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B978-3-437-22107-1.50414-3

10.1016/B978-3-437-22107-1.50414-3

978-3-437-22107-1

Antibiotikatherapie von Pseudomonas-Infektionen.

Tabelle 1
Präparat Dosierung
Azlocillin Erwachsene 3 × 2–5 g
Kinder 200(-300) mg/kg KG/Tag in 3–4 Dosen
Piperacillin Erwachsene 3–4 × 2–4 g
Kinder 200(-300) mg/kg KG/Tag in 3–4 Dosen
Ceftazidim Erwachsene 2–3 × 1–2 g
Patienten mit zystischer Fibrose
  • bis 3 × 3 g

  • die kontinuierliche Infusion scheint hier einen Vorteil zu haben

  • möglich sind 100 mg/kg KG/Tag (bis zu 200 mg/kg KG/Tag), wobei am ersten Therapietag ein Drittel der Dosis als Loading dose über 1 h und anschließend zwei Drittel der Substanz über 23 h gegeben werden sollten

Kinder, Säuglinge > 2 Monate 100–150 mg/kg KG/Tag in 2–3 Dosen
Cefoperazon Erwachsene 2 × 1–2 g
Kinder, Säuglinge > 2 Monate 100 mg/kg KG/Tag in 2–3 Dosen
Cefepim Erwachsene 2–3 × 2 g
Kinder 1–12 Jahre 100–150 mg/kg KG/Tag in 2–3 Dosen
Aztreonam Erwachsene 2–3–4 × 1–2 g
Kinder (50-)100 mg/kg KG/Tag in 3 Dosen
Imipenem Erwachsene 3–4 × 0,5–1 g
Kinder, Säuglinge, Neugeborene 60 mg/kg KG/Tag in 3–4 Dosen
Meropenem Erwachsene
  • 3 × 0,5–1 g

  • bei Meningitis 3 × 2 g

Kinder, Säuglinge > 2 Monate
  • 60 mg/kg KG/Tag in 3 Dosen

  • Kinder bei Meningitis 120 mg/kg KG/Tag

Tobramycin Kinder und Erwachsene 3–6 mg/kg KG/Tag in 1 Dosis
Patienten mit zystischer Fibrose
  • (7-)10 mg/kg KG/Tag in 1 Dosis oder

  • Langzeit, 12 Monate: 2 × 80 mg/Tag inhalativ

  • Kurzzeit, 4 Wochen: 2 × 300 mg/Tag inhalativ

  • Mittelfrist, 3 × 4 Wochen im On-off-Schema: 2 × 300 mg/Tag inhalativ

Gentamicin 5–7,5 mg/kg KG/Tag in 1 Dosis
Amikacin 10–15 mg/kg KG/Tag in 1 Dosis
Ciprofloxacin Erwachsene 2 × 0,25–0,5(-0,75) g per os
Kinder (zystische Fibrose, 5–17 Jahre) 30–40 mg/kg KG/Tag in 2 Dosen, max. 1,5 g/Tag
Fosfomycin Jugendliche und Erwachsene 6–15 g/Tag in 2–3 Dosen
Kinder 1–12 Jahre 200–300 mg/kg KG/Tag in 2–3 Dosen

Pseudomonas-Infektionen

R. Berner

Kernaussagen

  • Pseudomonas aeruginosa ist ein ubiquitär vorkommender Bodenkeim, der nahezu überall überleben und somit in Krankenhäusern hoch problematisch werden kann.

  • Pseudomonas-Infektionen betreffen überwiegend Patienten mit lokal, z.B. Kontaktlinsen, oder allgemein geschwächter Immunabwehr.

  • Besonders gefährdet sind Patienten mit zystischer Fibrose (CF).

  • Pseudomonas spp. ist primär resistent gegen eine Vielzahl von Antibiotika, die damit als Therapieoption a priori nicht infrage kommen.

