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B978-3-437-22107-1.50027-3

10.1016/B978-3-437-22107-1.50027-3

978-3-437-22107-1

Diagnose- und Behandlungspfade beim Management der Pleuratumoren.

Sonographische Detektion der „gefesselten” Lunge (links) und der konsolidierten Lunge (rechts) als prospektive Pleurodesehindernisse.

Flussschema für die klinische Diagnostik der Pleuraergüsse (Deutsche Gesellschaft für Pneumologie [Loddenkemper et al.] 1994).

Allgemeines Flussschema für die Therapie der Pleuraergüsse.

Spektrum und empirische Häufigkeit (%) verschiedener Primärtumoren beim malignen Pleuraerguss: Zytopathologische Diagnosen aus 584 Erguss- und Pleuraproben von 472 konsekutiven Patienten

(nach: Johnston 1985)

Tabelle 1
Global (%) aus n = 472 Männer (%) Frauen (%)
Lunge 35,6 49,1 15,0
Lymphom/Leukämie 15,9 21,1 8,0
Mamma 14,8 37,4
Gynäkologisch 8,1
GI-Trakt 5,9 7,0 4,3
Mesotheliom 2,8
Urogenitaltrakt 6,0
Melanom 1,4
Genital-Tm 20,3
Andere 16,9 15,4 15,0

Multimodale Therapieoptionen beim niedrig stadiierten malignen Pleuramesotheliom.

Tabelle 2
CT* neoadjuvant Chirurgische Therapie CT*/RT** adjuvant
3 Kurse Cisplatin/Pemetrexed Selektion:
  • monovalent epitheliale Histologie

  • negative mediastinale Lk

  • Stadium I/II

  • Alter < 60 Jahre

  • guter AZ

Extrapleurale Pleurektomie (EPP)
  • Cisplatin/Pemetrexed

  • oder

  • Cisplatin/Gemcitabin, Hemithorax-RT

fortgeschrittene Stadien Dekortikation limitierte RT**, Interventionszugänge

*

CT= zytostatische Chemotherapie

**

RT = Strahlentherapie

Allgemeines Protokoll für die Durchführung der thorakoskopischen Pleurodese.*

Tabelle 3
Thorakoskopisches Untersuchungsprotokoll
  • vollständige Ergussabsaugung

  • Befunderhebung mit Ausdehnungsbeurteilung und Bioptik

  • Entscheid über Präferenz

  • intrathorakoskopische (Poudrage) vs. postthorakoskopische Talkage (Slurry)

Intrathorakoskopisch Postthorakoskopisch
  • Talk-Puder-Insufflation < 4 g

  • Drainageeinlage

  • komplette Lungenexpansion

  • Monitoring der Exsudation

  • eventuell Sekundärinstillation (Slurry; „Nachladen”) bei hohem Auswaschvolumen (> 500 ml/d)

  • Drainageentfernung wenn Exsudation < 100 ml/d

  • Drainageeinlage

  • komplette Lungenexpansion

  • Talc-Slurry-Instillation < 4 g einzeitig**

  • oder

  • Doxycyclin 500 mg/d mehrzeitig

  • oder

  • Tetracyclin-HCl 1.000 mg/d mehrzeitig

  • 1–2 h abklemmen

  • Drainageentfernung wenn Exsudation < 100 ml/d

Erfolgsbeurteilung
komplett kein Rezidiverguss oder Rezidiverguss < 500 ml
partiell tolerabler, stabiler Rezidiverguss < 50% der Ausgangsmenge
Versagen intolerabler, instabiler Rezidiverguss, anhaltende Drainagepflichtigkeit mit Nichterreichen der Schwellenexsudation < 100 ml/d im > 10-tägigen Verlauf der Pleurodese

*

Die Durchführung der nicht thorakoskopischen Pleurodese erfolgt analog dem postthorakoskopischen Arm.

**

Der Nutzen von Lagerungsprogrammen (Rechts-/Links-Seit- und Dorsallagerung) zur Verbesserung der Deposition und damit der Ergebnisse der Pleurodese ist nicht erwiesen.

Pleuratumoren

W. Frank

R. Loddenkemper

Kernaussagen

  • Pleuratumoren schließen als autochthonen Tumor das maligne Pleuramesotheliom, wesentlich häufiger jedoch den Befall durch eine Vielzahl ortsfremder Neoplasien ein. Die Beteiligung erfolgt per continuitatem, lymphogen oder metastatisch. Die Pleura ist einer der häufigsten Metastasierungsorte.

  • Der exsudative Pleuraerguss ist die Hauptmanifestation pleuralen Tumorbefalls, Tumoren sind mit ca. 25% die zweithäufigste Ursache der Exsudate.

  • Bei den extrapleuralen Primärtumoren dominiert bei Männern das Lungenkarzinom, gefolgt vom Lymphom/Leukämie. Bei Frauen führt das Mammakarzinom, gefolgt von Genitaltumoren und dem Lungenkarzinom.

  • Das maligne Pleuramesotheliom ist relativ selten, ist aber klinisch sehr wichtig.

  • Bildgebende Verfahren (Thoraxübersicht, Sonographie, CT) sind diagnostische Basisuntersuchungen. Spezielle Techniken (MRI und PET-CT) können in Einzelfällen indiziert sein.

  • Die Ergusszytologie und bioptische Untersuchungen zur Tumorsicherung und Primärtumorzuordnung sind diagnoseentscheidend. Optimale Ergebnisse erbringt die internistische Thorakoskopie (Pleuroskopie) mit bis zu 98% Sensitivität.

  • Systemische Therapieansätze im Sinne der zytostatischen Chemotherapie, Hormontherapie oder immunmodulierenden Therapie sind primärtumor- und stadienabhängig.

  • Die lokale Therapie hat palliativen Charakter und besteht maßgeblich in der vollständigen Ergussentfernung (Drainage), Wiederausdehnung der Lunge und Durchführung der Pleurodese.

