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B978-3-437-22107-1.50059-5

10.1016/B978-3-437-22107-1.50059-5

978-3-437-22107-1

Ablauf der Bearbeitung von UAW-Verdachtsberichten bei der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).

Wege der Spontanberichte über UAW-Verdachtsfälle in Deutschland.

Ausgewählte Erkrankungen und Ereignisse, die zu einem Teil durch Arzneimitteleinnahme verursacht sind (nach van Boxtel et al. 2008).

Tabelle 1
Erkrankung bzw. Ereignis jährliche Inzidenz pro 100.000 Anteil arzneimittelassoziierter Fälle [%]
toxische epidermale Nekrolyse 0,04–0,012 80
aplastische Anämie 0,2 20
Agranulozytose 0,35 70
Erythema exsudativum multiforme 0,12–0,6 50
Anaphylaxie 1 45
Urämie (chronisch) 10 10
gastrointestinale Blutung 50 30
Pankreatitis (akut) 50–150 < 10
Verkehrsunfälle (stationäre Aufnahme) 77 2–6
Stürze (Notwendigkeit med. Behandlung) 2.700 7
Asthma 5.000 10

Klassifizierung der Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen.

Tabelle 2
sehr häufig ≥ 1/10 ≥ 10%
häufig ≥ 1/100 und < 1/10 ≥ 1% und < 10%)
gelegentlich ≥ 1/1.000 und < 1/100 ≥ 0,1% und < 1%)
selten ≥ 1/10.000 und < 1/1.000 ≥ 0,01% und < 0,1%)
sehr selten < 1/10.000 < 0,01%)

Kriterien für die Beurteilung des Kausalzusammenhangs von UAW nach der WHO.

Tabelle 3
Kausalitätsbegriff Kriterien
sicher
  • klinisches Ereignis oder auffälliger Laborwert in plausiblem zeitlichen Zusammenhang mit Gabe des Arzneimittels

  • nicht durch Begleiterkrankung oder Komedikation erklärbar

  • Reaktion auf Absetzen ist plausibel

  • Ereignis ist pharmakologisch oder phänomenologisch eindeutig beschrieben, falls notwendig durch befriedigendes Reexpositionsverfahren

wahrscheinlich
  • klinisches Ereignis oder auffälliger Laborwert in angemessenem zeitlichen Zusammenhang mit Gabe des Arzneimittels

  • wahrscheinlich nicht durch Begleiterkrankung oder Komedikation verursacht

  • Reaktion auf Absetzen ist annehmbar

  • Information über Reexposition nicht erforderlich

möglich
  • klinisches Ereignis oder auffälliger Laborwert in annehmbarem zeitlichen Zusammenhang mit Gabe des Arzneimittels

  • Ereignis kann auch durch Begleiterkrankung oder Komedikation erklärt werden

  • Information über das Absetzen kann fehlen oder unklar sein

unwahrscheinlich
  • klinisches Ereignis oder auffälliger Laborwert, das aufgrund des zeitlichen Zusammenhangs wahrscheinlich keine UAW ist

  • Ereignis kann durch Begleiterkrankung oder Komedikation erklärt werden

unklassifiziert
  • klinisches Ereignis oder auffälliger Laborwert

  • mehr Informationen zur Kausalitätsbewertung notwendig oder

  • Zusatzinformationen derzeit in Bewertung

nicht beurteilbar
  • Verdachtsbericht, der aufgrund unzureichender oder widersprüchlicher Informationen nicht beurteilt werden kann

  • Informationen können nicht vervollständigt oder verifiziert werden

Beispiele für Maßnahmen aus den Jahren 2008 und 2009 zur Risikoabwehr, die durch Rote-Hand-Briefe kommuniziert wurden.

Tabelle 4
Arzneimittel Sicherheitsproblem Maßnahmen
Cabergolin, Pergolid fibrotische Herzklappenveränderungen
  • Reduktion max. Tagesdosis

  • Monitoring vor und während Behandlung

  • Gegenanzeige

Advagraf®, Prograf® (Sirolimus) UAW aufgrund von Anwendungsfehlern
  • Risikoinformation

  • Aktualisierung der Produktinformation

MabThera® (Rituximab) Berichte über progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) Information der Fachkreise
Acomplia® (Rimonabant) psychiatrische Störungen Ruhen der Zulassung
Erythropoese stimulierende Arzneimittel (ESA)
  • Tumorprogression