  • Pseudomonas-Infektionen auf Intensivstationen – Hämatologie-Onkologie, Frühgeborene – weisen eine hohe Letalität auf und sind auch durch Antibiotikagabe nur schwer zu kontrollieren.

  • Unter den Carbapenemen und β-Laktam-Antibiotika ist in der Regel Meropenem, unter den Aminoglykosiden in der Regel Tobramycin und unter den Chinolonen in der Regel Ciprofloxacin am wirksamsten. Meist werden Zweierkombinationen verabreicht, die gegebenenfalls durch Kombinationstestung ermittelt werden müssen.

  • Bei CF-Patienten kann die orale Gabe von Ciprofloxacin zusammen mit Colistin- oder Tobramycin-Inhalation angezeigt sein, um eine Keimreduktion in der Lunge zu erreichen.

Pseudomonas aeruginosa ist der medizinisch relevanteste Vertreter unter den vielen Pseudomonas-Arten. P. aeruginosa ist ein ubiquitär vorkommender Bodenkeim, der Infektionen bei Menschen und Pflanzen hervorrufen kann. Daneben spielt er eine wesentliche Rolle im Ökosystem des Bodens und besitzt die Fähigkeit, eine beeindruckende Vielfalt von organischen, darunter auch toxischen Verbindungen, zu degradieren. Dies eröffnet die Möglichkeit, P. aeruginosa zum biologischen Abbau von Schadstoffen industriell einzusetzen.

CAVE

! Die Fähigkeit, alle Arten von „Nährstoffen” für sich zu verwerten, macht es P. aeruginosa möglich, in einem Krankenhaus praktisch überall, selbst in Desinfektionsmitteln zu überleben.

Erreger

P. aeruginosa ist ein gramnegatives Stäbchen mit einem oxidativen Stoffwechsel. Der Keim kann nicht fermentativ wachsen und wird daher in der mikrobiologischen Terminologie als Nonfermenter eingestuft.
Eine wesentliche Eigenschaft des Erregers ist die Bildung von Biofilmen. Biofilme sind dicke Schichten von Bakterien, die über eine Polysaccharidmatrix verbunden sind. Sie sind ein medizinisches Problem, da Bakterien in ihnen wenig metabolisch aktiv und kaum empfindlich gegenüber der Wirkung von Antibiotika sind. Die Biofilmbildung spielt eine wesentliche Rolle in der Pathogenese von Lungeninfektionen bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF).
Etliche weitere Virulenzfaktoren sind pathogenetisch von Bedeutung. Dazu gehören verschiedene Exotoxine und Adhäsine, aber auch das Lipopolysaccharid (LPS), mit dem P. aeruginosa an den Chloridkanal CFTR bindet, der bei Patienten mit CF durch Mutation verändert ist.
Darüber hinaus besitzt P. aeruginosa eine Reihe von Proteasen und Elastasen sowie Typ-III-Sekretionssysteme, mit denen verschiedene bakterielle Toxine direkt in die Wirtszelle injiziert werden und dabei die Wirkung neutralisierender Antikörper unterlaufen können.
Die Produktion von Alginat, einem Polysaccharid, das ein visköses Milieu um das Bakterium herum schafft, ist ein weiterer wesentlicher Virulenzfaktor, ohne dass die pathogenetische Funktion im Detail bekannt wäre. Alginatproduzierende Pseudomonaden werden oft als mukoide Stämme bezeichnet, da die Koloniemorphologie auf der Kulturplatte nass-glitzernd erscheint.
Die Impfung von Risikopatienten mit antigenen Zellbestandteilen – LPS, Exotoxine, Mukoexopolysaccharid, Membran- oder Geißelproteine, DNA von Geißelgenen – konnte bisher noch keinen zuverlässigen Schutz erzielen, erscheint aber als aussichtsreiche Perspektive für die Zukunft insbesondere für Patienten mit CF.

