© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-22107-1.50299-5

10.1016/B978-3-437-22107-1.50299-5

978-3-437-22107-1

Hämstoffwechsel und enzymatische Störungen bei Porphyrie.

Symptome der akuten Porphyrie.

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf akute Porphyrie.

Hautmanifestation der Porphyria cutanea tarda (freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Dr. med. Andreas Wollenberg, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der LMU München).

Labordiagnostik der akuten und nicht akuten Porphyrien.

Tabelle 1
Urin Stuhl Erythrozyten Porphyrine im Plasma Fluoreszenzemissionspeak im Plasma bei neutralem pH
akute Porphyrien
AIP
  • 5-ALA ↑

  • PBG ↑↑

normal normal Porphyrine normal bis ↑ 618–620 nm
HCP
  • 5-ALA ↑

  • Koproporphyrin III ↑

Koproporphyrin III ↑ normal 618–620 nm
VP Koproporphyrin III ↑ Protoporphyrin ↑ Porphyrine ↑ 624–628 nm
ADP normal Protoporphyrin ↑ normal
nicht akute Porphyrien
PCT
  • Uroporphyrin ↑

  • Hepatoporphyrin ↑ (carboxyliert)

  • Hepatoporphyrin ↑ (carboxyliert)

  • Isokoproporphyrin ↑

normal Porphyrine ↑ 618–620 nm
EPP normal Protoporphyrin ↑ freies Protoporphyrin I↑ 630–634 nm
CEP
  • Uroporphyrin I ↑

  • Koproporphyrin I ↑

Koproporphyrin I •
  • Uroporphyrin I •

  • Koproporphyrin I •

615–620 nm

Therapie und Prävention der akuten Porphyrie.

Tabelle 2
spezifisch:
• Hämarginat* i.v. 3–4 mg/kg KG über 4 Tage. Eisenspiegel kontrollieren
• bei milder Verlaufsform: 10-prozentige Glukose i.v. 300–500 g/Tag
• Ultima Ratio: Lebertransplantation (LTX)
symptomatisch:
• Bauchschmerzen: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Opiate
• Ileussymptomatik: Neostigmin
• Gliederschmerzen: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Opiate
• Verstopfung: Lactulose
• Übelkeit, Erbrechen: Ondansetron
• Muskelschwäche, Parese: frühzeitig Physiotherapie, künstliche Beatmung
• Hypertonie, Tachykardie: β-Rezeptorenblocker
• Krampfanfall: Hyponatriämie ausgleichen, Magnesium, Benzodiazepine, z.B. Diazepam oder Clonazepam, Gabapentin, Vigabatrin
• Angstzustände: Lorazepam
• Hautsymptome bei HCP: Aktivkohle, Cholestyramin
Prävention:
• bei rezidivierenden Porphyrie-Krisen: Hämarginat* i.v. über 7–14 Tage
• sichere und unsichere Medikamente beachten
• Vermeidung von Alkohol, Nikotin und Drogen
• keine Diät oder Fasten
• Infektionen rechtzeitig behandeln
• UV-Lichtexposition vermeiden
• Eisenmangel korrigieren
• Notfallpass mitführen
* Hämarginat erhältlich bei: Orphan Europe GmbH, www.orphaneurope.com

Liste kritischer und unkritischer Medikamente bei Porphyrie.

