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B978-3-437-22142-2.50099-9

10.1016/B978-3-437-22142-2.50099-9

978-3-437-22142-2

Protozoenerkrankungen – Leishmaniasis

T. Jelinek

Kernaussagen

  • Die altweltliche Hautleishmaniasis heilt meist spontan aus, bei der amerikanischen hingegen ist der Verlauf über Jahre persistierend. Hier kann es zur Aussaat kommen mit Übergang in eine mukokutane Leishmaniasis.

  • Während bei der altweltlichen Hautleishmaniasis eine zurückhaltende Therapie (Kryotherapie, Paromomycin-Salbe, intraläsionale Behandlung mit Natriumstibogluconat) angezeigt ist, wird die amerikanische Hautleishmaniasis bei zur Dissemination neigenden Erregern unmittelbar mit einer systemischen Chemotherapie behandelt (Miltefosine, Amphotericin B, Antimonpräparate).

  • In der Therapie der mukokutanen Leishmaniasis sollten liposomales Amphotericin B oder Miltefosine vor Antimonpräparaten bevorzugt werden, da sie bei gleicher Effektivität eine geringere Toxizität aufweisen.

  • Die viszerale Leishmaniasis kann auch durch gemeinsamen Nadelgebrauch bei Drogenabhängigen übertragen werden. Gehäuft tritt sie bei AIDS-Kranken auf (opportunistische Infektion).

  • Mittel der Wahl bei viszeraler Leishmaniasis sind Miltefosine oder Amphotericin B. Fünfwertige Antimonpräparate sollten nur noch in Ausnahmefällen angewandt werden.

  • Rezidive der viszeralen Leishmaniasis sind noch nach Monaten möglich, bei AIDS-Patienten sind sie überaus häufig.

Leishmanien werden durch Stiche von Phlebotomen (Schmetterlingsmücken, engl.: sand flys) übertragen und verursachen je nach Art sehr unterschiedliche Krankheitsbilder.

Mit der Einführung von Miltefosine haben sich die Therapieoptionen insbesondere für das schwere Krankheitsbild der viszeralen Leishmaniasis deutlich verbessert (Empfehlungsgrad A). Die Behandlung der kutanen und mukokutanen Leishmaniasis ist weiterhin schwierig, Daten aus Therapiestudien sind nur unzureichend vorhanden (Empfehlungsgrad B–C).

Kutane Leishmaniasen

Vorbemerkungen

  • Die altweltlichen Hautleishmaniasen kommen im vorderen und mittleren Orient, Afrika und Südeuropa vor (häufig im arabischen Raum, Orientbeule).

    Die wichtigsten Erreger sind Leishmania tropica und L. major sowie L. aethiopica (Äthiopien, Kenia, Sudan) und gelegentlich L. donovani infantum.

  • Die in Süd- und Mittelamerika verbreiteten neuweltlichen Hautleishmaniasen werden durch verschiedene L.-mexicana-Arten, aber auch durch L.-brasiliensis-Arten mit potenziell mukokutanem Krankheitsspektrum (▸ Mukokutane Leishmaniasis S 8.1 – 2) verursacht.

Verlauf

Bei altweltlichen Hautleishmaniasen kommt es meist zur narbigen Spontanheilung innerhalb von 6–24 Mon., selten sind Formen ohne Selbstheilungstendenz (diffuse kutane Leishmaniase, Leishmaniasis recidivans).
Amerikanische Hautleishmaniasen können über Jahre persistieren. Bei einigen L.-brasiliensis-Arten besteht die Gefahr hämato- oder lymphogener Aussaat in die Schleimhäute des Nasen-Rachen-Raums mit späterer Entwicklung einer mukokutanen Leishmaniasis (▸ Mukokutane Leishmaniasis S 8.1 – 2).

Diagnostik

Die Diagnose erfolgt aus Tupfpräparaten oder Hautbiopsien (vom Randwall der Läsionen) durch
  • mikroskopischen Direktnachweis der intrazellulär gelegenen Erreger,

  • kulturelle Isolierung oder

  • PCR.

Die Serologie ist meist negativ.
Eine Artdifferenzierung ist mittels PCR möglich, seltener werden auch noch Zymodembestimmung oder monoklonale Antikörper verwendet.

Therapie

Altweltliche Hautleishmaniasis

Als Faustregel gilt:

Bei altweltlichen Hautleishmaniasen (Leishmania tropica, L. major) ist aufgrund der Selbstheilungstendenz therapeutische Zurückhaltung empfehlenswert.

Kleine Läsionen können chirurgisch exzidiert (öfter Rezidive) oder mittels Kryotherapie behandelt werden (Gefahr von Vernarbungen).
  • Bei kosmetischer Relevanz sollte zunächst eine Lokaltherapie mit 15-prozentiger Paromomycin-Salbe (in 10-prozentigem Harnstoff oder 12-prozentigem Methyl-Benzethoniumchlorid in Vaselinum album) 1–2 ×/d über mind. 6 Wo. versucht werden, ggf. unter Okklusionsfolie (Empfehlungsgrad B).