Ätiologie und Krankheitsbilder

Infektionen mit P. aeruginosa treten praktisch ausschließlich bei Patienten mit lokal oder allgemein geschwächter Abwehr auf. Sie sind vor allem anzutreffen bei Patienten, bei denen die natürlichen Barrieren auf die eine oder andere Art aufgehoben sind:
  • Patienten mit großflächigen Verbrennungen

  • Patienten mit zystischer Fibrose (Mukoviszidose)

  • chirurgische Patienten auf Intensivstationen

  • Neu- und Frühgeborene auf Intensivstationen

  • immunsupprimierte Patienten

  • Patienten mit Harnblasendauerkathetern

  • Kontaktlinsenträger.

Häufig findet man den Erreger auch bei chronischsuppurativer Otitis media, Otitis externa oder bei Dermatitiden nach Besuch von kontaminierten Whirlpools. Gelegentlich findet man an der Haut das typische Ekthyma gangraenosum.
Septische Infektionen durch P. aeruginosa auf hämatologisch-onkologischen Stationen und Intensivstationen sind wegen der Schwere ihres Verlaufs gefürchtet, ihre Letalität liegt auch unter modernen intensivmedizinischen Bedingungen bei 20–40%, bei Frühgeborenen sogar bei bis zu 75%.
Der Infektion mit P. aeruginosa geht häufig eine Kolonisierung insbesondere der oberen Atemwege und des Intestinums durch Stämme aus der Umgebung, z.B. dem Klinikmilieu, voraus. P. aeruginosa kann transient Haut und Schleimhäute besiedeln.

Infektionsbeispiel:

Ein Beispiel, wie ubiquitär dieser Erreger vorkommen und opportunistische Infektionen verursachen kann, zeigt ein Ausbruch auf einer Intensivstation, bei dem keine der üblichen Quellen wie Hände des medizinischen Personals oder invasive Katheter identifiziert werden konnte, sondern eine banale Mundspüllösung zu invasiven Infektionen mit letalen Verläufen führte.

P.-aeruginosa-Stämme können sich unter Patienten ausbreiten, was durch den Nachweis von Kopien desselben Stamms – identische phäno- und genotypische Merkmale – belegt werden kann.

Patienten mit zystischer Fibrose

CF-Patienten sind bis zum Alter von 15 Jahren in über 80% der Fälle mit hohen Keimzahlen von P. aeruginosa kolonisiert. Wahrscheinlich ist initial die gestörte Funktion des defekten CFTR-Proteins wesentlich. So ist bei δF508-homozygoten Patienten die Aufnahme von P. aeruginosa in die Epithelzellen des Respirationstrakts deutlich erniedrigt, was zu verminderter Apoptose und damit verminderter Abschilferung und Expektoration von erregerhaltigen Epithelzellen führt. Die initiale Infektion erfolgt meist mit nichtmukoiden Stämmen. Sobald der Patient einmal chronisch mit P. aeruginosa infiziert ist, kann der klinische Zustand zwar gebessert und die Keimdichte durch eine optimale antibiotische Therapie reduziert werden, eine Eradikation des Erregers gelingt auf lange Sicht jedoch nur noch in den seltensten Fällen.

CAVE

! Die chronische Infektion von CF-Patienten mit vor allem mukoiden P.-aeruginosa-Stämmen ist klinisch mit einem rascheren Lungenfunktionsverlust und einer nachfolgend niedrigeren Lebenserwartung assoziiert.

Diagnostik

Leitreaktion der so genannten Nonfermenter, zu denen Pseudomonas spp. zählt, ist die positive Oxidasereaktion. In der Regel sollte die Identifizierung des Erregers bis auf Speziesebene durchgeführt werden. Vertretbar ist in manchen Fällen die vereinfachte Identifizierung aufgrund von
  • typischem Pigmentverhalten (Pyocyanin, Pyoverdin)

  • Wachstum bei 42 °C

  • metallischem Glanz und

  • typischem Geruch.