Tabelle 3
Medikamente, die bei einer akuten Porphyrie vermieden werden sollten
Alkohol Lofepramin
Antiphlogistika, Antirheumatika, nichtsteroidale Medrogeston
Meprobamat
Arylessigsäure-Derivate, z.B. Diclofenac, Indometacin Mesuximid
Metamizol
Barbiturate u. Thiobarbiturate Methyldopa
Carbamazepin Metoclopramid
Chinolone, z.B. Nalidixin- Mianserin
säure, Pipemidsäure Nalidixinsäure
Chloramphenicol Nicethamid
Chlordiazepoxid Nitrofurantoin
Chloroquin u. Derivate Norethisteron
Clonidin Östrogene
Co-trimoxazol Paramethadion
Cyproteron Pentazocin
Danazol Phenazon
Dapson Phenoxybenzamin
Diazepam Phenylbutazon
Dichloralphenazon Phenytoin
Diclofenac Pipemidsäure
Dimenhydrinat Piroxicam
Enfluran Primidon
Ergotamin und Derivate Progesteron und Derivate
Erythromycin Pyrazolon-Derivate, z.B. Phenazon, Metamizol
Ethosuximid Rifampicin
Farnextrakte (Wurmmittel) Spironolacton
Follitropin alfa Sulfonamide
Gestagene Sultiam
Glibenclamid Tetracycline
Gliquidon Theophyllin und Derivate
Glutethimid u. Derivate Thiopental
Griseofulvin Tilidin
Hydralazin Tolbutamid
4-Hydroxybutansäure Tranylcypromin
Indometacin Trimethoprim
Kontrazeptiva, orale Valproinsäure
Acetylsalicylsäure Levomethadon
Aciclovir LH-RH-Agonisten
Amilorid Lisinopril
Amitriptylin Lithium
Amlodipin Lorazepam
Arylpropionsäure-Derivate, z.B. Ibuprofen, Ketoprofen Losartan
Mefenaminsäure
Äther Mianserin
Atracurium Midazolam
Atropin Morphin
Benserazid Neomycin
Bromide Neostigmin
Bupivacain Omeprazol
Buprenorphin Ondansetron
Buserelin Oxazepam
Captopril Oxytocin
Cephalosporine Pancuronium
Chloralhydrat Paracetamol
Ciclosporin Penicilline
Cimetidin Pethidin
Crataegus Prednisolon
Dexamethason Pregabalin
Dicoumarol Prilocain
Digitalis Primaquin
Digoxin Procain
Doxazosin Promethazin
Droperidol Propofol
Enalapril Propoxyphen
Etacrynsäure Propranolol
Fentanyl Propylthiouracil
Gabapentin Pyrimethamin
Gentamicin Ranitidin
Ginkgo-biloba Reserpin
Glukokortikoide Stickoxydul (Lachgas)
Guanethidin Suxamethoniumchlorid
Hämarginat Tacrolimus
Heparin Topiramat
Hypericum Tramadol
Ibuprofen Triflupromazin
Imipramin Tripelennamin
Insulin Urtica herba
Isosorbiddinitrat Valeriana officinalis
Ketoprofen Vecuronium
Levetiracetam Verapamil
Levodopa Vigabatrin

Porphyrien

B. Raziorrouh

N.H. Grüner

  • Definition und Klassifikation N 12 – 1

  • Akute hepatische Porphyrien

    • Klassifikation

      • Akut intermittierende Porphyrie

      • Hereditäre Koproporphyrie

      • Porphyria variegata

      • Doss-Porphyrie

    • Klinik und Diagnostik

    • Therapie

      • Porphyriespezifische Therapie

      • Symptomatische Therapie

      • Prävention akuter Krankheitsschübe

    • Porphyria cutanea tarda N 12 – 2

      • Klinik und Diagnostik

      • Therapie

    • Erythropoetische Protoporphyrie N 12 – 3

      • Klinik und Diagnostik

      • Therapie

    • Kongenitale erythropoetische Porphyrie N 12 – 4

      • Klinik und Diagnostik

      • Therapie

Kernaussagen

  • Porphyrien sind erbliche Stoffwechselerkrankungen mit enzymatischer Störung der Hämbiosynthese.

  • Es werden primäre von sekundären Porphyrien unterschieden.

  • Akute hepatische Porphyrien sind potenziell lebensbedrohlich, sind klinisch ein unspezifisches Krankheitsbild und können mit Hämpräparaten spezifisch therapiert werden.

  • Das diagnostische Vorgehen bei V.a. eine Porphyrie schließt Untersuchungen aus Blut, Stuhl und Urin ein. Die unterschiedlichen Porphyrieformen können somit – je nach Befundkonstellation – unterschieden werden.

  • Eine detaillierte Aufklärung und eine engmaschige Anbindung der betroffenen Patienten an eine Spezialambulanz sind von zentraler Bedeutung.

Definition und Klassifikation

Unter den Porphyrien versteht man insgesamt acht erbliche Stoffwechselerkrankungen, denen eine enzymatische Störung in der Hämbiosynthese zugrunde liegt. Je nach Enzymdefekt reichern sich Zwischenprodukte der Hämsynthese in verschiedenen Organen an, die klinisch ein heterogenes Krankheitsbild verursachen können (Abb. 1). Die toxischen Effekte der akkumulierten Porphyrine bestimmen dabei das Krankheitsbild. Krankheitsschübe werden meist durch zusätzliche Faktoren wie UV-Strahlung, Alkohol oder Medikamente ausgelöst.
Ätiologisch unterscheidet man primäre Porphyrien von sekundären Porphyrien:
  • Den primären Porphyrien liegt ein genetisch bedingter Enzymdefekt zugrunde

  • Unter den sekundären Porphyrien werden Krankheiten – Tumore, Diabetes mellitus, Alkoholismus oder Intoxikationen wie Bleivergiftung subsumiert, die eine klinische Mitreaktion des Porphyrinstoffwechsels zur Folge haben können.