  • niedrigere Gesamtüberlebensrate

  • Risiko thromboembolischer Ereignisse

  • erhöhte Mortalität

  • kardiovaskuläre Ereignisse bei Niereninsuffizienz

  • Einschränkung der Indikation

  • Änderung des Hb-Zielwerts

Humira® (Adalimumab) Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom (HSTCL) Warnhinweis in Produktinformation
Avastin® (Bevacizumab) in Kombination mit Sunitinib mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) Information der Fachkreise
Exjade® (Deferasirox)
  • Leberfunktionsstörungen

  • gastrointestinale Blutungen und Ulzera

  • renale Tubulopathie

Änderung der Produktinformation
Revlimid® (Lenalidomid) Teratogentät Änderung der Produktinformation
Velcade® (Bortezomib) pulmonale Toxizität Kontraindikation bei akuter, diffus infiltrativer, pulmonaler und perikardialer Erkrankung
Heparin Rotexmedica anaphylaktische Reaktionen durch Kontamination mit übersulfatiertem Chondroitinsulfat Rückruf sämtlicher Chargen
CellCept® (Mycophenolat-mofetil) Berichte über progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) Änderung der Produktinformation
Octenisept® (Octenidindihy-drochlorid, Phenoxyethanol) Gewebeschädigungen nach Einbringen unter Druck in Stichwunden bei handchirurgischen Eingriffen Änderung der Produktinformation
Avalox® und Actimax® (Moxifloxacin)
  • Hepatotoxizität

  • bullöse Hautreaktionen

Änderung der Produktinformation
Raptiva® (Efalizumab) Berichte über progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) Ruhen der Zulassung
Torisel® (Temsirolimus) Infusions-/Überempfindlichkeitsreaktionen Änderung der Produktinformation
Avalox®/Octegra®/Actimax®/ Actira® (Moxifloxacin) Änderung der Nutzen-Risiko-Bewertung Indikationseinschränkung bei akuter bakterieller Sinusitis (ABS), akut exazerbierter chronischer Bronchitis (AECB) und ambulant erworbener Pneumonie (CAP)

Pharmakovigilanz

T. Stammschulte

Kernaussagen

  • Die Pharmakovigilanz beschäftigt sich mit der Überwachung der Sicherheit von Arzneimitteln.

  • Dies umfasst die Bewertung von Arzneimittelrisiken vor und nach der Markteinführung, die Entdeckung bislang unbekannter unerwünschter Arzneimittelwirkungen und die Einleitung notwendiger Maßnahmen zur Risikoabwehr.

  • Zur Pharmakovigilanz gehören auch die Kommunikation von Sicherheitsaspekten für Fachkreise und die Öffentlichkeit sowie die Überprüfung der ergriffenen Maßnahmen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit.

  • Der Begriff unerwünschte Arzneimittelwirkung wird definiert als „Reaktion auf ein Arzneimittel, die schädlich und unbeabsichtigt ist und bei Dosierungen auftritt, wie sie normalerweise beim Menschen zur Prophylaxe, Diagnose, Therapie oder zur Modifikation physiologischer Funktionen eingesetzt werden”.

  • Die Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen durch das Spontanmeldesystem beruht darauf, dass Angehörige der Gesundheitsberufe oder Patienten Verdachtsfälle von UAW an eine Institution melden, die diese Verdachtsberichte sammelt, bewertet und ggf. Maßnahmen zur Risikokommunikation und -abwehr ergreift.

  • Für die Meldung von über das übliche Maß hinausgehenden Impfkomplikationen gibt es spezielle Meldebögen.

  • Neben Spontanmeldesystem gibt es in Deutschland noch eine Reihe weiterer Systeme zur Erfassung von UAW.

Vorbemerkungen

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert Pharmakovigilanz als
  • die Wissenschaft von den und die Aktivitäten zur Entdeckung, Bewertung und zum Verständnis von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und anderen Problemen in Verbindung mit Arzneimitteln sowie zu deren Vorbeugung (WHO Uppsala Monitoring Centre 2002).

Es gilt:

Pharmakovigilanz beginnt in der Phase der klinischen Entwicklung und dient nach der Zulassung und Markteinführung zur ständigen Überwachung der Sicherheit eines Arzneimittels.

Die Informationen über Nutzen und Schaden eines Arzneimittels bei breiter Anwendung in der täglichen Praxis lassen sich aus den Studien vor der Zulassung nur eingeschränkt ableiten. In den klinischen Studien vor Zulassung und Markteinführung werden in der Regel 3.000–5.000 Patienten unter stark kontrollierten Bedingungen mit einem Arzneimittel exponiert.
  • Statistisch kann bei dieser Zahl von Patienten eine UAW, die bei weniger als einem von 1.000 Patienten auftritt, nicht sicher erkannt werden.

