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B978-3-437-22107-1.50283-1

10.1016/B978-3-437-22107-1.50283-1

978-3-437-22107-1

Indikation zur Operation eines asymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus (Bilezikian et al. 2009).

Tabelle 1
Messgröße Parameter
Erhöhung des Serumkalziums über den oberen Referenzbereich z.B. Serumkalzium
  • + 1,0 mg/dl

  • + 0,25 mmol/l

  • > 2,8 mmol/l

Kreatinin-Clearance (kalkuliert) < 60 ml/Min.
Knochendichte (DXA) T-Wert < -2,5 an LWS, Schenkelhals oder Radius
Alter (Jahre) < 50

Primärer Hyperparathyreoidismus – Internistische Therapie

F. Raue

Kernaussagen:

  • Der primäre Hyperparathyreoidismus (pHpt) präsentiert sich heute überwiegend als asymptomatisches Krankheitsbild, das im Rahmen der Abklärung einer Hyperkalziämie diagnostiziert wird.

  • Diagnostisch ist der pHpt gekennzeichnet durch eine Hyperkalziämie bei gleichzeitig erhöhtem Parathormon.

  • Die Therapie der Wahl bei primärem Hyperparathyreoidismus ist die operative Entferung des Nebenschilddrüsenadenoms/der Hyperplasie, bei asymptomatischen Patienten kann gegebenenfalls abgewartet werden.

  • Zur symptomatischen Therapie des pHpt können Bisphosphonate und Kalzimimetika eingesetzt werden.

Vorbemerkungen

Der primäre Hyperparathyreoidismus (pHpt) ist gekennzeichnet durch eine autonome Mehrproduktion von Parathormon (PTH) aus den Nebenschilddrüsen und den Verlust der physiologischen Rückkopplung durch das extrazelluläre Kalzium, bedingt durch eine autonome Vermehrung der Nebenschilddrüsenzellen, konsekutiv entwickelt sich eine Hyperkalziämie.
  • Der pHpt gehört zu den häufigen endokrinen Erkrankungen insbesondere bei Frauen in der Menopause (1 von 1.000 postmenopausalen Frauen, 25 von 100.000 Personen in der Allgemeinbevölkerung; Bilezikian et al. 2009, Fraser 2009).

  • Der pHpt ist die häufigste Ursache einer Hyperkalziämie bei ambulanten Patienten.

Als Faustregel gilt:

Eine Hyperkalziämie bei einem ambulanten Patienten ist bis zum Beweis des Gegenteils durch einen primären Hyperparathyreoidismus verursacht.

Diagnostik

Als Folge der in den letzten drei Jahrzehnten routinemäßig durchgeführten Serumkalziumbestimmung hat sich das klassische Krankheitsbild vom symptomatischen pHpt mit Nierensteinen und manifester Knochenerkrankung zu einem oligo- oder asymptomatischen pHpt mit unspezifischen oder kaum fassbaren Beschwerden entwickelt.
Auf Befragung geben manche Patienten eine Reihe von funktionellen Beschwerden an, die direkte Folge der Hyperkalziämie sind und auch bei Hyperkalziämien anderer Ursache beschrieben werden. Dazu gehören
  • die Polyurie und die Polydipsie als Folge der hemmenden Wirkung von Kalzium auf das ADH,

  • die Obstipation,

  • Übelkeit,

  • neuromuskuläre und neuropsychiatrische Symptome wie Ermüdbarkeit, proximale Muskelschwäche und depressive Verstimmung.

Der pHpt wird häufig im Rahmen der Abklärung eines leicht erhöhten Serumkalziums entdeckt, der gleichzeitige Nachweis eines erhöhten intakt-PTH sichert die Diagnose des pHpt.
  • Bei einem Serumkalzium von mehr als 2,65 mmol/l und normalem Albumin spricht ein PTH-Spiegel im oberen Normbereich, bzw. ein erhöhter Wert für eine autonome PTH-Mehrsekretion für das Vorliegen eines pHpt (DeLellis et al. 2008).

  • Differenzialdiagnostisch sollte an eine familiäre hypokalziurische Hyperkalziämie gedacht werden, bei der die Kalziumausscheidung erniedrigt ist.

Die Lokalisationsdiagnostik des vermuteten Epithelkörperchenadenoms nach biochemisch gesicherter Diagnose des pHpt ermöglicht die gezielte minimalinvasive operative Entfernung.
  • Neben der Ultraschalluntersuchung des Halses hat die Sesta-MIBI-Szintigraphie die höchste Trefferrate.