Die Porphyrie kann zudem nach unterschiedlichen klinischen Gesichtspunkten eingeteilt werden:
  • nach den klinischen Hauptsymptomen: hepatisch vs. kutan

  • nach dem Bildungsort des Häm: erythropoetisch vs. hepatisch

  • nach der klinischen Verlaufsform: akut vs. nicht akut.

Aus klinischer Sicht hat sich die Differenzierung zwischen den akut verlaufenden Porphyrien und den nicht akuten Verlaufsformen etabliert.

Akute hepatische Porphyrien

Steckbrief:

  • sofortige stationäre Therapie, da potenziell lebensbedrohliche Erkrankung

  • Mittel der 1. Wahl: i.v. Applikation von Hämpräparaten jeweils 3–4 mg/kg KG/Tag an 4 aufeinanderfolgenden Tagen

  • i.v. Applikation von Kohlenhydraten bei milden Verlaufsformen

  • symptomatische Therapie

  • porphyrogene Medikamente vermeiden und absetzen.

Klassifikation

Die akuten hepatischen Porphyrien (AHP) werden in vier Typen eingeteilt:
  • Typ 1 mit Porphobilinogen-Desaminase-Defekt: akut intermittierende Porphyrie (AIP)

  • Typ 2 mit Koproporphyrinogen-Oxidase-Defekt: hereditäre Koproporphyrie (HCP)

  • Typ 3 mit Protoporphyrinogen-Oxidase-Defekt: Porphyria variegata (VP)

  • Typ 4 mit δ-Aminolävulinsäure-Dehydratase-(ALSD-) Defekt: Doss-Porphyrie (ADP).

Akut intermittierende Porphyrie
Der akut intermittierenden Porphyrie (Typ 1 mit Porphobilinogen-Desaminase-Defekt) liegt ursächlich eine autosomal-dominant vererbte partielle Defizienz der zytosolischen Porphobilinogen-Desaminase mit ca. 50% Enzymaktivität vor. Die AIP ist die zweithäufigste Porphyrieform mit einer Prävalenz von etwa 1 : 10.000 Menschen. Frauen sind im Verhältnis 3 : 1 häufiger betroffen als Männer.
Als Vorstufen akkumulieren 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) und Porphobilinogen (PBG), die im Urin vermehrt ausgeschieden werden.
Hereditäre Koproporphyrie
Bei der hereditären Koproporphyrie (Typ 2 mit Koproporphyrinogen-Oxidase-Defekt) kommt es zu einem autosomal-dominant vererbten partiellen Defekt der mitochondrialen Koproporphyrinogen-Oxidase. Die HCP tritt am häufigsten in Europa und Nordamerika auf, wobei die Prävalenz bei etwa 1 : 100.000 liegt und somit seltener vorkommt als die AIP.
Als Vorstufen akkumulieren 5-Aminolävulinsäure (5-ALA), Porphobilinogen und Koproporphyrin III, die im Urin vermehrt ausgeschieden werden. Im Stuhl der Patienten ist Koproporphyrin III nachweisbar.
Porphyria variegata
Bei der Porphyria variegata (Typ 3 mit Protoporphyrinogen-Oxidase-Defekt) handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Defizienz der mitochondrialen Protoporphyrinogen-Oxidase. Die Prävalenz liegt bei etwa 1 : 100.000, wobei unter der weißen Bevölkerung in Südafrika die VP mit 3 : 1.000 Einwohnern am häufigsten auftritt.
Als Vorstufen akkumulieren 5-Aminolävulinsäure (5-ALA), Porphobilinogen und Koproporphyrin III, die im Urin vermehrt ausgeschieden werden. Im Stuhl der Patienten sind Koproporphyrin III und Protoporphyrin nachweisbar.
Doss-Porphyrie
Die Doss-Porphyrie (Typ 4 mit δ-Aminolävulinsäure-Dehydratase-Defekt) ist die seltenste Form der akuten hepatischen Porphyrien mit weltweit fünf Einzelfallbeschreibungen in Deutschland, Schweden und Belgien. Der zytosolische Enzymdefekt bei der ADP wird autosomal-rezessiv vererbt.
Als Vorstufen akkumulieren 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) und Koproporphyrin III, die im Urin vermehrt ausgeschieden werden.

