig.

α-Liponsäure

Evidenz
In 5 randomisierten kontrollierten Studien an Patienten mit diabetischer PNP wurde die intravenöse und orale Gabe von α-Liponsäure untersucht: In 4 Studien führte α-Liponsäure zu einer signifikanten Linderung von neuropathischem Schmerz, aufgrund des hohen Plazeboeffekts war dies insbesondere bei oraler Gabe jedoch unterhalb der klinischen Signifikanzgrenze. Es wird geschlussfolgert, dass die intravenöse Gabe von α-Liponsäure (600 mg) über 3 Wochen zu einer signifikanten und klinisch relevanten Linderung von neuropathischem Schmerz führt. Unklar bleibt, warum ein antioxidierendes Nahrungsergänzungsmittel eine so rasche Wirkung zeigt, ob dies auch für eine orale Gabe zutrifft, und ob ein länger anhaltender Effekt besteht. Aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils kann eine adjuvante Therapie der schmerzhaften diabetischen PNP mit α-Liponsäure jedoch erwogen werden.

Topische Therapie

Als adjuvante Therapie, insbesondere bei gut lokalisierten neuropathischen Schmerzen, kommt eine topische dermale Applikation von Pharmaka in Betracht. Sie wirken überwiegend lokal und zeigen wegen ihrer geringen systemischen Resorption kaum zentralnervöse Nebenwirkungen. Als Hauptindikationen werden die PHN, die oft therapierefraktäre HIV-Neuropathie, seltener die diabetische PN und der Postmastektomieschmerz betrachtet.
Lidocain
Evidenz
Lidocainpflaster gelten – basierend auf 3 publizierten Studien – als etablierte Medikation der ersten Wahl für Patienten mit PHN oder fokaler Neuropathie mit Allodynie. Neu hinzugekommen sind Daten über ein Lidocainspray, welches einen kurzwirksamen Effekt bei peripherer Nervenläsion und PHN zeigte, wohingegen zwei Studien mit Lidocaincreme oder -pflaster keine analgetische Wirkung bei Patienten mit peripherer Nervenläsion oder neuropathischem Schmerz gemischter Ätiologie nachweisen konnten. Somit ist die Datenlage zu plazebokontrollierten Studien topischer Lidocaintherapie als Creme oder Pflaster derzeit unklar. Eine offene Studie zeigte eine mit Pregabalin vergleichbare Wirksamkeit von topischem Lidocain bei PHN und PPN.

Evidenzbasierte Empfehlungen für die medikamentöse Therapie verschiedener neuropathischer Schmerzsydrome.

(adaptiert von Diener und Putzki 2008 und Attal et al. 2010)

Tabelle 4
Ätiologie Level A für Wirksamkeit Level B für Wirksamkeit Level C für Wirksamkeit Empfehlung 1. Wahl Empfehlung 2. oder 3. Wahl
diabetische Neuropathie
  • Duloxetin

  • Gabapentin

  • Oxycodon

  • Pregabalin

  • TCA

  • Tramadol

  • Venlafaxin

  • Botuliumtoxin

  • Dextrometorphan

  • Gabapentin/Venlafaxin

  • Carbamazepin

  • Phenytoin

  • Duloxetin

  • Gabapentin

  • Pregabalin

  • TCA

  • Venlafaxin

Opioide
PHN
  • Capsaicin

  • Gabapentin

  • Lidocain

  • Oxycodon

  • Pregabalin

  • TCA

  • Capsaicin

  • Valproinsäure

  • Gabapentin

  • Lidocain

  • Pregabalin

  • TCA

Capsaicin Opioide
Trigeminusneuralgie Carbamazepin Oxcarbazepin
  • Baclofen

  • Lamotrigin

  • Carbamazepin

  • Oxcarbazepin

  • chirurgische Intervention

  • Pregabalin

zentraler Schmerz
  • Cannabinoide

  • Pregabalin

  • Lamotrigin

  • Opioide

  • TCA

  • Gabapentin

  • Pregabalin

  • TCA

  • Cannabinoide

  • Lamotrigin

  • Opioide

  • Tramadol

Die dargestellten Evidenzlevel beziehen sich nur auf Medikamente, die in kontrollierten Studien untersucht wurden. Dies schließt die Wirksamkeit anderer Medikamentengruppen bei den verschiedenen Krankheitsbildern nicht aus. Abkürzungen: TCA = trizyklische Antidepressiva, PHN = postherpetische Neuralgie

