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B978-3-437-22107-1.50269-7

10.1016/B978-3-437-22107-1.50269-7

978-3-437-22107-1

Präoperative medikamentöse Behandlung des Phäochromozytoms.

Tabelle 1
Behandlungsziel Medikamentöse Behandlung
Behandlung und Präventionhypertensiver Krisen
  • Phentolamin

  • Natriumnitroprussid

  • Kalziumantagonisten

präoperative Blutdruckkontrolle
  • Phenoxybenzamin

  • Prazosin

  • Labetalol

  • ?-Methylparatyrosin

  • Kalziumantagonisten

  • ACE-Hemmer

Behandlung und Prävention von Arrhythmien
  • β-Rezeptorenblocker (nur nach effektiver α-Blockade)

  • Lidocain

  • Amiodaron

Selektionskriterien für Chemotherapie beim malignen Phäochromozytom.

Tabelle 2
  • dokumentierte Metastasierung

  • erhöhte und therapierefraktäre Katecholaminsekretion

  • ausreichender Abstand zu einer vorausgegangenen Chemotherapie, Bestrahlung und MIBG-Therapie

  • ausreichende Knochenmarkfunktion

  • ausreichende Nieren- und Leberfunktion

  • Karnofsky-Index > 30%

Phäochromozytom

H. Lehnert

Kernaussagen:

  • Das Phäochromozytom ist ein Katecholamin-produzierender Tumor, Leitsymptom ist der häufig schwere Hochdruck.

  • Etwa 25% der Phäochromozytome entarten, das Malignitätsrisiko ist also hoch.

  • Zur Diagnostik dient die Bestimmung der freien Katecholamine im Urin, aber auch die Bestimmung von Plasmametanephrinen und Metanephrinen im Urin ist sehr aussagekräftig. Darüber hinaus werden bildgebende Verfahren eingesetzt (CT, MRT, MIBG-Szintigraphie).

  • Die präoperative Behandlung erfolgt in erster Linie mit ?-Rezeptorenblockern (vor allem Phenoxybenzamin). Bei ausbleibender Normalisierung des Blutdrucks ist eine additive Therapie mit Prazosin oder β-Methylparatyrosin möglich.

  • Trotz kompletter β-Rezeptorblockade treten bei den meisten Patienten intraoperativ Blutdruckspitzen auf, die durch Gabe von Phentolamin oder Nitroprussidnatrium behandelt werden können.

  • Bei intraoperativ auftretenden Arrhythmien werden Lidocain oder Propranolol gegeben.

  • Nach Tumorentfernung kommt es aufgrund der abrupt verminderten Katecholaminsekretion häufig zu einer Hypotonie. Mittel der Wahl ist die rasche Repletion des Plasmavolumens (physiologische Kochsalzlösung, kolloidhaltige Lösungen, Blut).

  • Häufig liegt noch mehrere Tage nach der Operation eine behandlungsbedürftige Hypotonie vor, der vor allem durch Flüssigkeitsersatz (½ – 1faches Plasmavolumen) zu begegnen ist.

  • Tritt nach der Operation eine Hypertonie auf, so sind die Ursachen vor allem intravasale Volumenbelastung (Hypervolämie), persistierend hohe Konzentrationen von Katecholaminen in adrenergen Neuronen, eine möglicherweise vorbestehende essenzielle Hypertonie oder Hypertonie aufgrund struktureller Gefäßwandadaptationen und oft Resttumorgewebe oder Metastasen des Phäochromozytoms.

  • Bei bekanntem (oder vermutetem) Phäochromozytom und Auftreten einer hypertensiven Krisensituation ist das Medikament der Wahl Phentolamin.

  • Bei malignem Phäochromozytom ist der Goldstandard der Therapie die Applikation von 131Iod-MIBG. Zur Langzeittherapie kann darüber hinaus ebenfalls Phenoxybenzamin eingesetzt werden.

  • Bei der Entwicklung eines Phäochromozytoms während der Schwangerschaft besteht für die Mutter wie für den Fetus ein außergewöhnlich hohes Risiko, sodass ein rasches Einschreiten unbedingt notwendig ist, gegebenenfalls muss ein Abort in Kauf genommen werden.

  • Eine systematische Nachsorge ist unerlässlich (Rezidivgefahr, mögliche Entwicklung eines malignen Phäochromozytoms, familiär gehäuftes Auftreten, weiterhin erhöhte Blutdruckwerte).

Epidemiologie

Das Phäochromozytom ist ein Katecholamin-produzierender Tumor, der sowohl von intra- wie auch von extraadrenalen chromaffinen Zellen ausgehen kann.
  • Der Begriff Paragangliom bezeichnet die Untergruppe der von den extraadrenal liegenden chromaffinen Zellen ausgehenden Tumoren.

Als Faustregel gilt:

Die große klinische Bedeutung des Phäochromozytoms liegt vor allem darin, dass

  • es sich um eine grundsätzlich heilbare Hochdruckform handelt,

  • rationale diagnostische und therapeutische Verfahren verfügbar sind,

  • eine Assoziation mit zahlreichen Begleiterkrankungen vorliegen kann und

  • eine große medizinische Bedeutung hinsichtlich des erhöhten familiären Risikos besteht.

Die epidemiologischen Daten sind rar, wir gehen aber analog zu Schätzungen in den Vereinigten Staaten davon aus, dass bei Patienten mit diastolischer Hypertonie eine Prävalenz zwischen 0,1 und 0,4% besteht.
  • Insgesamt treten etwa 90% aller Phäochromozytome im Erwachsenenalter auf;

  • 85 – 90% sind intraadrenal lokalisiert.

  • 20 – 25% treten bilateral auf.

  • Besonders bedeutsam ist, dass im Gegensatz zu früheren Daten nur 75% sporadisch, dagegen entsprechend 25% familiär sind.