Entsprechend der Klinik und der Höhe des Serumkalziumspiegels erfolgt die Einteilung in
  • asymptomatischen pHpt:

    • Serumkalzium < 2,85 mmol/l,

    • keine Nierensteine,

    • keine Osteoporose (DXA: T-Wert über -2,5),

    • keine Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 60 ml/Min.);

  • symtomatischen pHpt mit Organmanifestation und/oder Serumkalzium > 2,85 mmol/l;

  • parathyreotoxische Krise:

    • Eintrübung,

    • Niereninsuffizienz,

    • Serumkalzium meist > 3,5 mmol/l.

Therapie

Therapieentscheidungen

Grundsätzlich gilt:

Prinzipiell sollte allen Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus die Nebenschilddrüsen-Operation als einzige kurative Therapie angeboten werden (Bilezikian et al. 2009).

Die Indikation zur Operation ist gegeben
  • bei allen symptomatischen Patienten,

  • bei jüngeren Patienten (< 50 Jahre) und

  • bei Patienten mit Serumkalzium > 2,85 mmol/l.

Bei asymptomatischen älteren Patienten (> 50 Jahre) mit Serumkalziumspiegeln < 2,85 mmol/l kann zunächst abgewartet werden (Bilezikian et al. 2009).
  • Neuere Daten zum Langzeitverlauf des asymptomatischen pHpt zeigen jedoch in einem Drittel der Fälle eine weitere Abnahme der Knochendichte, insbesondere ab dem 10. Beobachtungsjahr (Silverberg et al. 2009).

    Patienten, die erfolgreich operiert wurden, zeigen dagegen eine konsistente Zunahme der Knochendichte und eine Abnahme des Knochenumbaus.

Chirurgische Therapie

Grundsätzlich gilt:

Die Operation der pathologisch veränderten Nebenschilddrüse(n) ist die einzig kurative Therapie des pHpt, sie

Fortschritte in der Sicherheit der Parathyreoidektomie erleichtern die Entscheidung zur Operation. Dazu gehören
  • die präoperative Lokalisation der Nebenschilddrüsen mittels Ultraschall und Sesta-MIBI-Szintigramm sowie

  • die intraoperative PTH-Bestimmung.

Diese Methoden ersetzen jedoch nicht die Expertise eines erfahrenen Chirurgen. Der Eingriff sollte nur an dafür ausgewiesenen Zentren mit hoher OP-Zahl durchgeführt werden.
  • Dauer der Operation sowie Kosten-Nutzen-Analyse sprechen eher für die Operation im Vergleich zur konservativen Langzeitbeobachtung, insbesondere auch bei asymptomatischen Patienten.

Konservative Therapie bei symptomatischen Patienten

Die Therapie des symptomatischen pHpt dient zur Überbrückung der Zeit bis zur Operation. Sie richtet sich nach der Klinik und der Höhe des Serumkalzium-Spiegels und dient im Wesentlichen der Behebung des Volumenmangels und der Senkung des Serumkalziumspiegels. Das aus pathophysiologischen Überlegungen abgeleitete Therapiekonzept umfasst:
  • Rehydratation der durch hyperkalziämiebedingte Natriurese und ADH-Resistenz hervorgerufenen Dehydratation,

  • Aufrechterhaltung eines ausreichenden Flüssigkeitsangebotes,

  • Hemmung der Osteolyse und/oder der Kalziumaufnahme aus dem Darm,

  • Hemmung der PTH-Sekretion durch Kalzimimetika.

Praktisches Vorgehen
  • Bei Serumkalziumspiegeln bis 3 mmol/l reicht eine Erhöhung der Trinkmenge auf 3 l/Tag,

  • bei höheren Spiegeln ist die Infusion von physiologischer Kochsalzlösung (3-4 l/Tag) in den ersten 24 Stunden sinnvoll, zusammen mit einer ausreichenden Kaliumsubstitution.

Nach Volumenausgleich unterstützen Schleifendiuretika (Furosemid 40-500 mg/Tag) die Diurese.
Bei einer hyperkalziämischen Krise kann zusätzlich ein Bisphosphonat i.v. (z.B. Pamidronat 30-90 mg/Tag i.v., Ibandronat 1-4 mg/Tag i.v.) zur Hemmung der osteoklastären Resorption eingesetzt werden. Innerhalb von 2-6 Tagen ist eine Kalzium-Normalisierung zu erreichen.
Noch schneller wirksam ist die Gabe von Kalzitonin 4 × 100 E/Tag.
  • Der Effekt erschöpft sich jedoch innerhalb von Tagen und ist in der Langzeittherapie nicht sinnvoll.