Klinik und Diagnostik

Akute Porphyrieattacken können potenziell lebensbedrohlich sein, weshalb sie in differenzialdiagnostische Überlegungen dringend mit einbezogen werden sollten. Klinisch ist die Symptomatik des akuten Schubs meist unspezifisch (Abb. 2). Die AIP als häufigste Form der AHP verläuft in 80% d. F. asymptomatisch, bis exogene oder endogene Auslöser einen akuten Schub auslösen.
Ein akuter Krankheitsschub wird durch vermehrten Bedarf an hepatischem Häm verursacht, der durch Medikamente, Steroidhormone, Stress oder Diät induziert werden kann.
Im Vordergrund einer akuten Porphyrieattacke stehen unabhängig der Subtypeneinteilung in Typ 1–4:
  • schwere diffuse neuropathische Bauchschmerzen (85–95%)

  • häufig begleitet von Übelkeit, Erbrechen und Obstipation

  • in 80% der Fälle kardiologische Begleitsymptome wie Tachykardie und Hypertonie sowie Thoraxschmerzen

  • Hyponatriämie als Folge einer inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH; Schwartz-Bartter-Syndrom) in 40% der Fälle

  • neuropsychiatrische Symptome in bis zu 60% der Fälle: Sensibilitätsstörungen, Muskelschwäche, Krampfanfälle, Depression.

  • Sehr selten kann sich eine schwere adrenerge Krise mit hypertensiver Entgleisung, Enzephalopathie, Krampfanfällen und zerebralen Ischämien ereignen.

Ein mögliches Frühsymptom der AIP kann ein dunkler oder rötlich tingierter Urin sein. Hautmanifestationen fehlen sowohl bei der AIP als auch der Doss-Porphyrie. Bei der Porphyria variegata und der hereditären Koproporphyrie können bei bis zu 30% der Erkrankten Hautsymptome an lichtexponierten Arealen auftreten.
Bei klinischem Verdacht auf eine akute Porphyrie sollte als Sreening-Methode eine semiquantitative Messung des Porphobilinogens im Spontanurin vorgenommen werden (Abb. 3).
Die Diagnose der akuten Porphyrie lässt sich durch den Nachweis von PBG und 5-Aminolävulinsäure im 24-Stunden-Sammelurin sichern, die jeweils in hoher Konzentration renal ausgeschieden werden (Tab. 1). Anhand der Höhe der Konzentrationen lässt sich keine verlässliche Differenzierung der akuten Porphyrien vornehmen. Allerdings sind die PBG-Werte im Urin bei der AIP bis zu 10-fach erhöht, was eine Abgrenzung zu unspezifischen Erhöhungen, z.B. medikamentös, erlaubt. Im Vergleich zu den übrigen akuten Porphyrien, kann bei der AIP die erhöhte Urin-Konzentration von PBG und 5-ALA zwischen den akuten Schüben persistieren. Zur Identifizierung asymptomatischer Anlageträger der AIP, z.B. innerhalb einer Familie, kann mit molekularbiologischer DNA-Untersuchung die Porphobilinogen-Desaminase-Mutation nachgewiesen werden.

Therapie

Eine rasche therapeutische Intervention unter stationären Bedingungen sollte bei der AHP dringend angestrebt werden. In schweren Fällen kann eine intensivmedizinische Betreuung des Patienten nötig sein.
Die Therapie der AHP lässt sich in drei wichtige Maßnahmen einteilen:
  • porphyriespezifische Therapie

  • symptomatische Therapie

  • Prävention akuter Krankheitsschübe.

Porphyriespezifische Therapie
Als wichtigste porphyriespezifische Maßnahme bei der AHP wird derzeit die sofortige intravenöse Applikation von Hämpräparaten angesehen (Tab. 2). Die Hämzufuhr supprimiert die Überproduktion von 5-ALA und PBG. Dabei stehen in den USA lyophilisierte Präparate (Panhematin®) sowie in Europa Hämarginate (Normosang®) zur Verfügung. Hämarginate gelten als hämstabile Präparate, die seltener zu Koagulopathien und Phlebitiden führen, die häufig als Folge instabiler Hämpräparate auftreten. 1:1-Verdünnungen in 25% Humanalbumin erhöhen die Hämstabilität und -löslichkeit, wodurch sich das Risiko von Affektionen an den Venen minimieren lässt. Folgendes Standardregime für die tägliche Hämapplikation wird empfohlen: 3–4 mg/kg KG/Tag Hämin i.v. über 4 Tage.

CAVE

! Kontrolle des Eisenhaushalts, da Hämarginatpräparate hohe Dosen an Eisen enthalten (22 mg/Dosis).