  • Das Einbringen von Talk gewährleistet evidenzbasiert die wirksamste Pleurodese. Optimale Ergebnisse (Erfolgsrate ca. 90%) erbringt die thorakoskopische Poudrage (Trockenpuderinsufflation). Alternativen sind die ähnlich effiziente Instillation einer Talkaufschwemmung (Talc Slurry) oder von Doxycyclin (Erfolgsrate ca. 70%).

  • Zytostatika (Bleomycin, Mitoxantron) sind äquipotent mit Doxycyclin, aber kostenintensiver.

  • Die Einlage eines getunnelten Katheters zur Ergussdauerableitung bietet sich bei Nichtdurchführbarkeit oder Versagen der Pleurodese an.

  • Eine chirurgische Therapieoption (Pleurektomie) besteht beim niedrigstadiierten malignen Pleuramesotheliom als zentrale Komponente einer multimodalen Therapie, selten in der Palliativversorgung der Pleurakarzinose und nur bei günstigen Leistungs- und Prognoseindizes.

  • Empirische und evidenzgesicherte Diagnose- und Behandlungspfade sind summarisch in ▸ Abb. 1 wiedergegeben.

Vorbemerkungen

Die Einteilung der Tumoren der Pleura erfolgt grundsätzlich in
  • autochthone, vom Mesothel oder pleuralen Stroma ausgehende benigne und maligne Neoplasien und

  • den ungleich häufigeren metastatischen oder per continuitatem Befall durch zahlreiche Organ- bzw. systemische Malignome.

Die Pleura stellt in der Tat einen der häufigsten Metastasierungsund Manifestationsorte bronchopulmonaler und lungenferner Neoplasien dar. Sie wird auf dem bevorzugten Weg entweder direkt-invasiv (bronchopulmonale Tumoren), lymphogen (Mamma-, Magenkarzinom, Hämoblastosen) oder hämatogen (verschiedene Tumoren) involviert. Eine Übersicht der Häufigkeit unterschiedlicher Organbeteiligung gibt ▸ Tabelle 1. Zu 75% handelt es sich demnach um Karzinome, wovon wiederum ca. 50% auf Adenokarzinome entfallen. Etwa ⅓ aller Pleurakarzinosen geht zu Lasten des Lungenkarzinoms.
Der exsudative Pleuraerguss („Pleuritis carcinomatosa”) ist die charakteristische und mit weitem Abstand führende klinische Manifestation des malignen Tumorbefalls der Pleura. Mit ca. 25% stellt er generell auch die zweithäufigste Ursache des exsudativen Pleuraergusses (nach den infektiösen Ätiologien) dar. Solider tumoröser Pleurabefall ohne Erguss ist relativ selten und kommt vorwiegend beim benignen aber auch beim diffus malignen Mesotheliom vor. Es wird geschätzt, dass global etwa ein Drittel aller onkologischen Patienten im Krankheitsverlauf eine Pleurabeteiligung entwickeln und etwa 10% bereits initial einen Erguss aufweisen. Die Diagnose eines malignen Pleuraergusses ist in der Regel von erheblicher klinischer und prognostischer Tragweite und erfordert meist hohen therapeutischen Aufwand. Neben systemischen Therapiemodalitäten sind Drainage und Pleurodese maßgebliche lokale Interventionen zur definitiven Beseitigung und Kontrolle des Ergusses.

Diagnostische Voraussetzungen

Die Diagnostik der Pleuratumoren folgt den allgemeinen Diagnosepfaden in der Klärung der Pleuraergüsse unter Einschluss der klinischen Befunde, der bildgebenden Verfahren, der Analyse des Ergusses und der pleuralen Biopsie (▸ Abb. 1).

Klinische Befunde

Hinweise auf eine maligne Ergussgenese können
  • Asbestexposition oder

  • Nikotinabusus sein,

  • vor allem aber eine onkologische Vorgeschichte.

Frühestens ab einer Größenordnung von mehr als 500 ml können Ergüsse bei körperlicher Untersuchung erkannt werden. Symptome wie Dyspnoe, venöse Stauung oder Schmerzen treten in der
Regel erst bei ausgedehnten Ergüssen bzw. fortgeschrittenen Tumorstadien auf.

Bildgebende Verfahren

Standardthoraxübersicht
Die Untergrenze des Ergussnachweises liegt röntgenologisch bei etwa 200–300 ml zumeist erkennbar als sog. „Randwinkelerguss”. Frei auslaufende kurvilinear lateral ansteigende Ergussprofile werden konventionell-röntgenologisch unschwer erkannt. Schwierigkeiten können wandständig fixierte und gekammerte Flüssigkeitsdeponate bereiten sowie der u. U. vom Diaphragma schwer abgrenzbare strikt subpulmonale Erguss. Bei ausgedehnten, bis zur Hemithoraxverschattung gehenden Ergüssen ist auf Verdrängungs- und Kompressionszeichen (kontralateraler Mediastinalshift) zu achten. Wichtig ist ferner die Erkennung und Differenzierung direkt und indirekt tumorbezogener Veränderungen wie solider Pleurabegleitschatten, intrapulmonaler Herde und Verdichtungen sowie von Pneumonien und Belüftungsstörungen (Atelektasen).
Sonographie
Der Beitrag der Sonographie erstreckt sich bei der häufig diffusen pleuralen Tumoraussaat relativ unspezifisch auf deskriptive Ergusskriterien wie z. B. Ergussmenge und -verteilung (freier oder gekammerter Erguss). Intrapleurale Septierungen und Adhäsionen sowie parietale und viszerale Pleuraverdickungen und Adhäsionen können gut erkannt werden. Von klinischer Bedeutung im Hinblick auf eine therapeutische Ergussentfernung ist hierbei insbesondere die Detektion der membranös-gefesselten und konsolidierten bzw. atelektatischen, prospektiv nicht ausdehnungsfähigen Lunge (Trapped Lung, ▸ Abb. 2).
  • Hinweisend auf eine Atelektase durch Bronchusokklusion mit Indikation zur Bronchoskopie kann beim ausgedehnten Erguss eine ipsilaterale bzw. fehlende kontralaterale Mediastinalverschiebung sein.

  • Bei allen Varianten der ausdehnungsbehinderten Lunge gelten zur Vermeidung von Unterdruck bei der Ergussentfernung mengenbegrenzende Kautelen.