Capsaicin
Evidenz
Die Wirksamkeit von topischem Capsaicin auf Salbenbasis in 0,025–0,1-prozentiger Lösung ist für die PHN in zahlreichen Studien nachgewiesen. Zwei neue Studien zeigen eine zumindest 12-wöchige Schmerzreduktion nach Applikation eines neuen hochkonzentrierten Capsainpflasters (8%, NGX-4010, Qutenza®) bei Patienten mit schmerzhafter PPN und HIV-Neuropathie. Qutenza® ist in Europa zur Behandlung von peripheren neuropathischem Schmerz in diabetischen Erwachsenen zugelassen, die FDA erteilte die Zulassung zur Behandlung der PHN.
Dosierung
0,025–0,1% Lösung: 4-mal täglich für 4–6 Wochen auf das schmerzende Hautareal.
8% Pflaster: einmalig auf das schmerzende Hautareal.
Nebenwirkungen
Lokale Nebenwirkungen wie Irritationen, Rötung waren unter NGX-4010 verstärkt, konnten jedoch mit Kühlung und kurzwirksamen Opioiden zufriedenstellend behandelt werden. Erfahrungsgemäß können lokale Reizerscheinungen auch durch die vorangehende Applikation eines Lokalanästhetikums reduziert werden. In einer offenen Langzeitstudie konnte eine Schmerzlinderung auch nach wiederholten Applikationen über 48 Wochen dokumentiert werden

Botulinumtoxin

Evidenz
Botulinumtoxin A zeigte nach intradermaler Injektion in das Schmerzareal bei 29 Patienten mit fokaler schmerzhafter Neuropathie eine signifikante Schmerzreduktion bis zu 14 Wochen nach Injektion. Eine neue Studie zeigt auch einen analgetischen Effekt bei schmerzhafter diabetischer PNN. Weitere Studien sind notwendig, um den Langzeiteffekt näher zu untersuchen.

Kombinationstherapien

Bei oft nicht ausreichender analgetischer Wirksamkeit einer Monotherapie in der Therapie neuropathischer Schmerzen besteht allgemeiner Konsens zur Empfehlung einer Kombinationstherapie vor allem mit Präparaten, die unterschiedliche analgetische Mechanismen nutzen können. Trotzdem sind Kombinationstherapien in klinischen Studien bisher wenig untersucht. So zeigt sich in randomisierten Studien zur diabetischen PNP und PHN eine überlegene Wirksamkeit der Kombination von Morphin und Gabapentin gegenüber der Monotherapie mit diesen Substanzen, wenngleich der Effekt nur gering war und Gabapentin als Monotherapie in dieser Studie gar keine analgetische Wirkung zeigte. Die Kombination von Gabapentin mit Oxycodon führte zu einer additiven Analgesie bei Patienten mit schwerer schmerzhafter diabetischer PPN, wohingegen Oxycodon in einer offenen Studie mit Patienten diverser Ätiologien von neuropathischem Schmerz den analgetischen Effekt von Pregabalin nicht steigern konnte. Die Kombination von Nortriptylin mit Gabapentin zeigte bei maximalen Dosen eine bessere Analgesie und Verbesserung der Stimmungslage und Schlafstörungen als die Monotherapie mit Gabapentin.