    Eine Familiarität besteht vor allem bei folgenden Erkrankungen:

    • multiple endokrine Neoplasie Typ IIa/b,

    • von-Hippel-Lindau-Syndrom,

    • Neurofibromatose Typ I (Morbus Recklinghausen),

    • familiäre Glomustumoren (Mutationen des SDH-Genes).

Ein erhebliches Problem ist das Malignitätsrisiko der Tumoren; etwa 15 – 20% aller Phäochromozytome entarten maligne. Dabei ist das strikteste Kriterium der Malignität das Auftreten von Metastasen in Organen, die sonst keine chromafinen Zellen besitzen.

Klinik und Diagnostik

Das Leitsymptom des Katecholamin-produzierenden Tumors ist der häufig schwere Hochdruck; dieser ist in jeweils 50% der Fälle ein Dauerhochdruck respektive ein intermittierender Hochdruck.
Die weiteren relevanten Symptome sind vor allem
  • Kopfschmerzen,

  • Schwitzen und

  • Tachykardien.

Nur selten werden Verläufe ohne eine Hypertonie beobachtet; dies ist dann meist Ausdruck einer Katecholamin-induzierten Kardiomyopathie.

Endokrinologische Diagnostik

Zwar beruht nach wie vor die endokrinologische Diagnostik im Wesentlichen auf der Bestimmung der freien Katecholamine im Urin, also auf der Bestimmung von Adrenalin und Noradrenalin, dennoch sind die Daten aus zahlreichen Studien jetzt wesentlich überzeugender für die Bestimmung der Plasmametanephrine wie auch der Metanephrine im 24-Stunden-Urin.
  • Die Bestimmung der Plasmametanephrine (Metanephrin, Normetanephrin) weist eine Sensitivität von über 95% und eine Spezifität von ca. 90% auf. Bei einer Spezifität von 100% liegt die Sensitivität bei 82%.

  • Die Bestimmung der Katecholamine im 24-Stunden-Urin zeigt dagegen doch nur eine Sensitivität von ca. 80 – 85% und eine Spezifität von 85 – 90%.

Bei Befunden in einer Grauzone (bis zu einem Doppelten des Normbereiches) sollte die Diagnose durch ein dynamisches Testverfahren bestätigt werden; dies ist hier als Suppressionstest der Clonidintest.
  • Hier werden Plasmakatecholamine, aber auch Plasmametanephrine bestimmt. Bei Phäochromozytom-Patienten erfolgt keine Suppression in den Normbereich.

Bildgebende Verfahren

Die bildgebende Diagnostik beruht auf der komplementären Aussagekraft von CT/MRT auf der einen, und MIBG-Szintigraphie auf der anderen Seite.
  • Die Computertomographie erfasst besser intraadrenale,

  • die Kernspintomographie besser extraadrenale Tumoren.

Dies gelingt mit nahezu 100%iger Sicherheit.

Als Faustregel gilt:

Die Lokalisationsdiagnostik mit 123Iod-Metaiodobenzylguanidin (MIBG) ist obligat durchzuführen, da hierbei insbesondere die extraadrenalen Tumoren (auch maligne Tumoren) besser visualisiert werden können.

Komplementär zur MIBG-Szintigraphie kann auch die Octreotide-Szintigraphie eingesetzt werden; dies gilt insbesondere dann, wenn Metastasen von malignen Phäochromozytomen nicht gänzlich durch die MIBG-Szintigraphie abgebildet werden.

Molekulargenetische Untersuchung

Die endokrinologische Diagnostik wird ergänzt durch die Notwendigkeit der molekulargenetischen Untersuchung; diese muss bei jedem Phäochromozytom aufgrund der großen Häufigkeit familiärer Formen durchgeführt werden. Hierbei geht es insbesondere um die
Sicherung der Diagnose
  • einer multiplen endokrinen Neoplasie,

  • eines von-Hippel-Lindau-Syndroms bzw.

  • einer Mutation des SDH-Genes.

Die Diagnose einer Neurofibromatose erfolgt im Wesentlichen klinisch.

Therapie

Präoperative Behandlung

Voraussetzung für eine rationale medikamentöse Behandlung des Phäochromozytoms ist eine genaue Definition des Therapieziels. Dabei sind die wesentlichen Behandlungsziele
  • zum einen die Prävention kardiovaskulärer Komplikationen – in erster Linie Hochdruckkrisen, maligne Arrhythmien und zerebrovaskuläre Ereignisse – und

  • zum anderen die Vorbereitung des Patienten für den operativen Eingriff.

Pathophysiologisch ist von Bedeutung, dass die sekretorischen Produkte des Phäochromozytoms, Noradrenalin und Adrenalin, mit unterschiedlichen Rezeptoren interagieren. So ist Noradrenalin überwiegend ein β-Rezeptor-stimulierendes Hormon, während Adrenalin sowohl β- wie auch β-adrenerge Effekte besitzt. Die kardialen adrenergen Rezeptoren sind ausschließlich β-adrenerg.
Daher ist das Hauptziel der medikamentösen Behandlung die
  • Gabe von ?-Rezeptor-blockierenden Substanzen, um den Einfluss einer exzessiven Erhöhung zirkulierender Katecholamine auf die β-Rezeptoren aufzuheben. Diese Substanzen besitzen neben dem Einsatz von Natriumnitroprussid auch die größte Bedeutung in der Behandlung der hypertensiven Krise;

  • kardiale Komplikationen wie Herzrhythmusstörungen werden darüber hinaus auch durch den Einsatz von β-Blockern (nach vorhergegangener α-Blockade) behandelt.

Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die möglichen präoperativen medikamentösen Maßnahmen.
α-Rezeptor-blockierende Substanzen
Die Blockade ?1-adrenerger Rezeptoren führt zu einer Aufhebung der Katecholamin-produzierten Vasokonstriktion, zu einer Vasodilatation kann es auf der Ebene der Arteriolen und Venen kommen.
Die Wirksamkeit der ?1-Blockade hängt dabei vor allem von der endogenen Aktivität (in diesem Fall der Katecholamin-induzierten Aktivität) des sympathischen Nervensystems ab.
  • Daher ist die Wirksamkeit auch bei aufrechter Körperhaltung und einer Hypovolämie deutlich ausgeprägter.