  • Zudem werden in den klinischen Studien die Arzneimittel unter Bedingungen verabreicht, die den Alltag nach Markteinführung nur eingeschränkt widerspiegeln.

    So sind die Wirkungen eines Arzneimittels bei besonderen Patientengruppen wie Kindern, Schwangeren, älteren oder multimorbiden Patienten zumeist nicht oder nur unzureichend untersucht.

  • Die Kenntnisse über Wechselwirkungen stützen sich vor allem auf präklinische In-vitro-Untersuchungen.

  • Während Arzneimittel in klinischen Studien über begrenzte Zeiträume verabreicht werden, nehmen Patienten im Alltag ein Arzneimittel häufig über viele Jahre ein.

Um die Kenntnisse des Sicherheitsprofils eines Arzneimittels zu vervollständigen, sind daher eine kontinuierliche Überwachung nach Markteinführung und eine Kommunikation der Erkenntnisse an die Angehörigen der Heilberufe erforderlich. Ärzte werden so unterstützt, ihre Verordnungen nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft vorzunehmen und vermeidbaren Schaden von Patienten abzuwenden.

Epidemiologie

  • Zur generellen Häufigkeit von UAW und vor allem von UAW mit tödlichem Ausgang existieren unterschiedliche Schätzungen und Angaben, die zum Teil auf älteren Studien beruhen und auf die aktuelle Situation in Deutschland nur eingeschränkt übertragbar sind.

  • Besser untersucht sind UAW als Ursache stationärer Aufnahmen. So liegen etwa 3–6% der stationären Aufnahmen UAW zugrunde, die zu einem erheblichen Teil vermeidbar wären (Budnitz et al. 2006, Pirmohamed et al. 2004).

Häufig ursächliche Arzneimittel sind unter anderem
  • nicht steroidale Antirheumatika (NSAR),

  • Diuretika,

  • Antikoagulanzien,

  • Digitalis,

  • Antidiabetika und

  • Antihypertensiva (Pirmohamed et al. 2004, Schneeweiss et al. 2002).

  • Gastrointestinale Blutungen sind die UAW, die am häufigsten eine stationäre Aufnahme erforderlich machen.

  • In einer Untersuchung der Meldungen über schwerwiegende UAW an die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA aus dem Zeitraum 1998–2005 gehörten zu den häufig verdächtigten Arzneimitteln (Moore et al. 2007) auch

  • Östrogene,

  • Opioidanalgetika,

  • Antipsychotika,

  • Interferone und

  • Statine.

Als Faustregel gilt:

Für den klinisch tätigen Arzt ist es wichtig, bei bestimmten Symptomen oder Symptomkomplexen die Möglichkeit einer UAW als Ursache in differenzialdiagnostische Überlegungen einzubeziehen.

Tabelle 1 zeigt eine Auswahl von Erkrankungen, die in einem Teil der Fälle medikamentös bedingt sind.

Definitionen

  • Eine „unerwünschte Arzneimittelwirkung” (UAW; engl. adverse drug reaction, ADR) wird definiert als „eine Reaktion auf ein Arzneimittel, die schädlich und unbeabsichtigt ist und bei Dosierungen auftritt, wie sie normalerweise beim Menschen zur Prophylaxe, Diagnose, Therapie oder zur Modifikation physiologischer Funktionen eingesetzt werden” (WHO 1972).

Ein Zusammenhang zwischen der Einnahme eines Arzneimittels und dem Auftreten der UAW muss dabei zumindest als möglich eingeschätzt werden.
  • Der ältere Begriff „Nebenwirkung” (engl. side effect) sollte nicht synonym verwendet werden, da er sowohl günstige als auch ungünstige Wirkungen eines Arzneimittels umfasst, die neben der Hauptwirkung auftreten (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2005).

  • In Abgrenzung hierzu beschreibt der Begriff „unerwünschtes Ereignis” (UE; engl. adverse event) ein Ereignis, das zwar im zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme eines Arzneimittels eintritt, jedoch nicht bzw. nicht notwendigerweise durch das Arzneimittel verursacht wurde.