  • Neuerdings sind unter Anwendung hochfrequenten Ultraschalls (5–7,5 MHz) zumindest näherungsweise auch Aussagen zur Flüssigkeitsdichte, d. h. zum biologischen Profil des Ergusses (Transsudat vs. Exsudat, putrides vs. sanguinolentes Material) möglich.

Besonders hervorzuheben ist die unterstützende Funktion (Imaging Guidance) der Sonographie bei diagnostischen und therapeutischen Interventionen (Pleuapunktion, Nadelbiopsie, Drainage, Thorakoskopie).
Bei der Punktion insbesondere kleiner Ergüsse und bei der Nadelbiopsie umschriebener Pleuraprozesse gewährleistet die Sonographie optimale Zielgenauigkeit auf hohem Sicherheitsniveau. Vorzüge des Ultraschalls sind darüber hinaus auch die beliebige Wiederholbarkeit und die Zusatzoption der Beurteilbarkeit der Zwerchfellmotilität.
Computertomographie
Axiale Standard-CT-Schnittführungen können grobknotigen pleuralen Tumorbefall aufdecken, sind aber relativ unsensitiv für die Detektion maligner Brustwandinfiltration, sofern nicht auf Spiral-CT-Basis aufwendige hochauflösende multiplanare 2-D- bzw. 3-D-rekonstruktive Verfahren oder atemphasenkompensierte Kriterien angewandt werden. Eine – auch im Kontext von Malignomen – wichtige Bedeutung hat das Angio-CT zum Nachweis bzw. Ausschluss einer Lungenembolie als Ursache des Ergusses.
Magnetresonanz-Imaging (MRI)
Dem MRI kommt in der Praxis aus Kosten- und Verfahrensgründen nur eine unterstützende Funktion in ausgewählten Einzelfällen und hauptsächlich stadiierungsbezogen zu. Bei entsprechender Indikation wird gemessen am axialen CT jedoch eine signifikant höhere Genauigkeit durch subtile Analyse der pleuralen Grenzstrukturen erzielt. Insbesondere wird mittels kontrastverstärkter weichteiloptimierter T1 -gewichteter Sequenzen und Atemphasenkompensation die Invasion mediastinaler Fettstrukturen wie auch die Brustwandinvasivität mit Durchbruch der Fascia endothoracica als Malignitäts- und Stagingkriterium prägnant detektiert.
Positronenemissionstomographie (PET) und PET-CT
Die Leistungsfähigkeit von PET und PET-CT ist vielversprechend, ihre Rolle im diagnostischen Algorithmus – zumal kosten-/aufwandsgewichtet – aber noch nicht definitiv etabliert. Die Sensitivität für Malignität bei umschriebenen oder diffus flächigen pleuralen Verdickungen wird in neueren Studien generell mit 95% bei einer Spezifität von 92% (PPV 95%, NPV 92%) angesetzt, speziell beim Mesotheliom offenbar auch bis zu 100%. Für die Spezifitätslimitierung ist dabei maßgeblich die metabolische Bildsignalgeneration verantwortlich, die auch chronisch-inflammatorische Prozesse wie die Tuberkulose falsch positiv abbilden kann. Darüber hinaus ist empirisch davon auszugehen, dass bei den häufigen diskret feinknotigen (< 5 mm) und diffusen Ausbreitungsformen von Pleurakarzinosen durchaus das Detektionslimit der Technik erreicht wird.

Ergussdiagnostik und Bioptik

Im Mittelpunkt steht die am besten unter sonographischer Kontrolle durchgeführte Pleurapunktion (Thorakozentese).

Als Faustregeln für die Pleurapunktion (Thorakozentese) sind zu beachten:

Wann wird punktiert?

  • Wenn eine pleurale (exsudative) Ursache – konkret Tumor – wahrscheinlich ist.

    Bildet sich der Erguss unter der Therapie einer vermuteten Grundkrankheit zurück oder lässt sich durch die Angio-CT eine Lungenembolie verifizieren, kann auf die diagnostische Punktion verzichtet werden.

  • Wenn eine ausreichende Ergussmenge (pleuraler Randsaum > 1 cm = 500 ml) vorhanden ist.

  • Wenn ein profuser, insbesondere verdrängender Erguss vorliegt.

Wie viel und wie oft wird punktiert?

  • 20–40 ml mit ggf. 1–2 Wiederholungspunktionen genügen für diagnostische Fragestellungen.

  • 500–1.000 ml genügen für eine ggf. erforderliche palliative Entlastung.

Bei korrekter Technik und US-gestützt ist die diagnostische Pleurapunktion nahezu komplikationslos und insbesondere das Pneumothoraxrisiko deutlich herabgesetzt. Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer stellen bei fachgerechter Durchführung der Thorakozentese – belegt durch umfangreiche klinische Daten – keine absolute Kontraindikation dar.
Die Pleurapunktion erbringt ein zumeist klar-seröses, häufig (ca. 54%) auch ein unterschiedlich sanguinolentes Exsudat (Eiweißgehalt > 3 g/dl).
  • Ein transsudativer Erguss (Eiweißgehalt < 3 g/dl) schließt den malignen Erguss nicht vollständig aus. Beim sogenannten High-grade-Transsudat (Eiweißgehalt 25–30 g/dl) kommt dieser durchaus noch in bis zu 23% in Betracht.

  • Der nicht seltene Befund eines reinen Hämatothorax (Hkt > 50% des Blutes) muss hochgradigen Tumorverdacht auslösen.

  • Auch die (seltene) Feststellung eines Chylothorax (biochemisches Kriterium: Neutralfette > 110 mg/dl) ist – sofern nicht traumatisch bedingt – wegen dessen häufigster Ursache (Ductus-thoracicus-Leckage durch malignes Lymphom) in erster Linie als Tumorhinweis zu werten, wenngleich er nicht notwendig den Tumorbefall der Pleurahöhle selbst signalisiert.