  • Bei intaktem Barorezeptorreflex kommt es nach dem Blutdruckabfall zu einem Anstieg der Herzfrequenz und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention.

Diese Gegenregulation ist auch dann verstärkt, wenn der α-Agonist nicht nur α 1-, sondern auch präsynaptische (α2-Rezeptoren blockiert, wodurch es zu einer vermehrten Freisetzung von Noradrenalin und einer Stimulation postsynaptischer β1-Rezeptoren kommt. Dies ist von praktischer Bedeutung, da die bei der präoperativen Behandlung eingesetzten Substanzen entweder gemischte α12-Antagonisten wie Phenoxybenzamin oder nur postsynaptische α1-Antagonisten wie Prazosin und seine Analoga sind.
Phenoxybenzamin
Von den meisten Zentren wird zur Behandlung Dibenzyran® eingesetzt, ein nicht-spezifischer α-Rezeptor-Antagonist.

Als Faustregel gilt:

Mit der Behandlung wird in der Regel mindestens zwei Wochen vor dem geplanten Operationstermin begonnen, damit es zu einer ausreichenden Expansion des extrazellulären Volumens kommt.

Bei intaktem Barorezeptorreflex kommt es unter der Behandlung mit Phenoxybenzamin aufgrund der ?2-antagonistischen Effekte nicht nur zu einer Abnahme des peripheren Widerstandes, sondern auch zu einem Anstieg des kardialen Auswurfvolumens und häufig zu einer Tachykardie.
  • Die Absorption im Gastrointestinaltrakt ist variabel, und nur etwa 20 – 30% der oral zugeführten Menge werden aufgenommen.

  • Die Plasmahalbwertszeit von Phenoxybenzamin liegt zwischen 20 und 24 Stunden; dies ist allerdings aus folgendem Grund von untergeordneter Bedeutung: Da die β-adrenergen Rezeptoren irreversibel gehemmt werden, hängt die Dauer des Effektes von Phenoxybenzamin nicht von seiner Halbwertszeit, sondern vor allem von der Syntheserate β-adrenerger Rezeptoren ab. Daher vergehen häufig mehrere Tage bis zum völligen Abklingen der Wirkung dieser Substanz, in Abhängigkeit von der Anzahl nicht gehemmter, membranständiger adrenerger Rezeptoren. Dieses Phänomen erklärt auch die postoperativ häufig persistierende Hypotonie.

Nebenwirkungen
Die relevanten Nebenwirkungen von Phenoxybenzamin sind neben
  • der orthostatischen Hypotonie und Reflextachykardie (intakter Barorezeptorreflex bei Phäochromozytom!)

  • gastrointestinale Beschwerden,

  • eine Miosis und

  • verstopfte Nase.

Als Faustregel gilt:

Die Nebenwirkung der Anschwellung der Nasenschleimhaut gilt als Hinweis für eine präoperativ effektiv durchgeführte β-Rezeptor-Blockade.

Dosierung
  • Die Initialdosis von Phenoxybenzamin liegt bei 2 × 10 mg/Tag und wird sukzessive erhöht auf eine

  • Maximaldosis, die meistens zwischen 80 und 140 mg/Tag, aufgeteilt auf 3 – 4 Dosen liegt.

  • In Einzelfällen können Höchstdosen bis zu 240 mg erforderlich werden.

Die Aufteilung auf mehrere Dosen ist vor allem zur Vermeidung gastrointestinaler Nebenwirkungen relevant.
Prazosin
Prazosin (z. B. Minipress®) ist ein spezifischer ?1-postsynaptischer Antagonist, der zu einer deutlichen Abnahme des peripheren Widerstandes und venösen Blutflusses zum Herzen führt. Diese Blutdrucksenkung wird aufgrund einer zusätzlichen zentralnervösen Wirkung nicht von einer Reflextachykardie begleitet.
  • Im Gegensatz zu Phenoxybenzamin wird Prazosin nach oraler Einnahme sehr gut absorbiert; die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 70%.

  • Spitzenkonzentrationen im Plasma werden nach etwa 1 – 3 Stunden erreicht, bei einer Plasmahalbwertszeit von 3 Stunden und einer Gesamtdauer der Wirkung von etwa 4 – 6 Stunden.

CAVE:

! Da Prazosin im Blut an ein ?1-Glykoprotein gebunden zirkuliert, sind Bedingungen zu berücksichtigen, unter denen die Konzentration dieses Glykoproteins ansteigt, wie z. B. akute Entzündungsprozesse.

Nebenwirkungen
Nebenwirkungen der Behandlung mit Prazosin sind vor allem
  • das so genannte First-dose-Phänomen, nämlich eine ausgeprägte orthostatische Hypotonie und häufig synkopale Zustände etwa 30 – 90 Minuten nach Einnahme der Initialdosis. Dies gilt ganz besonders für Patienten mit Phäochromozytom, die wesentlich sensitiver als Patienten mit einer essenziellen Hypertonie auf diesen hypotensiven Effekt der Initialdosis reagieren.

Als Faustregel gilt:

Unter allen Bedingungen, die zu einer Hypovolämie führen wie z. B. Einnahme von Diuretika oder β-Blockern muss anfangs besonders vorsichtig dosiert werden (s. u.).

  • Neben der orthostatischen Hypotonie kommen eher selten unspezifische Nebenwirkungen wie

    • Kopfschmerzen,

    • Benommenheit oder

    • gastrointestinale Beschwerden vor.

Dosierung
Hinsichtlich der Dosierung muss daher empfohlen werden, dass mit einer sehr niedrigen Dosis (0,5 mg) begonnen wird und der Patient sich danach für etwa 3 Stunden in liegender Position befinden sollte.
  • Die Gesamtdosis liegt bei Phäochromozytom-Patienten meistens zwischen 6 und 10 mg/Tag, wobei diese Dosis erst nach 10 – 14 Tagen erreicht werden sollte.