Nichtmedikamentöse Therapie

Transkutane elektrische Nervenstimulation

Evidenz
Eine Metaanalyse zur transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS) bei diabetischer PNP zeigt, dass TENS zumindest kurzfristig zu einer signifikanten Schmerzreduktion führt, allerdings gibt es bisher kein ausreichend großen kontrollierten Studien. In einer randomisierten Studie zu PHN führte TENS als Addon-Therapie zu Pregabalin zu einer signifikant verbesserten Analgesie.
Wirkungsweise
Die antinozizeptiven Effekte der TENS sind bisher noch nicht abschließend geklärt, neben der Interferenz der Transmission nozizeptiver Aktivität in Neuronen des Hinterhorns durch Erregung in schnell leitenden A-β-Fasern des peripheren Nervs spielt möglicherweise die Freisetzung von endogenen antinozizeptiven Transmittern (Endorphine) eine Rolle.
Durchführung
Gereizt wird entweder direkt über dem Schmerzareal oder dem Hauptnervenstamm, der das Schmerzgebiet innerviert, sodass die reizinduzierten Parästhesien den Schmerzort abdecken. Selten ist auch eine Reizung kontralateral zum Schmerzareal effektiv.
Indikation
Trotz langer Erfahrung mit TENS ist deren Erfolg im Einzelfall unvorhersehbar, weshalb eine Probereizung erforderlich ist.

Neuroelektrische Stimulation des Rückenmarks

Evidenz
In einer Studie zu chronischen penktanginösen ischämischen Schmerzen im Rahmen einer arteriellen Verschlusserkrankung hat sich die Stimulation des Rückenmarks (SCS = spinal cord stimulation) als analgetisch sehr effektiv herausgestellt. In zwei randomisierten Studien zum Failed-back-surgery-Syndrom zeigte sich die Rückenmarksstimulation signifikant wirksamer als Plazebo, auch wenn sich der zusätzliche Medikamentenverbrauch nur im Bereich der Antikonvulsiva reduziert hat. In einer Studie zum CRPS zeigte sich ebenfalls eine über 2 Jahre signifikante Schmerzreduktion, die sich jedoch in der 5-Jahreskontrolle nicht mehr signifikant von der Kontrollgruppe unterschied.
Wirkungsweise
Absteigende Hemmsysteme sollen durch über den Hintersträngen des Rückenmarks implantierte Elektroden elektrisch stimuliert werden.
Durchführung
Vor einer endgültigen Elektrodenimplantation muss eine transkutane Probestimulation erfolgen. Die endgültige Elektrode wird dabei direkt in den Spinalkanal eingelegt.
Indikation
Bei medikamentös unzureichend behandelten Schmerzsyndromen stellt die SCS eine sinnvolle Alternative war. Diese Möglichkeit sollte dann ggf. interdisziplinär mit Neurochirurgen abgewogen werden.

Psychotherapeutische Intervention

Chronischer Schmerz ist nur vor dem Hintergrund eines biopsychosozialen Krankheitskonzepts zu verstehen. Dass kognitive Verhaltenstherapie für das chronische Schmerzpatienten im Allgemeinen wirksam ist, ist etabliert. Ob dies auch für die Subgruppe von Patienten mit neuropathischem Schmerz zutrifft, war bislang unklar. Eine aktuelle Übersicht untersuchte daher Studien zu kognitiver und Verhaltenstherapie in der Therapie des chronischen neuropathischen Schmerzes: Allerdings erfüllte nur eine der 14 Studien die methodischen Anforderungen, diese zeigte einen Behandlungserfolg. Die Autoren fordern daher eine verbesserte und allgemeingültige Definition des neuropathischen Schmerzes für zukünftige Studien, um die Wirksamkeit zukünftig besser beurteilen zu können.

Physikalische Therapie und Ergotherapie

Physikalische Therapie und Ergotherapie umfassen ein weites Feld von Möglichkeiten und gelten als wichtige Bestandteile einer interdisziplinären Versorgung neuropathischer Schmerzpatienten. Ziel ist es auch, Fehlregulationen zu beseitigen und pathologische Bewegungsabläufe zu verändern. Aus der Vielzahl der möglichen Therapieformen muss ein individuell auf den Patienten abgestimmtes Behandlungskonzept erarbeitet werden, dies setzt jedoch eine differenzierte ärztliche Verordnung mit Angabe des Leitsymptoms und des konkreten Therapieziels voraus.

Literatur

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