CAVE

Massiventlastungen (> 1.500 ml) und Vielfachpunktionen sind nicht geeignet diagnostische und therapeutische Probleme nachhaltig zu lösen, sondern mit erhöhten Risiken (Pneumothorax, Kreis I aufreaktionen, Infektion, Blutung, Reexpansionsödem) verbunden. Sie behindern darüber hinaus durch entstehende unerwünschte Verklebungen dringend indizierte effektivere Folgeinterventionen.

Der zytologische Tumornachweis gelingt mit breiter Streuung in 40–70% der Fälle und erreicht nur in stark selektionierten Serien > 80%. Mithilfe spezieller Techniken (Immunzytologie, Immunzytometrie) sind Sensitivitäten von > 80% möglich, vereinzelt wird auch über Sensitivitäten > 90% berichtet. Die Bedeutung der Immunzytologie liegt dabei vor allem in der Primärtumorzuordnung (Cell Lineage), speziell der Diskrimination metastatischer Adenokarzinomatosen vom Pleuramesotheliom mittels einer stetig wachsenden Palette kommerziell verfügbarer zytologischer Marker; worunter als löslicher Marker für das maligne Pleuramesotheliom kürzlich das Fibulin-3 als diagnostisch hilfreich beschrieben wurde.
Für die Optimierung der pleuralen Diagnostik empfehlen sich die Diagnosepfade der > Abb. 3. Man gelangt so bei unergiebiger Ergussdiagnostik als Folgeschritt zur Durchführung der nach Möglichkeit immer bildgebungsgesteuerten, ggf. aber auch blinden Nadel(stanz)biopsie, deren Ausbeute jedoch auch mit verschiedenen Nadeln 70% nicht überschreitet.
Das vorzuziehende Referenzverfahren zur Gewinnung repräsentativer Gewebsproben ist die problemlos in Lokalanästhesie durchführbare internistische Thorakoskopie (Pleuroskopie). Sie stützt sich auf die endoskopische Videotechnik, hat aber im Vergleich mit der chirurgischen VATS-Modifikation (Video-Assisted Thoracic Surgery) bei gleicher Leistungsfähigkeit und hohen Sicherheitsstandards für diagnostische Belange und therapeutische Basisinterventionen den Vorteil der Durchführung in Lokalanästhesie unter Analgosedierung (Conscious Sedation). Damit verbunden ist auch ein wesentlich geringerer technisch-logistischer und personeller Aufwand inklusive Kostenersparnis. Die Thorakoskopie wird traditionell mit starrem oder auch mit semiflexiblem Instrumentarium und ganz überwiegend mit singulärem Zugang (Einlochtechnik) durchgeführt. Gerinnungsanalytisch ist die Durchführung bis zu INR-Werten von > 1,3 und Thrombozytenwerten von 60.000/nl sicher, ansonsten muss zuvor die Koagulopathie korrigiert werden.
Die internistische Thorakoskopie führt in 95% der Fälle zur spezifischen Diagnose des malignen Ergusses. Im Verbund mit vorgenannten Techniken und Verfahren sind 98% diagnostische Ausbeute realisierbar (Empfehlungsgrad A, Ia). Die Gewinnung optimaler histologischer Proben kann durch die Möglichkeit umfangreicher histochemischer Untersuchungen inklusive der bei den häufigen gynäkologischen Tumoren enorm wichtigen Hormonrezeptorbestimmung ergänzt und differenziert werden. Im Ergebnis der thorakoskopisch-bioptischen Diagnostik lassen sich drei wesentliche Entitäten abgrenzen.

Pleurakarzinose

Die Häufigkeit führender Tumorentitäten differiert naturgemäß geschlechtsabhängig erheblich (▸ Tabelle 1). Im Gesamtaufkommen sind jedoch bereits das Lungenkarzinom und gynäkologische Tumoren für > 50% aller malignen Ergüsse verantwortlich. Die empirische Verteilung der übrigen Neoplasien ergibt sich nach ▸ Tabelle 1.
Maligne Ergüsse sind häufig profus und mit Verdrängungserscheinungen (Dyspnoe, Husten, zentralvenöse Stauung) verbunden. Nicht selten sind sie primär oder sekundär (u. a. durch Punktionsversuche) gekammert („multilokulär”), gelegentlich auch infiziert. In ca. 15% der Fälle liegt ein doppelseitiger maligner Erguss vor. In fortgeschrittenen Fällen kann es insbesondere bei gynäkologischen Tumoren auch zur malignen „Polyserositis” (doppelseitiger Erguss + Aszites + Perikarderguss) kommen.

CAVE

Wichtig im Staging und in der Therapie der endothorakalen Tumoren ist die nur thorakoskopisch hinreichend sichere Erkennung des paramalignen Ergusses, der ohne maligne Invasion der Pleura durch indirekt tumorbezogene Faktoren wie Atelektase, Lymphabflussstörungen, Pneumonie oder Dysproteinämie bedingt ist. Er impliziert damit eine signifikant bessere Prognose und schließt per se Resektabilität des Tumors nicht aus.

Diffuses malignes Pleuramesotheliom
Das maligne Mesotheliom weist auch lange nach weitestgehender Eliminierung beruflicher und umweltbezogener Asbestexposition latenzbedingt noch eine wachsende Inzidenz auf. Derzeit werden jährlich in Deutschland etwa 900 Fälle bei Männern und 200 bei Frauen entsprechend einem Anteil am malignen Ergussaufkommen von ca. 3%, in pneumologisch selektionierten Serien immerhin aber bis zu 7,4% diagnostiziert. Das Mesotheliom kann sich jedoch in etwa 10% der Fälle auch als primär umschriebene solide oder diffuse Pleuraverdickung ohne Erguss manifestieren. Von prognostischer und therapeutischer Relevanz ist vor allem die Festlegung des histologischen Typs, der in Anbetracht der generell schlechten Prognose eine Schlüsseldeterminante für aufwendige Therapieprotokolle darstellt. Auf den monovalent epithelialen Typ entfallen ca. 50%, auf den monovalent sarkomatösen Typ 15% und auf den bivalenten Typ 35% der Fälle. Die Entscheidung zu einer aggressiven chirurgischen bzw. multimodalen Therapie wird heute weitgehend eingeengt auf den niedrig stadiierten nodal negativen epithelialen Tumortyp. Die histomorphologische Diagnostik und Sicherung des malignen Pleuramesothelioms bleibt ungeachtet einer Vielzahl moderner Marker komplex in der Polarität der sicheren Diskriminierung von Adenokarzinomatosen einerseits und valider Malignitätskriterien in Abgrenzung von benignen Mesothelproliferationen andererseits. Schwierige Differenzialdiagnosen schließen auch sehr seltene vom pleuralen Stroma ausgehende Tumoren wie das Angiosarkom ein.
Benigne Pleuratumoren
Benigne Pleuratumoren sind insgesamt selten. Sie verlaufen meist ohne Ergussbildung und schließen neben Lipomen und Schwannomen standortspezifisch das solitäre pleurale Fibrom bzw. das benigne fibröse Mesotheliom ein, welches monströse Ausmaße erreichen kann, in der Regel aber gut in toto kurativ resezierbar ist.

