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B978-3-437-22107-1.50302-2

10.1016/B978-3-437-22107-1.50302-2

978-3-437-22107-1

Schematische Darstellung eines möglichen Therapieverlaufs.

Formel zur Berechnung des DAS 28.

Tabelle 1

Beurteilung des DAS 28.

Tabelle 2
> 2,6 Remission
> 3,2 geringe Krankheitsaktivität
> 3,2–5,1 mäßige Krankheitsaktivität
> 5,1 hohe Krankheitsaktivität

Beurteilung des DAS 28 unter Berücksichtigung der Differenz zum Ausgangswert.

Tabelle 3
Endpunkt Differenz zum Ausgangswert
DAS 28 > 1,2 > 0,6 und ≤ 1,2 ≤ 0,6
> 3,2 gute Verbesserung mäßige Verbesserung keine Verbesserung
3,2 < 5,1 mäßige Verbesserung mäßige Verbesserung keine Verbesserung
> 5,1 mäßige Verbesserung keine Verbesserung keine Verbesserung

ACR- und EULAR-RA-Klassifikationskriterien.

Tabelle 4
Symptom Punkte
1. Gelenkbeteiligung
1 mittleres bis großes Gelenk 0
2–10 mittlere bis große Gelenke 1
1–3 kleine Gelenke 2
4–10 kleine Gelenke 3
> 10 kleine Gelenke 5
2. Serologie
Weder Rheumafaktor noch Antikörper gegen zyklische citrullinierte Peptide (Anti-CCP-AK) positiv 0
mindestens ein Test gering positiv: < 3-facher Normwert 2
mindestens ein Test hoch positiv: > 3-facher Normwert 3
3. Dauer der Synovitis
> 6 Wochen 0
≥ 6 Wochen 1
4. Akute-Phase-Proteine
weder CRP noch BSG abnormal 0
CRP oder BSG abnormal 1
Bewertung
Für jede Domäne 1–4 zählt nur die höchste erzielte Punktzahl. Die Diagnose RA gilt als sicher, wenn mindestens 6 Punkte erreicht werden.

Rheumatoide Arthritis – Internistische Aspekte

C. Reindl

M. Grünke

H. Schulze-Koops

Kernaussagen

  • Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Systemerkrankung, die vorwiegend synoviale Strukturen der Gelenke, Sehnen und Bursen befällt, aber auch zu einer viszeralen Organbeteiligung und Vaskulitis führen kann.

  • Unbehandelt führt die rheumatoide Arthritis zu Gelenkdestruktion, Funktionseinschränkung und erhöhter Mortalität.

  • Das Therapieziel der rheumatoiden Arthritis ist die klinische Remission, gemessen zum Beispiel mit dem DAS 28 (> 2,6).

  • Mit der Diagnosestellung einer floriden rheumatoiden Arthritis besteht die Indikation zur Einleitung einer Basistherapie mit sogenannten Disease modifying antirheumatic drugs (DMARD).

  • Bei fehlender Remission unter einer bestehenden Basistherapie innerhalb eines angemessenen Zeitraums – in der Regel 12 Wochen – besteht die Indikation zur Therapieüberprüfung und ggf. Intensivierung, z.B. Umstellung einer Monotherapie, Beginn einer Kombinationstherapie oder Beginn mit einem Biologikum.

Therapieziel

Das Therapieziel der rheumatoiden Arthritis stellt heutzutage das Erreichen der Krankheitsremission dar, oder – falls dies nicht gelingt – zumindest das Erreichen einer geringen Krankheitsaktivität [EVIDENZGRAD 1B, EMPFEHLUNGSGRAD A, EULAR-EMPFEHLUNG].
Durch eine frühzeitige Kontrolle der Krankheitsaktivität soll eine Gelenkdestruktion und die damit verbundene körperliche Funktionsminderung soweit wie möglich verhindert werden. Oberste Priorität hat die Kontrolle der Inflammation und die Beherrschung potenzieller viszeraler Manifestationen. Im Weiteren orientieren sich die einzelnen Therapiemaßnahmen an den Symptomen und funktionellen Problemen der Erkrankung:
  • Besserung der Symptome Schmerz und Funktionsbehinderung

  • Aufhalten der Progredienz der Erkrankung

  • Vermeidung und Aufhalten von Deformierungen, Gelenkdestruktion und Versteifung

  • Wiederherstellung der Funktion, ggf. mit Hilfsmittel, operativer Korrektur, Gelenkersatz

  • Vorbeugung und Bewältigung psychosozialer Folgen einschließlich Rehabilitationsmaßnahmen.

Das Therapieziel der Erkrankungsremission ist nicht einheitlich definiert. Die bisher meist verwendeten Remissionskriterien des ACR (American College of Rheumatology) sind:
  • Dauer der Morgensteifigkeit nicht über 15 Minuten

  • keine Abgeschlagenheit

  • kein Ruheschmerz von Gelenken

  • kein Gelenkdruck- oder Bewegungsschmerz

  • keine weiche Schwellung von Gelenken oder Sehnenscheiden

  • Blutsenkung < 30 mm/1 h bei Frauen, < 20 mm/1 h bei Männern.

Zunehmend wird die Remission aber auch anhand des Disease Activity Score 28 (DAS 28) definiert, der mittlerweile als Standardverlaufsparameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität gilt. Dieser berücksichtigt:
  • Schmerzhaftigkeit und Schwellung von 28 Gelenken: 26 Gelenke der oberen Extremitäten und beide Knie,

  • die Blutsenkungsgeschwindigkeit oder das C-reaktive Protein (CRP-DAS) und

  • das Patientenurteil zur globalen Krankheitseinschätzung auf einer visuellen Analogskala.

Der DAS 28 berechnet sich aus einer Formel (Tab. 1). Üblicherweise werden DAS-Rechner benutzt, in die nur die erhobenen Zahlenwerte eingegeben werden müssen.
Therapieziel ist ein DAS 28 > 2,6, der als klinische Remission definiert ist. Ein DAS 28
  • bis 3,2 entspricht einer geringen Krankheitsaktivität

  • zwischen 3,2 und 5,1 einer mäßigen Krankheitsaktivität und

  • > 5,1 einer hohen Krankheitsaktivität (Tab. 2).

Neben dem absoluten Wert des DAS 28 wird das Therapieansprechen auch anhand der Veränderung des DAS 28 im Vergleich zum Ausgangswert und unter Berücksichtigung des erreichten Endpunkts beurteilt (Tab. 3).

Diagnostische Voraussetzungen

Es gibt keinen singulären Parameter, anhand dessen die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis zu etablieren wäre. Die Diagnose wird anhand von mehreren klinischen, aber auch laborchemischen und ggf. radiologischen Veränderungen gestellt. Bis heute gelten die Klassifikationskriterien der American Rheumatism Association (heute American College of Rheumatoloy (ACR)) von 1987:
  • Morgensteifigkeit von mindestens einer Stunde Dauer

  • Arthritis von drei oder mehr Gelenkregionen

  • Arthritis der Hand: Schwellung mindestens einer Gelenkregion in einem Hand-, MCP- oder PIP-Gelenk

  • symmetrische Arthritis

  • Rheumaknoten

  • Rheumafaktor im Serum nachweisbar

  • radiologische Veränderungen auf einer p.-a. Aufnahme der Hand: gelenknahe Osteoporose oder Erosionen.

Die Diagnose gilt als sicher, wenn mindestens vier von sieben Kriterien erfüllt sind, wobei die Kriterien 1–4 mindestens 6 Wochen bestanden haben müssen. Problematisch an diesen Klassifikationskriterien ist, dass Patienten mit einer frühen RA möglicherweise die Kriterien zur Diagnoseetablierung noch nicht erfüllen. Insbesondere ist es ja gerade Therapieziel, die radiologischen Veränderungen zu vermeiden. Um dieser Erkenntnis gerecht zu werden, wurden auf dem ACR-Kongress 2009 in Philadelphia neue Kriterien zur Klassifikation der RA vorgeschlagen (Tab. 4). 2010 wurden die neuen Klassifikationskriterien der ACR und EULAR veröffentlicht. Ergänzend sei erwähnt, dass diese Klassifikationskriterien nur bei Patienten angewendet werden sollten, die eine Arthritis an mindestens einem Gelenk aufweisen bei sonst fehlender Erklärung oder Grunderkrankung für die Synovialitis. Die neuen Klassifikationskriterien berücksichtigen neben Anzahl und Größe der betroffenen Gelenke laborchemische Parameter und Dauer der Synovitis. Die Dauer der Synovitis ist aber nicht mehr von entscheidender Bedeutung für die Diagnosestellung.
Die frühzeitige Etablierung der Diagnose einer rheumatoiden Arthritis und die Kenntnis des individuellen Risikos für einen erosiven Verlauf sind für einen rechtzeitigen Therapiebeginn mit einer Vermeidung von Gelenkdestruktionen von entscheidender Bedeutung. So haben Patienten mit einem hohen Titer von Antikörpern gegen zyklische citrullinierte Peptide sowie Patienten mit hoher klinischer Erkrankungsaktivität – erhöhte Anzahl schmerzhafter oder geschwollener Gelenke, erhöhtes CRP, erhöhte BSG – ein deutlich erhöhtes Risiko, einen erosiven Krankheitsverlauf zu erleiden.
  • Es ist zudem bekannt, dass die meisten Erosionen innerhalb der ersten beiden Krankheitsjahre auftreten. Das erklärt, weshalb die Therapieeinleitung nicht verzögert werden sollte.

Therapierichtlinien

Die Behandlung eines Patienten mit rheumatoider Arthritis muss in enger Kooperation zwischen dem Hausarzt und dem internistischen Rheumatologen erfolgen. Die Erstüberweisung eines Patienten mit der Verdachtsdiagnose einer frühen RA zum internistischen Rheumatologen sollte erfolgen,
  • wenn eine Morgensteifigkeit von mindestens 60 Minuten besteht

  • bei einer Gelenkschwellung von mehr als zwei Gelenken über 6 Wochen oder

  • bei einem symmetrischen Verteilungsmuster.

Nach Etablierung der Diagnose rheumatoide Arthritis und Therapieeinleitung durch den Rheumatologen sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen zur Therapieüberwachung durch den Hausarzt erfolgen.
  • Verlaufskontrollen durch den Rheumatologen sind je nach Aktivität der Erkrankung üblicherweise in 3-monatigen Abständen erforderlich, bei hoher klinischer Aktivität oder Komplikationen auch häufiger, bei stabiler Therapie ggf. auch seltener (6 Monate).