Der Begriff wird vor allem im Rahmen von klinischen Studien verwendet, in der alle unerwünschten Ereignisse während der Behandlung dokumentiert werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Klassifizierung

Eine gängige Klassifizierung unterscheidet bei UAW sechs Reaktionstypen, die mit den Buchstaben A bis F gekennzeichnet sind (Edwards et al. 2000).
  • Die meisten UAW sind dosisabhängig und werden als Typ-A-Reaktionen bezeichnet (engl. augmented).

    Beispiele für Reaktionen dieses Typs sind

    • Hypotonien und Bradykardien unter Betablockern oder

    • Hypoglykämien unter Insulin.

  • Im Gegensatz hierzu sind Typ-B-Reaktionen (engl. bizarre) dosisunabhängig und auf immunologische bzw. idiosynkratische Reaktionen zurückzuführen. Bespiele sind

    • allergische Reaktionen auf Penicillin oder

    • die maligne Hyperthermie durch Anästhetika.

  • Typ-C-Reaktionen (engl. chronic) sind dosis- und zeitabhängig und stehen häufig im Zusammenhang mit der verabreichten kumulativen Dosis.

    Beispielhaft seien die Wirkungen einer längerfristigen Gabe von Glukokortikoiden auf die Nebennierenrindenfunktion und den Knochenstoffwechsel genannt.

  • Typ-D-Reaktionen (engl. delayed) treten mit einer zeitlichen Verzögerung nach Gabe eines Arzneimittels auf.

    • Teratogene und karzinogene Medikamentenwirkungen oder

    • die tardive Dyskinesie durch Antipsychotika können hierzu gezählt werden.

  • Typ-E-Reaktionen (engl. end of use) umfassen Absetzreaktionen wie Entzugssymptome nach Behandlung mit Opiaten.

  • Typ-F-Reaktionen (engl. failure) beschreiben den unerwarteten Misserfolg bei einer Therapie. Dieser ist in der Regel dosisabhängig und wird z.B. durch Wechselwirkungen hervorgerufen, die zu einem reduzierten Serumspiegel eines Wirkstoffs führen.

Ein Beispiel ist das Versagen einer oralen Kontrazeption durch gleichzeitige Behandlung mit Antiepileptika.
Darüber hinaus lassen sich unbekannte und bekannte (abhängig davon, ob sie in der Fach- und Gebrauchsinformation aufgeführt sind) UAW unterscheiden sowie unerwartete und erwartete (je nach pharmakologischen Hinweisen für die Möglichkeit einer bestimmten Reaktion).
Tabelle 2 zeigt die Klassifizierung der Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Daten zur Häufigkeit von UAW liegen zum Beispiel aus prospektiven klinischen Studien vor.

Beurteilung des Schweregrads

Die europäische Arzneimittelbehörde (European Medicines Agency, EMEA) hat 1995 Kriterien für den Schweregrad von UAW festgelegt (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1995).
Danach ist eine UAW als schwer einzustufen, wenn sie
  • tödlich oder lebensbedrohend ist,

  • eine stationäre Behandlung oder eine Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich macht,

  • zu einer dauerhaften Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt,

  • zu einer kongenitalen Anomalie führt,

  • beinahe zu einer der oben angeführten Situationen geführt hat.

Kausalitätsbeurteilung von UAW-Verdachtsfällen

Tritt ein klinisches Ereignis im Zusammenhang mit der Gabe eines Arzneimittels auf und es besteht der Verdacht auf eine UAW, muss im Weiteren beurteilt werden, ob das Ereignis tatsächlich durch das Arzneimittel verursacht wurde.

Grundsätzlich gilt:

Je umfangreicher und detaillierter die vorliegenden Informationen zu einem Verdachtsfall sind, desto zuverlässiger kann der Kausalzusammenhang eingeschätzt werden.

Bei der Bewertung der Kausalität werden in die Beurteilung einbezogen vor allem
  • der zeitliche Zusammenhang,

  • die Wahrscheinlichkeit anderer Gründe und

  • die pharmakologische Plausibilität.

Für die Kausalitätsbewertung von UAW wurden zahlreiche Verfahren vorgeschlagen, die von Expertenbewertungen über Algorithmen bis zu Bayesschen Wahr-scheinlichkeitsverfahren reichen und sich hinsichtlich des Aufwands stark unterscheiden. Ein allgemein akzeptierter Goldstandard existiert jedoch nicht (Agbakiaka et al. 2008).
Üblicherweise werden für die Einschätzung eines kausalen Zusammenhangs zwischen einer Reaktion und einem Arzneimittel abgestufte Wahrscheinlichkeitsgrade angegeben. Tabelle 3 zeigt das von der WHO erstellte Klassifikationsschema, bei dem Mindestanforderungen für die Zuordnung zu den verschiedenen Wahrscheinlichkeitsgraden definiert werden.