  • Eine Aufteilung der Gesamtdosis auf 4 Einzeldosen ist notwendig.

Mit der Normalisierung des intravaskulären Volumens nimmt allerdings auch häufig das Ausmaß der orthostatischen Hypotonie ab.

CAVE:

! Erfahrungen einiger Arbeitsgruppen zeigen, dass trotz optimaler Blutdruckkontrolle die präoperative β-Blockade durch Prazosin nicht komplett ist, sodass intraoperativ kardiovaskuläre Probleme auftreten können.

Wegen der oft nicht vollständigen β-Blockade durch Prazosin ist häufig die zusätzliche Gabe von Phenoxybenzamin notwendig.
Grundsätzlich gelten für die Strukturanaloga von Prazosin, nämlich Terazosin, Doxazosin oder Trimazosin die gleichen Gesichtspunkte, Erfahrungen in der Vorbehandlung des Phäochromozytoms bestehen zum jetzigen Zeitpunkt allerdings nur für Prazosin.
Kombinierte α- und β-blockierende Substanzen
In den vergangenen Jahren wurden auch (obgleich vereinzelt) die kombinierten β- und β-adrenergen Rezeptorenblocker Labetalol (z. B. Trandate®) und Dilevalol (R,R-Isomer von Labetalol) zur präoperativen Behandlung des Phäochromozytoms eingesetzt.
  • Ein Problem ist hierbei allerdings, dass die ?-blockierenden Eigenschaften überwiegen und es zu einer erhöhten Vasokonstriktion kommen kann.

  • Hohe Dosen sind daher zur Wiederherstellung des zirkulierenden Blutvolumens notwendig (2 × 200 – 600 mg/Tag).

Therapieerfolge wurden vor allem bei überwiegend adrenalinproduzierenden Phäochromozytomen mitgeteilt, bei denen als klinische Symptomatik Tachykardien im Vordergrund standen.
β-Rezeptorenblocker
Die einzige Indikation zur Gabe eines β-Rezeptorenblockers wie in erster Linie Propranolol besteht im
  • Auftreten von Arrhythmien oder auch

  • einer Tachykardie als Folge einer Behandlung mit Phenoxybenzamin.

CAVE:

  • !

    In keinem Fall darf eine ?-Blockade alleine oder vor der Applikation von β-Rezeptorenblockern eingeleitet werden, da es aufgrund der “Demaskierung” von β-Rezeptoren bei Blockade peripherer vasodilatatorischer β-Rezeptoren zu einem ausgeprägten paradoxen Blutdruckanstieg kommen kann.

    • Aufgrund der so rapid erhöhten kardialen Nachlast kann sich ein Lungenödem entwickeln.

Auch muss berücksichtigt werden, dass das Ausmaß der kardialen Kontraktionsfähigkeit bei Phäochromozytom-Patienten von einer intakten β-adrenergen Stimulation abhängt. Es kann daher nicht ausdrücklich genug betont werden, dass β-Blocker zwar das Mittel der Wahl für Katecholamin-induzierte Arrhythmien darstellen, wegen der oben genannten Probleme aber erst nach einer effektiven β-Blockade eingesetzt werden dürfen.
Es muss mit einer niedrigen Dosis begonnen werden, die zumeist benötigte Tagesdosis für z. B. Propranolol (z. B. Dociton®) liegt bei 3 – 4 × 10 mg.
Weitere Medikamente
  • Kalziumantagonisten können effektiv Blutdruckspitzen bei Phäochromozytom-Patienten blockieren und sind darüber hinaus in der Lage, soweit dies in Einzelfällen gezeigt wurde, auch die Ausscheidung von Katecholaminen im Urin zu reduzieren. Die Freisetzung von Katecholaminen aus den Phäochromozytomzellen geschieht offensichtlich nicht nur durch Diffusion wie lange Zeit angenommen, sondern auch durch Kalziumeinstrom in die Zellen, sodass diese Substanzen (hierzu zählen neben Nifedipin auch Verapamil, Nicardipin und Nitrendipin) die Sekretion von Katecholaminen deutlich erniedrigen können. Darüber hinaus werden möglicherweise Katecholamin-induzierte Koronarspasmen verhütet. Weitere Studien sind hierzu notwendig, prinzipiell kann aber z. B. die Gabe von beispielsweise Nitrendipin bei Blutdruckspitzen neben der Gabe von Phentolamin (s. u.) uneingeschränkt empfohlen werden.

  • Hinsichtlich der Gabe von ACE-Hemmern liegt eine Mitteilung vor, dass Enalapril zu einer Blutdrucksenkung bei Phäochromozytom führt. Dieser Effekt beruht wohl auf der Blockade der Katecholamin-induzierten Reninfreisetzung. Theoretisch ist vorstellbar, dass die verminderte Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch ACE-Hemmer so zu einer rascheren Volumenrepletion führen kann. Weitergehende Aussagen sind aber zum jetzigen Zeitpunkt über diese Substanzgruppen in der Behandlung des Phäochromozytoms nicht möglich.

Praktisches Vorgehen
Bei der Vielzahl der inzwischen eingesetzten Medikamente muss grundsätzlich berücksichtigt werden, dass es sich hier häufig um Einzelfallstudien handelt und nach wie vor die umfangreichsten und besten Erfahrungen hinsichtlich der präoperativen Behandlung zur Gabe von Phenoxybenzamin vorliegen. Auch ist hier im Vergleich zu den anderen β-blockierenden Substanzen (Prazosin, Labetalol oder auch β-Methylparatyrosin) die Blockade der β-Rezeptoren am effektivsten. Aus diesen Gründen führen wir unverändert die Vorbehandlung mit dieser Substanz durch.
  • Der Therapiebeginn sollte einen Zeitpunkt von zwei Wochen vor der geplanten Operation nicht unterschreiten.

  • Die durchschnittliche Tagesdosierung ist oben angegeben.