  • Neben der klinischen Beurteilung sollte einmal jährlich eine radiologische Verlaufsuntersuchung der Hände und Füße (ggf. auch der Halswirbelsäule oder anderer aktiver Gelenke) erfolgen, da ein radiologischer Progress eine Therapieintensivierung nach sich ziehen würde.

  • Je nach klinischer Situation muss zusätzlich der orthopädische Rheumachirurg, der Handchirurg, der Neurologe oder eine andere Fachdisziplin konsiliarisch hinzugezogen werden.

Bei Krankheitssituationen mit hoher Aktivität, drohenden Komplikationen oder funktionellen Einbußen ist die Indikation zu einer stationären Behandlung gegeben.
Die Therapie der rheumatoiden Arthritis beruht im Wesentlichen auf drei Säulen:
  • Zur akuten Schmerzlinderung werden Analgetika oder nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) eingesetzt.

  • Zur schnellen Hemmung der akuten Inflammation kommen Glukokortikoide zur Anwendung.

  • Die Hauptsäule der Therapie sind die Basistherapeutika (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs), die zur längerfristigen Kontrolle der Krankheitsaktivität und Beeinflussung der Progression von entscheidender Bedeutung sind.

Basistherapeutika

Indikation und allgemeine Richtlinien

Mit der Diagnosestellung einer aktiven rheumatoiden Arthritis ist die Indikation zur Einleitung einer Basistherapie gegeben, die Therapie sollte unverzüglich begonnen werden [EVIDENZGRAD 1A, EMPFEHLUNGSGRAD A, EULAR-EMPFEHLUNG].
  • Eine rein symptomatische Therapie mit NSAR oder Glukokortikoiden ist in dieser Situation nicht zu rechtfertigen, es sei denn, die Einzelfallsituation des Patienten lässt aufgrund von Komorbiditäten den Einsatz von Basistherapeutika (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs) nicht zu.

  • Die Mehrheit der Patienten mit einer aktiven rheumatoiden Arthritis erleidet in den ersten beiden Jahren signifikante Erosionen an den beteiligten Gelenken.

  • Bis zu 50% der Patienten weisen deutliche Behinderungen ihrer Gelenkfunktion nach den ersten fünf Krankheitsjahren auf.

Daraus folgt, dass besonders bei früher rheumatoider Arthritis eine effektive Kontrolle der lokalen und systemischen Entzündungsaktivität erreicht werden muss. Wenn sich unter einer Behandlung mit einem DMARD – zumindest initial auch in Kombination mit Glukokortikoiden – keine ausreichende Kontrolle der Krankheitsaktivität erzielen lässt, wird auch eine Kombination von DMARDs empfohlen.
Mit der Einführung neuer DMARDs in den letzten Jahren, insbesondere der sogenannten Biologika – gentechnisch hergestellte Substanzen – ergeben sich mehr Möglichkeiten zur effektiven Therapie als früher.
  • Eine weltweit verbindliche Empfehlung zur Strategie des DMARD-Einsatzes bei der rheumatoiden Arthritis gibt es bisher nicht.

  • Es existieren aber Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie zumindest für die Behandlung der frühen rheumatoiden Arthritis.

  • Kürzlich wurden außerdem Empfehlungen der EULAR (European League Against Rheumatism) zur Therapie der rheumatoiden Arthritis publiziert.

Die Differenzialindikation für die konventionellen Basistherapeutika und Biologika richtet sich nach
  • der Krankheitsaktivität

  • der Prognose

  • den Komorbiditäten und

  • den jeweiligen Substanzeigenschaften: Wirksamkeit, Wirkungseintritt, Verträglichkeit und Kontraindikationen.

Die Schwierigkeit der Differenzialindikation der zahlreichen DMARDs erfordert bei der initialen Einstellung und der Verlaufskontrolle die Konsultation des internistischen Rheumatologen.

Therapieüberwachung und Anpassung

Die Therapie mit DMARDs bedarf einer sorgfältigen Überwachung, die in Kooperation durch den Hausarzt und den behandelnden Rheumatologen erfolgen muss. Neben einer Anamnese und der körperlichen Untersuchung sind insbesondere regelmäßige Laboruntersuchungen notwendig, um Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen. In der Regel werden Laborkontrollen
  • im ersten Monat wöchentlich

  • im zweiten und dritten Monat in vierzehntägigen Abständen und

  • ab dem vierten Monat in vierwöchentlichen Abständen angeraten.

Informationsblätter zu den einzelnen Medikamenten und Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie:

Im Internet unter www.dgrh.de kostenfrei verfügbar.

Die Wirksamkeit der Therapie ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Üblicherweise sollte eine rheumatologische Evaluation in vierteljährlichen Abständen erfolgen und die Therapie entsprechend angepasst werden.
  • Bei Nicht-Erreichen des Therapieziels, der klinischen Remission (DAS 28 < 2,6) oder niedriger Krankheitsaktivität (DAS 28 < 3,2), oder radiologischer Progression sollte eine Therapieintensivierung angestrebt werden.

  • Bei längerfristig bestehender, stabiler Remission ist aber auch an eine Therapiereduktion zu denken, dieses kann z.B. eine Dosisreduktion der Monotherapie oder die Umstellung einer Kombinationstherapie auf eine Monotherapie bedeuten.

  • Ein Absetzen der Basistherapie bei stabiler Remission kann gerechtfertigt sein. In einem solchen Fall sollten allerdings weiterhin regelmäßig engmaschige Kontrollen des Patienten erfolgen, da nach Beendigung einer DMARD-Therapie eine erhöhte Rezidivrate gezeigt werden konnte. So erleiden etwa 38% dieser Patienten innerhalb eines Jahres ein Rezidiv.

Durch den Einsatz von Basismedikamenten ist mit einer Immunsuppression zu rechnen. Die klinische Symptomatik einer Infektion kann durch Immunsuppressiva und insbesondere Glukokortikoide atypisch verlaufen, sodass eine gründliche Anamnese und körperliche Untersuchung der Patienten unabdingbar ist. Im Falle einer klinisch vermuteten Infektion sollte frühzeitig der Einsatz von Antibiotika oder auch antiviralen Medikamenten geprüft werden. Nach den Empfehlungen der ständigen Impfkommission (STIKO) werden für Patienten mit Immunsuppression folgende Impfungen angeraten:
  • jährlich gegen Influenza

  • in etwa dreijährigen Abständen gegen Meningokokken und

  • in fünfjährigen Abständen gegen Pneumokokken (www.rki.de).

    • Generell sind bei Patienten mit Immunsuppression nur Totimpfstoffe zur Anwendung erlaubt.

In den weiteren Abschnitten erfolgt eine Beschreibung der Einzelsubstanzen. Es sei darauf hingewiesen, dass bei der Beschreibung des Wirkmechanismus und der Nebenwirkungen nur kurz auf die wichtigsten Punkte eingegangen und hier keinesfalls Anspruch auf Vollständigkeit erhoben wird. Detaillierte Angaben über Nebenwirkungen sind der Fachinformation des Herstellers zum entsprechenden Präparat zu entnehmen (www.fachinfo.de). Die Angaben zur Indikation zur Therapieunterbrechung beruhen in erster Linie auf den Empfehlungen der Informationsblätter der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (www.dgrh.de).

Klassische Basistherapeutika

Methotrexat

Beispiele: Lantarel®, Metex®, Methotrexat medac®, Methotrexat Lederle, Methotrexat Hexal®.
Therapeutischer Wert
Methotrexat gilt heute als das Mittel der ersten Wahl zur Therapie der rheumatoiden Arthritis [EVIDENZGRAD 1A, EMPFEHLUNGSGRAD A, EULAR-EMPFEHLUNG].
  • Sowohl als Monotherapie, als auch als Kombinationspartner mit anderen konventionellen DMARDs und Biologika gilt Methotrexat als Goldstandard.

  • Eine Reduktion von Morbidität und Mortalität durch Methotrexat konnte gezeigt werden.

Dosierung
  • 7,5–25 mg einmal wöchentlich, wobei eine Dosis von 15 mg einmal wöchentlich als die übliche Standarddosis angesehen werden kann.

  • Dosierungen > 25 mg sind selten erforderlich und dann auch öfter mit Nebenwirkungen verbunden.

  • Die Dosierung muss individuell angepasst werden und ist u.a. von Krankheitsaktivität, Körpergewicht, Komorbiditäten und Begleitmedikation abhängig.

  • Die Applikation kann oral oder parenteral erfolgen (s.c., i.v. oder i.m.), wobei aus Praktikabilitäts- und wirtschaftlichen Gründen der oralen Anwendung meist der Vorzug gegeben wird.

  • Die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beträgt etwa 70%, unterliegt allerdings inter- und intraindividuellen Schwankungen, sodass auch eine parenterale Applikation gerechtfertigt sein kann.

  • Die Therapieeinleitung bei früher aktiver RA sollte mit einer s.c. Applikation erfolgen, um keine Zeit zu verlieren [EVIDENZGRAD IB, EMPFEHLUNGSGRAD A] im Verlauf kann dann eine Umstellung auf orale Einnahme erfolgen, wobei bei diesem Schritt die Dosis üblicherweise nicht verändert wird.

  • Die Tabletteneinnahme erfolgt einmal wöchentlich, immer am selben Tag, unabhängig von der Nahrung.

Wirkmechanismus
Methotrexat ist ein Folsäureanalogon, das zu einer kompetitiven Hemmung von Dihydrofolatreduktase führt, wodurch die Reduktion von Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolsäure verhindert und die DNA-Synthese gehemmt wird. In der Synthese von DNA-Bausteinen spielen drei spezifische Tetrahydrofolate als Kohlenstoffüberträger eine essenzielle Rolle: 10-Formyltetrahydrofolat liefert eine Kohlenstoffgruppe in der Purinsynthese, 5,10, Methylentetrahydrofolat liefert eine Kohlenstoffgruppe in der Synthese Pyrimidin-haltiger Nukleotide bei der Methylierung von dUMP zu dTMP und schließlich 5-Methylentetrathydrofolat, das zur Konversion von Homocystein zu Methionin eine Mehylgruppe überträgt. Durch diese Effekte greift Methotrexat in den Purinmetabolismus und die De-novo-DNA-Synthese durch die Inhibierung der Thymidin-Produktion ein.
Neben diesen antiproliferativen Effekten von Methotrexat wird vor allem die antiinflammatorische Wirkung von Methotrexat in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis diskutiert. Hierzu sind neben dem molekularen Wirkmechanismus von Methotrexat eine Reihe von zellulären Auswirkungen näher zu betrachten. Hierzu sei neben dem Artikel von Reindl (2009) auch auf eine deutsche Übersichtsarbeit von Fiehn (2009) verwiesen. In aller Kürze lassen sich die zellulären Vorgänge aus den Artikeln folgendermaßen zusammenfassen:
  • Methotrexat wird auf verschiedenen Wegen in die Zellen aufgenommen. Zum einen über einen aktiven Transportweg, den reduzierten Folattransporter, der ubiquitär vorkommt und an dem Methotrexat mit Tetrahydrofolsäure konkurriert. Zum anderen über spezifische Folatrezeptoren, von denen mehrere Subtypen existieren. Diese Subtypen kommen variabel auf epithelialen und hämatopoetischen Zellen vor, haben eine unterschiedliche Affinität zu Methotrexat und werden bei Aktivierung hochreguliert.

  • Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Folatrezeptoren auch auf synovialen Makrophagen nachweisbar, sodass ein spezifischer Weg zur Aufnahme von Methotrexat in diese Zellen zu existieren scheint. Zusätzlich gibt es Hinweise, dass aktivierte Zellen den Methotrexatausstrom reduzieren.

  • Unverändertes Methotrexat verbleibt nur kurz intrazellulär und wird ausgeschieden. Durch Folylpolyglutamatsynthetase erfolgt eine intrazelluläre Polyglutamierung von Methotrexat (MTX-Glu), das nativ einen terminalen Glutamatanteil besitzt.

  • Methotrexat persistiert polyglutamiert intrazellulär und kann erst nach enzymatischer Deglutaminierung wieder energieabhängig aus der Zelle ausgeschleust werden. Die Polyglutamierung ist interindividuell variabel. Patienten mit einer hohen Rate an MTX-Glu scheinen ein besseres klinisches Ansprechen zu zeigen, das parallel mit der Geschwindigkeit der Akkumulation von intrazellulärem MTX-Glu verläuft.

  • Nach etwa 40 Wochen erscheint ein Steady-state der Akkumulation erreicht.

  • Neben der Bindung der Dihydrofolatreduktase und den Eingriff in den Purinmetabolismus ist die klinische Wirkung von Methotrexat vor allem entzündungshemmend, was auf die inhibierte Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen zurückzuführen zu sein scheint.

Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind
  • Störungen im Gastrointestinaltrakt wie Übelkeit und Erbrechen, Stomatitis

  • Haarausfall, Hepatotoxizität, Nierenfunktionsverschlechterung und hämatologische Komplikationen.

Besonders hervorzuheben ist
  • eine von Dosierung und Therapiedauer unabhängige Alveolitis oder interstitielle Pneumonitis

    • Auf Fieber, Husten und Dyspnoe achten!

  • sowie eine mögliche Zunahme von Rheumaknoten.

Therapieunterbrechung
Indiziert bei
  • Transaminasenanstieg über das dreifache der Norm

  • Zeichen der Knochenmarkdepression: Leukopenie < 3000/μl, neutrophile Granulozyten < 2000/μl, Thrombopenie < 100.000/μl, aplastische Anämie

  • Exanthem, Stomatitis, Pneumonitis, Verschlechterung der Nierenfunktion, schweren Infektionen

  • Gravidität oder Kinderwunsch.

Wirkungseintritt
Ein Wirkungseintritt ist nach 6–12 Wochen zu erwarten.
Um die Toxizität von Methotrexat zu reduzieren, wird die Substitution von 5 mg Folsäure am Tag nach der Methotrexateinnahme empfohlen.
Bei ausgeprägter Leukozytopenie kann Folinsäure als Antidot angewandt werden.

Leflunomid

Beispiel: Arava®. Seit 2010 sind auch Generika zugelassen.
Therapeutischer Wert
  • Leflunomid ist in der Wirksamkeit zur Therapie der rheumatoiden Arthritis Methotrexat in etwa gleichzusetzen.

  • Es wird überwiegend bei Wirkversagen von oder Kontraindikationen gegen Methotrexat eingesetzt [EVIDENZGRAD 1A, EMPFEHLUNGSGRAD A, EULAR-EMPFEH-lung].

  • Auch die Kombination von Methotrexat und Le-flunomid stellt eine wirksame Therapieoption bei Versagen der Monotherapie dar.

    • Allerdings ist hierbei zu beachten, dass es sich um einen Off-label-Einsatz handelt, der vom Hersteller nicht empfohlen wird, nur von erfahrenen Ärzten veranlasst werden sollte und einer strengen Therapieüberwachung bezüglich auftretender Nebenwirkung – Cave: Leber- und Knochenmarktoxizität – bedarf.

Dosierung
  • 10–20 mg einmal täglich.

  • Vom Hersteller wird eine Aufsättigung mit 100 mg an den ersten drei Therapietagen empfohlen.

  • In der Praxis wird nicht selten auf die Aufsättigung verzichtet, da es hierunter häufiger zu Nebenwirkungen kommt. Die Therapie erfolgt dann vom ersten Tag an mit der Erhaltungsdosis.

Wirkmechanismus
  • Leflunomid ist ein Prodrug. Nach oraler Gabe wird es schnell in den aktiven Metaboliten A77 1726 umgewandelt.

  • Dieser Metabolit hemmt das Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase und greift so in die De-novo-Pyrimidinsynthese ein.

  • Zusätzlich wird die Produktion immunstimulierender Zytokine gehemmt.

Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind
  • Störungen im Gastrointestinaltrakt wie Übelkeit und Diarrhöen

  • Haarausfall, Pruritus, Hautausschlag, Gewichtsverlust

  • Hepatotoxizität bis hin zur Hepatitis und

  • hämatologische Komplikationen.

  • Zusätzlich kann es zum Anstieg der Blutdruckwerte kommen.

    • Da der aktive Metabolit eine Halbwertszeit von 14 Tagen hat, muss er beim Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Komplikationen ausgewaschen werden. Dies erfolgt durch Einnahme von Colestyramin (3 × 8 g/Tag) oder Aktivkohle (4 × 50 g/Tag) über 11 Tage.

Therapieunterbrechung
Indiziert bei
  • Transaminasenanstieg über das dreifache der Norm

  • Zeichen der Knochenmarkdepression: Leukopenie < 2500/μl, neutrophile Granulozyten < 1500/μl, Lymphopenie < 800/μl, Thrombopenie < 80.000/μl, aplastische Anämie

  • schweren Infektionen

  • Gravidität oder Kinderwunsch.

CAVE

! Bei Kinderwunsch:

  • Auswaschmaßnahmen mit Aktivkohle oder Colestyramin über 11 Tage mit nachfolgender Blutspiegelbestimmung im Abstand von 14 Tagen.

  • Einhaltung einer Wartezeit von 1,5 Monaten zwischen dem ersten Messen eines Plasmaspiegels < 0,02 mg/l und der Befruchtung (www.fachinfo.de).

Wirkungseintritt
Nach 4–6 Wochen, ohne Aufsättigungsdosis vermutlich länger.

Sulfasalazin

Beispiele: Azulfidine RA®, Pleon RA®, Sulfasalazin medac®.
Therapeutischer Wert
  • Sulfasalzin kann bei rheumatoider Arthritis auch als Monotherapie eingesetzt werden und gilt als zweite Wahl, wenn aufgrund von Unverträglichkeit oder Kontraindikationen Methotrexat oder Leflunomid nicht zum Einsatz gebracht werden können [EVIDENZGRAD 1A, EMPFEHLUNGSGRAD A, EULAR-EMPFEHLUNG].

  • Der größere Stellenwert von Sulfasalazin liegt in der Kombinationstherapie mit Methotrexat als Zweifachkombination oder noch häufiger als Dreifachkombination mit zusätzlich einem Antimalariamittel.

Dosierung
  • Einschleichend über 4 Wochen mit einer Steigerung von 500 mg/Tag in wöchentlichen Abständen auf eine Erhaltungsdosis von 2 × 1 g/Tag, z.B.

    • 1. Woche 500 mg 1-0-0

    • 2. Woche 500 mg 1-0-1

    • 3. Woche 500 mg 2-0-1

    • 4. Woche 2-0-2.

  • Im Einzelfall kann auch eine Dosissteigerung auf 3 × 1g täglich erfolgen.

Wirkmechanismus
Nicht endgültig geklärt. Reduzierte Bildung von Zytokinen, Immunglobulinen und Prostanoiden. Aufspaltung im Kolon in 5-Amino-Salicylsäure und Sulfapyridin.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind
  • Störungen im Gastrointestinaltrakt wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhöen

  • Hautausschlag, Kopfschmerzen

  • Proteinurie, Oligospermie mit reversibler Fertilitätsstörung und

  • hämatologische Komplikationen wie Folsäuremangelanämie und Leukopenie.

Selten kann es zum Auftreten einer interstitiellen Nephritis, einer fibrosierenden Alveolitis oder einer Hepatitis kommen.
Nicht unerwähnt bleiben sollte auch eine mögliche Induktion zur Autoantikörperproduktion, insbesondere ANA und ds-DNA-AK mit der Auslösung eines systemischen Lupus erythematodes.
Therapieunterbrechung
Indiziert bei
  • Transaminasenanstieg über das dreifache der Norm, Cholestase

  • Zeichen der Knochenmarkdepression: Leukopenie < 3000/μl neutrophile Granulozyten < 2000/μl, Thrombopenie < 100.000/μl, aplastische Anämie

  • Exanthem, Stomatitis, ausgeprägten gastrointestinalen Beschwerden

  • persistierender Proteinurie > 300 mg/l, Anstieg der Retentionsparameter

  • pulmonalen Infiltraten

  • schweren Infektionen

  • Gravidität oder Kinderwunsch.

Wirkungseintritt
Nach 4–12 Wochen.

Antimalariamittel

Chloroquin (Resochin®) und Hydroxychloroquin (Quensyl®).
Therapeutischer Wert
  • Zur Therapie der rheumatoiden Arthritis kommt Chloroquin und Hydroxychloroquin als Monotherapie aktuell eigentlich kein Stellenwert zu, allenfalls bei sehr milden, nicht erosiven verläufen und Kontraindikationen für Methotrexat oder andere Basismedikamente.

  • Im Rahmen einer Kombinationsbehandlung, z.B. mit Sulfasalazin und Methotrexat, kommt den Antimalariamitteln aber Bedeutung zu. In erster Linie findet dabei Hydroxychloroquin Anwendung.

Dosierung
Gewichtsadaptiert: Chloroquin 200–250 mg/Tag, Hydroxychloroquin 200–400 mg/Tag.
Wirkmechanismus
Nicht endgültig geklärt, Hemmung von Antigen-Antikörper- und Komplement-Reaktionen wird diskutiert.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind
  • Störungen im Gastrointestinaltrakt wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhöen, Gewichtsverlust

  • Photosensibilität, Hornhauttrübung, Sehstörungen und eine reversible Veränderung des Farbsehens. Bei Fortsetzung der Therapie trotz okulärer Nebenwirkungen kann es zum Auftreten von Flimmerskotomen und einer irreversiblen Retinopathie kommen.

    • Aus diesem Grund sind unter der Einnahme von Antimalariamitteln regelmäßige ophthalmologische Kontrolluntersuchungen indiziert.

  • Selten können Polyneuropathien, zerebrale Krampfanfälle, Pigmentstörungen oder hämatologische Nebenwirkungen auftreten.

Therapieunterbrechung
Indiziert bei
  • Zeichen der Knochenmarkdepression: Leukopenie < 3000/μl, neutrophile Granulozyten < 2000/μl, Thrombopenie < 100.000/μl

  • Exanthem, ausgeprägten gastrointestinalen Beschwerden

  • okkulären Nebenwirkungen, insbesondere Retinopathie.

Wirkungseintritt
Nach 4 Wochen bis 6 Monaten.

Gold

Aurothiomalat (Tauredon®; zur parenteralen Anwendung, 46% Goldgehalt), Auranofin (Ridaura®, zur oralen Anwendung, 29% Goldgehalt).
Therapeutischer Wert
  • Parenterales Gold darf als ältestes Basismedikament gezählt werden. Heute gilt es aufgrund der Nebenwirkungen, der vergleichsweise schwierigeren i.m. Injektion und den Therapiealternativen, allen voran Methotrexat, nur noch als Mittel der zweiten Wahl.

  • Bei Kontraindikationen gegen Methotrexat oder Unverträglichkeit kann neben Leflunomid oder Sulfasalazin auch parenterales Gold als Basistherapie verwandt werden [EVIDENZGRAD 1a, EMPFEHLUNGSGRAD A, EULAR-EMPFEHLUNG].

  • Orales Gold ist schwächer wirksam als die parenterale Applikation und kommt deshalb eigentlich nur noch bei Kontraindikationen gegen parenterale Gabe zur Anwendung.

Dosierung
  • Parenteral: strikt intramuskuläre Injektion tief intragluteal.

  • In der Sättigungsphase werden zwei Injektionen wöchentlich mit steigender Dosierung gegeben:

    • Injektion 1–3 à 10 mg Ampullen, entspricht 4,53 mg Gold

    • Injektion 4–6 à 20 mg Ampullen, entspricht 9,06 mg Gold

    • ab der 7. Injektion 50 mg 1–2-mal wöchentlich, entspricht 22,65 mg.

  • Die Sättigungsphase erfolgt bis zur Befundbesserung, höchstens jedoch bis zu einer Kumulativdosis von 1600 mg Aurothiomalat, entspricht 0,8 g Gold.

  • Die folgende Erhaltungsdosis beträgt 50 mg alle vierzehn Tage. Oral: 2 × 1 Tablette Auranofin/Tag.

  • Oral: 2 × 1 Tablette Auranofin/Tag.

Wirkmechanismus
Nicht endgültig geklärt. Hemmung der proteolytischen Spaltung antigener Peptide in den Makrophagen und der Antigenpräsentation. Reduktion der Immunglobulinsynthese und der Immunkomplexe.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind
  • hämatologische Veränderungen bis hin zur Panzytopenie und aplastischen Anämie

  • Stomatitis, Cholestase, Anstieg der Leberwerte

  • verschiedene Formen der Dermatitis, Pruritus.

  • Selten kann es auch zu neurologischen Nebenwirkungen, einer Alveolitis oder einer Glomerulonephritis kommen.

Therapieunterbrechung
Indiziert bei
  • Transaminasenanstieg über das dreifache der Norm

  • Zeichen der Knochenmarkdepression: Leukozytopenie < 3000/μl, neutrophile Granulozyten < 2000/μl, persistierende Eosinophilie > 12%, Thrombozytopenie < 100.000/μl, aplastische Anämie

  • Exanthem, Stomatitis, ausgeprägten gastrointestinalen Beschwerden

  • Kreatininanstieg, persistierender Proteinurie > 300 mg/l, aktivem urinsediment mit Hämaturie und/oder Zylindrurie

  • schweren Infektionen

  • Gravidität oder Kinderwunsch.

Wirkungseintritt
Nach 3–6 Monaten.

Ciclosporin A

Beispiele: Immunosporin®, Ciclosporin Pro®.
Therapeutischer Wert
  • Second-line-Basistherapeutikum bei schwerer, therapierefraktärer RA oder Kontraindikationen gegen Biologika oder andere Basismedikamente [EVIDENZGRAD 1A, EMPFEHLUNGSGRAD B, EULAR-EMPFEHLUNG].

  • Kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden, wobei dann sehr streng auf potenzielle Nebenwirkungen zu achten ist.

Dosierung
  • Gewichtsadaptiert 2,5 mg/kg KG/Tag aufgeteilt in zwei Einzeldosen.

  • Bei guter Verträglichkeit, aber fehlender Wirksamkeit ist eine Steigerung der Dosis auf 4 mg/kg KG/Tag möglich.

Wirkmechanismus
Calcineurininhibitor, Bindung an Ciclophilin, dadurch Behinderung der IL-2-Gen-Transkription, Verminderung der IL-2-Synthese und Proliferationshemmung klonaler T-Zellen.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind
  • Verschlechterung der Nierenfunktion, arterielle Hypertonie

  • Tremor, Kopfschmerzen, Gingivahyperplasie und Hypertrichose.

  • Auch hämatologische Nebenwirkungen können auftreten.

  • Bei langjähriger Einnahme ist das Risiko für das Auftreten von Malignomen, insbesondere Lymphomen, lymphoproliferativen Erkrankungen und Malignomen der Haut, erhöht.

Therapieunterbrechung
Indiziert bei
  • Verschlechterung der Nierenfunktion: Kreatinin > 130% des Ausgangswerts und

  • arterieller Hypertonie: diastolischer Wert > 95 mmHg.

In beiden Fällen ist eine Dosisreduktion indiziert sowie bei Persistenz trotz Einsatz von Antihypertensiva ein Therapieabbruch. Weiter ist eine Therapieunterbrechung u.a. in folgenden Situationen indiziert:
  • ausgeprägte Gingivahyperplasie oder Hypertrichose

  • Leberfunktionsstörung

  • Parästhesien oder Tremor.

Wirkungseintritt
Nach 4–12 Wochen.

Azathioprin

Beispiele: Imurek®, Azamedac®.
Therapeutischer Wert
Second-line-Basistherapeutikum kann bei schwerer, therapierefraktärer RA oder Kontraindikationen gegen Biologika oder andere Basismedikamente erwogen werden [EVIDENZGRAD 1A, EMPFEHLUNGSGRAD B, EULAR-EMPFEHLUNG].
Dosierung
Gewichtsadaptiert 1,5–2,5 mg/kg Körpergewicht/Tag.

CAVE

! Azathioprin sollte nach Möglichkeit nicht zusammen mit Allopurinol oder anderen Xanthinoxidase-Inhibitoren eingenommen werden, da es sonst zu einer Akkumulation mit toxischer Knochenmarkdepression kommen kann. Ist eine gemeinsame Einnahme der Medikamente unabdingbar, so muss die Azathioprindosis auf 25% der normalen Dosis reduziert werden.

CAVE

! Bei Patienten mit einem Funktionsdefekt von Thiopurin-S-Methyltransferase besteht die Gefahr einer malignen Knochenmarktoxizität.

Wirkmechanismus
Aufspaltung in 6-Mercaptopurin, das als Purinmetabolit wirkt, dadurch Eingriff in Nukleinsäuresynthese, Proliferations- und Aktivitätshemmung von B- und T-Lymphozyten.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind
  • Störungen im Gastrointestinaltrakt wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöen

  • Transaminsensantieg, Pankreatitis und hämatologische Nebenwirkungen

  • Zudem besteht eine erhöhte Infektanfälligkeit und ein gesteigertes Malignomrisiko.

Therapieunterbrechung
Indiziert bei
  • Transaminasenanstieg über das dreifache der Norm, Ikterus, Pankreatitis

  • Zeichen der Knochenmarkdepression: Leukopenie < 3000/μl, neutrophile Granulozyten < 2000/μl, Thrombopenie < 100.000/μl, aplastische Anämie

  • Exanthem, pulmonalen Infiltraten

  • schweren Infekten, Azathioprinfieber

  • Gravidität oder Kinderwunsch.

Wirkungseintritt
Nach 4–8 Wochen.

Cyclophosphamid

Endoxan®.
Therapeutischer Wert
Einsatz nur bei sehr schweren Verläufen der rheumatoiden Arthritis mit viszeraler Beteiligung oder Vaskulitis.
Dosierung
Als Bolustherapie. Kein festes Therapieschema, z.B. 750–1000 mg i.v. alle 3–4 Wochen, meist sechs Zyklen.

CAVE

! Vor der Behandlung ist eine Prämedikation mit einem Antiemetikum nötig. Zur Vermeidung einer hämorrhagischen Zystitis müssen die Patienten zudem Mesna unmittelbar vor Beginn der Infusion erhalten sowie zweimal nach der Infusion: bei i.v. Gabe zur Stunde 4 und 8, bei oraler Gabe zur Stunde 2 und 6. Zusätzlich sollte eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr erfolgen: 1000 ml vor und nach der Cyclophosphamidinfusion.

Wirkmechanismus
Zytotoxisch, Interaktion von alkylierenden Metaboliten und DNA führt zu DNA-Strangabbrüchen und Vernetzung der DNA-Stränge.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind
  • Störungen im Gastrointestinaltrakt wie Übelkeit und Erbrechen

  • Haarausfall

  • hämatologische Nebenwirkungen mit Leukopenie bis hin zur Panzytopenie

  • hämorrhagische Zystitis

  • Malignome

  • sekundäre Amenorrhö

  • erhöhte Infektanfälligkeit.

CAVE

! Risiko für Sekundärmalignome steigt mit der kumulativen Gesamtdosis, die deshalb so gering wie möglich gehalten werden sollte. Aus diesem Grund ist auch die Bolusgabe der oralen Therapie vorzuziehen.

CAVE

! Bei Frauen im gebährfähigen Alter muss vor und während der Therapie ein Gonadenschutz mit einem GnRH-Analogon erfolgen. Bei Männern wird eine Spermaasservierung vor Therapie empfohlen.

Therapieunterbrechung
Indiziert bei
  • Zeichen der Knochenmarkdepression: Leukozytopenie < 3000/μl, neutrophile Granulozyten < 2000/μl, Thrombozytopenie < 100.000/μl, aplastische Anämie

  • Hämaturie, Zystitis, Infektionen

  • Gravidität oder Kinderwunsch.

Wirkungseintritt
Nach 2.–3. Bolus.

Biologika

Durch die Zulassung der biologischen Basistherapeutika wurde die Therapie der rheumatoiden Arthritis in den letzten Jahren reformiert. Erst durch sie gelang es, das hochgesteckte Behandlungsziel Remission oder zumindest Erreichen einer geringen Krankheitsaktivität (DAS 28 < 3,2) auch in schwereren Krankheitsverläufen zu realisieren.
Biologika sind Substanzen, die durch rekombinant veränderte Zellen hergestellt werden. Es handelt sich dabei im Moment um monoklonale Antikörper, modifizierte Antikörperfragmente oder Fusionsproteine aus einem humanen Immunglobulinanteil und einem spezifischen Rezeptor.
  • Die TNF-Antagonisten stellen die erste Generation der Biologika dar.

  • Die Biologika der zweiten Generation haben weitere Entzündungsmediatoren als Angriffspunkt oder greifen direkt in die Aktivierung bzw. Proliferation von T- bzw. B-Lymphozyten ein.

Der Beginn einer Biologikatherapie wird bei Versagen von Methotrexat und/oder anderen DMARDs angeraten, wenn möglich in Kombination mit Methotrexat [Evidenzgrad 1b, Empfehlungsgrad A, EULAR-Empfehlung]. In Ausnahmefällen kann bei Patienten mit schlechten prognostischen Parametern der Einsatz von Biologika auch als initiale Kombinationstherapie mit MTX erwogen werden [Evidenzgrad 2b, Empfehlungsgrad C, EULAR-Empfehlung]. Aktuell gängige Praxis ist der Beginn mit einem TNF-Blocker als erstes Biologikum [Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad C, EULAR-Empfehlung].

TNF-Inhibition

Aktuell sind fünf verschiedene TNF-Blocker zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Sie unterscheiden sich in ihrer molekularbiologischen Struktur – voll humanisiert oder mit Anteilen von Fremdprotein – und ihres therapeutischen Angriffspunkts. Alle fünf neutralisieren jedoch die Wirkung des proinflammatorischen Zytokins TNF.

CAVE

! Eine TNF-α-blockierende Therapie kann eine latente Tuberkulose reaktivieren.

Aus diesem Grund muss vor Beginn einer derartigen Behandlung ein Tuberkulosescreening durchgeführt werden. Dieses beinhaltet
  • zumindest einen Tuberkulin-Hauttest

  • besser aber einen Bluttest: Interferon-γ-releasing-Assay (IGRA), z.B. QuantiFERON-TB® oder T-SPOT.TB® und

  • immer eine Röntgen-Thoraxuntersuchung.

Der IGRA erlaubt eine klare Unterscheidung, ob ein Patient geimpft wurde oder Kontakt mit Tuberkulose hatte, zudem ist er auch bei immunsupprimierten Patienten, die möglicherweise keine Hautreaktion zeigen, aussagekräftiger. Durch die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie wird zur Durchführung eines IGRA zum Tuberkulosescreening vor TNF-Blockade geraten (Diel et al., 2009).
Bei positivem Testergebnis oder postspezifischen radiologischen Veränderungen ist vor Beginn der Therapie die Einnahme von Isoniazid indiziert: insgesamt für neun Monate, davon mindestens vier Wochen vor Beginn der TNF-blockierenden Therapie, die übrige Zeit begleitend.
Substanzbezeichnung
Adalimumab (Humira®), Certolizumab (Cimzia®), Etanercept (Enbrel®), Golimumab (Simponi®) und Infliximab (Remicade®).
Therapeutischer Wert
Zur Therapie der rheumatoiden Arthritis nach Versagen von zwei verschiedenen DMARDs oder einer Kombinationstherapie von DMARDs.
  • In schweren Verlaufsformen mit schlechter Prognose auch nach MTX-Versagen oder in Ausnahmefällen auch als initiale Kombinationstherapie mit MTX.

  • TNF-Antagonisten sollten immer mit MTX kombiniert werden.

    • Ist dies aufgrund von Nebenwirkungen oder Kontraindikationen nicht möglich, ist auch eine Kombination mit einem anderen Basistherapeutikum, z.B. Leflunomid, möglich und anzustreben, da eine Kombinationstherapie eine effektivere Wirkung zeigt.

    • Allerdings ist zu beachten, dass hierzu keine kontrollierten Studien existieren und die Kombination mit anderen DMARDs nicht immer zugelassen ist.

    • Es gibt jedoch mehr als 1000 publizierte Fälle, die die klinischen Erfahrungen der Kombination Leflunomid und TNF-Blockade dokumentieren (Krüger et al., 2009).

Dosierung
  • Adalimumab: 40 mg s.c. vierzehntägig

  • Certolizumab:

    • Woche 0, 2 und 4 400 mg s.c.

    • dann 200 mg s.c. vierzehntägig

  • Etanercept: 50 mg s.c. einmal wöchentlich oder 25 mg s.c. zweimal wöchentlich

  • Golimumab: 50 mg s.c. alle vier Wochen

  • Infliximab:

    • gewichtsadaptiert 3 mg/kg Körpergewicht in Woche 0, 2 und 6

    • im Anschluss daran alle 8 Wochen

    • bei ungenügendem Ansprechen auch in kürzeren Intervallen oder höherer Dosierung.

Wirkmechanismus
Die fünf TNF-Blocker unterscheiden sich in ihrer molekularbiologischen Struktur, neutralisieren aber alle die Wirkung des proinflammatorischen Zytokins TNF.
  • Adalimumab: rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der TNF spezifisch bindet.

  • Certolizumab: an Polyethylenglykol konjugiertes Fab-Fragment eines rekombinanten humanen monoklonalen Antikörpers, bindet spezifisch TNF.

  • Etanercept: Fusionsprotein aus löslichem humanen TNF-Rezeptor 2 und der Fc-Domäne des humanen IgG1, hemmt die Bindung von TNF an membranständige TNF-Rezeptoren.

  • Golimumab: rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der TNF spezifisch bindet.

  • Infliximab: chimärer, human-muriner monoklonaler Antikörper, der spezifisch TNF bindet.

Nebenwirkungen
Die wichtigsten Nebenwirkungen sind
  • eine gesteigerte Infektrate mit schweren Verläufen bis hin zu Sepsis, invasiven Mykosen oder opportunistischen Infektionen.

    • Hier sei nochmals auf die Gefahr einer Reaktivierung einer latenten Tuberkulose hingewiesen und auf die nötigen Screeninguntersuchungen vor Therapiebeginn (s. o.).

  • An weiteren Nebenwirkungen ist bei der s.c. Applikation eine allergische Reaktion an der Einstichstelle zu nennen.

  • Bei Infliximab kann es zu einer Infusionsreaktion kommen.

  • Durch TNF-Blocker kann es zur Auslösung von Autoimmunprozessen kommen, so ist die Ausbildung von Psoriasis und multipler Sklerose beschrieben, zudem eine Produktion von ANA und ds-DNA-AK mit dem klinischen Bild eines Lupus-like-Syndroms.

  • Ein erhöhtes Risiko für Malignome, insbesondere Lymphome und Hauttumoren wird angegeben. Diese Fragestellung wird anhand von Registerdaten immer wieder neu diskutiert und ist aktuell noch nicht abschließend geklärt.

Therapieunterbrechung
Indiziert bei
  • lokalisierten oder generalisierten Infekten

  • Auftreten eines Lupus-like Syndroms oder einer multiplen Sklerose

  • Zytopenie, Tumorerkrankung

  • geplanter Operation, Gravidität oder Kinderwunsch.

Wirkungseintritt
Innerhalb von 12 Wochen.

CD-20-Antikörper

Substanzbezeichnung
Rituximab (MabThera®).
Therapeutischer Wert
Second-line-Biologikum nach Versagen von herkömmlichen DMARDs und TNF-Blockern. Gabe in Kombination mit MTX.
Dosierung
  • 1000 mg i.v. zweimal im Abstand von vierzehn Tagen

  • ggf. Wiederholung nach frühestens 6 Monten.

Um Infusionsreaktionen zu vermeiden, ist eine Prämedikation mit einem Antipyretikum, in der Regel Paracetamol 500 mg p.o., einem Antihistaminikum, z.B. Dimetidin 2 mg p.o. und Glukokortikosteroid, z.B. 100 mg Prednisolon i.v., indiziert.
Wirkmechanismus
Chimärer monoklonaler Antikörper gegen CD 20, Depletion peripherer B-Zellen.

CAVE

! Vor Beginn einer Rituximab-Behandlung sollten der Impfstatus überprüft und Schutzimpfungen ggf. komplettiert werden. Zur Sicherung des Impferfolgs sollte ein Abstand von mindestens vier Wochen zwischen Impfung und erster Infusion eingehalten werden.

CAVE

! Vor Beginn einer Rituximab-Behandlung ist eine Hepatitis-B-Infektion auszuschließen.

Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind akute Infusionsreaktionen und Infektionen.
Therapieunterbrechung
Indiziert bei Infektionen, geplanter Operation, Gravidität oder Kinderwunsch.
Wirkungseintritt
Nach etwa 16 Wochen.

CD-28-Kostimulationshemmung

Substanzbezeichnung
Abatacept (Orencia®).
Therapeutischer Wert
Als First- und Second-line-Biologikum nach Versagen von DMARDs oder nach Versagen von TNF-Blockern. Gabe in Kombination mit MTX.
Dosierung
Gewichtsadaptiert als Kurzinfusion i.v. in Woche 0 und 2, dann alle vier Wochen
  • > 60 kg Körpergewicht 500 mg

  • 60–100 kg Köpergewicht 750 mg

  • > 100 kg Körpergewicht 1000 mg pro Infusion.

Wirkmechanismus
Humanes Fusionsprotein aus einem Fragment der Fc-Domäne von IgG 1 und der extrazellulären Domäne des humanen CTLA 4 (zytotoxisches T-Lymphozytenantigen-4), selektive Blockade der T-Zell-Aktivierung.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind infusionsbedingte Nebenwirkungen wie Flush, Urtikara, Hyper- oder Hypotonie, zudem Kopfschmerz, Übelkeit und Infekte.
Therapieunterbrechung
Indiziert bei Infektionen, geplanter Operation, Gravidität, Kinderwunsch.
Wirkungseintritt
Nach spätestens 6 Monaten.

Interleukin-6-Rezeptorantagonist

Substanzbezeichnung
Tocilizumab (RoActemra®).
Therapeutischer Wert
Als First- und Second-line-Biologikum nach Versagen von DMARDs oder nach Versagen von TNF-Blockern.
Dosierung
  • Gewichtsadaptiert, 8 mg/kg Körpergewicht als Kurzinfusion alle vier Wochen i.v.

  • In Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie.

Wirkmechanismus
Humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-6-Rezeptor. Bindet löslichen und membranständigen Interleukin-6-Rezeptor und verhindert somit die IL-6-vermittelte Signaltransduktion.

CAVE

! Wie bei TNF-Blockern wird vor Beginn der Therapie ein Tuberkulosescreening empfohlen.

CAVE

! Durch Tocilizumab wird die Produktion des C-reaktiven Proteins (CRP) gehemmt, sodass CRP nicht mehr als verlässlicher Verlaufsparameter auch schwerer Infektionen gewertet werden kann.

Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind
  • Infektionen

  • gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

  • Anstieg der Transaminasen oder Cholestaseparameter

  • Leukopenie, Exanthem, Infusionsreaktionen und

  • Hyperlipoproteinämie.

CAVE

! Unter der Therapie mit Tocilizumab sollte auf den Lipidstoffwechsel geachtet und ggf. eine medikamentöse Therapie zur Cholesterinsenkung eingeleitet werden.

Therapieunterbrechung
Indiziert bei
  • Infektionen, Neutropenie < 1000 /μl

  • Transaminasenanstieg auf über den dreifachen Normwert

  • geplanter Operation, Gravidität oder Kinderwunsch.

Wirkungseintritt
Nach 2–8 Wochen.

Interleukin-1-Rezeptorantagonist

Substanzbezeichnung
Anakinra (Kineret®).
Therapeutischer Wert
Das Medikament ist zur Therapie der rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat zugelassen, hat aber aufgrund der wirksameren Therapiealternativen aktuell einen nachgeordneten klinischen Stellenwert in der Behandlung der RA.
Dosierung
100 mg s.c./Tag.
Wirkmechanismus
Blockade des Interleukin-1-Rezeptors, Hemmung der Interleukin-1-vermittelten Signaltransduktion.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind
  • Reaktionen an der Einstichstelle wie Rötung, Juckreiz oder Hämatome

  • Kopfschmerzen

  • Neutropenie, Infektionen

  • allergische Reaktionen.

Therapieunterbrechung
Indiziert bei
  • schweren allergischen Reaktionen

  • Infekionen, Neutropenie < 1500 /μl

  • Gravidität oder Kinderwunsch.

Wirkungseintritt
Nach 2–8 Wochen.

Glukokortikosteroide

Die Glukokortikosteroide stellen eine wichtige Säule in der Therapie der rheumatoiden Arthritis dar.
  • Die größte Rolle spielen sie zu Beginn der Erkrankung, da sie schnell und effektiv zur Reduktion der akuten Entzündungsaktivität beitragen und somit die Zeit bis zum Wirkungsbeginn eines Basistherapeutikums überbrücken.

  • Im weiteren Krankheitsverlauf sind sie gut geeignet, um einzelne Krankheitsschübe wirksam zu therapieren.

  • Insgesamt gilt aber in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, die eingesetzte Glukokortikoiddosis so gering wie möglich zu halten und, wenn möglich, durch eine effektive Basistherapie Glukokortikoide im Behandlungsverlauf aus der Dauertherapie zu entfernen.

  • Der Einsatz von Glukokortikoiden zu Beginn der Erkrankung in Kombination mit DMARDs führt insbesondere bei der frühen RA nachweislich zu einer radiologischen Progressionshemmung (Gorter et al. 2010).

Substanzen und Applikationsformen

Die am häufigsten eingesetzten Substanzen zur Therapie der rheumatoiden Arthritis sind synthetische Steroidhormone, die einen stärkeren glukokortikoiden Effekt haben als das natürliche Nebennierenrindenhormon Cortisol.
  • Von den zahlreichen Substanzen, die eingesetzt werden können, reicht für die rheumatologische Praxis der Einsatz von ein oder zwei Präparaten.

  • Wegen der kurzen Halbwertszeit erscheinen Prednison (Decortin®) und Prednisolon (Decortin® H), auch 16-Methylenprednisolon (Decortilen®) und 6-Methylprednisolon (Urbason®, Medrate®) am besten geeignet.

  • Die α-fluorierten Substanzen Triamcinolon (Delphicort®, Volon®), Dexamethason (Fortecortin®, Decadron®) und Betamethason (Betnesol®, Celestan®) sind für eine längerfristige Therapie weniger günstig, da die katabolen Stoffwechseleffekte, die Hemmung des endokrinen Hypophysen-Nebennierenrinden-Regelkreises und eventuell auch das Osteoporoserisiko besonders ausgeprägt zu sein scheinen.

Orale Glukokortikoidtherapie

  • Die Einnahme des Glukokortikoidpräparats erfolgt in der Regel morgens zwischen 6:00 und 7:00 Uhr, um den Einfluss auf den physiologischen Regelkreis so gering wie möglich zu halten.

  • In Einzelfällen kann aber auch, z.B. bei starker Krankheitsaktivität mit großen nächtlichen Schmerzen, eine Aufteilung der Tagesdosis auf beispielsweise morgens ⅓ und abends ⅓ erforderlich werden.

  • Seit 2009 ist auch ein Prednison-Präparat mit verzögerter Freisetzung zugelassen (Lodotra®), das am späten Abend (etwa 22:00 Uhr) eingenommen, nach vier Stunden freigesetzt wird und einen besonders guten Effekt auf die Morgensteifigkeit hat.

Dosis und Dauer einer Glukokortikoidbehandlung sind nicht nach einem bestimmten Schema festzulegen, sondern bedürfen immer der Anpassung an die individuelle Situation des Patienten unter Berücksichtigung der aktuellen Krankheitsaktivität und der Begleiterkrankungen, wie z.B. arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Osteoporose, um nur einige zu nennen.
  • Als Anhaltspunkt kann beispielsweise bei florider rheumatoider Arthritis und neuer Einleitung einer Basistherapie eine Dosis von 20 mg Prednisolonäquivalent pro Tag genannt werden, mit einer langsamen Dosisreduktion auf 7,5 mg nach etwa 5–6 Wochen, die bis zur Wirkung der begonnenen Basistherapie weitergegeben werden.

  • Im weiteren Verlauf sollte dann versucht werden, die Glukokortikoiddosis schrittweise über die nächsten drei bis sechs Monate auf null zu reduzieren.

  • Gelingt dies nicht, so ist unter der Abwägung von Nutzen und Risiko zu klären, ob der Patient von einer niedrig dosierten Glukokortikoiddosis von 2,5 mg bis maximal 7,5 mg Prednisolonäquivalent/Tag profitiert, ob damit also eine Remission erreicht werden kann, oder ob aufgrund von Nebenwirkungen die Glukokortikoide auch in geringer Dosierung nicht gegeben werden können.

    • In diesem Fall ist eine Anpassung der Basismedikamente nötig.

    • Sollte auch nach dem zu erwartenden Wirkungseintritt eines Basismedikaments die Glukokortikoiddosis nicht unter 7,5 mg Prednisolonäquivalent/Tag reduziert werden können, so ist ebenfalls eine Anpassung der Basistherapie erforderlich.

  • Auch im Fall einer niedrig dosierten Glukokortikoidlangzeittherapie sollte immer wieder ein Reduktionsversuch unternommen werden. Dies kann z.B. in kleinen Schritten um 0,5 mg oder 1 mg in vierwöchentlichen Abständen erfolgen.

Hochdosierte intravenöse Glukokortikoidstoßtherapien (250 mg–500 mg) finden höchstens bei schweren Krankheitsverläufen mit organ- oder lebensbedrohlichen Situationen Anwendung.
Patienten, die mit Glukokortikosteroiden behandelt werden, sollten eine Osteoporoseprophylaxe mit Kalzium und Vitamin D erhalten.
  • Da die rheumatoide Arthritis die Entstehung einer Osteoporose begünstigt, ist, in Abhängigkeit von der individuellen Situation, auch die Durchführung einer Osteodensitometrie sinnvoll und gegebenenfalls die Einleitung einer medikamentösen Therapie.

  • Genauere Informationen zur individuellen Risikobewertung und Therapieempfehlungen finden sich auch auf der Homepage der Deutschen Gesellschaft für Osteologie unter www.dv-osteologie.org.

Intraartikuläre Glukokortikoidinjektion

Die intraartikuläre Glukokortikoidinjektion ist eine effektive und schnell wirksame Therapiemöglichkeit für einzelne Gelenke mit Synovialitis. Im Vergleich zur systemischen Therapie werden im Gelenk höhere Wirkdosen erreicht, wobei je nach verwendetem Präparat auch mehr oder weniger systemische Wirkungen zu erwarten sind.
Besonders hoch ist die Bedeutung dieser Intervention im Fall einer sonst gut wirksamen Basistherapie und einer therapierefraktären Mon- oder Oligoarthritis.
In dieser Situation kann durch die lokale Therapie die Intensivierung der immunsuppressiven Basistherapie möglicherweise vermieden werden. Der Einsatz von hoch auflösenden Ultraschallgeräten erlaubt auch an kleinen Gelenken und sogar Bursen und Sehnenscheiden eine zielgenaue Platzierung der Injektionsnadel unter Schonung des umliegenden Gewebes.
Es versteht sich von selbst, dass vor der Glukokortikoidinjektion, insbesondere bei einer Monarthritis, eine septische Arthritis als Ursache der Monarthritis ausgeschlossen werden muss. Weitere Kontraindikationen der intraartikulären Glukokortikoidinjektion sind neben einer infektiösen Arthritis ein Hautinfekt im betroffenen Areal sowie eine Antikoagulation oder andere Blutungsneigung.
Hauptkomplikation der lokalen Behandlung ist die Infektion mit einem Risiko von etwa 0,003%, sodass auch nach erfolgter Injektion eine klinische Kontrolle des therapierten Gelenkes erforderlich ist. An weiteren Komplikationen sind neben Blutungen und Verletzungen von Nachbarstrukturen insbesondere Fettgewebs- und Hautatrophie zu nennen, wenn es zu einem Rückfluss des applizierten Glukokortikoids durch den Stichkanal kommt.
Als Präparate zur intraartikulären Injektion eignen sich besonders kristalline Glukokortikoidpräparate, wie zum Beispiel Triamcinolonacetonid, Triamcinolonhexacetonid oder Triamcinolon-16,21-Diacetat, da sie länger im Gelenk verweilen und wirksamer sind, als nicht kristalline Formen, wie z.B. Hydrokortison.
Die applizierte Dosis bemisst sich an der Gelenkgröße. So kann in kleine Gelenke wie z.B. PIP- und MCP-Gelenke 5–10 mg, in mittlere Gelenke, wie zum Beispiel Handgelenk oder Ellenbogen etwa 20 mg und in große Gelenke wie Knie, Schultern und Hüften bis 40 mg Triamcinolon appliziert werden.
  • Eine intraartikuläre Injektion sollte in das gleiche Gelenk nicht häufiger als dreimal jährlich durchgeführt werden.

Ist der Therapieerfolg jeweils nur von kurzer Dauer, so ist eine Therapiealternative der lokalen Behandlung zu prüfen, z.B. Radiosynoviorthese oder Synovektomie oder auch die Anpassung der systemischen Basistherapie.

Nichtsteroidale Antirheumatika und Analgetika

Analgetika und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind die dritte Säule in der medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis. Diese Substanzen bewirken eine Symptomlinderung, allerdings ohne einen wesentlichen Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu nehmen. Sie können ergänzend zur Basistherapie bedarfsorientiert Anwendung finden.

NSAR

NSAR werden begleitend symptomatisch zur Beseitigung bzw. Linderung von Schmerzen und Funktionsbehinderungen bei aktiven Synovialitiden eingesetzt. Die Auswahl des NSAR richtet sich nach der individuellen Schmerzsymptomatik des Patienten sowie nach Alter, Begleitmorbidität und ggf. zu erwartenden Nebenwirkungen.
  • So unterscheidet man heute zwar auch noch in NSAR mit schwächerer oder stärkerer Wirkung. Die Hauptunterschiede ergeben sich aber in Bezug auf die unterschiedliche Hemmung der Cyclooxygenasen (COX) 1 und 2 und den damit verbundenen Wirkungen und Nebenwirkungen.

  • Präferenzielle Hemmer der Cyclooxygenase 2, z.B. Meloxicam (Mobec®), und vor allem selektive Hemmer der Cyclooxygenase 2, z.B. Celecoxib (Celebrex®) und Etoricoxib (Arcoxia®), weisen signifikant weniger Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt auf im Vergleich zu nicht-selektiven Cyclooxygenase-Hemmern.

  • Die Entscheidung zum Einsatz eines nicht-selektiven oder selektiven Cyclooxygenase-Hemmers orientiert sich am individuellen Risiko-Profil des Patienten in Bezug auf gastrointestinale Komplikationen.

  • Patienten ohne Risiken für gastrointestinale Komplikationen werden bei guter Verträglichkeit weiterhin mit nicht-selektiven Cyclooxygenase-Hemmern behandelt, z.B. Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Acemetacin, Piroxicam, wobei Substanzen mit einer kurzen bis mittellangen Halbwertszeit aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen zu bevorzugen sind.

  • Dem bei rheumatoider Arthritis besonders nachts und früh morgens akzentuierten Schmerz kann mit dem abendlichen Einsatz von NSAR in retardierter Form begegnet werden.

Die früher oft propagierte Einsparung von Glukokortikoiden durch gleichzeitige Gabe von NSAR wird heute nicht mehr generell empfohlen.
  • Bei gleichzeitiger Einnahme von Glukokortikoiden und NSAR, insbesondere den nicht-selektiven COX-Hemmern, steigt die Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen mit steigender Glukokortikoiddosis deutlich an, verbunden mit dem Auftreten von Komplikationen, z.B. Ulkusblutung und Perforation.

  • NSAR und Glukokortikoide sollten, wenn überhaupt, nur im niedrigen Dosisbereich miteinander kombiniert werden. In diesem Fall ist die zusätzliche Gabe eines Protonenpumpeninhibitors meist sinnvoll.

  • Zusätzlich sollte die Möglichkeit der Schmerzlinderung durch reine Analgetika als Therapiealternativen überprüft werden.

Analgetika

Neben der antiinflammatorischen Therapie kann die ergänzende Anwendung von reinen Analgetika zusätzlich sinnvoll sein, insbesondere in den Fällen, in denen die Entzündungsreaktion durch die Basistherapie bereits weitgehend kontrolliert ist, für den Patienten aber weiterhin Schmerzen im Vordergrund stehen. Auch in Situationen, in denen NSAR aufgrund von Kontraindikationen wie Niereninsuffizienz oder Komplikationen, wie gastrointestinalen Nebenwirkungen, nicht eingesetzt werden können, ist die Gabe von Analgetika sinnvoll.
Generell sollte zur Vermeidung einer Schmerzchronifizierung mit dem Einsatz auch von mittelstarken oder starken Opioiden nicht gezögert werden, wenn die Schmerzen durch NSAR, Glukokortikoide oder andere Therapiemaßnahmen nicht ausreichend beherrschbar sind oder diese Therapiemaßnahmen kontraindiziert sind.
  • Empfohlen werden bei leichteren Schmerzen Paracetamol oder Paracetamol in fester Kombination mit Codein, z.B. talvosilen® forte, Nedolon® P.

  • Bei stärkeren Schmerzen können Metamizol (z.B. Novalgin®), Flupirtin (z.B. Katadolon®), Tramadol (z.B. Tramal® long) oder Tilidin + Naloxon in retardierter Form (z.B. Valoron® N retard 50/4 bzw. 100/8 mg) eingesetzt werden.

  • Bei sehr ausgeprägten Schmerzen können bis zu einer anderen ursächlichen Therapie, z.B. Operation einer ausgeprägten deformierenden Arthrose, auch starke Opioide indiziert sein, z.B. Buprenorphin (Temgesic®) oder Morphinsulfat (z.B. MST Mundipharma, Capros®, M-long® Retardkapseln).

  • Starke Opioide können auch retardiert in transkutaner Applikationsform zugeführt werden (Membranpflaster), Fentanyl oder Buprenorphin (Durogesic®, Transtec®).

Therapieempfehlungen der Autoren

  • Mit der Diagnosestellung einer rheumatoiden Arthritis ist die Indikation zur Einleitung einer Basistherapie gegeben.

  • Nach den Empfehlungen der deutschen Gesellschaft für Rheumatologie und der EULAR wird als Mittel der ersten Wahl Methotrexat angewendet.

  • Begleitend erhält der Patient Glukokortikoide, angepasst an die individuelle Situation z.B. 20 mg Prednisolonäquivalent/Tag, das über die nächsten 5–6 Wochen auf eine Tagesdosis von 7,5 mg reduziert wird.

  • Eine erste Kontrolluntersuchung beim behandelnden Rheumatologen findet nach etwa 6–8 Wochen statt, um den ersten Therapieerfolg zu prüfen und ggf. die Glukokortikoiddosis weiter anzupassen.

  • Bei persistierender Entzündungsaktivität an singulären Gelenken bietet sich auch eine intraartikuläre Glukokortikoidinjektion an.

  • Nach 12 Wochen Therapie sollte eine rheumatologische Reevaluation erfolgen.

    • Bei gutem Ansprechen auf Methotrexat (DAS < 2,6) wird die Dosis zunächst weitergegeben und die Glukokortikoide werden über die nächsten Monate langsam ausgeschlichen.

    • Bei mäßigem Ansprechen kann eine Erhöhung von Methotrexat oder eine Änderung der Applikationsart von oral auf s.c. erwogen werden und ggf. lokale Maßnahmen erfolgen.

    • In einem kurzfristigen Verlauf sollte dann der Therapieerfolg erneut geprüft und die Therapie, wenn nötig, angepasst werden.

    • Bei fehlendem Ansprechen auf Methotrexat kann eine Umstellung von Methotrexat auf ein anderes DMARD erfolgen. Bei Fehlen von Kontraindikationen wird die Entscheidung vermutlich auf Leflunomid fallen.

    • Statt der Umstellung auf eine andere Monotherapie ist aber auch eine Kombinationstherapie möglich. Die besten Daten bestehen hier für eine Kombination aus Methotrexat, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin nach dem O’Dell-Schema, aber auch die Kombination von Methotrexat und Leflunomid bzw. Methotrexat und Cyclosporin ist denkbar. Wobei hier ganz besonders auf das Auftreten von Nebenwirkungen zu achten ist.

    • Sollte es nach weiteren 12 Wochen der Therapieänderung nicht zu einem suffizienten Ansprechen gekommen sein, so besteht die Indikation zur Einleitung einer Biologika-Therapie.

      • Als Mittel der Wahl stehen als First-line-Biologika TNF-α-Blocker zur Verfügung, seit 2009 auch der IL-6-Rezeptorantagonist Tocilizumab und seit 2010 durch eine erweiterte Zulassung auch Abatacept.Alle Biologika werden im Idealfall mit Methotrexat in Kombination gegeben.

      • Nach der gängigen Praxis und der EULAR-Empfehlung wird die Wahl, bei Fehlen von Kontraindikationen, auf einen TNF-α-Blocker fallen.

      • Sollte auch unter dieser Kombinationstherapie nach mindestens 12 Wochen kein adäquates Ansprechen zu erzielen sein, so ist eine Umstellung der Biologika indiziert.

      • Bei partiellem Ansprechen auf TNF-α-Blocker kann der Wechsel auf ein anderes Präparat der gleichen Substanzklasse erfolgen, oder der Wechsel auf Tocilizumab, Abatacept oder Rituximab.

    • Bei weiter bestehendem Therapieversagen ist das Vorgehen im Einzelfall zu prüfen.

      • Eine Kombination verschiedener Biologika hat ein drastisch erhöhtes Infektionsrisiko zur Folge und sollte deshalb nicht durchgeführt werden.

    • Bei einem Wechsel der Biologika ist die Halbwertszeit des Vorgängerpräparats zu berücksichtigen und der Beginn der neuen Therapie entsprechend darauf abzustimmen.

    • Nach dem Erreichen einer Remission wird zunächst versucht, Glukokortikoide auszuschleichen.

      • Im weiteren Verlauf wird bei stabiler Remission eine Reduktion der Biologika angestrebt.

      • Sollte bei stabiler Remission die Biologikabehandlung beendet werden könne, so kann eine langsame Reduktion der DMARD-Behandlung versucht werden.

Eine schematische Darstellung der möglichen Therapie findet sich in der Abbildung 1.

Kasuistik

Diagnostik
Eine 54-jährige Patientin berichtet, seit etwa 6 Monaten unter einer schmerzhaften Schwellung der Fingergrund- und -mittelgelenke zu leiden, zudem seien auch die Zehengrundgelenke und die Knöchel betroffen.
  • Es bestehe eine Morgensteifigkeit von 90–120 Minuten.

  • Die Krankheitsaktivität auf der visuellen Analogskala wird mit 80 % angegeben.

  • Verneint werden eine Psoriasis, eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung sowie eine Uveitis und kollagenosetypische Symptome mit der Ausnahme einer Lichtempfindlichkeit, die bei hellem Hauttyp seit Geburt besteht.

  • In der körperlichen Untersuchung findet sich folgender Gelenkstatus: druckschmerzhafte Schwellung Handgelenke beidseits, MCP D5 rechts, D3 links und PIP D4 links. Schwellung ohne Druckschmerz MCP D2 und D3 rechts, PIP D2, D3 und D4 rechts, MTP D2, D3 und D4 rechts und linker Knöchel. Hallux valgus beidseits.

  • Die Laboruntersuchung zeigt folgende Befunde:

    • Rheumafaktor 98,7 IU/ml (Norm < 10)

    • Antikörper gegen zyklisch citrullinierte Peptide 82,0 U/ml (n < 5)

    • Antinukleäre Antikörper 1:240

    • ENA-Differenzierung negativ.

    • Im Bereich der Norm lagen Blutbild, Elektrolyte, Retentionswerte, Transaminasen, CRP und Blutsenkung.

  • Die radiologische Untersuchung der Hände und Füße zeigt kleine Usuren an PIP D 3 und 4 links.

Diagnose
In Zusammenschau der Befunde wird bei der Patientin die Diagnose einer seropositiven, erosiven rheumatoiden Arthritis gestellt. Mit dem Krankheitsverlauf von 6 Monaten, der Beteiligung dreier Gelenkregionen, symmetrischem Befall, Beteiligung der oberen Extremitäten, Morgensteifigkeit, positivem Rheumafaktor und radiologischen Veränderungen erfüllt die Patientin sechs von sieben Kriterien, sodass die Diagnose als sicher gilt. Bei Anwendung der neuen Klassifikationskriterien erreicht die Patientin mit 11 geschwollenen kleinen Gelenken (5 Punkte), einem hoch positiven Test für Rheumafaktor und Antikörper gegen zyklisch citrullinierte Peptide (3 Punkte) und einer Beschwerdedauer von 6 Monaten (1 Punkt) eine Gesamtpunktzahl von 9 Punkten, womit die Diagnose der rheumatoiden Arthritis als sicher gilt.
Der DAS 28 liegt mit 5,39 in dem Bereich, der eine hohe Krankheitsaktivität anzeigt.
Therapie
  • Unverzüglich erfolgt die Einleitung einer Basistherapie mit Methotrexat 15 mg s.c. einmal wöchentlich.

  • Am Tag nach Methotrexat wird die Substitution von 5 mg Folsäure angeraten.

  • Um die Zeit bis zum Wirkungseintritt des Methotrexat zu überbrücken, wird der Patientin die Einnahme von Prednisolon 20 mg in absteigender Dosierung – 1. Woche 20 mg, 2. Woche 15 mg,3. Woche 12,5 mg, 4. und 5. Woche 10 mg, ab der 6. Woche 7,5 mg 1-0-0 bis zur Wiedervorstellung

    • unter einer Osteoporoseprophylaxe mit Calcium und Vitamin D angeraten.

Verlauf
Bei der Wiedervorstellung nach 8 Wochen ist die Patientin nicht beschwerdefrei, subjektiv mit der Verbesserung der Beschwerden aber zufrieden.
  • Klinisch lassen sich weiterhin floride Synovialitiden in den Handgelenken, einzelnen MCP-, PIP-und MTP-Gelenken objektivieren. Der DAS 28 liegt mit 4,29 in dem Bereich, der eine mäßige Krankheitsaktivität anzeigt.

  • Da die Schmerzen in den Handgelenken für die Patientin im Vordergrund stehen, erfolgt eine intraartikuläre Glukokortikoidinjektion (Triamcinolonacetonid à 20 mg) in beide Radiokarpalgelenke, die systemische Therapie mit Prednisolon und Methotrexat wird zunächst unverändert weitergeführt.

Bei der nächsten Vorstellung nach 4 Wochen (12 Wochen nach Therapiebeginn) berichtet die Patientin, dass die Handgelenke nach der lokalen Therapie sehr gut geworden seien, sie habe jetzt aber Schmerzen im linken Ellenbogen und weiterhin schmerzhafte Schellungen in Fingern und Zehen.
  • Klinisch lassen sich weiterhin floride Synovialitiden in einzelnen MCP-, PIP-, MTP-Gelenken und dem linken Ellenbogen objektivieren. Der DAS 28 liegt bei 3,8.

  • Nachdem es unter einer 12-wöchigen Methotrexatbehandlung nicht zu einer suffizienten Kontrolle der Krankheitsaktivität gekommen ist, besteht die Indikation zur Therapieintensivierung. Die möglichen Optionen werden mit der Patientin diskutiert:

    • Umstellung auf z.B. Leflunomid oder

    • Beginn einer Kombinationstherapie (Methotrexat und Leflunomid oder Methotrexat, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin).

  • Da die Patientin Methotrexat gut vertragen hatte, es gemessen an der Veränderung des DAS 28 verglichen mit dem Ausgangswert vor Therapiebeginn unter Methotrexat zu einer mäßigen Verbesserung gekommen ist und im Hinblick auf einen möglichen Kombinationspartner für ein Biologikum wird mit der Patientin die Fortsetzung der Methotrexat-Behandlung besprochen und eine Kombinationstherapie nach dem O’Dell-Schema mit Sulfasalazin und Hydroxychloroquin eingeleitet.

Hierunter kommt es im Laufe der nächsten drei Monate zu einem guten Ansprechen, die Patientin beklagt kaum noch Gelenkschmerzen oder Schwellungen, die Morgensteifigkeit ist auf 45 Min. zurückgegangen. In der körperlich klinischen Untersuchung lässt sich keine floride Synovialitis objektivieren. Der DAS liegt mit 2,59 in dem Bereich, der eine klinische Remission anzeigt (24 Wochen nach Therapiebeginn).
  • Es wird schließlich eine langsame Glukokortikoidreduktion um 2,5 mg in vierwöchentlichen Abständen versucht.

  • Ab einer Reduktion auf 5 mg Prednisolon/Tag kommt es rezidivierend zu Krankheitsschüben mit hohem Glukokortikoidbedarf, sodass der Patientin schließlich nach weiteren 12 Wochen bei einem DAS von 3,8 eine Umstellung auf einen TNF-α-Blocker in Kombination mit Methotrexat angeraten wird.

  • Unter dieser Therapie ist die Patientin im Verlauf beschwerdefrei, der DAS 28 liegt < 2,6 und das Prednisolon kann langsam ausgeschlichen werden.

  • Die erste radiologische Verlaufskontrolle nach 12 Monaten zeigt keine Befundprogression.

Literatur

Aletaha, 2010

D. Aletaha Rheumatoid Arthritis Classification Criteria Arthritis Rheum 62 2010 2569 2581

Arnett, 1988

F.C. Arnett The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 31 1988 315 324

Braun, 2008

J. Braun Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial Arthritis Rheum 58 1 2008 73 81

Combe, 2007

B. Combe EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 66 2007 34 45

Diel, 2009

R. Diel Empfehlungen für das Tuberkulose-Screening vor Gabe von TNF-α-Inhibitoren bei rheumatischen Erkrankungen. Zeitschrift für Rheumatologie 68 2009 411 416

O'Dell, 2002

J.R. O'Dell Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three medications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 46 2002 1164 1170

Fiehn, 2009

C. Fiehn Methotrexat in der Rheumatologie. Z Rheumatol 68 2009 747 757

Gorter, 2010

S.L. Gorter Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 69 2010 1010 1014

Krüger, 2009

K. Krüger Leflunomid als Kombinationspartner von TNF-Blockern bei Methotrexat-Unverträglichkeit. Z Rheumatol 68 2009 165 168

Pinals, 1981

R.S. Pinals Preliminary criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 24 1981 1308 1315

Reindl, 2009

Reindl C et al.: Immunsuppressiva und ihr Wirkmechanismus – Ein Überblick für den praktisch tätigen Arzt. Arzneimittel-, Therapie-Kritik & Medizin und Umwelt, Hans Marseille Verlag GmbH München, Folge 1(2009).

Schneider, 2007

M. Schneider DGRh – Leitlinie; Interdisziplinäre Leitlinie; Management der frühen rheumatoiden Arthritis 2. Auflage 2007 Steinkopff Verlag Darmstadt Auch online unter www.leitlinien.rheumanet.org

Silman, 2009

Silman P et al., Plenary Session ACR Meeting, 2009.

Smolen, 2010

J.S. Smolen EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 69 2010 964 975

Skapenko, 2009

A. Skapenko Prognostic factors in rheumatoid arthritis in the era of biologic agents Nat Rev Rheumatol 5 9 2009 491 496

ten Wolde, 1996

S. ten Wolde Randomised placebo-controlled study of stopping second-line drugs in rheumatoid arthritis. Lancet 347 1996 347 352

Wolfe, 1994

F. Wolfe The mortality of rheumatoid arthritis. Arhtritis Rheum 37 1994 481 494

dv-osteologie

www.dv-osteologie.org.

rki

www.rki.de: Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut/Stand: Juli 2009.

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