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B978-3-437-24950-1.00018-4

10.1016/B978-3-437-24950-1.00018-4

978-3-437-24950-1

Abb. 18.1

[F711-006]

Diagnostischer Algorithmus bei Hinweisen auf eine pulmonale Hypertonie (Hoeper et al. 2013).

PH = pulmonale Hypertonie, DLCO = Diffusionskapazität der Lunge für CO, BGA = Blutgasanalyse, HRCT = hochauflösende Computertomographie des Thorax, RV = rechtsventrikulär, CTEPH = chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie, RHK = Rechtsherzkatheter, PA = Pulmonalisangiographie, PEA = pulmonale Endarteriektomie, PAMP = pulmonal-arterieller Mitteldruck, PCWP = pulmonal-kapillärer Verschlussdruck, PVR = pulmonal-vaskulärer Widerstand, WU = Wood-Einheit, PAH = pulmonal-arterielle Hypertonie, CTD = Bindegewebserkrankung, PVOD = pulmonale veno-okklusive Erkrankung, PCH = pulmonale kapilläre Hämangiomatose, CHD = angeborene Herzfehler

Abb. 18.2

Evidenzbasierter Therapiealgorithmus bei PAH (nach Galie et al. 2013 und 2015), dargestellt sind nur Klasse-I-Empfehlungen

CCB = Kalziumkanalantagonisten, PAH = pulmonal-arterielle Hypertonie, WHO FC = World Health Organization funktionelle Klasse

Aktualisierte klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie nach Nizza (Simonneau et al. 2013).

Tab. 18.1
1. Pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH)
1.1 Idiopathische PAH (IPAH)
1.2 Hereditäre PAH
1.2.1 BMP21-Mutationen (BMPR2)
1.2.2 Mutationen des ALK-12-, ENG3-, SMAD9-, CAV14-, KCNK35-Gen
1.2.3 Unbekannte Mutationen
1.3 Durch Medikamente oder Toxine verursacht
1.4 Assoziiert mit
1.4.1 Bindegewebserkrankungen
1.4.2 HIV6-Infektion
1.4.3 Portaler Hypertension
1.4.4 Angeborenen Herzfehlern
1.4.5 Schistosomiasis
1´ Pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD) und/oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)
1´´ Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)
2. Pulmonale Hypertonie infolge chronischer Linksherzerkrankung
2.1 Systolische Dysfunktion
2.2 Diastolische Dysfunktion
2.3 Valvuläre Erkrankungen
2.4 Angeborene/erworbene Obstruktion des Einfluss-/Ausflusstrakts im linken Herzen und kongenitale Kardiomyopathien
3. Pulmonale Hypertonie infolge Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie
3.1 Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung
3.2 Interstitielle Lungenkrankheit
3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktivem und obstruktivem Muster
3.4 Schlafbezogene Atemstörungen
3.5 Alveoläre Hypoventilationssyndrome
3.6 Chronischer Aufenthalt in großer Höhe
3.7 Fehlbildungen
4. Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
5. Pulmonale Hypertonie mit unklarem oder multifaktoriellem Mechanismus
5.1 Hämatologische Erkrankungen: chronisch hämolytische Anämie, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie
5.2 Systemische Erkrankungen: Sarkoidose, pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose, Lymphangioleiomyomatose
5.3 Metabolische Störungen: Glykogen-Speicherkrankheiten, Morbus Gaucher, Schilddrüsenerkrankungen
5.4 Andere: Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronisches Nierenversagen, segmentale pulmonale Hypertonie

1

BMPR2 = Bone Morphogenic Protein Receptor Typ 2

2

ALK-1 = Activin Receptor-like Kinase 1 Gene

3

ENG = Endoglin

4

CAV1 = Caveolin-1

5

KCNK3 = Kaliumkanal KCNK3

6

HIV = humanes Immundefizienz-Virus

WHO-Funktionsklassen bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie (Galie et al. 2015).

Tab. 18.2
Klasse 1
  • Patienten mit pulmonaler Hypertonie ohne Einschränkung der körperlichen Aktivität.

  • Normale körperliche Belastungen führen nicht zu vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

Klasse 2
  • Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer leichten Einschränkung der körperlichen Aktivität.

  • Keine Beschwerden in Ruhe.

  • Normale körperliche Aktivität führt zu vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

Klasse 3
  • Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität.

  • Keine Beschwerden in Ruhe.

  • Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

Klasse 4
  • Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keinerlei körperliche Belastung ohne Beschwerden ausführen können.

  • Zeichen der manifesten Rechtsherzinsuffizienz.

  • Dyspnoe und/oder Müdigkeit können bereits in Ruhe vorhanden sein.

  • Bei geringster Aktivität werden die Beschwerden verstärkt.

Hämodynamische Konstellation, je nach PH-Gruppe (Galle et al. 2015).

Tab. 18.3
Definition Charakteristika Gruppe nach Nizza
Pulmonale Hypertonie PAMP1 ≥ 25 mmHg Alle Guppen
Präkapilläre pulmonale Hypertonie
  • PAMP1 ≥ 25 mmHg

  • PCWP2 ≤ 15 mmHg

  • HZV3 normal oder reduziert

  • Gruppe 1: Pulmonal-arterielle Hypertonie

  • Gruppe 3: Pulmonale Hypertonie infolge Lungenerkrankung u./o. Hypoxie

  • Gruppe 4: Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie

  • Gruppe 5: Pulmonale Hypertonie mit unklarem oder multifaktoriellem Mechanismus

Postkapilläre pulmonale Hypertonie
  • PAMP1 ≥ 25 mmHg

  • PCWP2 > 15 mmHg

  • HZV3 normal oder reduziert

Gruppe 2: Pulmonale Hypertonie infolge chronischer Linksherzerkrankung

1

PAMP = Pulmonal arterieller Mitteldruck

2

PCWP = mittlerer pulmonal-kapillärer Verschlussdruck

3

HZV = Herzzeitvolumen

Allgemeine und supportive Therapieempfehlungen nach ESC/ERS-Leitlinien bzw. Kölner Konsensus Konferenz (Galie et al. 2015, Grünig et al. 2016).

Tab. 18.4
Empfehlung Empfehlungsgrad/Evidenzlevel
Allgemeine Maßnahmen
Schwangerschaft bei PAH-Patientinnen soll vermieden werden IC
Impfungen gegen Pneumokokken und Grippe werden empfohlen IC
Überwachtes Training für dekonditionierte Patienten wird empfohlen IA
Psychosoziale Unterstützung von PAH-Patienten wird empfohlen IC
Sauerstofftherapie auf Flügen ist zu erwägen für Patienten in WHO-funktionellen Klasse III und IV sowie für solche, die dauerhaft pO2 < 8 kPa (60 mmHg) haben IIaC
Für elektive operative Eingriffe ist eine Regionalanästhesie gegenüber Vollnarkose zu bevorzugen, sofern dies möglich ist IIb C
Übermäßige körperliche Aktivität, die zu Überanstrengung und Verstärkung der Symptome führt, ist zu vermeiden IIIC
Diuretische Therapie bei PAH-Patienten mit Zeichen des Rechtsherzversagens und Flüssigkeitsretention IC
Supportive Therapien
Langzeitsauerstofftherapie wird empfohlen bei PAH-Patienten wenn pO2 dauerhaft < 8 kPa (60 mmHg) IC
Orale Antikoagulation ist zu erwägen bei IPAH-Patienten, vererblicher PAH und Appetitzügler-induzierter PAH IIbC
Die Korrektur einer Anämie und/oder eines Eisenmangels kann bei Patienten mit PAH in Betracht gezogen werden IIbC
Die Verwendung von ACE-Hemmern, AT1-Rezeptor-Antagonisten, Betablockern und Ivabradin wird bei Patienten mit PAH nicht empfohlen, sofern diese nicht durch eine bestehende Komorbidität erforderlich ist IIIC
  • Empfehlungsgrade:

    • Empfehlungsgrad I: Evidenz und/oder Konsens, dass eine Therapie hilfreich, sinnvoll und effektiv ist

    • Empfehlungsgrad II: Widersprüchliche Evidenz und/oder unterschiedliche Ansichten über die Wirksamkeit einer Therapie

    • Empfehlungsgrad IIa: Überwiegende Evidenz für die Wirksamkeit einer Therapie

    • Empfehlungsgrad IIb: Wirksamkeit einer Therapie ist nicht gut etabliert und es besteht kein Konsens bezüglich der Wirksamkeit

    • Empfehlungsgrad III: Evidenz oder Konsens, dass eine Therapie im Allgemeinen nicht effektiv ist oder sogar nachteilig sein kann

  • Evidenzlevel:

    • Evidenzlevel A: Daten von mehr als einer randomisierten klinischen Studien oder Metaanalyse

    • Evidenzlevel B: Daten aus einer randomisierten Studie oder großen nichtrandomisierten Untersuchungen

    • Evidenzlevel C: Expertenkonsens und/oder Daten aus kleinen bzw. retrospektiven Studien oder Registern

Gezielte PAH-Therapie: In Deutschland zugelassene Medikation.

Tab. 18.5
Wirkstoff Indikation/WHO-Klasse Zugelassene Dosierung Studien
Prostanoide
Epoprostenol (i. v.) III–IV 6–9 × 2,5–5 µg/d AIR
Iloprost (inhalativ) III
Treprostinil (s. c.) III
Prostazyklin-Rezeptoragonist
Selexipag (p.o.) II 2 × 200–1.600 µg/d GRIPHON
Endothelin-Rezeptorantagonisten
Bosentan (p. o.) II–III 2 × 125 mg/d EARLY, BREATHE
Ambrisentan (p. o.) II–III 1 × 5–10 mg/d ARIES-1, ARIES-2
Macitentan (p. o.) II–III 110 mg/d SERAPHIN
Phosphodiesterase-5-Inhibitoren
Sildenafil (p. o.) II–III 3 × 20 mg/d SUPER-1
Tadalafil (p. o.) II–III 1 × 40 mg/d PHIRST
Guanylatcyclase-Stimulatoren
Riociguat (p. o.) II–III 3 × 1–2,5 mg/d PATENT

Pulmonale Hypertonie

C. Pizarro

D. Skowasch

  • 18.1

    Einleitung211

  • 18.2

    Epidemiologie211

  • 18.3

    Klassifikation211

  • 18.4

    Diagnostik212

  • 18.5

    Weitere nichtinvasive Untersuchungen214

  • 18.6

    Rechtsherzkatheteruntersuchung214

  • 18.7

    Therapie215

Kernaussagen

  • Hypertonie, pulmonaleDie pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) als seltene, chronisch-progredient verlaufende Erkrankung hat in jüngerer Zeit bedeutsame Fortschritte im pathophysiologischen Verständnis und in der Entwicklung therapeutischer Ansätze erfahren.

  • Eine Heilung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist bis heute nicht möglich.

  • Die Symptomatik der pulmonalen Hypertonie ist unspezifisch (Belastungsdyspnoe, Thoraxschmerzen, chronische Müdigkeit, Synkopen und periphere Ödemneigung).

  • Die Undifferenziertheit der Erstsymptome erschwert die Diagnosefindung und führt häufig zu einer verspäteten Erstdiagnose in zumeist fortgeschrittenen Erkrankungsstadien. Die Therapie der PAH sollte nach Diagnosestellung und einer Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit ab WHO-Funktionsklasse 2 eingeleitet werden.

  • Prinzipiell sollte die Therapie dieser seltenen, chronisch-progressiven Erkrankung in einem spezialisierten PAH-Zentrum erfolgen.

  • Die Therapieeinleitung sollte im Sinne einer sofortigen oder aber frühzeitigen oralen Kombinationstherapie erfolgen. Die regelmäßige Beurteilung von PAH-Patienten in Expertenzentren wird dringend empfohlen; die Risikostratifizierung und Behandlung der Patienten dient dem Ziel, den Status „geringes Risiko“ zu erreichen.

  • Rechtsherzkatheteruntersuchungen können vor allem bei inkonklusiver nichtinvasiver Befundkonstellation zur Verlaufskontrolle durchgeführt werden, wenn durch die „harten“ hämodynamsichen Parameter therapeutische Konsequenzen zu erwarten sind.

Einleitung

Hypertonie, pulmonaleDie pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) als seltene, chronisch-progredient verlaufende Erkrankung hat in den letzten zwei Jahrzehnten bedeutsame Fortschritte im pathophysiologischen Verständnis und in der Entwicklung therapeutischer Ansätze erfahren. Sie stellt die wichtigste Untergruppe und die Modellerkrankung innerhalb der verschiedenen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH) dar. Trotz moderner zielgerichteter Therapien gilt die PAH als unheilbare Erkrankung, in deren therapeutischem Mittelpunkt die Verbesserung von Lebensqualität, Lebensperspektive und Lebenserwartung steht.
Derzeit bestehen Leitlinien der Europäischen Gesellschaften für Kardiologie (ESC) und Pneumologie (ERS) aus dem Jahr 2015 (Galie et al. 2015), ergänzt und aktualisiert durch die Empfehlungen der Kölner Konsensus Konferenz (Hoepker et al. 2016). Die letzte WHO-Weltkonferenz in Nizza hat ebenfalls Empfehlungen erarbeitet (Galie et al. 2013). Die in diesem Beitrag angegeben Empfehlungsgrade und Evidenzlevel entsprechen den ESC/ERS-Leitlinien.
Im Folgenden werden Epidemiologie, Klassifikation, Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie mit Hauptaugenmerk auf der pulmonal-arteriellen Hypertonie besprochen.

Epidemiologie

Als seltene Erkrankung ermöglichen nationale und internationale Register die prospektive, flächendeckende Erhebung epidemiologischer Daten. Als solches führt das europäische COMPERA-Register mit 83% vornehmlich Daten von PH-Patienten aus Deutschland. Innerhalb der adulten Bevölkerung Europas variiert die Inzidenz der Subgruppe der pulmonal-arteriellen Hypertonie zwischen 1,1 und 7,6/1 Mio. Einwohner/J. Ihre Prävalenz umfasst 6,6 bis 26 Fälle/1 Mio. Einwohner, je nach angewandtem europäischem Register. Hinsichtlich der Geschlechterverteilung überwiegt der Anteil weiblicher Erkrankter mit 65–80%. Das mittlere Erkrankungsalter liegt – laut europäischen Registerdaten – zwischen dem 45. und 52. Lebensjahr (McGoon et al. 2013).

Klassifikation

Hypertonie, pulmonaleKlassifikationWährend im Rahmen der 1. PH-Weltkonferenz 1973 in Genf lediglich zwischen primärer und sekundärer pulmonaler Hypertonie unterschieden wurde – in Abhängigkeit des Fehlens oder Vorliegens einer bekannten Ursache –, wird die pulmonale Hypertonie seit der 5. und letzten Weltkonferenz, die 2013 in Nizza stattfand, in fünf Gruppen klassifiziert (Simonneau et al. 2013). Eine Zusammenstellung ist Tab. 18.1 zu entnehmen.

Diagnostik

Hypertonie, pulmonaleDiagnostikDie Symptomatik der pulmonalen Hypertonie ist unspezifisch und umfasst
  • Belastungsdyspnoe,

  • Thoraxschmerzen,

  • chronische Müdigkeit,

  • Synkopen und

  • periphere Ödemneigung.

Die Undifferenziertheit dieser Erstsymptome erschwert die Diagnosefindung und führt häufig zu einer verspäteten Erstdiagnose in zumeist fortgeschrittenen Erkrankungsstadien. Die Diagnostik wird – abgesehen von der unspezifischen Klinik – auch durch die Seltenheit der Erkrankung und die häufig wenig wegweisenden nichtinvasiven Untersuchungsergebnisse erschwert. Im Folgenden werden die einzelnen diagnostischen Schritte und deren Abfolge (Abb. 18.1) erläutert.
Elektrokardiogramm und Röntgen-Thorax
EKG-Veränderungen sind wenig spezifisch, wenig sensitiv und fehlen in den frühen Erkrankungsstadien. Zu den PH-assoziierten EKG-Kriterien zählen:
  • Rechtsherzhypertrophiezeichen

  • Rechtsventrikuläre Repolarisationsstörungen

  • P-pulmonale

  • Rechtslagedeviation

  • Rechtsschenkelblock

Obgleich der Röntgenbefund nicht mit dem PH-Schweregrad korreliert, sind konventionell-radiologische Thoraxveränderungen häufig und umfassen:
  • Erweiterte zentrale Lungenarterien

  • Reduzierte periphere Gefäßfüllung

  • Rechtsherzvergrößerung

Zur Differenzialdiagnose der unterschiedlichen Formen der pulmonalen Hypertonie gibt der Röntgen-Thorax ergänzend Hinweise auf das Vorliegen primärer Lungen- oder Linksherzerkrankungen.
Lungenfunktion und kapilläre Blutgasanalyse
Patienten der Gruppe 1 nach Nizza mit pulmonal-arterieller Hypertonie zeigen zumeist eine leichtgradige, kombinierte Ventilationsstörung, die mit einer Einschränkung der Diffusionsleistung einhergeht. Blutgasanalytisch ist – je nach Erkrankungsstadium – eine Hypoxämie und Hypokapnie nachweisbar.
Lungenfunktionell und blutgasanalytisch ist bei Patienten der Nizza Gruppe 3 die zugrunde liegende Lungenerkrankung bzw. Hypoxie objektivierbar.
Echokardiographie
Die transthorakale Echokardiographie ist die entscheidende nichtinvasive Untersuchung zur initialen Abklärung einer vermuteten pulmonalen Hypertonie sowie zu deren Verlaufskontrolle. Mittels Bestimmung der Regurgitationsgeschwindigkeit über der Trikuspidalklappe (TRV) wird der systolische pulmonalarterielle Druck abgeleitet und erlaubt hierüber eine Wahrscheinlichkeitsabschätzung des Vorliegens einer pulmonalen Hypertonie. Zu berücksichtigen ist hierbei, dass eine schwergradige Trikuspidalklappen-Insuffizienz zu einer Unterschätzung des systolischen pulmonal-arteriellen Drucks führen kann. Die aktuellen europäischen Leitlinien empfehlen eine Graduierung der echokardiographischen Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer PH als hoch, intermediär oder basierend auf der TRV und dem Vorliegen weiterer echokardiographischer Variablen. Weitere echokardiographische Kriterien, die auf das Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie hindeuten, umfassen:
  • Vergrößerte rechte Herzhöhlen

  • Verdickte rechtsventrikuläre Wand

  • Paradoxe Funktion des interventrikulären Septums

  • Erweiterte zentrale Pulmonalarterien

  • Verkürzte rechtsventrikuläre Akzelerationszeit

  • Beschleunigte pulmonale Regurgitationszeit

Ergänzend hierzu ist die Bestimmung prognostisch relevanter echokardiographischer Parameter möglich, zu denen das Vorliegen eines Perikardergusses und die rechtsventrikuläre Funktionsbeurteilung anhand der systolischen Exkursion des Trikuspidalklappen-Anulus (TAPSE) zählen. Im Sinne einer Differenzialdiagnose der PH-Untergruppen erlaubt die Echokardiographie weiterhin die Beurteilung potenzieller Linksherzerkrankungen (Größe von linkem Ventrikel und Vorhof, linksventrikuläre Funktion, diastolische Funktion, Vitien).
Belastungstests
Sie dienen der Objektivierung der körperlichen Belastungskapazität, ergänzen damit die funktionelle Klassifikation nach WHO (Klasse 1–4, Tab. 18.2) und umfassen 6-Minuten-Gehtest und Spiroergometrie.
  • 6-Minuten-Gehtest: Es wird die vom Patienten in sechs Minuten zurückgelegte Distanz in Metern erfasst. Ergänzend können Sauerstoffsättigung, Herzfrequenzverhalten und subjektive Selbsteinschätzung auf der Atemnotskala nach Borg bestimmt werden. Als technisch einfach durchführbare und reproduzierbare Untersuchung hat sie ihren Stellenwert in der Beurteilung des klinischen Verlaufs und des therapeutischen Ansprechens, und ist gleichzeitig von prognostischer Relevanz.

  • Spiroergometrie: Als kardiopulmonale Belastungsuntersuchung ermöglicht sie die Erfassung der maximalen Sauerstoffaufnahme als prognostischen Parameter. Ergänzend hierzu können maximale Belastungsstufe, ventilatorische Effizienz, Sauerstoffpuls und Herzfrequenzverhalten erfasst und verlaufskontrolliert werden.

Weitere nichtinvasive Untersuchungen

In Abhängigkeit der Befunde der vorangegangenen nichtinvasiven Untersuchungen (Abb. 18.1) kommen zur Anwendung:
  • Computertomographie des Thorax: Insbesondere zur Beurteilung einer etwaigen Lungenerkrankung mit konsekutiver pulmonaler Hypertonie im Sinne Gruppe 3 nach Nizza.

  • Ventilations-/Perfusionsszintigraphie: Zur Beurteilung potenzieller Perfusionsdefekte bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie im Sinne Gruppe 4 nach Nizza.

  • Lebersonographie: Zur Beurteilung einer Leberzirrhose bzw. portalen Hypertonie als Hinweis für das Vorliegen einer portopulmonalen Hypertonie im Sinne Gruppe 1.4.3 nach Nizza.

  • Laborchemische Untersuchungen: Gezielte Bestimmung von Kollagenose-Parametern und HIV-Serologie zur Beurteilung assoziierter PAH-Formen im Sinne Gruppe 1.4 nach Nizza. Im Gegensatz hierzu dient die regelmäßige Bestimmung des BNP- bzw. des NT-proBNP-Spiegels der PH-Verlaufskontrolle und hat prognostischen Wert.

Rechtsherzkatheteruntersuchung

Hypertonie, pulmonaleRechtsherzkatheteruntersuchungNur mittels RechtsherzkatheteruntersuchungRechtsherzkatheteruntersuchung lässt sich endgültig die Diagnose der pulmonalen Hypertonie sichern, die durch das Vorliegen eines Mitteldrucks in der Pulmonalarterie ≥ 25 mmHg definiert ist. Durch invasive Bestimmung des pulmonal-kapillären Verschlussdrucks (PCWP) ist eine Unterscheidung in prä- und postkapilläre pulmonale Hypertonie möglich (Tab. 18.3), die eine Zuordnung in die verschiedenen PH-Klassen erlaubt. Abgesehen vom pulmonal-arteriellen Mitteldruck und pulmonal-kapillären Verschlussdruck sind folgende Parameter bei einer Rechtsherzkatheteruntersuchung obligat zu bestimmen:
  • Systolischer und diastolischer pulmonal-arterieller Druck

  • Rechtsatrialer Druck

  • Systolischer und enddiastolischer rechtsventrikulärer Druck

  • Herzzeitvolumen

  • Gemischtvenöse Sauerstoffsättigung

Ergibt die invasive Messung eine präkapilläre pulmonale Hypertonie, ist eine Vasoreagibilitätstestung zu ergänzen. Unter Einsatz von inhalativem Stickstoffmonoxid oder Iloprost in definierter Dosis wird das Auftreten einer pulmonalen Vasodilatation beurteilt: Als positives Ansprechen (sogenannter Responder) ist ein Abfall des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks um mind. 10 mmHg vom Ausgangswert auf ein Druckniveau < 40 mmHg bei normalem Herzzeitvolumen definiert. Diese Patienten sollten einer Therapie mit Kalziumantagonisten zugeführt werden.

Therapie

Allgemeines

Hypertonie, pulmonaleTherapieIn den letzten Jahren hat die Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie deutliche Fortschritte vollzogen; die Therapie sollte – nach invasiver Diagnosesicherung mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung – so früh wie möglich, nämlich ab einer WHO-Funktionsklasse II, beginnen.
Durch eine spezifische Therapie konnte laut Metaanalyse eine Reduktion der Mortalität und der Hospitalisierungen um 43% bzw. 61% im Vergleich zu Placebo erreicht werden, zudem kam es zur Verbesserung von körperlicher Belastbarkeit und Lebensqualität. Eine Heilung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist bis heute nicht möglich. Andere Formen der pulmonalen Hypertonie, wie die infolge chronischer Linksherz- oder Lungenerkrankung (Nizza-Klasse 2 bzw. 3), stellen primär keine Indikation für eine spezifische PAH-Therapie dar. Prinzipiell sollte die Therapie dieser seltenen, chronisch-progressiven Erkrankung in einem spezialisierten PH-Zentrum erfolgen.
Neben allgemeinen Maßnahmen (speziell abgestimmtes körperliches Training, Verzicht auf exzessive sportliche Aktivität, Influenza-Schutzimpfung, psychologische und soziale Betreuung, Kontrazeption) kann eine supportive Therapie mit Diuretika, Sauerstofflangzeittherapie und Antikoagulation sinnvoll sein (Tab. 18.4; Grünig et al. 2016).

Kalziumantagonisten

Hypertonie, pulmonaleKalziumantagonistenKalziumantagonisten spielen bei positiver Vasoreagibilität eine Rolle.
Eine Sonderrolle bei der Therapie der PAH nehmen Kalziumantagonisten ein, die hoch dosiert nur bei den Patienten indiziert sind, die in der Rechtsherzkatheteruntersuchung mit Vasoreagib ilitätstestung die Responder-Kriterien erfüllen; zum Einsatz kommt in Deutschland am häufigsten Amlodipin 15–30 mg/d. Bei allen anderen Patienten sollten Kalziumantagonisten nicht angewandt werden.

Gezielte PAH-Medikation

Für die Therapie stehen vier Medikamentenklassen zur Verfügung.
Vordefinierte Therapieziele sollten erreicht werden. Die aktuellen gezielten Therapiestrategien zielen im Wesentlichen auf eine Regulation des Gefäßtonus ab. Eine genaue Aufstellung der verschiedenen medikamentösen Ansätze in Abhängigkeit der WHO-Funktionsklasse mit dem jeweiligen Empfehlungsgrad ist Tab. 18.5 zu entnehmen.
Zur Gruppe der spezifischen Therapeutika gehören aktuell vier Substanzklassen:
  • (parenterale/inhalative) Prostanoide,

  • Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA),

  • Phosphodiesterase-5(PDE-5)-Inhibitoren und

  • Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC, soluble Guanylate Cyclase).

Für Patienten der WHO-Funktionsklasse II werden orale PAH-Therapeutika empfohlen, für diejenigen der WHO-Klasse III alle vier Substanzen. In der WHO-Klasse IV besteht die höchste Evidenz für i. v. Epoprostenol; alle anderen Substanzen können mit geringerem Evidenzgrad (IIaC) auch hier eingesetzt werden (Abb. 18.2).
Prostanoide/Prostazyklin-Rezeptoragonist
Die Substitution von Prostazyklin als potentem pulmonalem Vasodilatator wurde erstmalig 1984 eingeführt.
  • Für die intravenöse Dauerinfusion von Epoprostenol konnte klinische, funktionelle, hämodynamische und prognostische Effektivität nachgewiesen werden; allerdings ist die Behandlung durch die parenterale Applikation für den Patienten belastend.

  • Die orale Gabe von Beraprost hat sich in Europa nicht durchsetzen können, da kein signifikanter Langzeiteffekt gezeigt werden konnte.

  • Für die Inhalationstherapie mit Iloprost sind symptomatische, funktionelle und hämodynamische Verbesserungen nachgewiesen.

  • Treprostinil ist in seiner parenteralen Form (s. c./i. v.) zugelassen.

  • Selexipag ist ein oraler selektiver Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonist, der in der GRIPHON-Studie den kombinierten Endpunkt Mortalität und Morbidität verbessert hat (Sitbon et al. 2015).

Endothelin-Rezeptorantagonisten
Hypertonie, pulmonaleEndothelin-RezeptorantagonistenAus der Klasse der Endothelin-RezeptorantagonistenEndothelin-Rezeptorantagonisten sind derzeit drei Medikamente verfügbar: Der duale Endothelin-A- und Endothelin-B-Rezeptorantagonist Bosentan ist seit 2002 zugelassen; es folgte der selektive Endothelin-A-Antagonist Ambrisentan. Für beide Substanzen ist klinische Wirksamkeit nachgewiesen. Als letzte Substanz wurde 2014 Macitentan zugelassen, das in der SERAPHIN-Studie (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical Outcome) bei 742 PAH-Patienten erstmalig den kombinierten Endpunkt aus Mortalität und Morbidität in der 10-mg-Dosis um 45% reduzieren konnte (Pulido et al. 2013).
Phosphodiesterase-5-Inhibitoren
Hypertonie, pulmonalePhosphodiesterase-5-InhibitorenPhosphodiesterase-5-InhibitorenPhosphodiesterase-5-Inhibitoren führen über die Steigerung des cGMP-Spiegels zur Vasodilatation. Zugelassen sind seit 2005 Sildenafil und seit 2010 Tadalafil.
Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase
Riociguat, seit 2014 zugelassen, ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC) und wirkt damit unabhängig von Stickstoffmonoxid (NO). In der Zulassungsstudie PATENT-1 (Ghofrani et al. 2013) war eine signifikante Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke unter Riociguat zu beobachten.

Therapiestrategien

Hypertonie, pulmonaleTherapiestrategienPatienten mit neu diagnostizierter PAH sollten mit einer sofortigen oder frühzeitigen oralen dualen Kombinationstherapie bestehend aus ERA und PDE5-Hemmer bzw. sGC-Stimulator behandelt werden. Die Empfehlung zur initialen Kominationstherapie wird v.a. durch die AMBITION-Studie gestützt (Galie et al. 2015), die durch primäre Kombinationstherapie mit Ambrisentan und Tadalafil eine 50-prozentige Reduktion des primären Endpunkts einer klinischen Verschlechterung zeigen konnte. Eine kleine, nicht randomisierte französische Arbeit an 18 Patienten der WHO-Funktionsklassen III und IV hat unter Dreifachtherapie sogar ein 100-prozentiges Überleben nach 3 J. aufzeigen können (Sitbon et al. 2014).
Sollte das Ansprechen auf die Therapien unbefriedigend sein, ist eine weitere Therapieeskalation zu erwägen. Dabei wird von einem unzureichenden Ansprechen ausgegangen, wenn definierte prognoserelevante Therapieziele nicht erreicht werden. Diese Therapieziele umfassen
  • eine WHO-Funktionsklasse I oder II,

  • normale bzw. annähernd normale rechtsventrikuläre Größe und Funktion in Echokardiographie bzw. kardialer Magnetresonanztomographie,

  • eine Normalisierung der rechtsventrikulären Funktion in der invasiv gemessenen Hämodynamik:

    • Rechtsatrialer Druck< 8 mmHg und Herzindex > 2,5–3,0 l/Min./m2,

    • eine 6-Minuten-Gehstrecke > 380–440 m,

    • eine spiroergometrisch gemessene max. Sauerstoffaufnahme > 15 ml/Min./kg und EqCO2 < 45 l/Min.

    • sowie ein normales BNP bzw. NT-proBNP (McLaughin et al. 2013).

In Hinblick auf die PAH zeigen sich zunehmend Unterschiede zwischen den in klinischen Studien eingeschlossenen PAH-Patienten und den Patienten, die im klinischen Alltag als PAH diagnostiziert und behandelt werden und im Schnitt deutlich älter sind, mehr Komorbiditäten aufweisen und phänotypisch den Patienten mit Linksherz- und Lungenerkrankungen ähneln. Daher wurden in den Empfehlungen der Kölner Konsensuskonferenz 2016 erstmalig die Begriffe „typische“ und „atypische“ PAHHypertonie, pulmonaletypischeHypertonie, pulmonaleatypische eingeführt (Hoepker et al. 2016); dies ist wichtig bei der Interpretation von Studien und bei der Behandlung der Patienten. Der kardiale Typ der atypischen PAH ist charakterisiert durch das Vorliegen von 3 der folgenden Risikofaktoren: arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, weitere Merkmale (u.a. Vergrößerung des linken Vorhofs, Vorhofflimmern); der pulmonale Phänotyp weist auf: eine normale bzw. nahezu normale Bodyplethysmographie, im CT-Thorax keine klinisch relevanten Lungenparenchymveränderungen, eine Diffusionskapazität für CO (DLCO) < 45% des Sollwerts, oft Hypoxämie. Während bei typischer PAH eine frühe Kombinationstherapie empfohlen wird, sollte bei atypischer PAH zunächst mit einer Monotherapie begonnen werden.
Grundsätzlich sollten die Patienten engmaschig kontrolliert und zumindest alle 3 Mon. reevaluiert werden. Rechtsherzkatheteruntersuchungen können v.a. bei inkonklusiver nichtinvasiver Befundkonstellation zur Verlaufskontrolle durchgeführt werden. Das Nichterreichen dieser Therapieziele ist mit einer schlechteren Prognose behaftet und sollte Anlass zur Therapieeskalation sein.
Für Patienten, die nicht oder nicht ausreichend auf medikamentöse Maßnahmen ansprechen, können im Einzelfall die atriale Septostomie in Kathetertechnik und die Lungen- bzw. Herz-Lungen-Transplantation eine Rolle spielen. Es bleibt abzuwarten, inwieweit neue, noch in Studien befindliche Therapieansätze die Prognose von Patienten mit PAH weiter verbessern können.

Therapie der chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH)

Hypertonie, pulmonalechronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)Bei der CTEPH ist nach wie vor die pulmonale Endarteriektomie (PEA) als potenziell kurative Behandlungsoption Therapie der Wahl. Es wird daher empfohlen, dass jeder CTEPH-Patient einem PEA-Zentrum vorgestellt wird, um die technische Operabilität mit Erreichbarkeit der vaskulären Obstruktion zu evaluieren und das OP-Risiko abzuschätzen. Seit 2014 ist als erste und aktuell einzige Substanz Riociguat zur Behandlung der CTEPH zugelassen. CHEST-1 hat hierunter eine signifikante Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecken aufzeigen können (Ghofrani et al. 2013). Die Medikation sollte jedoch nur bei Inoperabilität nach Evaluation in einem PEA-Zentrum eingesetzt werden und ist dann indiziert in den WHO-Funktionsklassen II und III zur Behandlung der inoperablen oder persistierenden bzw. rezidivierenden CTEPH. Zusätzlich sollte bei CTEPH eine lebenslange therapeutische Antikoagulation, i. d. R. mit einem Vitamin-K-Antagonisten, eingehalten werden.

Therapie bei akuter Rechtsherzdekompensation

Hypertonie, pulmonaleRechtsherzdekompensationWenn PAH-Patienten infolge akuter Dekompensation einer intensivmedizinischen Behandlung bedürfen, ist ihre Letalität mit 40% deutlich erhöht. Bei Rechtsherzdekompensation sollten zunächst Ursachen wie Herzrhythmusstörungen, Infekte oder Anämie evaluiert und behandelt werden. Therapieprinzipien zur Stabilisierung der rechtsventikulären Funktion umfassen dann
  • Optimierung der Vorlast (Diuretika i. v. bzw. vorsichtige Volumengabe),

  • Senkung der Nachlast (durch o. g. gezielte PAH-Therapeutika, insbesondere i. v. Prostanoide) und ggf.

  • Kontraktilitätssteigerung (u. a. Dobutamin, Noradrenalin).

Bei terminaler Rechtsherzinsuffizienz werden zunehmend ECMO-Systeme (extrakorporale Membranoxygenierung) zur Überbrückung bis zur Lungentransplantation eingesetzt; eine invasive Beatmung ist möglichst zu vermeiden, da diese zu einer zusätzlichen Kreislaufinstabiliät führen kann (Hoeper et al. 2011).

Essentials für den Hausarzt

  • Als Subgruppe der pulmonalen Hypertonie gilt die pulmonal-arterielle Hypertonie als unheilbare Erkrankung. Im therapeutischen Mittelpunkt steht die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten.

  • Die invasiv mittels Rechtsherzkatheter gemessenen hämodynamischen Parameter dienen zur Klassifikation, Risikostratifizierung und Therapieentscheidung.

  • Therapeutisch steht – neben allgemeinen und supportiven Maßnahmen – eine gezielte PAH-Medikation zur Verfügung. Diese umfasst vier Substanzklassen, die als Mono- oder Kombinationstherapie verabreicht werden können

  • Abklärung und Therapieeinleitung sollten in spezialisierten PH-Expertenzentren erfolgen.

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