  • Nebenwirkungen wie vor allem Tachykardien müssen in Kauf genommen werden und können, falls sie deutlich beeinträchtigend sind, mit einem β-Blocker behandelt werden.

Als Faustregel gilt:

Neben der Normalisierung des Blutdruckprofils und Reduktion kardiovaskulärer Risiken ist eine Normalisierung des Blutvolumens von primordialer Bedeutung für den Operationserfolg. Die Gabe von Phenoxybenzamin führt zu einer deutlichen Reexpansion des Plasmavolumens und damit zu einer weiteren Verringerung intraoperativer Risiken.

Als Nachteil einer effektiven β-Blockade durch Phenoxybenzamin wird häufig genannt, dass intraoperative Manipulationen bei der Suche nach kleineren Tumoren keine diagnostisch wegweisenden Blutdrucksteigerungen mehr auslösen können. Mit der Verbesserung der präoperativen Diagnostik durch den komplementären Einsatz von Computertomographie und Szintigraphie und mit der Möglichkeit szintigraphiegesteuerter Computertomographie wird dieses Argument allerdings relativiert.
Bei ausbleibender Normalisierung des Blutdrucks und weiterhin auftretenden Blutdruckspitzen ist eine additive Therapie mit Prazosin oder β-Methylparatyrosin in jeweils einschleichender Dosierung bis zum Erreichen des Therapieerfolges möglich.

Perioperative Behandlung

Unmittelbar präoperative und intraoperative internistische Probleme
Es gibt in der klinischen Medizin kaum eine vergleichbare Situation, in der eine so enge Zusammenarbeit zwischen Internist, Chirurg und Anästhesist notwendig ist. Die intra- und postoperativ auftretenden Kreislaufprobleme (Blutdruckspitzen, aber auch therapierefraktäre Hypotonie) machen ein rasches und abgestimmtes Handeln notwendig.
  • Hinsichtlich der Medikation des β-Rezeptor-Antagonisten ist das Vorgehen nicht einheitlich, teilweise wird empfohlen, wegen der langen Wirkdauer das Präparat 1 – 2 Tage vor der Operation bereits abzusetzen. Die Erfahrungen unserer Klinik legen es nahe, den β-Blocker in jedem Fall bis einschließlich des Vorabends der Operation zu geben, bei frühzeitiger Operation am kommenden Morgen kann auf eine Gabe am Operationstag dann verzichtet werden. Aber auch mit einer Gabe von Phenoxybenzamin am Morgen der Operation sind keine wesentlichen intraoperativen Probleme (therapierefraktäre Hypotonie) aufgetreten.

  • Die Prämedikation sollte in üblicher Weise mit einem Benzodiazepin am Vorabend erfolgen, in jedem Fall sollten hier Atropin und Morphinderivate vermieden werden. Die Gründe hierfür sind die durch Atropin bewirkten Tachykardien und die durch Morphin induzierte Freisetzung und nachfolgende Stimulation der Katecholaminsekretion.

  • Eine detaillierte Beschreibung der Narkoseeinleitung und -aufrechterhaltung kann hier nicht erfolgen; es soll nur erwähnt werden, dass die Einleitung zumeist mit Thiopental und die Aufrechterhaltung mit N2O und einem Halogenäther wie z. B. Enfluran oder Isofluran erfolgt.

    • Halothan sollte wegen der Sensibilisierung des Myokards gegenüber arrhythmogenen Effekten zirkulierender Katecholamine nicht verwandt werden.

    • Zur neuromuskulären Blockade werden Succinylcholin, d-Tubocurarin und Pancuronium verwandt, wobei beim Einsatz von Succinylcholin eine Vorbehandlung mit d-Tubocurarin zur Prävention einer vermehrten Katecholaminfreisetzung erfolgen sollte.

    • Wegen seiner anticholinergen Eigenschaften und möglichen β-adrenergen Stimulation sollte Gallamin nicht eingesetzt werden.

    • Da die Laryngoskopie und nachfolgende endotracheale Intubation einen außerordentlich starken Stimulus für die Freisetzung von Katecholaminen darstellen, wird die Applikation von Lidocain (1,5 mg/kg i.v.) drei Minuten vorher empfohlen.

Intraoperatives Monitoring
Von größter Bedeutung ist ein umfassendes und sorgfältiges intraoperatives Monitoring, wobei obligat
  • intraarterieller und zentralvenöser Druck,

  • Urinausscheidung und

  • Körpertemperatur gemessen werden.

  • Zusätzlich sinnvoll sind die Messungen der endexspiratorischen CO2-Konzentration und der O2-Sättigung sowie eine Überwachung der neuromuskulären Blockade.

  • Bei Patienten mit einer Kardiomyopathie ist darüber hinaus die Messung des pulmonalen Kapillardruckes mit Hilfe eines Rechtsherzkatheters sinnvoll.

Intraoperative Komplikationen

CAVE:

! Unabhängig von der Durchführung der kompletten β-Rezeptorblockade treten bei den meisten Patienten intraoperativ Blutdruckspitzen mit systolischen Werten über 200 mmHg auf.

  • Die wesentlichen Gründe für intraoperative Blutdruckspitzen sind zum einen die durch Anästhesie und Operation bedingte Aktivierung des sympathischen Nervensystems (Intubation, Hautschnitt, abdominelle Exploration) und zum anderen die direkte Palpation des Tumors, die zu einem deutlichen Anstieg der Katecholaminsekretion, des systemischen Gefäßwiderstandes und des pulmonalen Kapillardruckes führt.

    • Solche hypertensiven Episoden werden intraoperativ am besten durch Gabe von Phentolamin (2 – 5 mg i.v.) oder Nitroprussidnatrium (0,5 – 10 µg/kg/Min.) beherrscht. Mittel der zweiten Wahl sind hier Nitrate und Labetalol.

  • Intraoperativ auftretende Arrhythmien, insbesondere ventrikuläre Extrasystolen, werden durch Gabe von Lidocain (50 – 200 mg) oder Propranolol (0,5 – 1 mg) behandelt. Aus anästhesiologischer Sicht wird häufig Lidocain bevorzugt, da es eine kurze Wirkdauer und keine negativ inotropen Effekte besetzt.