  • Bei mangelndem Ansprechen ist eine intraläsionale Therapie mit 5-wertigen Antimonpräparaten (▸ Viszerale Leishmaniasis (VL, Kala-Azar) S 8.1 – 3) möglich (Empfehlungsgrad B). Hierbei wird der Randwall je nach Größe der Läsion 1–3 × in Abständen von 5–7 d mit 1–3 ml Natriumstibogluconat infiltriert.

Beide Therapieansätze zeigen jedoch nur unbefriedigende Erfolgsraten. Häufig kommt es zunächst zu verstärkter Inflammation.
Bei unwirksamer Lokaltherapie, disseminierter oder schwer entstellender Hautleishmaniasis, nicht heilender, diffuser kutaner Leishmaniasis oder Leishmaniasis recidivans sowie bei immunsupprimierten Patienten ist eine systemische Chemotherapie mit
  • Miltefosine (Empfehlungsgrad C),

  • Amphotericin B (Empfehlungsgrad B) oder

  • Antimonpräparaten (Empfehlungsgrad B; Dosierung ▸ Therapie S 8.1 – 3.3) indiziert.

Auch wenn für Miltefosine aufgrund der Studienlage die schwächste Evidenz vorliegt, ist der Einsatz des Präparats unter Zusammenschau von bisher dokumentiertem Therapieerfolg und Nebenwirkungspotenzial zu erwägen.
Amerikanische Hautleishmaniasis

Als Faustregel gilt:

Amerikanische Hautleishmaniasen sollen nur lokal behandelt werden, wenn ein Erreger identifiziert wurde, der nicht zur Aussaat in die Schleimhäute neigt (L.-mexicana-Arten).

Ansonsten wird eine systemische Chemotherapie durchgeführt mit
  • Miltefosine (Empfehlungsgrad B),

  • Amphotericin B (Empfehlungsgrad B) oder

  • Antimonpräparaten (Empfehlungsgrad A; Dosierung ▸ Therapie S 8.1 – 2.3).

Bei Therapieresistenz (jeweils Empfehlungsgrad B):
  • Ketoconazol 10 mg/kg KG/d über 28 d (besonders bei L. mexicana),

  • liposomales Amphotericin B (▸ Viszerale Leishmaniasis (VL, Kala-Azar) S 8.1 – 3),

  • Pentamidin (bes. bei L. aethiopica),

  • Kombination von Antimonpräparat mit Aminosidin (bes. bei diffuser kutaner L.).

  • Es werden additive Effekte von Interferon-γ oder Allopurinol bei Kombination mit Antimonpräparaten beobachtet (▸ Viszerale Leishmaniasis (VL, Kala-Azar) S 8.1 – 3).

Mukokutane Leishmaniasis

Vorbemerkungen

Erreger sind die auf Lateinamerika begrenzten Arten des Leishmania-brasiliensis-Komplexes, selten auch L. donovani donovani.
Die mukokutane Leishmaniasis beruht auf einer lympho- oder hämatogenen Verschleppung der Erreger aus einer kutanen Läsion in die Nasen- und Mundschleimhaut. Sie tritt meist erst Jahre nach bzw. ohne anamnestisch eruierbare kutane Form auf, gelegentlich aber auch direkt im Anschluss an eine kutane Leishmaniasis.

Diagnostik

Die Diagnose beruht auf
  • dem – z. T. schwierigen – mikroskopischen Erregernachweis,

  • der PCR aus Biopsien und Abstrichen der Läsionen sowie

  • gelegentlich der kulturellen Isolierung.

Die Serologie ist meist positiv (IFT, ELISA, Immunoblot).
Eine genaue Artdifferenzierung ist möglich mittels PCR, seltener werden auch noch Zymodembestimmung oder monoklonale Antikörper eingesetzt.

Therapie

  • Die meisten Erfahrungen liegen vor für 5-wertige Antimonpräparate (▸ Viszerale Leishmaniasis (VL, Kala-Azar) S 8.1 – 3) über 30–40 d (Therapieversager und Rezidive bis zu 30% der Fälle), bei persistierender klinischer oder parasitologischer oder histologischer Aktivität auch länger (bis zu 3 Mon.; Empfehlungsgrad A).

  • Vorzuziehen bei vermutlich gleicher Effektivität und geringerer Toxizität (Empfehlungsgrad B) sind

    • liposomales Amphotericin B – 3 mg/kg KG/d über mind. 20 d (Gesamtdosis 2–5 g) – und

    • Miltefosine – 1,5–2,5 mg/kg KG p.o. für 28 d.

Reservemittel sind
  • Pentamidin (bes. bei L. guyanensis) sowie

  • die Kombinationen von Interferon-γ oder Allopurinol mit Antimonpräparaten.

Viszerale Leishmaniasis (VL, Kala-Azar)

Vorbemerkungen

Erreger sind Leishmania-donovani-Arten (L. d. infantum, L. d. donovani, L. d. chagasi). Die Infektion erfolgt durch den Stich von Schmetterlingsmücken (Phlebotomus, Lutzomya), eine Übertragung ist auch durch gemeinsamen Nadelgebrauch bei i. v. Drogenabhängigen möglich.
Ferner beobachtet man ein gehäuftes Auftreten bei AIDS-Patienten mit oft besonders raschem und z. T. therapierefraktärem Verlauf (opportunistische Infektion).
Verbreitungsgebiete (entscheidender anamnestisch eruierbarer Risikofaktor für die Diagnose einer VL) sind der indische Subkontinent, Pakistan, Nepal, Zentral- und SW-Asien, China, Nord- und Subsahara-Afrika, der Nahe und Mittlere Osten, die Mittelmeeranrainerstaaten und Lateinamerika. Dabei stammen 90% aller global gemeldeten VL-Fälle aus Bangladesch, Indien, Nepal, Sudan und Brasilien. Derzeit werden weltweit ca. 500.000 neue Fälle und 50.000 Tote pro Jahr registriert.

Diagnostik

Die Serologie ist fast immer positiv (Ausnahmen: immunsupprimierte Patienten, z. B. AIDS-Patienten).
Die definitive Diagnose beruht auf
  • mikroskopischem Direktnachweis (gelegentlich schwierig),

  • PCR und

  • Isolierung (Kultur, Tierversuch)

aus Biopsaten bzw. Punktaten von Knochenmark, Leber, Lymphknoten und Milz (bei HIV-Koinfektion z. T. auch direkt aus Blut).

Therapie

Als Faustregel gilt:

Mittel der Wahl (Empfehlungsgrad A) sind

  • Miltefosine (1,5–2,5 mg/kg KG/d p. o. für insgesamt 28 d) oder

  • liposomales Amphotericin B (20–30 mg/kg KG i. v., verteilt auf mind. 5 Einzeldosen von jeweils 3–4 mg/kg KG über einen Zeitraum von 10–21 d, z. B. 3–4 mg/kg an den Tagen 0, 1, 2, 3, 4 und 10).

  • !

    Die klassische Therapie mit 5-wertigen Antimonpräparaten (Sb5+) sollte heute nur im Ausnahmefall angewendet werden: Natriumstibogluconat (Pentostam) oder Meglumin-Antimonat (Glucantime), 20 mg Sb5+/kg KG/d sehr langsam i. v. oder per infusionem in 50–100 ml Glukose 5% (i.m. Gabe möglich) in 2 Tagesdosen über 30 d.

    Pentostam enthält 10% Sb5+ (100 mg/ml), Glucantime 8,5% Sb5+ (85 mg/ml).

    • Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Gliederschmerzen, Fieber; selten Pankreatitis, Nephrotoxizität oder Allergie; v. a. bei Überdosierung oder eingeschränkter Nierenfunktion (Dosisanpassung!) sind Hepato- und Kardiotoxizität (ST/T-Veränderungen, QT-Verlängerung, Herzrhythmusstörungen) möglich.

    • Regelmäßige EKG-Kontrollen sind notwendig.

Liposomales Amphotericin B (Ambisome, 3 mg/kg KG/d über 10 d) erwies sich mittelweile als ebenso wirksam und besser verträglich.
Weitere Alternativen bei Therapieversagern, Unverträglichkeit oder Antimonresistenz (gehäuft im Sudan und in Indien) sind:
  • Pentamidin (Pentacarinat 300®) – 1 × 4 mg/kg KG/d als i. v. Kurzinfusion oder i. m. über 14 d (Nebenwirkungen ▸ Schlafkrankheit (afrikanische Trypanosomiasis) S 8.4 – 2) – sowie

  • Antimontherapie in Kombination mit Aminosidin (Paromomycin; 12–16 mg/kg KG/d als Kurzinfusion über 20–40 d).

  • Auch Kombinationen einer Antimontherapie mit Allopurinol (20 mg/kg KG/d), Ketoconazol (10 mg/kg KG/d) oder Itraconazol (2 × 200 mg/d) wurden mit wechselndem Erfolg angewandt.

Klinische Parameter des Therapieerfolges sind
  • Entfieberung und

  • Normalisierung von Panzytopenie und Hepatosplenomegalie (ggf. parasitologische Kontrollen).

CAVE

  • !

    Rezidive sind noch nach vielen Monaten möglich.

Rezidive sind bei AIDS-Patienten nach allen Therapieschemata häufig, da eine Erregerelimination meist nicht gelingt. Neben längerer bzw. wiederholter Behandlung mit Antimonpräparaten oder Amphotericin B kann eine zusätzliche Gabe von Interferon-γ (10 μg/kg KG am 1. Tag und 20 μg/kg KG am 2. und 3. Tag, ggf. Wiederholung alle 4 Wo. als Erhaltungsdosis) versucht werden. Eine Sekundärprophylaxe mit Pentamidin erwies sich als nicht effektiv.

WEITERFÜHRENDE LITERATUR

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Olliaro and Guerin, 2005

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