Behandlungsmethoden und Therapie

Das Management der malignen Pleuraergüsse erfordert in der Regel komplexe internistische Behandlungsstrategien mit systemisch-medikamentösen und lokalen chirurgischen wie auch nichtchirurgischen Komponenten. Letztere im Sinne der Drainage/Pleurodese und Radiotherapie treten unter palliativen Gesichtspunkten umso mehr in den Vordergrund, je fortgeschrittener das Tumorstadium ist. Die Abwägung und Zuteilung zu den therapeutischen Optionen folgt dem allgemeinen Flussschema der ▸ Abb. 4.
Systemische Therapie
Die systemische Therapie als zytostatische Chemotherapie, Hormon- oder Immuntherapie nach Protokollen der jeweiligen Organgenese dominiert das therapeutische Vorgehen solange sich hierfür eine zellbiologische und empirische Ratio ergibt. Im Mittelpunkt stehen die zytostatische Erst- oder Zweitlinienchemotherapie, insbesondere bei ausgesprochen chemosensitiven Neoplasien wie dem kleinzelligen Bronchialkarzinom oder den gynäkologischen Tumoren. Bei Fehlen eindeutig messbarer Tumorreferenzläsionen kann ein mäßig ausgeprägter Pleuraerguss als Surrogatparameter zur Remissionsbeurteilung herangezogen werden.
Die zytotoxische Therapie des diffusen malignen Pleuramesothelioms war über Jahrzehnte durch geringe Ansprechraten (> 20%) auf sämtliche Einzelsubstanzen und Kombinationsprotokolle belastet und nur mit Vorbehalt zu empfehlen. Relativ aktive Substanzen sind Anthrazykline (Doxorubicin, Epirubicin) und Antimetaboliten (Methotrexat), im Weiteren Mitomycin, Cyclophosphamid und Platinderivate. Neuere Antimetaboliten wie Gemcitabine und insbesondere die Multitarget-Agenzien Raltitrexed (Tomudex®) und Pemetrexed (Alimta®) haben in den letzten zwei Jahrzehnten in der Kombination mit Cisplatin mit Ansprechraten bis zu 47% der Chemotherapie des Mesothelioms neue Impulse gegeben. Als derzeitige Standardchemotherapien des malignen Mesothelioms gelten die Kombinationen Cisplatin/Pemetrexed (Alimta®) und Cisplatin/Gemcitabin mit maximalen Ansprechraten von 41,3–47% (Empfehlungsgrad A, Ib), ggf. kombiniert mit einer Pleurodese. Die Doubletten können sowohl in Erst- als auch in Zweitlinienindikation angewandt werden, wobei das primäre Ansprechverhalten auch weitgehend den Erfolg der Zweitlinientherapie determiniert.
Chirurgische Optionen
Chirurgische Eingriffe sind die erfolgversprechendste Komponente multimodaler Therapiekonzepte wie sie für selektionierte Patienten mit günstigen Prognose- und Leistungsindikatoren in Betracht kommen (> Tabelle 2). Im Zentrum steht dabei die radikale extrapleurale Pleurektomie (EPP) oder palliative Dekortikation in Verbindung mit adjuvanter und neoadjuvanter Chemotherapie sowie adjuvanter Bestrahlung. Letztere im kurativen Konzept als Hemithoraxbestrahlung oder als konsolidierende und präventive Bestrahlung der Interventionszugänge. Als optimale Einschlusskriterien der multimodalen Therapie werden
  • eine monovalent epitheliale Histologie,

  • eine niedrige Stadiierung nach IMIG (International Mesothelioma Interest Group) mit Beschränkung auf parietale Pleura (Stadium Ia) + viszerale Pleura (Stadium Ib) + Diaphragma (Stadium II),

  • ein Lebensalter < 60 Jahre und

  • ein negativer mediastinaler Lymhknotenstatus gewertet. Im günstigsten Fall können so 5-Jahres-Überlebensraten von 45% erwartet werden (Empfehlungsgrad B, Ib.)

Strahlentherapie
Die Strahlentherapie der malignen Ergüsse wird mit folgenden Indikationen eingesetzt:
  • Limitiert als Mediastinalbestrahlung in der Prävention oder Palliation einer mediastinalen lymphatischen Tumorobstruktion zur Beherrschung der chronischen Pleuraergüsse insbesondere auch im Kontext der Pleurodese.

  • Limitiert und fokal zur Schmerztherapie bei tumoröser Brustwandinfiltration.

  • Limitiert zur Prävention bzw. Kontrolle tumoröser Interventionskanalinvasion (zielt insbesondere auf die spezifische Neigung des Mesothelioms zur interstitiellen Infiltration).

  • Als großvolumige Ganzlungen- oder Hemithoraxbestrahlung beim Management maligner Lymphome, wo sie mit Remissionsraten bis zu 90% hocheffektiv ist.

  • Innerhalb radikaler multimodal-chirurgischer Therapieansätze (EPP) beim malignen Mesotheliom.