Erfassungssysteme von un- erwünschten Arzneimittelwirkungen

Spontanmeldesystem

Die Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen durch das Spontanmeldesystem beruht darauf, dass Angehörige der Gesundheitsberufe oder Patienten Verdachtsfälle von UAW an eine Institution melden, die diese Verdachtsberichte sammelt, bewertet und ggf. Maßnahmen zur Risikokommunikation und -abwehr ergreift.
Zu den Zielen des Spontanmeldesystems gehören vor allem
  • die Erfassung von seltenen UAW,

  • die Erfassung von UAW bei Patienten mit besonderen Risiken (z.B. Kinder, Schwangere, multimorbide Patienten),

  • das Gewinnen von Erkenntnissen über Interaktionen und

  • das Gewinnen von Hinweisen über Auswirkungen einer langfristigen Arzneimittelgabe.

Durch die Bewertung von berichteten Einzelfällen oder von Fallsammlungen in Datenbanken können „Signale” generiert werden.
  • Unter Signalen versteht man in diesem Zusammenhang Hinweise auf Sicherheitsprobleme von Arzneimitteln, die in der Regel mit anderen Methoden (prospektive Studien, Fall-Kontroll-Studien) geprüft werden müssen.

Vor- und Nachteile des Spontanmeldesystems

Die Vorteile des Spontanmeldesystems liegen in der Überwachung des gesamten Arzneimittelspektrums und der großen Basispopulation.
  • Auch Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen und umfangreicher Komedikation sowie Personengruppen, die in kontrollierten Studien zumeist nicht eingeschlossen werden wie Kinder, ältere Menschen und Schwangere sind einbezogen.

  • Es lassen sich auch seltene Ereignisse erfassen, sowie unerwünschte Wirkungen, die erst nach längerer Einnahmedauer auftreten.

  • Für die beteiligten Institutionen ist der finanzielle Aufwand vergleichsweise gering, andererseits sind Meldungen über UAW-Verdachtsfälle für die Meldenden mit einem zeitlichen Aufwand verbunden.

Nachteilig ist beim Spontanmeldesystem die Abhängigkeit von der Meldebereitschaft („Underreporting”) sowie von der Qualität und Quantität der Informationen, die im Zusammenhang mit einem Verdachtsbericht zur Verfügung gestellt werden. Neben dem generellen Problem des „Underreporting” wird die Berichtsfrequenz beeinflusst durch Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen in den Medien und Fachzeitschriften.
Da beim Spontanmeldesystem keine genauen Angaben zur Zahl der exponierten Patienten und zur absoluten Anzahl der aufgetretenen UAW vorliegen, lassen sich anhand der Daten keine Angaben zur absoluten Häufigkeit bestimmter Risiken, zur Inzidenz einer UAW oder zum relativen Risiko machen.

Was soll im Rahmen des Spontanmeldesystems gemeldet werden?

Als Faustregel gilt:

  • Gemeldet werden sollen Fälle, bei denen der Verdacht auf einen Zusammenhang zwischen einer unerwünschten Reaktion mit der Gabe eines Arzneimittels besteht.

  • Für den Verdacht sind ein zeitlicher Zusammenhang und das Fehlen anderer Ursachen ausreichend.

  • Die Vermutung, dass ein Arzneimittel neben anderen Faktoren zu einer Reaktion beigetragen hat, sollte ebenso gemeldet werden wie der Verdacht auf Interaktionen.

Von Interesse sind auch UAW, die durch Medikationsfehler, wie fehlende Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion, verursacht wurden.

Insbesondere gemeldet werden sollen

  • alle schweren UAW (Kriterien siehe oben),

  • UAW von neu eingeführten Wirkstoffen (d.h. bis fünf Jahre nach Zulassung),

  • bisher unbekannte UAW (d.h. nicht in der Fachinformation aufgeführte UAW),

  • alle UAW bei Kindern,

  • verzögert auftretende UAW,

  • die Beobachtung, dass eine Reaktion zunehmend häufig auftritt,

  • UAW bei Anwendung außerhalb der Zulassung (Offlabel-use).