  • Nach Entfernung des Tumors und mit Ausschaltung der venösen Drainage tritt als Folge der abrupt verminderten Katecholaminsekretion häufig eine Hypotonie auf.

    Die Behandlung der Wahl besteht in der raschen Repletion des Plasmavolumens und damit in der Gabe von Volumen durch physiologische Kochsalzlösung und kolloidhaltige Lösungen sowie Blut, vor allem bei größeren intraoperativen Blutverlusten.

CAVE:

! Auf keinen Fall sind hier pressorische Substanzen indiziert, da auch intraoperativ die β-Blockade noch effektiv ist und die Rezeptoren bei Phäochromozytom-Patienten zu diesem Zeitpunkt noch downreguliert sind.

Grundsätzlich gilt hier, dass die Effektivität einer präoperativen β-Blockade in einem inversen Verhältnis zu intraoperativ auftretenden Hypotonien steht; mit anderen Worten, eine effektive präoperative Volumenrepletion verhindert zumeist die intraoperative Komplikation.
Postoperative internistische Probleme
Hypotonie
Postoperativ kann für Tage noch eine behandlungsbedürftige Hypotonie auftreten, die in erster Linie Ausdruck der folgenden zugrunde liegenden Mechanismen ist:
  • Veränderungen der Gefäßcompliance nach Entfernung des Tumors,

  • Residualeffekt der präoperativen Medikation (Phenoxybenzamin), da die Effekte der Blockade erst nach ca. 2 Tagen nachlassen,

  • Blutverluste, da bei persistierender Hemmung der Vasokonstriktion durch β-Rezeptorenblockade bereits kleinere Blutungen schlecht sistieren,

  • ausgeprägte Kardiomyopathie.

Therapie der Wahl ist auch hier der Flüssigkeitsersatz, wobei in den ersten zwei postoperativen Tagen häufig die ½ – 1fache Gabe des Plasmavolumens notwendig wird.
Die intakte Autoregulation des sympathischen Nervensystems tritt auch erst etwa 1 – 2 Tage nach erfolgter Operation wieder auf, dies wird vor allem deutlich durch einen plötzlichen Anstieg der Urinmenge und eine Stabilisierung von Blutdruck und Herzfrequenz. Zu diesem Zeitpunkt kann der Volumenersatz auf “Standardmengen” (etwa 125 ml/Std.) reduziert werden.
Hypertonie
Gelegentlich tritt auch postoperativ eine Hypertonie auf, der im Wesentlichen folgende Ursachen zugrunde liegen:
  • intravasale Volumenbelastung (hierunter fällt auch die funktionelle Hypervolämie nach Restitution normaler Autoreflexe),

  • persistierend hohe Konzentrationen von Katecholaminen in adrenergen Neuronen,

  • Resttumor und/oder Metastasen des Phäochromozytoms,

  • vorbestehende essenzielle Hypertonie und Hypertonie aufgrund struktureller Gefäßwandadaptationen bei lang bestehendem Phäochromozytom.

    Selten: versehentliche Ligatur einer Nierenarterie.

Eine Hypertonie aufgrund einer absoluten oder relativen Hypervolämie kann am effektivsten durch intravenöse Gabe von Furosemid beherrscht werden. Es ist davon auszugehen, dass eine Hypervolämie auch sicher den häufigsten Grund für persistierend erhöhte Blutdruckwerte darstellt.
Bei einer Kardiomyopathie müssen natürlich sowohl Flüssigkeitszufuhr wie Diurese unter engmaschiger Kontrolle von zentralvenösem Druck und pulmonalem Kapillardruck erfolgen.
Der zweithäufigste Grund für eine persistierende Hypertonie ist Tumorrestgewebe; hier besitzt ein Blutdruckabfall nach Gabe von Phentolamin eine große diagnostische Bedeutung. Vice versa weisen unverändert hohe Blutdruckwerte nach Gabe von Phentolamin auf eine andere Ursache als weiterhin vorliegendes Tumorgewebe hin.
Nach bilateraler Adrenalektomie
Sollte eine bilaterale Adrenalektomie notwendig geworden sein (in nahezu 10% aller Phäochromozytome des Erwachsenen liegt ein bilaterales Phäochromozytom vor, bei Kindern wesentlich häufiger), muss selbstverständlich eine dauerhafte Substitution mit Hydrokortison oder Kortisonacetat und Mineralokortikoiden begonnen werden, mit einer entsprechend hohen Substitution in der postoperativen Phase (s. Kapitel M 10, “Nebennierenerkrankungen aus chirurgischer Sicht”).

Behandlung der hypertensiven Krise

Als Faustregel gilt:

Bei bekanntem (oder vermutetem) Phäochromozytom und Auftreten einer hypertensiven Krisensituation ist das Medikament der Wahl Phentolamin.

Dieses Imidazolin-Derivat ist ein kompetitiver β-Rezeptor-Antagonist mit vergleichbarer Affinität für ?1-und ?2-Rezeptoren. Daher lassen sich seine kardiovaskulären Effekte mit Phenoxybenzamin vergleichen, darüber hinaus blockiert es auch periphere Serotoninrezeptoren und führt zu einer Freisetzung von Histamin aus Mastzellen. Der blutdrucksenkende Effekt hält für etwa 20 Minuten an, wobei der Effekt nach intravenöser Gabe deutlich ausgeprägter ist als nach oraler. Die pharmakokinetischen Eigenschaften dieser Substanz sind nicht bekannt.
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen einer Phentolamingabe bestehen vor allem im
  • Auftreten von Tachykardien und Arrhythmie sowie pektanginösen Beschwerden.

  • Daneben können ausgeprägte gastrointestinale Beschwerden mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall vorkommen.

  • Längerdauernde Anwendung kann zur Entwicklung oder Exazerbation peptischer Ulzera führen.