Als Mittel der 2. Wahl wird die i.v. Applikation von Kohlenhydraten empfohlen. Diese können die 5-ALA-Synthetase induzieren und gelten somit als porphyriespezifische Therapieoption. Das Standardregime besteht aus 300–500 g Glukose täglich per infusionem in 10% Lösung. Empfohlen wird allerdings die Kohlenhydratgabe lediglich für milde Verlaufsformen der AHP, da ihre Wirkung gegenüber der der Hämpräparate als schwächer angesehen wird.
Als Ultima Ratio der porphyriespezifischen Therapien ist die Lebertransplantation (LTX) anzusehen. Indiziert ist die LTX bei rekurrierenden, akut intermittierenden Porphyrieschüben mit ausgeprägter klinischer Symptomatik.
Symptomatische Therapie
Vor dem Einsatz einer medikamentösen Therapie sollten porphyrogene (“unsichere”) von nicht porphyrogenen (“sicheren”) Arzneimitteln unterschieden werden. Porphyrogene Substanzen sollten dringend abgesetzt oder vermieden werden.
Symptomatische Therapien:
  • Je nach Klinik ist zur Therapie einer ausgeprägten gastrointestinalen Schmerzsymptomatik der Einsatz von Morphinderivaten in Kombination mit Phenothiazinen wie Chlorpromazin indiziert (Tab. 2). Neben der angstlösenden Wirkung von Chlorpromazin kann somit auch der Bedarf an Analgetika reduziert werden.

  • Zudem ist bei Übelkeit und Erbrechen eine antiemetische Therapie, z.B. mit Ondansetron (Zofran®), anzuraten.

  • β-Adrenorezeptor-Antagonisten wie Propranolol: Porphyrie (Dociton®) gelten als Standardmedikamente zur Behandlung von Tachykardie und Hypertonie.

  • Zur Therapie schwerer adrenerger Symptome werden zudem Magnesiumsulfat-Infusionen empfohlen.

  • Elektrolytentgleisungen, v.a. Hyponatriämien, sollten vorsichtig auf einer Überwachungsstation ausgeglichen werden.

  • Eine strikte Flüssigkeitsbilanzierung mit Vermeidung einer Hypervolämie wird dringend angeraten.

  • Die medikamentöse Therapie von Krampfanfällen ist aufgrund der grundsätzlichen porphyrogenen Wirkung aller Antikonvulsiva schwierig. Als relativ sicher gelten Gabapentin (Neurontin®), Bromide und Vigabatrin (Sabril®); auch Benzodiazepine, z.B. Clonazepam, können eingesetzt werden.

  • Kurz wirksame Benzodiazepine, wie beispielsweise Lorazepam (Tavor®) werden als angstlösende Substanzen verwendet.

CAVE

! Benzodiazepine sind in hohen Dosen porphyrogen.

Hautreaktionen bei der hereditären Koproporphyrie und Porphyria variegata sollten prinzipiell durch Meidung von Sonnen(UV-)-Licht vermieden werden.
  • Die Applikation von Hämpräparaten hat nachweislich keinen Effekt auf Porphyrie bedingte Hautaffektionen.

Eine medikamentöse Therapie mit D-Penicillamin, β-Carotin, Chloroquin (effektiv bei Porphyria cutanea tarda) oder Aktivkohle (effektiv bei kongenitaler erythropoetischer Porphyrie) ist bei der VP nicht zu empfehlen. Hautaffektionen im Rahmen eines akuten Schubs der HCP können durch Gabe von Aktivkohle oder Colestyramin (Quantalan®) verbessert werden, wobei grundsätzlich die Therapie bereits vorhandener Hautsymptome während eines akuten Porphyrieschubs sehr schwierig ist.
Prävention akuter Krankheitsschübe
Der Prävention akuter Porphyrieattacken kommt eine zentrale Bedeutung zu (Tab. 2). Hierfür ist eine detaillierte ärztliche Aufklärung des Patienten notwendig, die zugleich als Grundlage einer guten Compliance des Erkrankten gilt. Patienten mit einer diagnostizierten Porphyrie sollte ein Notfallausweis ausgehändigt werden. Grundsätzlich sind “unsichere” Medikamente dringend zu vermeiden (Tab. 3).

Auflistung der “sicheren” und “unsicheren” Substanzen:

Unter anderem in der Roten Liste sowie unter http://www.porphyria-europe.org.