Durchführung einer UAW-Meldung

Entsprechend § 6 der Musterberufsordnung sollen Ärztinnen und Ärzte die ihnen aus ihrer ärztlichen Behandlungstätigkeit bekannt werdenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) mitteilen. Verdachtsmeldungen über UAW werden auch von den zuständigen Bundesoberbehörden (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM – zuständig für chemischsynthetische Arzneimittel; Paul-Ehrlich-Institut, PEI – zuständig für biomedizinische Arzneimittel) und den jeweiligen Herstellerfirmen entgegengenommen.
Ein UAW-Meldebogen wird einmal pro Monat im Deutschen Ärzteblatt abgedruckt oder kann über die Homepage der AkdÄ (www.akdae.de) heruntergeladen werden. Auf der Homepage besteht auch die Möglichkeit, einen UAW-Verdachtsfall direkt online zu melden.
Für eine Meldung sind folgende Informationen notwendig:
  • Daten zur Zuordnung des Patienten um Doppelmeldungen (Duplikate) zu vermeiden:

    Initialen, Geschlecht, Geburtsdatum;

  • verdächtigtes Arzneimittel:

    Name, Applikationsweg, Dosis, Beginn und Ende der Gabe, Indikation, ggf. Information über Reexposition;

  • Art der Reaktion:

    Diagnose, Beschreibung, Beginn und Ende, Verlauf, Behandlung;

  • Komedikation:

    Name, Applikationsweg, Dosis, Beginn und Ende der Gabe;

  • Begleiterkrankungen;

  • Daten zum Meldenden:

    Name, Berufsbezeichnung, Adresse, E-Mail (ausschließlich für Rückfragen).

  • Besonders bei der Meldung von schweren UAW ist das Beilegen eines Arztbriefes oder weiterer Befundberichte nützlich.

Bei Meldung an die AkdÄ ist eine absolut vertrauliche Behandlung der Daten sichergestellt.

Meldung von Impfkomplikationen

Mit dem Infektionsschutzgesetz (IfSG) wurde eine Meldepflicht eingeführt für den Verdacht einer über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung.
  • Diese Meldungen erfolgen mit namentlicher Nennung des betroffenen Impflings auf speziellen Bögen, die an das zuständige Gesundheitsamt zu schicken sind. Die Meldebögen können über die Webseiten des Paul-Ehrlich-Instituts oder der AkdÄ heruntergeladen werden.

Nicht meldepflichtig nach IfSG sind das übliche Ausmaß nicht überschreitende, kurzzeitig vorübergehende Lokal- und Allgemeinreaktionen, die als Ausdruck der Auseinandersetzung des Organismus mit dem Impfstoff anzusehen sind, z.B.
  • für die Dauer von ein bis drei Tagen (gelegentlich länger) anhaltende Rötung, Schwellung oder Schmerzhaftigkeit an der Injektionsstelle,

  • Fieber unter 39,5 °C (bei rektaler Messung), Kopf- und Gliederschmerzen, Mattigkeit, Unwohlsein, Übelkeit, Unruhe, Schwellung der regionären Lymphknoten oder

  • im gleichen Sinne zu deutende Symptome einer „Impfkrankheit” (1–3 Wochen nach der Impfung), z.B. leichte Parotisschwellung oder ein Masern- bzw Varizellen-ähnliches Exanthem oder kurzzeitige Arthralgien nach der Verabreichung von auf der Basis abgeschwächter Lebendviren hergestellten Impfstoffen gegen Mumps, Masern, Röteln oder Varizellen.

Internetadressen:

Bearbeitung von UAW-Verdachtsberichten bei der AkdÄ

  • Die Verdachtsberichte werden von den ärztlichen Referenten hinsichtlich Schweregrad, Kausalität und notwendiger Maßnahmen bewertet. In die Bewertung werden ggf. auch Fachmitglieder der AkdÄ einbezogen.

  • Die meldenden Ärzte erhalten eine Rückmeldung der Informationen zu dem angeschuldigten Arzneimittel sowie einen entsprechenden Auszug aus der UAW-Datenbank.

Ausgewählte Fälle werden auf dem mehrmals jährlich tagenden UAW-Ausschuss mit Experten beraten oder auf dem Ärzteausschuss Arzneimittelsicherheit vorgestellt, der in Kooperation mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) durchgeführt wird. In diesen Gremien wird über Maßnahmen zur Risikokommunikation und -abwehr entschieden. In Abbildung 1 ist das Vorgehen schematisch dargestellt.
  • Alle Verdachtsberichte werden anonymisiert an die zuständigen Bundesoberbehörden (siehe oben) weitergeleitet. Über sie erfolgt eine Information der entsprechenden Hersteller und eine Übermittlung an die Datenbank der europäischen Arzneimittelbehörde (EudraVigilance) sowie zum Uppsala Monitoring Center der Weltgesundheitsorganisation (WHO-UMC, Datenbank Vigibase).

Abbildung 2 zeigt den Weg der Spontanberichte von den Meldenden bis in die internationalen Datenbanken.

Spezialsysteme der Pharmakovigilanz in Deutschland

Zusätzlich zum Spontanmeldesystem wurden in Deutschland weitere Systeme zur Erfassung und Erforschung spezieller UAW etabliert, von denen beispielhaft einige aufgeführt werden.

Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie (AMSP)

Es handelt sich um ein prospektives Multicenter Programm zur kontinuierlichen Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Psychopharmaka bei stationären psychiatrischen Patienten. Derzeit sind etwa 60 Kliniken in Deutschland, Österreich, der Schweiz, Belgien und Ungarn an dem Projekt beteiligt, sodass pro Jahr mehr als 30.000 stationäre Patienten überwacht werden.

Arbeitsgemeinschaft Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Erkrankungen (AGATE)

Ein Verbund aus derzeit 38 Kliniken bildet durch Dokumentation von UAW und Verordnungsverhalten, regelmäßige Fallbesprechungen, Durchführung klinischer Studien und Wirkstoffkonzentrationsbestimmungen sowie einen Arzneimittelinformationsdienst und eine Bildungsakademie ein Pharmakovigilanzsystem.

Dokumentationszentrum schwerer Hautreaktionen

Ziel des Projekts ist die Dokumentation aller hospitalisierten Erkrankungsfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema exsudativum multiforme majus (EEMM) durch ein intensives Erfassungssystem in der Bundesrepublik Deutschland.
Aus den Daten des Projekts werden Inzidenzen berechnet, demographische Charakteristika dokumentiert und eine Risikoabschätzung von Arzneimitteln zur Auslösung von schweren Hautreaktionen vorgenommen.

Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren (NRPZ)

Die nationalen PVZ unterstützen die zuständigen Bundesoberbehörden bei der Erfüllung ihres gesetzlich vorgeschriebenen Auftrages auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz. Mit dem Forschungsvorhaben zur Erfassung und Bewertung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die zu Krankenhausaufnahmen führen, soll durch ein Screening aller nicht elektiven Krankenhausaufnahmen und ein Einholen der ambulanten Arzneimittelverbrauchsdaten im Einzugsbereich des Krankenhauses ein Abschätzen der Inzidenzen UAW-bedingter Krankenhausaufnahmen ermöglicht werden.

Internetadressen der Spezialsysteme

Weitere Methoden in der Pharmakovigilanz

Zur Erfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen stehen neben dem Spontanmeldesystem weitere Verfahren zur Verfügung.
  • So können veröffentlichte Einzelfallberichte (case reports) wichtige Erkenntnisse über seltene UAW oder Interaktionen beitragen.

    Einzelfallberichte aus Fachzeitschriften werden auch in die UAW-Datenbanken aufgenommen und gehen so in weitere Auswertungen ein.

  • Durch kontrollierte epidemiologische Studien und Register können unbekannte UAW erkannt und ihre Häufigkeit quantifiziert werden.

  • Mittels Fall-Kontroll-Studien kann der Verdacht auf einen Zusammenhang zwischen einem Arzneimittel und einer Reaktion belegt werden.

Zwei weitere Verfahren, die in der Pharmakovigilanz Anwendung finden, sollen im Folgenden etwas ausführlicher dargestellt werden.

Prescription Event Monitoring (PEM)

Das PEM ist eine nicht interventionelle beobachtende Kohortenuntersuchung in der Phase nach Markteinführung eines Arzneimittels.
Im Unterschied zu den kontrollierten klinischen Studien erhalten die beobachteten Patienten das Medikament unter Alltagsbedingungen.
  • Die Methode beruht auf der Erfassung aller Verschreibungen eines Medikaments in einer bestimmten Region.

  • Nach einem angemessenen Zeitintervall werden Ärzte, die in der Region das betreffende Arzneimittel verordnet haben, kontaktiert und um das Ausfüllen eines Fragebogens gebeten.

So werden alle Ereignisse dokumentiert, die bei Patienten nach Gabe des Arzneimittels aufgetreten sind und können zur Zahl der exponierten Patienten in Beziehung gesetzt werden.
Das PEM wird vor allem in Großbritannien und Neuseeland erfolgreich eingesetzt.

Internetadressen:

Nähere Informationen finden sich z.B. auf den websites

Pharmakoepidemiologische Datenbanken

Pharmakoepidemiologische Datenbanken basieren auf routinemäßig erhobenen Verordnungs-, Diagnose- und Leistungsdaten von Patienten, die personenbezogen und pseudonymisiert über die Zeit miteinander verknüpft und analysiert werden können.
Sie ermöglichen Untersuchungen
  • zur Verifizierung von Signalen aus dem Spontanmeldesystem,

  • zur Überwachung neu eingeführter Arzneimittel,

  • zur Bestimmung der Häufigkeiten auch sehr seltener UAW sowie

  • die Beurteilung karzinogener Risiken und

  • die Evaluierung von Maßnahmen zur Risikoabwehr.

Anhand der britischen General Practice Research Database (GPRD), die Daten von über 3,6 Mio. Patienten enthält, konnten in den letzten Jahren zahlreiche Erkenntnisse zu Sicherheitsaspekten von Arzneimitteln gewonnen werden.

Internetadresse:

Konsequenzen aus der Erfassung von UAW: Maßnahmen zur Risikoabwehr und Risikokommunikation

Neue Erkenntnisse zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen können zur Notwendigkeit regulatorischer Maßnahmen durch die zuständigen Arzneimittelbehörden führen. Diese Maßnahmen umfassen
  • Änderungen der Fach- und Gebrauchsinformation wie z.B. die Aufnahme von Beschreibungen von UAW oder von neuen Warnhinweisen;

  • eventuell Änderungen der Zulassung wie eine Einschränkung der Indikationsgebiete oder der Ausschluss besonders gefährdeter Patientengruppen von einer Behandlung mit einem Arzneimittel.

  • Führen Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu einer ungünstigen Einschätzung des Nutzen-Risiko-Profils eines Medikaments kann eine Zulassung durch die Behörden widerrufen werden und somit die Marktrücknahme nach sich ziehen.

Informationsweitergabe
Die Fachkreise können über Maßnahmen zur Risikoabwehr direkt informiert werden.
  • Auf europäischer Ebene geschieht dies durch einen so genannten „Dear Doctor Letter” bzw. „Dear Healthcare Professional Letter„.

  • Betreffen diese Informationen neu erkannte, erhebliche Gefahren, die eine unmittelbare Änderung der Therapieentscheidungen oder -empfehlungen erforderlich machen, wird in Deutschland ein Rote-Hand-Brief versendet.

Die Informationen in diesen Schreiben sind zwischen den betreffenden Arzneimittelherstellern und den zuständigen Behörden abgestimmt (Sickmüller 2004). Die Verantwortung für die Versendung an die betroffenen Fachkreise liegt primär beim Hersteller. Tabelle 4 zeigt Beispiele für Maßnahmen zur Risikoabwehr, die in den Jahren 2008 und 2009 über Rote-Hand-Briefe kommuniziert wurden.
In den USA, Großbritannien oder Australien ist die Versendung von Sicherheitsinformationen zu Arzneimitteln per E-Mail bereits gut etabliert.

Drug Safety Mail

Die AkdÄ bietet zur Versendung von Sicherheitsinformationen per E-Mail seit Februar 2008 die „Drug Safety Mail” an. Mit ihr werden aktuelle Risikoinformationen zeitnah kostenlos versendet.

Über die Homepage ist eine Anmeldung für diesen Service möglich:

http://www.akdae.de/20/index.html

Weitere wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit für Fachkreise enthalten die Risikobekanntgaben der AkdÄ im Deutschen Ärzteblatt mit den Rubriken
  • „Aus der UAW-Datenbank”,

  • „UAW-News International” und

  • „Aus Fehlern lernen”.

Auch auf den Webseiten der Arzneimittelbehörden (BfArM, PEI, EMEA, FDA) werden aktuelle Mitteilungen und Stellungnahmen zu Themen aus diesem Bereich veröffentlicht.

Literatur

Agbabiaka et al., 2008

T.B. Agbabiaka J Savovic E Ernst Methods for causality assessment of adverse drug reactions: a systematic review Drug Saf 31 2008 21 37

Arzneimittelkommission, 2005

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Pharmakovigilanz. Arzneiverordnung in der Praxis 32 (Sonderheft 1) (2005)

Budnitz et al., 2006

D.S. Budnitz D.A. Pollock K.N. Weidenbach National surveillance of emergency department visits for outpatient adverse drug events JAMA 296 2006 1858 1866

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