CAVE:

! Wenngleich in der hypertensiven Krisenstituation keine echten Kontraindikationen für den Einsatz der Substanz bestehen, so muss doch eine sorgfältige Überwachung von Patienten mit einer bekannten koronaren Herzerkrankung oder peptischen Ulzera erfolgen.

Dosierung
  • Phentolamin wird i.v. appliziert, zunächst 5 mg als Bolus,

  • anschließend Übergang auf eine Phentolamin-Infusion, beginnend mit 1 mg/Min.

  • Es kann dann bis auf eine Maximaldosis von 120 mg/Std. erhöht werden.

Eine effektive Reduktion der Blutdruckwerte auf Gabe von Phentolamin stellt gleichzeitig auch einen diagnostischen Hinweis für das Vorliegen eines Phäochromozytoms dar.
Ein logistisches Problem ist die notwendige Bestellung dieses Präparates über die internationale Apotheke.
Alternativen
  • Alternativ kann in einer hypertensiven Krisensituation Nitroprussidnatrium (beginnend mit einer Infusion von 0,5 – 1,5 µg/kg/Min.) eingesetzt werden.

  • Wie erwähnt, liegen auch über den Einsatz von Kalziumantagonisten erste positive Mitteilungen vor.

  • Clonidin ist in der Krisensituation eher unwirksam. Kontraindiziert sind hier β-Blocker, Reserpin oder β-Methyldopa.

Besondere Therapiestrategien

Malignes Phäochromozytom

Eine erhebliche Problematik des Phäochromozytoms ist die Gefahr der malignen Entartung. Die mittlere Überlebenszeit eines Patienten liegt postoperativ bei etwa 5½ Jahren, wobei Verläufe zwischen 1 Monat und 17 Jahren mitgeteilt wurden. Schlechte Prognosekriterien sind
  • eine rasche Progression der Tumorinfiltrate im ersten postoperativen Jahr und

  • insbesondere Lungenmetastasen.

Nach wie vor ist die Behandlung unbefriedigend, wenngleich auch im Einzelfall keine strikte Vorhersage getroffen werden kann.
Phenoxybenzamin
Die Prinzipien der Behandlung basieren zum einen auf der Blockade der unerwünschten und potenziell letalen endokrinen Aktivität des Tumors und zum anderen auf einer Reduktion des Tumorgewebes. Damit ist zunächst auch hier in der Langzeittherapie die Gabe von Phenoxybenzamin die Therapie der Wahl.
  • Die Dosis kann etwas niedriger gewählt werden als bei der präoperativen Behandlung des Phäochromozytoms, zumeist werden hier 4 Tagesdosen mit einer Gesamtdosis von 40 – 80 mg gegeben.

  • Alternativ – insbesondere bei unbeherrschbarem Katecholaminexzess - kann die Katecholaminsekretion auch durch Gabe von ?-Methylparatyrosin inhibiert werden.

131Iod-MIBG

Als Faustregel gilt:

Nach wie vor ist der Goldstandard der Therapie des malignen Phäochromozytoms die Applikation von 131Iod-MIBG (Metaiodobenzylguanidin).

In den hierzu durchgeführten Studien lag die
  • Einzeldosis zwischen 3,7 und 9,8 GBq, die

  • kumulative Dosis zwischen 3,8 und 85,9 GBq. Wegen der toxischen Effekte auf das Knochenmark sollte die kumulative Dosis zwischen 40 und 45 GBq liegen.

Bei höheren Dosierungen der jetzt auch in einigen Zentren durchgeführten MIBG-Hochdosistherapie sollte ein Stammzell-Rescue durchgeführt werden. Üblicherweise liegen 6 – 12 Monate zwischen der Einzelapplikation.
Dabei sind die wesentlichen Kriterien für die Behandlung die Folgenden:
  • keine Behandlungsmöglichkeit mit anderen Maßnahmen, insbesondere nach Ausschöpfung aller operativen Möglichkeiten,

  • erwartete Überlebenswahrscheinlichkeit ohne Therapie von mindestens einem Jahr,

  • sehr gute Aufnahme des Tracers, sodass mindestens 20 rad/mCi appliziert werden können,

  • Tracer-Aufnahmen möglichst aller bekannten Tumoren.

Nach dem jetzigen Kenntnisstand ist bei etwa 40% aller mit MIBG behandelten Patienten ein partielles Ansprechen des Tumors zu erwarten; ein Stillstand und eine Stabilisierung für mehrere Jahre kann in etwa der Hälfte der Fälle erwartet werden. Eine Vollremission ist bislang nicht beschrieben worden.
Somatostatinanaloga
Bei Patienten mit MIBG-negativen Läsionen sollte die Therapie mit radioaktiv markierten Somatostatinanaloga durchgeführt werden; erste Erfolge sind mit 86Y-Dotatoc berichtet worden.
Ob die Behandlung mit Somatostatinanaloga eine Option ist, wird derzeit in einer von uns durchgeführten Multicenterstudie evaluiert.
Radiotherapie
Neben dieser Behandlung besteht auch die Möglichkeit, eine externe Strahlentherapie von Skelettmetastasen zur Stabilisierung und Prävention von pathologischen Frakturen durchzuführen.
Chemotherapie
Wir sehen heute die Indikation für den Einsatz einer chemotherapeutischen Behandlung dann als gegeben an,
  • wenn keine oder eine im Vergleich zur Gesamtheit des Tumors inadäquate Speicherung des Radiopharmakons vorliegt.

  • Darüber hinaus sollte auch dann behandelt werden, wenn trotz nachgewiesener Speicherung die Gabe von 131Jod-MIBG nicht zu einer wenigstens partiellen Remission nach Applikation von 5 – 6 Therapiezyklen geführt hat.

Zahlreiche unterschiedliche Therapieschemata wurden mitgeteilt; dies waren
  • Monotherapie mit Cyclophosphamid oder Streptozotozin sowie auch die

  • Kombination von Cyclophosphamid, Vincristin und Adriamycin.