Maßnahmen sind:
  • Der Konsum von porphyrieauslösenden Noxen wie Alkohol, Nikotin und Cannabis sollte verhindert werden

  • Eine geeignete Ernährung mit hohem Kohlenhydrat- und Eiweißanteil wird empfohlen

  • Ausgeprägte Diäten sowie UV-Lichtexposition (bei HCP und VP) sind dem Patienten abzuraten

  • Eisenmangel sollte aufgrund des theoretischen Zusammenhangs mit der Hämsynthese korrigiert werden

  • Infektionserkrankungen sind unverzüglich zu behandeln

  • Eine ein- oder zweiwöchige prophylaktische i.v. Applikation von Hämpräparaten hat nachweislich präventive Wirkung und hat sich bei Patienten mit Neigung zu rezidivierenden Porphyriekrisen und hoher Porphyrinvorläuferausscheidung als Intervalltherapie bewährt.

Grundsätzlich sollten sich Porphyrie-Patienten zur Kontrolle kardiovaskulärer (Hypertonie), renaler (chronische Niereninsuffizienz) und hepatischer (hepatozelluläres Karzinom) Begleit- und Folgeerkrankungen in ständiger ärztlicher Betreuung befinden.

Porphyria cutanea tarda

Steckbrief:

  • häufigste Porphyrieform

  • Die PCT ist in 50% der Fälle mit der Hepatitis-C-Infektion assoziiert

  • Die kutane Symptomatik steht im Vordergrund der Erkrankung

  • Als Mittel der 1. Wahl gilt die Phlebotomie

  • Niedrig dosiertes Chloroquin ist schwierigen Verläufen vorbehalten.

Klinik und Diagnostik

Die Porphyria cutanea tarda (PCT) wird in eine erworbene Form (Typ I, 80%) und eine autosomal-dominant vererbte Form (Typ II, 20%) unterteilt. Die PCT ist die häufigste chronisch verlaufende Porphyrie, mit einem Erkrankungsgipfel im Erwachsenenalter. Männer sind häufiger betroffen als Frauen.
Beiden Formen liegt ein Enzymdefekt der Uroporphyrinogen-Decarboxylase zugrunde, weshalb es in der Leber zur Speicherung photosensibler Uro- und Hepatocarboxyporphyrine kommt. Auslöser der Porphyria cutanea tarda können Lichtexposition, eine chronische Hepatitis-C-Infektion, eine Hämochromatose als Zeichen einer Eisenüberladung (HFE-Mutation), die Einnahme von Östrogenpräparaten oder eine Schwangerschaft, ein Nikotinabusus, die Einnahme von Chloroquin in Standarddosierung sowie ein exzessiver Alkoholkonsum sein.
Subklinische Verlaufsformen der PCT sind häufig. Klinisch äußert sich die Porphyria cutanea tarda mit Hautveränderungen an lichtexponierten Arealen (Abb. 4). Zudem gehören Hautstellen, die Minimaltraumen ausgesetzt sind, zu den Prädilektionsstellen der PCT (Handrücken und Unterarm). Zu den charakteristischen Hauteffloreszenzen gehören: Erythem, Erosionen, Krusten, teils hämorrhagische Blasen, hyperoder hypopigmentierte Narben. Die Akkumulation der Prophyrine kann auch zu einer chronischen Leberschädigung führen. Laborchemisch finden sich häufig im Serum Leberwerterhöhungen. Leberzellverfettung sowie die Entwicklung einer Leberzirrhose können Folgen einer langjährigen PCT sein.
Als Screening-Methode können die Gesamtporphyrine in Serum und Urin bestimmt werden. Der diagnostische Beweis für eine Porphyria cutanea tarda ist, neben typischen dermatologischen Symptomen, der Nachweis carboxylierter Uro- und Hepatoporphyrine im Urin (Tab. 1). Die Bestimmung der Uroporphyrinogen-Decarboxylase-Aktivität erfolgt in Erythrozyten. Da bis zu 50% der PCT-Patienten eine Hepatitis C haben, sollte ein Antikörpersuchtest (anti-HCV) durchgeführt werden.