Lokale internistische Interventionen
Lokale Interventionen haben die Ergussbeseitigung und die möglichst permanente Ergusskontrolle zum Ziel. Hierfür stehen abgestufte Möglichkeiten zur Verfügung.
Entlastungspunktion
Sie dient bei ausgedehntem Erguss oder Verdrängungssymptomen dazu, die Atemnot des Patienten zu verringern. Die Indikation sollte nur bei Dringlichkeit und bei Fehlen invasiverer oder günstigerer Optionen gestellt werden da die Punktion Rezidive nicht verhindert und für eine nachhaltige pleurale Intervention kontraproduktive Teilverklebungen und Kammerung erzeugt. Zur Vermeidung eines intrapleuralen Unterdrucks mit der Gefahr eines Reexpansionsödems sollten i. d. R. nicht mehr als 1–1,5 l abpunktiert werden. Empfohlen wird ggf. gleichzeitig, den intrapleuralen Druck zu messen (Empfehlungsgrad C, V).
Wiederholungspunktionen sind heute nur noch bei
  • weit fortgeschrittener, kausal nicht therapierbarer maligner Grundkrankheit,

  • schlechtem Allgemeinzustand und

  • kurzer Lebenserwartung

indiziert.
Dabei muss jedoch immer abgewogen werden, ob nicht die Einlage einer getunnelten Dauerdrainage (▸ Pleurodeseversagen) die für den Patienten bessere Lösung darstellt. Bei terminalen nicht belastbaren Tumorpatienten bleibt die (wiederholte) Entlastung allerdings eine valide ultimative Behandlungsoption.
Drainage und Pleurodese
Wenn eine kausale systemische Therapie mittels Zytostatika oder Hormonen (Mammakarzinom) oder monoklonaler Antikörper (maligne Lymphome) nicht (mehr) möglich ist, ist in den meisten Fällen eine Pleuradrainage kombiniert mit einer Pleurodese indiziert. Diese kann auch in Kombination mit der systemischen Therapie sinnvoll sein, da sie für eine rasche Entfernung des Pleuraergusses sorgt. Dabei kann die Drainage alternativ über dünnlumige Katheter (8–14 F) oder weitlumige Drainagen (20–28 F) erfolgen.
  • Die besten Ergebnisse erbringen weitlumige Drainagen, die auch internistisch problemlos in Lokalanästhesie über Trokarhülsen- oder Trokarstilettsysteme applizierbar sind.

  • Die Drainage sollte zur Verhinderung der bei Malignomen nahezu obligatorischen Rezidive unmittelbar durch eine Pleurodese ergänzt werden. Diese zielt durch Instillation verschiedener Agenzien mit Auslösung einer intensiven Entzündungsreaktion auf eine permanente fibröse Verödung des Pleuraspalts (chemische Pleurodese oder Sklerotherapie).

  • Die Instillation von Talkpuder in einer Dosierung von 4 g (≈ 8 ml) führt, belegt durch zahlreiche, auch prospektiv kontrollierte Studien zu den günstigsten Ergebnissen mit 90-Tage-Erfolgsquoten um 90% die in etwa gleichauf liegen mit denen verschiedener chirurgischer Verfahren, einschließlich der chirurgischen Version der Talkage, der mechanischen Abrasio oder der partiellen Pleurektomie (Empfehlungsgrad A, Ia). Spezifische antitumorös-apoptotische Effekte scheinen darüber hinaus nach neueren Erkenntnissen an der Wirkung von Talk beteiligt zu sein.

Um eine homogene Deposition im Pleuraraum zu gewährleisten wird Talk optimal innerhalb eines thorakoskopischen Settings nach dem Protokoll der > Tabelle 3 über ein pneumatisches Balgsystem als Trockenpuderinsufflation (Poudrage) eingebracht. Nur wenig unterlegene Wirksamkeit (bedingt durch inhomogenere Deposition) wird nach mehreren Studien mit der wegen der einfacheren Anwendungsweise zunehmend verbreiteten Instillation einer Talkaufschwemmung (Talc Slurry) erreicht (Empfehlungsgrad B, Ib).
Optimale Pleurodeseergebnisse sind somit summarisch unter nachfolgenden Voraussetzungen gewährleistet:
  • Vollständige Ergussentfernung (Vermeidung von Verdünnungseffekten)

  • Komplette Lungenausdehnung (Wiederherstellung des Pleurakontakts)

  • Homogene Oberflächenverteilung der aktiven Substanz (Poudrage)

  • Frühzeitige Durchführung unmittelbar nach Ergussentfernung (Nutzung und Verstärkung zeitlimitierter inflammatorischer Wirkungskaskaden)

  • Fortlaufende Ableitung der täglichen Ergussproduktion nach Instillation (Vermeidung von Retentionsvolumen)

  • Entfernung der Drainage erst bei hinlänglicher Abnahme der Ergussproduktion (< 50–100 ml/24 h)

  • Zur Verbesserung der Pleurodeseergebnisse bei intrathorakalen Tumoren mit mediastinaler Lymphomlast kann eine Bestrahlung des Mediastinums sinnvoll sein (Freihaltung pleuropulmonaler lymphatischer Abflussbahnen).

Auf der Grundlage dieser Kriterien erstreckt sich die erfolgreiche Pleurodese bis zur Drainageentfernung über durchschnittlich 4–5 d (Spanne: 2–11 d).
Die summarischen Vorteile der Thorakoskopie (Pleuroskopie) im Management maligner Ergüsse sind:
  • Optimale diagnostische Ergebnisse durch optisch kontrollierte Biopsie

  • Therapieentscheidende Möglichkeit eines umfassenden endothorakalen Stagings beim Pleuramesotheliom

  • Therapieentscheidende Identifizierung des paramalignen Ergusses (Ausschluss des direkten malignen Pleurabefalls)

  • Erfassung und Quantifizierung des pleuralen Tumorbefalls als Prognoseindikator

  • Vollständige Entleerung der Pleura und Beurteilung der Lungen ausdehnungsfähigkeit

  • Möglichkeit der Lösung von Verklebungen mit Ausdehnung der Lunge und damit Wiederherstellung des Pleurakontakts

  • Erkennung irreversibler Pleurodesehindernisse (Lungenkonsolidierung, Fistel, „gefesselte” Lunge)

  • Durchführung der Pleurodese mit der optimalen Technik der Poudrage

  • Optimale Positionierung der Thoraxdrainage unter Sicht

Andere Pleurodeseverfahren
Eine klassische Alternative zur Talkpleurodese ist die mehrtägige sequenzielle Instillation von 500–1000 mg/d Tetrazyklin-HCl (heute nicht mehr verfügbar) oder von 500 mg/d Doxycyclin bis zum Sistieren der Exsudation (Ergussproduktion < 100 ml/24 h) mit allerdings deutlich geringerer Erfolgsquote (um 70%). Ähnlich effektiv sind primär zytostatisch, zum Teil aber auch sklerosierend wirkende Substanzen wie Bleomycin (60 mg als Einmalapplikation) oder Mitoxantron (30–60 mg als Einmalapplikation). Da beide Agenzien pleural nicht tumoreradikativ sind, spezifische Nebenwirkungen auslösen können und bei ähnlicher Wirkung ungleich kostenintensiver sind, bieten sie keine ersichtlichen Vorteile (Empfehlungsgrad C, IIb).
Sicherheit, Komplikationen und Kontraindikationen zur Pleurodese

CAVE

Alle sklerosierenden Pleurodesagenzien verursachen wirkprinzipbedingt Schmerzen. Eine adäquate Analgesie ist daher unerlässliche Voraussetzung bei der Durchführung mit

  • systemischer Analgosedierung im Rahmen der Thorakoskopie (Benzodiazepine, Propofol, Opiate).

  • pleuraler Oberflächenanästhesie mit Lidocain (Lidocain 2-prozentig als Instillation).

  • postthorakoskopischer Bedarfsanalgesie.

Komplikationen der Pleurodese können schwer kontrollierbare Schmerzen sein (20%), hyper- und hypotone Kreislaufreaktionen (8%), pleurale Infektion (1%) Pneumonitis (Talk, 4%) und – extrem selten – Lungenödem bzw. ARDS (Talk) sein.
Die Talkage ist bezüglich schwerer Nebenwirkungen bei korrekter Durchführung und Verwendung ausgewählter Talkprovenienzen als sehr sicher einzuschätzen, trifft aber dennoch vielfach auf nicht unerhebliche klinische Vorbehalte. Die europäische SOTIM-Multicenter-Studie (Safety Of Talc In Malignancy) hat die Frage der Talksicherheit in 558 Fallbeobachtungen umfassend geprüft. In Verbindung mit weiteren umfänglichen Langzeitbeobachtungen ergeben sich nachfolgende Einschätzungen und Empfehlungen:
  • Berichte über schwerwiegende Talkagezwischenfälle beziehen sich maßgeblich auf außereuropäische Talkprovenienzen und korrelieren mit systemischer Talkdissemination durch extrem geringe Partikelgröße (< 3 μm).

  • Europäischer partikelkalibrierter (> 6 μm) LUZENAC-Talk ist im Dosierungsbereich von 2–4 g mit einer Mortalität bzw. ARDS-Rate von jeweils 0% extrem sicher.

  • Talk verursacht keine Lungenfibrosen und keine nennenswerten Lungenfunktionseinschränkungen.

  • Talk verursacht keine Malignome, speziell keine Mesotheliome.

  • Die Talkage erschwert, verhindert aber nicht sequenzielle chirurgische Eingriffe und Reinterventionen.

  • Kontraindikationen zur Talkage sind ein schlechter Leistungsstatus bei fortgeschrittenem Tumorleiden und unzulängliche anatomisch-technische Voraussetzungen bzw. Pleurodesehindernisse wie nicht expandierbare, „gefesselte” Lunge, bronchopleurale Fistel und Verklebungen.

Pleurodeseversagen
Als Pleurodeseversager werden Fälle mit Wiederauflaufen des Ergusses in interventionspflichtigem Ausmaß gewertet und solche, bei denen im Verlauf der Pleurodese ein Sistieren bzw. eine Abnahme der pleuralen Tagesexsudation unter den Schwellenwert von 100 ml/d nicht erzielbar ist. Für anerkannte und empfohlene Pleurodeseverfahren liegt die Versagerquote bei < 10–30%. Ursächlich sind oft unzulängliche Technik und nicht optimale Pleurodesevoraussetzungen.
Therapie der Wahl beim manifesten Versagen ist die Implementierung einer pleuralen Dauerableitung. Diese kann in Form der internen peritonealen Umleitung über ein (in Deutschland selten angewandtes) sogenanntes Denver-Ventil (pleuroperitonealer Shunt) erfolgen. Die mitgeteilten Erfolgsraten liegen durchaus in einer Größenordnung von bis zu 95% bei einer mittleren Funktionsdauer von 26 Monaten und einer Okklusionsrate < 25%. Bewährt hat sich alternativ aber vor allem die Langzeitversorgung über die externe Ableitung in ein Sammelsystem nach Anlage eines (zur Infektprotektion) im Hautkanal verlegten getunnelten ICTPC-Verweilkatheters (Intra-Cutaneous Tunnelled Pleural Catheter). Zur Anwendung kommen über eine Verlaufsstrecke von 5 cm in der Subkutis verankerte 16-F-Silikonkatheter mit der Möglichkeit der ambulanten Implantation über ein kommerzielles Einführungsset in Lokalanästhesie. Diese Systeme können danach in einem hohen Prozentsatz im Selbstmanagement versorgt werden. Die Erfolgsrate wird bei Malignität bis zu 91%, bei benignen chronischen Ergüssen mit 81% beziffert, wobei pauschal in 45–51% über Sekundärpleurodesen berichtet wird mit der Möglichkeit der Entfernung der Drainage (Empfehlungsgrad B, IIa). Die Okklusionsfrequenz und Komplikationsrate liegen bei Verweilzeiten bis zu 118 Tagen mit 6% sehr niedrig.

VERWEILKATHETER VS. TALKPLEURODESE

Die zunehmend propagierte primäre Anwendung des getunnelten Verweil katheters als Alternative zur Talkpleurodese erscheint bei günstigen Pleurodesevoraussetzungen (herstellbarer Pleurakontakt) effektivitäts- und lebensqualitätsbezogen keine rationale Option. Es liegen hierzu bislang keine hinreichend validierten Daten aus prospektiven klinischen Prüfungen vor, wobei die Beurteilbarkeit des getunnelten Katheters darüber hinaus durch i.d.R. höheren Einschluss von Lungenexpansionsstörungen belastet sein dürfte. Retrospektive Vergleiche von Erguss-/Symptomenkontrolle, Katheterliegezeit und Überleben sprechen für die Überlegenheit der Talkpleurodese hinsichtlich der Kriterien drainagefreie Überlebenszeit und nachhaltige Pleurodeseeffekte. Für die ICTPC-Technik werden vor allem Argumente der erleichterten technischen Durchführbarkeit und Patientenakzeptanz sowie Kosten- und Hospitalisierungsersparnis bei ähnlichem Gesamtüberleben geltend gemacht.

Operativ-chirurgische Therapie
Die Indikation zur kurativen operativ-chirurgischen Therapie der Pleuratumoren ist beschränkt auf stark selektionierte Situationen beim niedrig stadiierten malignen Pleuramesotheliom, insbesondere beim vorgenannten benignen fibrösen Mesotheliom. Palliative Indikationen im Sinne chirurgischer Pleurodeseverfahren stellen sich ebenfalls in ausgewählten Fällen beim Pleuramesotheliom und bei Pleurakarzinosen mit günstigen Prognose- und Leistungsindizes. Technisch kommt die chirurgische Talkage oder die partielle Pleurektomie in Betracht.
Die Erfolgsraten der chirurgischen Pleurodeseverfahren entsprechen weitgehend denen der internistischen Talkagetechniken, sodass Letzteren in der Primärbehandlung in Anbetracht erheblich geringerer Kosten, Risiken und logistischem Aufwand i. d. R. der Vorzug zu geben ist.

LITERATURHINWEISE

Antony et al., 2004

VB Antony R Loddenkemper P Astoul Management of malignant pleural effusions (ERS/ATS Statement). Bittner, RC Bildgebende Diagnostik bei Pleuraerkrankungen Pneumologie 58 2004 238 254

Frank W

W Frank Diagnostisches Vorgehen beim Pleuraerguss Pneumologie 58 2004 777 790

Frank and Loddenkemper, 2014

W Frank R Loddenkemper Management von Pleuraerkrankungen Der Pneumologe 111 2014 177 189

Havelock et al., 2010

T Havelock R Teoh D Laws Pleural procedures and thoracic ultrasound: British Thoracic Society pleural disease guideline Thorax 65 2 2010 ii61 ii76

Hibbert et al., 2013

RM Hibbert TD Atwell A Lehah Safety of ultrasound-guided thoracentesis in patients with abnormal procedural coagulation parameters Chest 144 2 2013 456 463

Hooper et al., 2010

C Hooper YCG Lee N Maskell on behalf of the BTS Pleural Guideline Group Investigation of a unilateral pleural effusion in adults: British Thoracic Society pleural disease guideline 2010 Thorax 65 2 2010 ii4 ii17

Janssen et al., 2008

JP Janssen G Collier G Tassi The European Multicenter Study on the safety of talc poudrage in malignant pleural effusion, the SOTIM Study Lancet 369 2008 1535 1539

Johnston, 1985

WW Johnston Cancer 15 56 1985 905

La Verde et al., 2010

NM La Verde A Bramati M Cinquini A retrospective analysis of second-line chemotherapy for malignant pleural mesothelioma (MPM) J Clin Oncol 28 2010 15s (Abstr 7040)

Loddenkemper, 1998

R Loddenkemper Thoracoscopy: state of the art Eur Respir J 11 1998 213 222

Loddenkemper, 2005

R Loddenkemper Management der malignen Pleuraergüsse Pneumologie 59 2005 120 135

Loddenkemper et al., 2011

R Loddenkemper PN Mathur M Noppen P Lee Medical Thoracoscopy/Pleuroscopy: Manual and Atlas 2011 Georg Thieme Verlag New York

MacEachern and Tremblay, 2011

P MacEachern Tremblay A Pleural controversy: pleurodesis versus indwelling pleural catheters for malignant effusions Respirology 16 2011 747 754

Makis et al., 2012

W Makis A Ciarallo M Hickeson Spectrum of malignant pleural and pericardial disease on FDG PET/CT and PET-CT AJR Am J Roentgenol 198 2012 678 685

Najib et al., 2010

M Najib NJA Rahman G Brown Local anaesthetic thoracoscopy: British Thoracic Society pleural disease guideline 2010 Thorax 65 2 2010 ii54 ii60

Nasreen et al., 2000

N Nasreen KA Mohammad PA Dowling Talc induces apoptosis in human malignant mesothelioma cells Am J Respir Crit Care Med 161 2000 595 600

Pass et al., 2012

HI Pass SM Levin MR Harbut Fibulin-3 as a blood and effusion biomarker for pleural mesothelioma N Engl J Med 367 2012 1417 1427

Rodriguez-Panadereo et al., 2006

F Rodriguez-Panadereo JP Janssen P Astoul Thoracoscopy: general overview and place in the diagnosis and management of pleural effusion Eur Respir J 28 2006 409 421

Rodriguez-Panadero and Antony, 1997

F Rodriguez-Panadero VB Antony Pleurodesis: state of the art Eur Respir J 10 1997 1648 1654

Scherperel et al., 2010

A Scherperel P Astoul P Baas Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma Eur Respir J 35 2010 479 495

Serke and Loddenkemper, 2005

M Serke R Loddenkemper Therapeutische Optionen beim malignen Pleuramesotheliom Pneumologie 59 2005 337 348

Srour et al., 2013

N Srour K Amjadi AJ Forster SD Aaron Management of malignant pleural effusions with indwelling pleural catheters or talc pleurodesis Can Respir J 20 2 2013 106 110

Tremblay et al., 2007

A Tremblay C Mason G Michaud Use of tunnelled catheters for malignant pleural effusions in patients fit for pleurodesis Eur Respir J 30 2007 759 762

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