Es handelt sich dabei im Wesentlichen um Einzelfallstudien ohne überzeugenden Erfolg.
Vor einigen Jahren wurde eine chemotherapeutische Kombinationstherapie mitgeteilt, die über einen Beobachtungszeitraum von 6 – 35 Monaten und 14 Patienten mit recht gutem Erfolg durchgeführt wurde.
  • Das Schema besteht aus

    • Cyclophosphamid (750 mg/m2 KOF am Tag 1)

    • Vincristin (1,4 mg/m2 KOF am Tag 1) und

    • Dacarbazin (600 mg/m2 KOF am Tag 1 und 2).

  • Insgesamt wird dieses Schema alle 21 Tage wiederholt,

  • Dosisanpassungen von Cyclophosphamid werden in Abhängigkeit von hämatologischen Nebenwirkungen und von Vincristin in Abhängigkeit von neurologischen Nebenwirkungen vorgenommen.

In der genannten Studie zeigten zwei der behandelten Patienten eine komplette Regression, sechs eine Regression von über 50% und drei von über 25%. Alle wiesen eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit und Reduktion der Blutdruckwerte auf.
Die Selektionskriterien für die Chemotherapie beim malignen Phäochromozytom sind noch einmal in Tabelle 2 zusammenfassend dargestellt.

Phäochromozytom und Schwangerschaft

Ein seltenes und sehr schwerwiegendes Problem ist das Auftreten eines Phäochromozytoms in der Schwangerschaft, das differenzialdiagnostisch nicht mit einer Eklampsie verwechselt werden darf.
  • Insgesamt liegt die mütterliche Mortalität zwischen 45 und 50%, hingegen zwischen 15 und 20% in der Gruppe der Schwangeren, bei denen die korrekte Diagnose vor der Geburt gestellt wurde.

  • Die fetale Mortalität lag bei 55%, wobei eine korrekte Diagnosestellung zwar die Prognose für die Mutter deutlich verbessert, für den Fetus wirkt sich dies allerdings kaum aus.

CAVE:

! Es besteht daher sowohl für die Mutter wie für den Fetus ein außergewöhnlich hohes Risiko, sodass ein rasches Einschreiten unbedingt notwendig ist.

Sofort bei Diagnosestellung sollten ?-Rezeptorenblocker nach oben geschildertem Vorgehen eingesetzt werden.
  • Der Tumor sollte während des 1. – 2. Trimenons unmittelbar nach adäquater Vorbehandlung operativ entfernt werden. Ein spontaner Abort ist bei diesem Vorgehen sehr wahrscheinlich, muss unter Berücksichtigung des mütterlichen Risikos aber in Kauf genommen werden.

  • Im 3. Trimenon kann die Patientin mit β-Rezeptorenblockern längerfristig behandelt werden. Sie muss so lange sorgfältig beobachtet werden, bis eine Überlebenswahrscheinlichkeit des dann Frühgeborenen besteht.

    Innerhalb einer Sitzung können dann eine Sectio caesarea und die Tumorentfernung erfolgen.

  • In Notfallsituationen, wie nicht kontrollierbarer Hypertonie oder Blutung, muss eine sofortige Tumorentfernung erfolgen.

Nachsorge und Prognose

Hinsichtlich der Langzeitprognose kann man davon ausgehen, dass die 5-Jahres-Überlebensrate
  • bei einem benignen Phäochromozytom ungefähr bei 95% und

  • bei einem malignen Phäochromozytom etwa bei 45% liegt.

Entscheidend dafür sind die Klassifikation des Phäochromozytoms und das postoperative Blutdruckverhalten. Der Blutdruck normalisiert sich in etwa 70% der Fälle, wobei die Patienten mit einer präoperativ nur intermittierenden Hypertonie hier eine offensichtlich bessere Prognose aufweisen.
Eine systematische Nachsorge ist von größter Bedeutung; dies gilt vor allem wegen der Rezidivgefahr des sporadischen Phäochromozytoms, der Entwicklung eines malignen Phäochromozytoms, des familiär gehäuften Auftretens dieses Tumors und weiterhin erhöhten Blutdruckwerten.
Diese Nachsorgeuntersuchungen müssen daher regelmäßig durchgeführt werden,
  • postoperativ in einem Abstand von drei bis sechs Monaten und

  • dann zumindest einmal jährlich.

  • Basisprogramm sind hierbei

    • Blutdruckkontrolle,

    • Katecholamine im 24-Stunden-Urin und

    • Abdomen-Sonographie.

Weiterführende Literatur

Averbuch et al., 1988

S.D. Averbuch C.S. Steakley R.C. Young E.P. Gelmann O.S. Goldstein R. Stull H.R. Keiser Malignant pheochromocytoma: effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine and dacarbazine. Ann intern Med 109 1988 267 273

Brauckhoff et al., 2004

M. Brauckhoff O. Gimm H. Dralle Preoperative and surgical therapy in sporadic and familial pheochromocytoma. Front Horm Res 31 2004 121 144

Kopf et al., 1997

D. Kopf A. Bockisch H. Steiner K. Hahn Octreotide scintigraphy and catecholamine response to an octreotide challenge in malignant pheochromocytoma. Clin Endocr 46 1997 39 44

Lehnert et al., 1997

H. Lehnert C. Schulz J. Mundschenk D. Kopf Klinik und endokrine Diagnostik des Phäochromozytoms. Zbl Chir 122 1997 447 453

Lehnert et al., 2004

H. Lehnert J. Mundschenk K. Hahn Malignant pheochromocytoma. Front Horm Res 31 2004 155 162

Mulligan et al., 1994

L.M. Mulligan C. Eng C.S. Healey D. Clayton Specific mutations of the RET proto-oncogene are related to disease phenotype in MEN 2A and FMTC. Natur Genet 6 1994 70 74

Roizen et al., 1981

M.F. Roizen R.W. Horigam B.M. Frazer Anesthetic doses blocking adrenergic (stress) and cardiovascular responses to incision. Anesthesiology 54 1981 390 398

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