Therapie

Konsequenter Lichtschutz durch das Vermeiden von direktem UV-Sonnenlicht wie auch die topische Anwendung von Lichtschutzpräparaten und das Tragen geeigneter Kleidung gelten als wichtigste prophylaktische Maßnahmen, die allen PCT-Patienten empfohlen werden sollten. Zudem ist den Patienten dringend eine Alkoholkarenz und das Absetzen von hormonalen Kontrazeptiva zu raten.
Die Einleitung einer antiviralen Behandlung (pegyliertes Interferon-α + Ribavirin) sollte mit Patienten, die gleichzeitig an einer Hepatitis-C-Infektion erkrankt sind, diskutiert werden.
Als Mittel der 1. Wahl bei PCT-Patienten mit homozygoter C282Y-HFE-Mutation gilt die Phlebotomie (Aderlassbehandlung). Die Aderlässe mit 450 ml/Behandlung werden in der Regel in 2-wöchigen Intervallen über etwa ein Jahr durchgeführt. Ziel der Phlebotomie sollte ein Serum-Ferritinspiegel von 25 ng/ml sein. Zur Erlangung einer Remission sind im Mittel 5–6 Aderlässe nötig. Bei Kontraindikation einer Phlebotomie kann alternativ die weniger effiziente Eisenchelatbehandlung mit Desferoxamin (Desferal®) vorgenommen werden.
Bei Kontraindikation der Phlebotomie, schweren klinischen Verläufen und heterozygoter HFE-Mutation gilt die Behandlung mit niedrig dosiertem Chloroquin (Resochin®) 125 mg 2 ×/Woche p.o. als Standardmedikation. Bei konsequenter Einnahme führt die Chloroquinbehandlung bei den meisten Patienten innerhalb von 6–12 Monaten zu einer Remission der PCT mit deutlichem Rückgang bis hin zur Normalisierung der Porphyrinurie. Zu achten ist auf das Nebenwirkungsprofil von Chloroquin, das bei niedriger Dosierung jedoch mild ausfällt. Chloroquin bildet mit Porphyrinen Komplexe, die über die Nieren ausgeschieden werden.

Erythropoetische Protoporphyrie

Steckbrief:

  • dritthäufigste Porphyrieform

  • dermatologische und hepatobiliäre Manifestationen

  • adäquater Lichtschutz als Prophylaxe empfohlen

  • Mittel der 1. Wahl: β-Caroten 120–180 mg/Tag

  • Einsatz von Colestyramin erhöht fäkale Exkretion von Protoporphyrinen.

Klinik und Diagnostik

Die autosomal-dominant vererbte erythropoetische (erythrohepatische) Protoporphyrie (EPP) ist die dritthäufigste Porphyrie. Der EPP liegt ein Enzymteildefekt in der Ferrochelatase zugrunde, weshalb es zur exzessiven Speicherung von Protoporphyrinen in der Leber und einer verminderten Clearance von vermehrt von den Erythrozyten anfallenden lipophilen Protoporphyrinen kommt.
Leitsymptome der EPP ist eine hohe Photosensibilität, die sich klinisch bereits im Kindesalter als Photodermatose manifestiert. Hautmanifestationen mit klinischer Verschlechterung im Frühjahr und Sommer äußern sich häufig als, gelegentlich juckende, Erytheme mit Ödembildung an lichtexponierten Arealen. Selten wird eine petechiale Einblutung und eine Lichenifikation der betroffenen Haut beobachtet.
Die hepatobiliäre Manifestation der EPP äußert sich häufig mit der Bildung protoporphyrinhaltiger Gallensteine. Hohe Konzentrationen von Protoporphyrinen gelten als hepatotoxisch. Eine milde hämolytische oder sideroblastische Anämie kann als hämatologische Manifestation der EPP auftreten.
Diagnostisch ist der Nachweis von Protoporphyrinen im Blut sowie im Stuhl wegweisend für eine EPP (Tab. 1).
  • Zu beachten ist, dass bei der EPP die Porphyrinvorläuferstufen (5-ALA, PBG) im Urin normal sind.

Therapie
Neben einem adäquaten Lichtschutz werden bei der erythropoetischen Protoporphyrie β-Caroten-haltige Präparate (120–180 mg/Tag p.o.) eingesetzt. β-Caroten reduziert nachweislich die UV-Sensibilität der Patienten.

CAVE

! Der Einsatz von β-Caroten ist bei Rauchern kontraindiziert.

Als Therapieziel sind Serum-Carotenwerte zwischen 600–800 μg/dl definiert.
Gemäß neuesten Daten soll Afamelanotide (Scenesse®), ein α-Melanozyten stimulierendes Hormon, photoprotektiv wirken. Durch den Einsatz von Colestyramin (Quantalan®) kann die fäkale Exkretion von Protoporphyrinen erhöht werden, wodurch sich Haut- und Lebermanifestationen klinisch verbessern lassen. Zudem kann zur Unterdrückung der erythropoetischen und hepatischen Protoporphyrinproduktion der Einsatz von Hämpräparaten sowie von Bluttransfusionen indiziert sein.
Bei irreversibler Cholestase infolge Protoporphyrininduzierter Leberzirrhose kann eine Lebertransplantation als weitere therapeutische Option angesehen werden.
Bei starker Hämolyse und dem Vorliegen einer Splenomegalie kann eine Splenektomie chirurgisch indiziert sein.
Die Substitution von Vitamin C bei der EPP hat in Studien keine statistisch signifikante Verbesserung der klinischen Symptome gezeigt.