Da die morphologische Vielfalt von Pseudomonas-Stämmen häufig die Erregerdifferenzierung erschwert, sollten untypische P.-aeruginosa-Morphotypen über eine biochemische Identifizierung verifiziert werden. Bei CF-Patienten ist zum gezielten und sensitiven Nachweis der Einsatz von Selektivmedien, z.B. Pseudomonas-Isolations-Agar oder Cetrimid-Agar, sinnvoll.

Therapie

P. aeruginosa ist resistent gegen eine Reihe von Antibiotika, gegen die andere gramnegative Stäbchen empfindlich sein können. Da es sich hier um eine speziesspezifische Eigenschaft handelt, brauchen diese Substanzen grundsätzlich nicht für eine Resistenztestung oder Therapie in Betracht gezogen werden, z.B.
  • Penicilline

  • Cephalosporine außer den unten genannten

  • Tetrazykline

  • Chloramphenicol

  • Co-trimoxazol

  • Rifamycine

  • Fusidinsäure

  • Glykopeptide

  • Lincosamine

  • Nitroimidazole.

Die 14- und 15-gliedrigen Makrolide und Azalide, gegenüber denen P. aeruginosa ebenfalls als resistent anzusehen ist, nehmen eine Sonderstellung ein, da insbesondere für Azithromycin eine therapeutische Wirksamkeit bei diffuser Panbroncheolitis und bei Lungeninfektionen mit P. aeruginosa von CF-Patienten nachgewiesen wurde. Diese wird im Wesentlichen auf einen antiinflammatorischen Effekt zurückgeführt, auch wenn die genauen pathophysiologischen Mechanismen im Detail noch unverstanden sind.
Für die kalkulierte Initialtherapie von Pseudomonas-Infektionen werden in der Regel Zweierkombinationen aus Wirkstoffen mit unterschiedlichen Wirk- und Resistenzmechanismen eingesetzt, meist β-Laktam-Antibiotika + Aminoglykoside. Die Dosierungen sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

CAVE

! Keines der gegen P.-aeruginosa-wirksamen Antibiotika erfasst alle klinischen Isolate. Eine Resistenztestung ist deshalb zur gezielten Ausrichtung der Antibiotikatherapie unverzichtbar.

Im Agardiffusionstest wird bei der Resistenztestung zusätzlich auf das so genannte Induktionsphänomen geachtet, bei dem die Hemmhöfe von z.B. Piperacillin oder Ceftazidim in unmittelbarer Nachbarschaft zu starken β-Laktamase-Induktoren, z.B. Imipenem oder Cefoxitin, an ihren Rändern abgeschnitten wirken. Dies hängt mit einer von außen – in diesem Fall durch die Antibiotika Imipenem und Cefoxitin – induzierten Depression des β-Laktamase-Gens, z.B. AmpC, zusammen, das normalerweise im Bakterium nicht abgelesen wird. Bei hohen Keimdichten kann es allerdings durch Spontanmutation in diesem Gen zu einer dann konstitutiven Expression der β-Laktamase kommen. Der entsprechend mutierte Stamm hat dann einen Resistenzvorteil und würde unter Monotherapie mit einem β-Laktam-Antibiotikum selektioniert werden.

Therapieziele bei Patienten mit zystischer Fibrose

Tabelle 2
Krankheitsstadium Therapieziel Therapie
early lung disease Verzögerung der chronischen Kolonisation mit P. aeruginosa Eradikationstherapie Wirksamkeit und Sicherheit nicht eindeutig belegt
  • Inhalationstherapie1

  • Inhalationstherapie in Kombination mit oraler Therapie

chronische Kolonisation mit P. aeruginosa Verzögerung der Verschlechterung der Lungenfunktion und Reduktion der Häufigkeit und Schwere von pulmonalen Exazerbationen Maintenance- oder Suppressionstherapie gute Evidenz für Wirksamkeit vierteljährliche i.v.-Therapie:
  • Ceftazidim oder

  • Piperacillin oder

  • Meropenem in Kombination mit

  • Tobramycin oder

  • Amikacin inhalative Antibiotika:

  • Colistin

  • Tobramycin1 orale Gyrasehemmer orale Makrolide

periodische pulmonale Exazerbation Verbesserung der Symptome und Restaurierung der Lungenfunktion zu „Baseline” Exazerbationstherapie gute Evidenz für Wirksamkeit intravenöse Therapie mit mindestens 2 Antibiotika:
  • Ceftazidim oder

  • Piperacillin oder

  • Meropenem in Kombination mit

  • Tobramycin oder

  • Amikacin

    Therapiedauer 14–21 Tage. Therapieregime abhängig von Kultur- und Resistenzbefunden

1

Bei Erstkolonisierung mit P. aeruginosa wird eine Kombination aus Colistin 2 × 106 lU/Tag und Ciprofloxacin 30–40 mg/kg KG/Tag auf zwei Dosen verteilt über 3 Wochen verabreicht.

Bei mehr als einmaligem P.-aeruginosa-Nachweis wird Colistin auf 2 × 212 lU/Tag verdoppelt.

Bei Patienten mit drei konsekutiven P.-aeruginosa-positiven Kulturen wird verfahren wie zuletzt, jedoch für die Dauer von 3 Monaten. In den letzten Jahren wird verstärkt Tobramycin zur Inhalation eingesetzt bis zu 300 mg/Tag.

✓ Daher wird grundsätzlich für Pseudomonas-Infektionen, die dieses Phänomen aufweisen, in der Behandlung mit Penicillinen oder Cephalosporinen die Kombination mit einem Aminoglykosid empfohlen.

β-Laktam-Antibiotika

  • Penicilline: Azlocillin, Piperacillin. Keine relevante Wirkungssteigerung durch Kombination mit Tazobactam

  • Cephalosporine: Ceftazidim, Cefoperazon, Cefsulodin, Cefepim

  • Monobaktam: Aztreonam

  • Carbapeneme: Meropenem, Imipenem.

Unter den β-Laktam-Antibiotika sind die Carbapeneme die aktivsten Substanzen. Meropenem ist 2- bis 4-fach aktiver als Imipenem.
Die aktivsten der übrigen β-Laktam-Antibiotika sind Ceftazidim und Cefepim – etwa ¼ der Meropenem-Aktivität –, während die restlichen nochmals um die Hälfte weniger aktiv sind.
Bei Resistenz gegen Ceftazidim oder Cefepim sollte wegen weitgehender Parallelresistenz nicht auf andere β-Laktam-Antibiotika umgestellt werden, ausgenommen die Carbapeneme. Sie können auch z.B. gegenüber einem Ceftazidim-resistenten Stamm aktiv sein. So lag der Anteil Ceftazidim-sensitiver Stämme unter 165 P.-aeruginosa-Isolaten bei 59%, während 84% Meropenem-sensitiv waren.

Aminoglykoside

Tobramycin ist 2 bis 4-mal aktiver als Gentamicin und Amikacin. Der Anteil Tobramycin-sensitiver unter 165 P.-aeruginosa-Stämmen aus CF-Sputen lag bei 75%.
Aminoglykoside werden inhalativ (Tobramycin, Gentamicin) oder parenteral appliziert. Bei parenteraler Verabreichung wird die Gesamtdosis in einer Gabe appliziert. Dies führt zu effektiveren Spitzenspiegeln bei reduzierter Toxizität.

Chinolone

Chinolone sind die einzige Wirkstoffgruppe mit Aktivität gegen P. aeruginosa, die für eine orale Therapie geeignet sind.
Ciprofloxacin 2- bis 3-mal täglich ist das gegen P. aeruginosa aktivste unter den zugelassenen Chinolonen. Ciprofloxacin ist 4- bis 8-mal aktiver als Moxifloxacin und Gotifloxacin. Diese werden langsamer eliminiert als Ciprofloxacin und deshalb nur einmal täglich verabreicht.
Im Kindesalter ist Ciprofloxacin nur bei Kindern und Jugendlichen von 5–17 Jahren mit CF zur Behandlung von durch P. aeruginosa verursachten Infektionsschüben zugelassen, bei komplizierten Harnwegsinfektionenn aber schon ab dem zweiten Lebensjahr.
Bei Ciprofloxacin-Resistenz kann bisher nicht auf andere Chinolone ausgewichen werden.

Fosfomycin

Fosfomycin ist ein bakteriziid wirkendes Breitspektrum-Antibiotikum ohne strukturelle Verwandtschaft zu anderen Antibiotika und damit ohne Kreuzresistenz. Aufgrund seiner synergistischen Wirkung mit β-Laktam-Antibiotika und Aminoglykosiden kann es als Kombinationspartner bei therapieschwierigen Pseudomonas-Infektionen zum Einsatz kommen.

Antibiotikatherapie bei zystischer Fibrose

Bei CF-Patienten ist die mikrobiologische Diagnostik einschließlich einer validen Antibiotika-Resistenztestung aufgrund der sehr subtil zu differenzierenden Koloniemorphologie und des unterschiedlich schnellen Wachstums verschiedener Pseudomonas-Stämme eine Herausforderung für das mikrobiologische Labor. Die meisten CF-Patienten werden dauerhaft mit einem oder z.T. mit wenigen P. aeruginosa-Stämmen klonal besiedelt. Im Rahmen der jahrelangen pulmonalen Persistenz werden v.a. durch Mutation subklonale Varianten selektioniert, die während der Routinediagnostik als morphologische Varianten (Morphotpyen) imponieren. Morphotypen können wiederum eine erhebliche Variabilität in ihrer Antibiotika-Empfindlichkeit aufweisen (Resistotypen). Die enorme Anpassungsfähigkeit von P. aeruginosa wird durch Stämme mit hoher Mutationsfrequenz (Mutatorstämme) besonders effektiv.
Unter den P.-aeruginosa-Morphotypen findet man u.a. atypische Phänotypen, z.B. auxotrophe Mutanten oder sog. „small colony variants”, oder mukoide Isolate, die durch starke Produktion von Alginat gekennzeichnet sind.
  • Eine Antibiotikakombinationstestung kommt bei sehr resistenten Erregern infrage. Hierbei interessiert vor allem, ob die Kombination von zwei (oder drei) Antibiotika voraussichtlich wirksamer ist als die Einzelsubstanzen.

    Die synergistische, additive oder antagonistische Wirkung von Antibiotikakombinationen ist aus Einzelbestimmungen nicht vorhersagbar. Sie wird z.B. per Schachbrett-Titration bestimmt.

Folgende Therapieprinzipien gelten in der Behandlung von Patienten mit CF:
  • Stufe 0: Kolonisation mit P. aeruginosa oder anderen Non-Fermentern ist nicht bekannt.

  • Stufe 1: Kolonisation – 2- bis 3-maliger Nachweis mit P. aeruginosa oder anderen Non-Fermentern ist bekannt.

  • Stufe 2: Kolonisation mit o.g. Leitkeimen ist seit > 1 Jahr bekannt.

Als Faustregel gilt:

Der undifferenzierte Einsatz von Antibiotika ohne klare Rationale und ohne klar definierten klinischen Endpunkt und festgelegte Therapiedauer sollte vermieden werden.

Die Antibiotikaauswahl sollte auf der Grundlage regelmäßiger, 3-monatlicher mikrobiologischer Kulturen (Stufendiagnostik) und standardisierter Antibiotika-Resistenztestung stattfinden.
Die Therapieziele in der Behandlung von Patienten mit CF sind abhängig vom Krankheitsstadium (Tab. 2).

Als Faustregel gilt:

Patienten, bei denen über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten in mindestens 3 Kulturen, die mit mindestens einem Monat Abstand voneinander gewonnen wurden, erneut P. aeruginosa nachgewiesen wird, gelten als chronisch infiziert.

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