CAVE:

! Die beim pHpt notwendige Operation sollte jedoch nicht durch vergebliche Versuche der Normalisierung des Serumkalziumspiegels verzögert werden.

Sollte innerhalb von 24-72 Stunden die Diagnose pHpt nicht zu sichern sein oder eine andere Ursache gefunden werden, kann die Bisphosphonattherapie fortgeführt werden.
Bei einer Hyperkalziämie anderer Ursache, z.B. aufgrund einer Vitamin-D-Intoxikation oder einer granulomatösen oder hämatologischen Grunderkrankung kann neben den oben erwähnten Maßnahmen und einer ursächlichen Therapie eine Glukokortikoidgabe (Prednisolon 50 mg/Tag) sinnvoll sein.

Therapieoptionen bei Hyperkalziämie.

Tabelle 2
Therapeutikum Indikation Wirkmechanismus
Flüssigkeitszufuhr
  • oral 3 l

  • i.v. 0,9% NaCl 3 l

universal
  • Verdünnung

  • Steigerung der Kalziurie

Furosemid universal Steigerung der Kalziurie
Kalzitonin universal Hemmung der Osteolyse (vorübergehend)
Bisphosphonate
  • universal

  • Tumorhyperkalziämie

Hemmung der Osteolyse
Hämodialyse Krise mit Nierenversagen extrakorporale Kalziumelimination
Glukokortikoide Vitamin-D-bedingte Hyperkalziämie Verminderung der 1,25(OH)2D-Synthese
Cinacalcet Nebenschilddrüsenkarzinom Hemmung der PTH-Sekretion
Eine neue Entwicklung zur medikamentösen Therapie des pHpt sind die Kalzimimetika (Cinacalcet, 30 mg/Tag), die über eine Stimulation des “Kalzium-sensing”-Rezeptors auf den Nebenschilddrüsenzellen die PTH-Sekretion hemmen und eine Normalisierung des Kalziumspiegels erreichen (Farford et al. 2007).

Konservatives Management von asymptomatischen Patienten

Asymptomatische ambulante Patienten mit pHpt, die die Kriterien einer Operationsindikation nicht erfüllen, können auch ohne Operation sicher beobachtet werden (Tab. 1; Bilezikian et al. 2009, Farford et al. 2007).
Voraussetzung für eine Langzeitbeobachtung sind jedoch regelmäßige Kontrollen, zu denen eine jährliche Messung des Serumkalziumspiegels und der Nierenfunktion, sowie eine Kontrolle der Knochendichte in zweijährigen Abständen gehören.
  • Asymptomatische Patienten mit nur leicht erhöhten Serumkalzium-Spiegeln benötigen meist keine spezifische Therapie, für eine ausreichende Trinkmenge sollte gesorgt werden (2 l/Tag).

  • Nicht empfohlen wird eine kalziumarme Ernährung, da sie zu einer Verstärkung des pHpt führt.

  • Die Ernährung sollte ausreichend Vitamin D enthalten, um einem Vitamin-D-Mangel vorzubeugen.

CAVE:

  • ! •

    Patienten mit pHpt sollten keine Thiaziddiuretika erhalten, da diese die Kalziumausscheidung über die Niere vermindern und den Serumkalziumspiegel erhöhen.

  • Auch Lithiumpräparate sind zu meiden, da sie die PTH-Sekretion fördern und ebenfalls den Kalziumspiegel erhöhen können (Farford et al. 2007, Khan et al. 2009b).

  • Digitalis ist zu vermeiden, da Herzrhythmusstörungen auftreten können.

Pharmakotherapie

Grundsätzlich gilt:

Eine pharmakologische Langzeittherapie wird mangels Langzeitstudien nicht empfohlen.

Prinzipiell stehen Bisphosphonate, Östrogene, SERMS und neuerdings auch Kalzimimetika, z.B. Cinacalcet, zur Verfügung (Farford et al. 2007, Khan et al. 2009b). Sie können bei symptomatischen Patienten, die einer Operation ablehnend gegenüberstehen oder nicht oder vorübergehend nicht operabel sind, eingesetzt werden.
  • Unter Bisphosphonaten, insbesondere Alendronat (10 mg/Tag), kommt es zu einer Zunahme der Knochendichte, jedoch nicht zu einer Normalisierung des Serumkalzium- und PTH-Spiegels (Parker et al. 2002, Chow et al. 2003, Khan et al. 2009a).

  • Raloxifen (60 mg/Tag) ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM), der wie Östrogene den Knochenstoffwechsel hemmen kann. Bei Patientinnen in der Menopause mit pHpt kommt es zu einer Abnahme des Kalziumspiegels um 0,25 mmol/l, jedoch nicht zu einer bleibenden Senkung des PTH-Spiegels. Die Knochenumsatzmarker und die Kalziumausscheidung im Urin sind rückläufig (Zanchetta u. Bogado 2001, Rubin et al. 2003).

  • Das Kalzimimetikum Cinacalcet (Mimpara®; 30 mg/Tag) führt zu einer Aktivierung des “Kalzium-sensing”-Rezeptors der Nebenschilddrüse und zu einer Hemmung der PTH-Sekretion. Unter oraler Gabe kommt es zu einer Absenkung des PTH-Spiegels mit der Folge einer Absenkung/Normalisierung des Kalziumspiegels, jedoch nicht zu einer Zunahme der Knochendichte. Eine Nebenwirkung ist u.a. Übelkeit (28%; Peacock et al. 2005, 2009).

Die genannten Substanzen sollten bei symptomatischen Patienten nur vorübergehend bis zur notwendigen Operation eingesetzt werden; bei Patienten, die aus anderen Gründen nicht operationsfähig sind oder die Operation ablehnen, kann allerdings eine Langzeittherapie mit diesen Substanzen notwendig sein. Bei ausgeprägtem Vitamin-D-Mangel sollte dieser trotz Hyperkalziämie präoperativ ausgeglichen werden, da er die PTH-Sekretion noch verstärkt und postoperativ bei diesen Patienten häufig eine ausgeprägte Hypokalziämie auftreten kann (“hungry bone syndrome”). Vitamin-D-Dosen von je nach erniedrigtem Spiegel zwischen 500 und 3.000 E/Tag genuines Vitamin D3 sind möglich.

Literatur

Bilezikian et al., 2009

J.P. Bilezikian A.A. Khan J.T. Potts Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 94 2009 335 339

Chow et al., 2003

C.C. Chow W.B. Chan J.K. Li Oral alendronate increases bone mineral density in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 88 2003 581 587

DeLellis et al., 2008

R.A. DeLellis P. Mazzaglia S. Mangray Primary hyperparathyroidsm: a current perspective. Arch Pathol Lab Med 132 2008 1251 1262

Eastell et al., 2009

R. Eastell A. Arnold M.L. Brandi Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: Proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 94 2009 340 350

Farford et al., 2007

B. Farford R.J. Presutti T.J. Moraghan Nonsurgical management of primary hyperparathyroidism. Mayo Clin Proc 82 2007 351 355

Fraser, 2009

W.D. Fraser Hyperparathyroidism. Lancet 374 2009 145 158

Khan et al., 2004

A.A. Khan J.P. Bilezikian A.W. Kung Alendronate in primary hyperparathyroidism: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 89 2004 3319 3325

Khan et al., 2009a

A.A. Khan J.P. Bilezikian J.T. Potts The diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism revisited J Clin Endocrinol Metab 94 2009 333 334

Khan et al., 2009b

A.A. Khan A. Grey D. Shoback Medical management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: Proceedings of the third international workshop J Clin Endocrinol Metab 94 2009 373 381

Parker et al., 2002

C.R. Parker P.J. Blackwell K.J. Fairbairn D.J. Hosking Alendronate in the treatment of primary hyperparathyroid-related osteoporosis: a 2-year study. J Clin Endocrinol Metab 87 2002 4482 4489

Peacock et al., 2005

M. Peacock J.P. Bilezikian P.S. Klassen M.D. Guo S.A. Turner D.M. Shoback Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 90 2005 135 141

Peacock et al., 2009

M. Peacock M.A. Bolognese M. Borofsky S. Scumpia L.R. Sterling S. Cheng D. Shoback Cinacalcet treatment of primary hyperparathyroidism: biochemical and bone densitometric outcomes in a five-year study. J Clin Endocrinol Metab 94 2009 4860 4867

Rubin et al., 2003

M.R. Rubin K.H. Lee D.J. McMahon S.J. Silverberg Raloxifene lowers serum calcium and markers of bone turnover in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 88 2003 1174 1178

Silverberg et al., 2009

S.J. Silverberg E.M. Lewiecki L. Mosekilde M. Peacock M.R. Rubin Presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: Proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 94 2009 351 365

Udelman et al., 2009

R. Udelman J.L. Pasieka C. Sturgeron J.E.M. Young O.H. Clark Surgery for asymptomatic primary hyperparathyroidism. Proceedings of the third international Workshop. J Clin Endocrinol Metab 94 2009 366 372

Zanchetta and Bogado, 2001

J.R. Zanchetta C.E. Bogado Raloxifene reverses bone loss in postmenopausal women with mild asymptomatic primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 16 2001 189 190

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