Kongenitale erythropoetische Porphyrie

Steckbrief:

  • autosomal-rezessiv vererbter Uroporphyrinogen-III-Synthase-Defekt

  • Erstmanifestation bereits in utero oder im frühen Kindesalter

  • schwere Photodermatose und hämolytische Anämie als klinische Manifestation

  • allogene Knochenmarktransplantation als kurativer Therapieansatz

  • Bluttransfusionen als wichtigste symptomatische Therapie der Anämie.

Klinik und Diagnostik

Die kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP, Morbus Günther) wird autosomal-rezessiv vererbt und durch einen Enzymdefekt der zytosolischen Uroporphyrinogen-III-Synthase verursacht. Dieser seltene Enzymdefekt (seit 1997 sind 130 Fälle dokumentiert) führt zu einer nicht physiologischen Speicherung von Porphyrinen der Isomerenreihe I (Uroporphyrin I, Koproporphyrin I).
Klinisch führend sind eine hämatologische und dermatologische Krankheitsmanifestation der CEP. Feten, Kinder und Erwachsene können gleichermaßen betroffen sein. Leitsymptome sind eine schwere Photodermatose, die sich meist im frühen Kindesalter manifestiert sowie eine hämolytische Anämie mit konsekutiver Splenomegalie.
Die Diagnose der CEP wird durch eine Porphyrinurie und -ämie von Uroporphyrin I und Koproporphyrin I gestellt (Tab. 1).

Therapie

Als einzige Therapieoption mit kurativem Ansatz gilt derzeit die allogene Knochenmarktransplantation. Diese erfolgte bis dato im Rahmen der CEP allerdings nur in Einzelfällen, wobei dabei krankheitsfreie Zeitintervalle von 2–3 Jahren post transplantationem beschrieben werden.
Als wichtigste symptomatische Maßnahmen der CEP-Behandlung werden ein konsequenter Lichtschutz sowie der Einsatz von Bluttransfusionen bei schwerer Anämie empfohlen. Eine Splenektomie bei hämolytischer Anämie infolge Hypersplenismus kann indiziert sein.
Als weitere symptomatische Therapieoptionen gelten:
  • Hydroxyurea: reduziert die Porphyrinproduktion im Knochenmark

  • Aktivkohle: erhöht die Porphyrinausscheidung über den Stuhl

  • Hämpräparate.

Der Einsatz von β-Caroten bleibt umstritten. Chloroquin gilt als ineffektiv. Gentherapeutische Maßnahmen sind derzeit Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten auf dem Feld der kongenitalen Porphyrien.

Literatur

Puy et al., 2010

H. Puy L. Gouya J.C. Deybach Porphyrias Lancet 375 2010 924 937

Harper and Wahlin, 2007

P. Harper S. Wahlin Treatment options in acute porphyria, porphyria cutanea tarda, and erythropoietic protoporphyria Curr. Treat Options Gastroenterol 10 2007 444

Anderson et al., 2005

K.E. Anderson J.R. Bloomer H.L. Bonkovsky Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias Ann Intern Med 142 2005 439 450

Seth et al., 2007

A.K. Seth M.N. Badminton D. Mirza Liver transplantation for porphyria: who, when, and how? Liver Tranpl 13 2007 1219

Harms et al., 2009

J. Harms S. Lautenschlager C.E. Minder E.I. Minder An alphamelanocyte-stimulating hormone analogue in erythropoietic protoporphyria N Engl J Med 360 2009 306 307

Harada et al., 2001

F.A. Harada T.A. Shwayder R.J. Desnick H.W. Lim Treatment of severe congenital erythropoietic porphyria by bone marrow transplantation J Am Acad Dermatol 45 2001 279

Thunell et al., 2007

S. Thunell E. Pomp A. Brun Guide to drug porphyrogenicity prediction and drug prescription in the acute porphyrias Br J Clin Pharmacol 64 2007 668 679

Stölzel et al., 2003

U. Stölzel E. Köstler D. Schuppan HFE-Mutations and response to chloroquine in porphyria cutanea tarda Arch Dermatol 139 2003 309 313

Robert-Richard et al., 2008

E. Robert-Richard F. Moreau-Gaudry M. Lalanne Effective gene therapy of mice with congenital erythropoietic porphyria is facilitated by a survival advantage of corrected erythroid cells Am J Hum Genet 82 2008 113 124

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen