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B978-3-437-22142-2.50026-4

10.1016/B978-3-437-22142-2.50026-4

978-3-437-22142-2

Häufigkeit der Beteiligung einzelner Organsysteme* bei der Sarkoidose.

Tabelle 1
Organsystem bzw. klinische Manifestation Häufigkeit (%)
Lunge und/oder intrathorakale Lymphknoten > 95
Leber 25–70
Milz 25–70
Präskalenische Lymphknoten 60–70
Haut 10–60
Erythema nodosum 30
Periphere Lymphknoten 30
Skelettmuskulatur 25
Augen 10–25
Pulmonale Hypertonie 5–15
ZNS 5–15
Myokard 5–30
Knochen 6
Tränendrüsen/Speicheldrüsen 4

*

Die Häufigkeiten variieren sehr stark in unterschiedlichen Populationen. Zudem zeigt sich in Autopsiestudien eine erhöhte Prävalenz verglichen mit der klinisch diagnostizierten Organbeteiligung. Dies erklärt die große Spannbreite in den Literaturangaben.

Häufigkeit der Spontanremissionen bei verschiedenen radiologischen Typen der Sarkoidose im konventionellen Thorax-Röntgenbild.

Tabelle 2
Radiologischer Typ Spontanremissionen (%)
Typ I Bihiläre Lymphadenopathie 60–80
Typ II Bihiläre Lymphadenopathie mit Befall des Lungenparenchyms 50–60
Typ III Lungenparenchymbefall ohne bihiläre Lymphadenopathie < 30
Typ IV Irreversible fibrotische Veränderungen 0

Sarkoidose

B.C. Frye

J. Schupp

J. Müller-Quernheim

Kernaussagen

  • Die Diagnose der Sarkoidose erfordert ein entsprechendes klinisches Erscheinungsbild, den Nachweis von nicht verkäsenden epitheloidzelligen Granulomen sowie den Ausschluss anderer granulomatöser Erkrankungen. Bei typischen Symptomkomplexen (z. B. Löfgren-Syndrom oder Heerfordt-Syndrom) kann auf eine bioptische Sicherung verzichtet werden.

  • Die Sarkoidose kann alle Organsysteme befallen, Prädilektionsstellen sind die Lunge sowie die hilären und mediastinalen Lymphknoten.

  • Ein Löfgren-Syndrom bedarf zumeist allenfalls einer geringfügigen Therapie (nichtsteroidale Antiphlogistika, lokale Behandlung) und heilt i. d. R. spontan aus.

  • Verlaufsbeobachtungen der klinischen Beschwerden sowie der organspezifischen Funktionsparameter (z. B. forcierte Vital- und Diffusionskapazität bei pulmonaler Beteiligung) dienen der Abschätzung der Krankheitsaktivität und können zur Therapiesteuerung genutzt werden.

  • Die Sarkoidose ist bei jungen Menschen eine häufige Ursache des plötzlichen Herztodes, meist aufgrund einer Herzrhythmusstörung. Ventrikuläre Tachykardien und Synkopen sind bedrohliche Zeichen: Die Indikation für den Einsatz eines Defibrillators bzw. Herzschrittmachers sollte frühzeitig und großzügig gestellt werden.

  • Patienten mit einer pulmonalen Hypertonie weisen eine erhöhte Mortalität auf und sollten in einem spezialisierten Zentrum mit der Möglichkeit zur Einleitung einer spezifischen Therapie und der Lungentransplantation vorgestellt werden.

  • Die Hautsarkoidose kann eine Indikation zur systemischen Kortikosteroidtherapie sein.

  • Die Prognose der Neurosarkoidose ist deutlich ungünstiger als die von anderen Organmanifestationen und führt häufig zur Defektheilung.

  • Der Befall von Nerven (sensorische Neuropathie, Small Fiber Disease) und Muskeln kann den Verlauf und die klinischen Beschwerden der Patienten aggravieren.

  • Fatigue, Dyspnoe und Husten sind klinische Beschwerden mit erheblichem Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten, die im Rahmen der üblichen Diagnostik nur unzureichend erfasst werden.

  • Patienten mit Leberbefall benötigen meist keine Therapie. Bei Juckreiz und Fatigue kann der Einsatz von Urodesoxycholsäure Linderung verschaffen. Seltene schwere Verläufe können eine Lebertransplantation notwendig machen.

  • Asymptomatische Hyperkalziämien bedürfen zunächst keiner spezifischen Therapie; eine erhöhte Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis senken. Bei schweren Verläufen einer Sarkoidose-assoziierten Hyperkalziämie steht die schnelle Kalziumsenkung im Vordergrund und es besteht eine Indikation zur Steroidtherapie. Bei milden Hyperkalziämien aufgrund der Sarkoidose reichen eine kalziumarme Diät, Vermeidung von Sonnenlichtexposition und reichliche Flüssigkeitszufuhr aus.

  • Grundsätzlich besteht die Therapie der Wahl der Sarkoidose in 0,5 mg/kg KG/d Prednisolon-Äquivalenten über einen Zeitraum von 4 Wo. Danach erfolgt eine schrittweise Dosisreduktion mit dem Ziel, innerhalb von etwa 6–9 Mon. die Therapie zu beenden.

  • Reicht die Kortikosteroidtherapie nicht aus, so ist auch eine immunsuppressive Kombinationstherapie von Prednisolon mit Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat Mofetil, Cyclophosphamid und Leflunomid möglich. Der Einsatz von Biologika wie Infliximab, Adalimumab und Rituximab stellt eine weitere Option dar. Vielversprechend ist außerdem die Kombination von Prednisolon mit Infliximab.

  • Die Organtransplantation (v. a. Lungentransplantation) stellt eine Option bei weit fortgeschrittener Erkrankung dar, auch wenn Rezidive nach Transplantation beschrieben sind. Bei der Lungentransplantation sind diese jedoch nicht mit einem verkürzten (Transplantat-)Überleben korreliert.

Vorbemerkungen

Die Sarkoidose ist eine systemische granulomatöse Entzündung unbekannter Ätiologie. Jedes Organsystem kann befallen werden, der Respirationstrakt ist jedoch in > 90% der Fälle beteiligt (▸ Tabelle 1).
  • Etwa 20% der Patienten erleiden eine permanente Schädigung der Lungenfunktion (18FDG-PET).

  • Ein geringer Prozentsatz der Patienten stirbt an der Sarkoidose infolge einer Myokard- oder ZNS-Beteiligung oder an Komplikationen der Sarkoidose, wie einer Lungenfibrose mit Cor pulmonale oder einer Leberzirrhose.

Die Diagnose der Sarkoidose ist zu stellen, wenn ein klinisches Beschwerdebild, das mit der Sarkoidose zu vereinbaren ist, und der histologische Nachweis von nicht verkäsenden epitheloidzelligen Granulomen vorliegen sowie alternative Diagnosen ausgeschlossen worden sind. Sollte eine Histologiegewinnung schwierig sein (z. B. bei der Neurosarkoidose), kann ein 18FDG-PET helfen, eine alternative Stelle zur Histologiegewinnung zu identifizieren.
Die Sarkoidose ist eine häufige unter den seltenen Erkrankungen.
Evidenzbasierte Behandlungskonzepte für die Sarkoidose liegen kaum vor. Eine Cochrane-Analyse für die orale Steroidtherapie bei Sarkoidose zeigt einen mäßigen positiven Effekt auf die röntgenologischen Veränderungen, wobei lungenfunktionelle Veränderungen insgesamt nicht nachgewiesen werden konnten. Für die Therapie mit anderen Immunsuppressiva oder Biologika liegen keine suffizienten Untersuchungen vor.

Organspezifische Therapie der Sarkoidose

Die Indikation zur systemischen immunsuppressiven Therapie der Sarkoidose wird v. a. durch prognostische Überlegungen geleitet.
  • Prinzipiell bedarf die Mehrzahl aller Patienten, bei denen eine Sarkoidose diagnostiziert wird, keiner Therapie mit systemischen Kortikosteroiden (▸ Tabelle 2).

  • Eine klare Indikation zur immunsuppressiven Therapie ist bei einer lebensbedrohlichen Organmanifestation bzw. einer Manifestation, die einen Organverlust/eine schwerwiegende Organschädigung nach sich zieht, zu sehen.

Als Indikationen zur Therapie mit Kortikosteroiden gelten:
  • Myokardbefall,

  • Nierenbefall,

  • ZNS-Beteiligung,

  • Augenbeteiligung,

  • Lupus pernio (nicht Erythema nodosum),

  • symptomatische Hyperkalzämie und Hyperkalziurie,

  • Ikterus und

  • rascher Verlust von Organfunktionen (z. B. Lungenfunktionsverlust).

Im Folgenden wird für die häufigsten Organmanifestationen getrennt auf das Therapiemanagement eingegangen.
  • !

    Es sei jedoch noch einmal darauf hingewiesen, dass es sich bei der Sarkoidose um ein sehr heterogenes Krankheitsbild auch mit therapierefraktären Verläufen handelt, sodass die im Folgenden getätigten Aussagen nur eingeschränkt verallgemeinert werden können. Außerdem bestehen im Hinblick auf das Organbefallsmuster und den Krankheitsverlauf erhebliche Unterschiede zwischen kaukasischen Patienten im Vergleich zu nicht kaukasischen Patienten. Die im Folgenden getätigten Aussagen beziehen sich auf kaukasische Patienten.

Löfgren-Syndrom

Das Löfgren-Syndrom tritt v. a. bei jungen Erwachsenen auf und manifestiert sich mit der Trias
  • beidseitige Sprunggelenkarthritis,

  • Erythema nodosum und

  • bihiläre Lymphadenopathie.

Die Prognose ist ausgesprochen gut. Bei > 80% aller Patienten heilt die Erkrankung spontan aus. Nur in etwa 10% der Fälle kommt es zu einem langjährigen Krankheitsverlauf.
Therapie

CAVE

  • !

    In einer retrospektiven Untersuchung zeigte sich eine höhere Rezidivrate bei Patienten mit Kortikosteroidtherapie im Vergleich mit unbehandelten Patienten, sodass eine symptomatische Therapie mit Kortikosteroiden bei Patienten ohne Anhalt für einen Organschaden nicht gerechtfertigt erscheint.

Die Gelenk- und Muskelschmerzen sprechen i. d. R. gut auf eine Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika an.
Eine lokale Therapie, z. B. Alkoholumschläge, wirkt auf die Beschwerden des Erythema nodosum lindernd.
Die Symptome sistieren zumeist nach 10 Wo.

Pulmonale Manifestation

Die pulmonale Beteiligung im Rahmen akut auftretender Sarkoidosen (Krankheitsdauer < 3 Mon.) besteht häufig in einer ausgeprägten Lymphadenopathie und einem geringen Lungenparenchymbefall.
  • Foudroyant verlaufende, schwere Lungenparenchymbeteiligungen mit O2-substitutionspflichtigen, lungenfunktionellen Einschränkungen, die sich innerhalb weniger Wochen ausbilden, sind sehr selten und sprechen häufig sehr gut auf eine systemische Kortikosteroidmonotherapie an.

  • Im Gegensatz hierzu ist die pulmonale Manifestation bei subakuten Krankheitsbildern sehr häufig. Hier ergibt sich bei etwa der Hälfte der Patienten eine Indikation zur immunsuppressiven Therapie.

  • !

    Patienten mit den Röntgentypen III–IV haben eine schlechtere Prognose und benötigen häufiger eine immunsuppressive Therapie als Patienten mit den Röntgentypen I–II (▸ Tabelle 2).

Die radiologischen Veränderungen im Rahmen der Sarkoidose können sehr ausgeprägt sein, ohne dass tatsächlich eine lungenfunktionelle Einschränkung resultiert.
Verlaufsbeobachtungen
Insbesondere bei langjährigen Verläufen kann es schwierig sein, die derzeitige entzündliche Aktivität der pulmonalen Sarkoidose abzuschätzen. Verlaufsbeobachtungen sind hier besonders hilfreich.
  • Ein Abfall der Vitalkapazität bzw. des Gesamtlungenvolumens (TLC) um mehr als 10% des Sollwerts innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 6 Mon. gilt als eine signifikante lungenfunktionelle Verschlechterung.

  • Die Blutgasanalyse in Ruhe ist i. d. R. unauffällig.

  • Unter körperlicher Belastung (Oxyergometrie, Spiroergometrie bzw. 6-Minuten-Gehtest) lässt sich bei aktiver pulmonaler Sarkoidose ein Abfall des PaO2 im Sinne einer belastungsinduzierten Oxygenierungsstörung detektieren. Belastungstests sind ein sehr sensitives Verfahren zur Beurteilung der Krankheitsaktivität und weisen eine relativ gute Reproduzierbarkeit auf.

  • In der Regel findet sich hierzu korrespondierend auch eine Einschränkung der CO-Diffusionskapazität (TLCO). Die CO-Diffusionskapazität ist ebenfalls ein sehr sensitiver Indikator für eine lungenfunktionelle Einschränkung im Rahmen einer Sarkoidose, weist jedoch eine erhebliche interindividuelle Schwankungsbreite auf und sollte vorzugsweise zur Verlaufsbeobachtung herangezogen werden. Hier gilt eine Verschlechterung von mehr als 15% des Sollwerts in Prozent als signifikant.

  • Eine Divergenz zwischen der TLC sowie der TLCO sollte immer auch an eine pulmonale Hypertonie denken lassen.

  • Die Dyspnoe-Symptomatik der Patienten korreliert schlecht mit der tatsächlich gemessenen Lungenfunktion. Aus differenzialdiagnostischen Überlegungen sollten hier eine Messung der Atemmuskelkraft sowie ein Schlafapnoe-Screening indiziert werden.

Systemische Kortikosteroidtherapie – Indikation
  • Sollte eines der genannten lungenfunktionellen Kriterien erfüllt sein, liegt eine Indikation zur Einleitung einer systemischen Kortikosteroidtherapie vor.

  • Selten liegt ein rein bronchialer Befall ohne Beteiligung des Lungenparenchyms vor. Vor allem bei länger bestehender Sarkoidose kann jedoch führend eine obstruktive Ventilationsstörung in Kombination mit einer Restriktion vorliegen.

    • Bei zunehmender Obstruktion liegt eine Indikation zur systemischen Kortikosteroidtherapie vor.

    • Über eine prophylaktische Behandlung mit inhalativen Steroiden bei Nachweis einer bronchialen Beteiligung ohne schwerwiegende lungenfunktionelle Einschränkungen existieren keine Studien. Dennoch wirken inhalative Steroide bei Patienten mit bronchialem Befall meistens hustenlindernd.

Die Klinik und die lungenfunktionellen Einschränkungen sprechen i. d. R. gut auf eine Kortikosteroidtherapie an. Insbesondere bei den subakuten Krankheitsbildern kommt es im Verlauf der Behandlung zu einer stabilen, wenn auch oftmals eingeschränkten Lungenfunktion.
  • Etwa die Hälfte aller mit Kortikosteroiden behandelten Patienten erleidet ein Rezidiv, das eine erneute immunsuppressive Therapie notwendig macht.

  • Bis zu einem Drittel aller Patienten benötigt eine langjährige immunsuppressive Therapie.

  • Bei Patienten, die eine Steroidtherapie oberhalb der Cushing-Schwelle benötigen, sollte die immunsuppressive Therapie erweitert werden (▸ Immunsuppressive Kombinationstherapie D 9 – 4).

Komplikationen
Im Rahmen einer chronisch aktiven Sarkoidose kann es auch zur Ausbildung einer Lungenfibrose kommen.
  • Es ist davon auszugehen, dass die fibrotische Aktivität durch die Entzündung getriggert wird.

  • Nur bei wenigen Patienten entwickelt sich eine sich selbst perpetuierende Lungenfibrose aus einer pulmonalen Sarkoidose heraus, bei der dann die Entzündungsaktivität nicht erhöht ist. Für diese rein fibrotische Manifestation gibt es bisher keine effektive Therapiestrategie.

  • Akute Exazerbationen bei der fibrotischen Form der Sarkoidose sind häufig. Neben einem Progress der Grundkrankheit sollten infektiologische (v. a. auch eine Aspergillose) und kardiozirkulatorische Ursachen (z. B. Lungenembolie, Linksherzerkrankungen) ausgeschlossen werden.

Eine pulmonale Hypertonie entwickelt sich bei 5–15% der Patienten mit einer Sarkoidose. Patienten auf der Warteliste für einen Lungentransplantation weisen in fast 75% eine pulmonale Hypertonie auf. Sauerstoffpflichtigkeit, eine deutlich reduzierte TLCO sowie eine reduzierte TLC sind positiv mit dem Nachweis einer pulmonalen Hypertonie assoziiert. Die Genese der pulmonalen Hypertonie ist multifaktoriell. Neben Sarkoidose-typischen Veränderungen des Gefäßbetts spielen die Linksherzinsuffizienz, der fibrotische Umbau der Lunge sowie eine pulmonale venookklusive Krankheit eine Rolle. Zudem sind Stenosierung der Lungenarterien aufgrund mediastinaler Lymphknoten beschrieben. Letztere reagieren meist gut auf eine Prednisolon-Monotherapie.
  • Eine deutliche und/oder progrediente (Belastungs-)Dyspnoe unter immunsuppressiver Therapie sollte an eine pulmonale Hypertonie denken lassen.

  • Eine Rechtsherzkatheteruntersuchung ist Voraussetzung für die adäquate Diagnose der pulmonalen Hypertonie.

  • Der Nachweis einer pulmonalen Hypertonie bei Sarkoidose sollte frühzeitig an eine Lungentransplantation denken lassen. Die Möglichkeit zu einer spezifischen Therapie kann derzeit nicht generell empfohlen werden und sollte einem entsprechenden Kompentenzzentrum vorbehalten sein, welches idealerweise auch über die Möglichkeit zur Lungentransplantation verfügt.

Die Lungentransplantation stellt eine therapeutische Möglichkeit bei einem schweren Verlauf der Sarkoidose dar. Auch wenn im Spenderorgan ein Rezidiv der Sarkoidose auftreten kann, so ist die Prognose von lungentransplantierten Sarkoidosepatienten nicht schlechter als von Patienten mit anderen Lungenerkrankungen. Eine Vorstellung zur Listung für eine Lungentransplantation sollte bei allen Sarkoidosepatienten erwogen werden, die eine Dyspnoe NYHA III–IV beklagen, eine Sauerstoffsupplementation in Ruhe benötigen oder Zeichen einer pulmonalen Hypertonie aufweisen.
Krankheitsverlauf unter Therapie
Die Beurteilung des Krankheitsverlaufs erfolgt in erster Linie anhand der organspezifischen Funktionsbeurteilung. Zusätzlich bieten sich einige Laborparameter als zusätzliche Hilfe zur Abschätzung der Krankheitsaktivität an. Hierbei ist jedoch weniger der absolute Wert als der Verlauf hilfreich. Nach unserer Erfahrung können hier die laborchemischen Parameter
  • löslicher Interleukin-2-Rezeptor (sIL-2R bzw. sCD25),

  • Chitotriosidase,

  • Neopterin und

  • Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE)

herangezogen werden.
Patienten mit akuten Krankheitsbildern und ausgedehntem extrapulmonalem Befall weisen höhere Werte für sIL-2-Rezeptor und Neopterin auf als Patienten mit subakuten Krankheitsbildern bzw. rein pulmonalem Befall. Bei Letzteren geht der Nachweis erhöhter Werte zumeist mit einer vermehrten Krankheitsaktivität einher.
Im Gegensatz zu sIL-2R und Neopterin korreliert das sACE mit der Gesamtgranulomlast des Organismus und zeigt weniger die Aktivität der Entzündung an. Beim sACE muss jedoch berücksichtigt werden, dass sowohl die Einnahme von ACE-Hemmern als auch der ACE-Genotyp die Höhe des bestimmten Werts beeinflussen.
Die Prognose der Sarkoidose ist schwer abzuschätzen. Neuere Untersuchungen zeigen, dass der Composite Physiological Index (CPI), der lungenfunktionelle Parameter wie TLCO, FEV1 und FVC zu einem Wert integriert und auch bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) verwendet wird, eine Abschätzung der Prognose ermöglicht. Verbessert wird die Prognoseabschätzung durch Hinzuziehen eines hochauflösenden Lungen-CT, in dem der Fibrosegrad und das Verhältnis der Durchmesser von Pulmonalisstamm sowie Aorta als Hinweis auf das Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie beurteilt werden können.

Kardiale Beteiligung

Die kardiale Beteiligung kann sehr variabel sein und alle Herzstrukturen – Myokard, Endokard, Epikard und Perikard – sowie das Reizleitungssystem betreffen. Klinisch symptomatisch wird die kardiale Sarkoidose bei etwa 5% aller Sarkoidosepatienten, auch wenn sie in bis zu 30% aller Fälle autoptisch gesichert werden kann.
  • Rhythmusstörungen sind besonders häufig. Am häufigsten finden sich AV-Knoten-Blockierungen sowie Störungen der intraventrikulären Reizleitung.

  • Ventrikuläre Tachykardien kommen bei bis zu 40% der Patienten mit einer kardialen Sarkoidose vor.

  • Der plötzliche Herztod stellt auch bei Patienten mit asymptomatischer kardialer Sarkoidose ein wesentliches Mortalitätsrisiko dar.

  • Die Implantation von Herzschrittmachern bei AV-Blockierungen sowie von Defibrillatoren bei ventrikulären Tachykardien ist großzügig zu stellen.

CAVE

  • !

    Die Sarkoidose ist bei jungen Menschen eine häufige Ursache des plötzlichen Herztodes, meist aufgrund einer Herzrhythmusstörung.

Die ventrikulären Arrhythmien sprechen häufig unzureichend auf eine antiarrhythmische Therapie an. Sie entstehen meist im Rahmen einer Myokardbeteiligung auf dem Boden granulomatöser bzw. fibrotischer Veränderungen. Im Vergleich viel seltener ist eine Perikard- oder Epikardbeteiligung.
Die Myokarditis kann zu einer dilatativen Kardiomyopathie führen. Diese Form der kardialen Beteiligung sollte unmittelbar nach Diagnosestellung frühzeitig mit Prednisolon behandelt werden.
Diagnostik, Verlaufsbeobachtung
Zur Diagnostik der kardialen Sarkoidose sei auf das kürzlich erschienene Konsensuspapier der Deutschen Gesellschaften für Pneumologie und Beatmungsmedizin sowie für Kardiologie verwiesen. Bei neu diagnostizierter Sarkoidose empfehlen wir die Durchführung eines EKG, eines 24-h-EKG sowie einer transthorakalen Echokardiographie. Sollte sich hier ein pathologischer Befund ergeben, so ist die weitere Abklärung mittels 18FDG-PET oder Kardio-MRT gegeben. Serologische Marker spielen eine untergeordnete Rolle.
Steroidtherapie
Zur Behandlung der kardialen Sarkoidose ist initial eine Steroidtherapie indiziert.
  • Zur Höhe der Steroiddosis gibt es keine eindeutigen Daten, die Empfehlungen reichen von 0,5 bis 1 mg Prednisolon-Äquivalent/kg KG.

  • Die Behandlungsdauer sollte über 24 Mon. gehen, wobei es keine klinisch-prospektiven Daten zur Beendigung der Steroidtherapie gibt.

  • EKG, LZ-EKG und Echokardiographie dienen der Therapiekontrolle.

Der Einsatz von weiteren immunsuppressiven Medikamenten sollte bei ausbleibendem Erfolg der Steroidtherapie im Konsens zwischen Kardiologen und Pneumologen unter Berücksichtigung des Nebenwirkungsprofils erwogen werden. Bei Myokardbefall sollte die Therapie möglichst frühzeitig erfolgen, da sie häufig in späteren Stadien nicht mehr wirksam ist, weil dann eine Myokardfibrose einsetzt.
  • Es wurde über eine deutliche Regredienz der Arrhythmien bei Myokardbefall nach Prednisolon-Therapie berichtet.

Daneben sollte eine leitliniengerechte Behandlung der Herzinsuffizienz erfolgen.
Bei therapierefraktären Arrhythmien bzw. zunehmender Herzinsuffizienz kann die Herztransplantation die Ultima Ratio sein.
Von vielen Autoren wird generell der Nachweis eines Myokardbefalls als eine strikte Indikation zur Kortikosteroidtherapie gesehen. Durch die neuen Verfahren gelingt es jedoch nun deutlich früher die Diagnose zu stellen, sodass dieses Diktum möglicherweise insbesondere bei asymptomatischen Patienten zu überdenken ist.

Pulmonale Hypertonie

In aktuellen Studien liegt die Prävalenz im Gegensatz zu früheren Daten bei etwa 20% der Sarkoidosepatienten. Hierbei ist die Genese multifaktoriell. Granulomatöse Veränderungen der Gefäße als Ausdruck eines Befalls der Sarkoidose sind als Ursache beschrieben. Eine Therapie mit Kortikosteroiden kann hier zu einer Besserung führen. Eine chronische Hypoxämie kann zur Entstehung einer pulmonalen Hypertonie beitragen. Durch den fibrotischen Umbau der Lungen kann es zu einer Torquierung der Gefäße sowie Rarifizierung des Kapillarbetts kommen.
Eine linksmyokardiale Beteiligung der Sarkoidose kann über die Linksherzinsuffizienz zu einer pulmonalen Hypertonie führen.
Die zentralen Pulmonalarterien können durch Lymphknoten komprimiert sein. Eine venookklusive Krankheit als Ursache der pulmonalen Hypertonie ist beschrieben
Da die pulmonale Hypertonie bei Sarkoidosepatienten mit einer deutlichen Prognoseverschlechterung einhergeht, sollten die Patienten in jedem Fall in einem Lungentransplantationszentrum vorgestellt werden. Zudem sollte die weitere Diagnostik und ggf. notwendige Therapie in einem spezialisierten Zentrum vorgenommen werden.
Therapie
Zur Therapie der pulmonale Hypertonie gehören
  • eine adäquate Therapie der Sarkoidose,

  • eine Herzinsuffizienztherapie und

  • eine Therapie der Hypoxämie.

  • Der Beginn einer spezifischen Therapie sollte in einem erfahrenen Zentrum erfolgen.

  • Generell erscheint der Einsatz von Endothelin-Antagonisten sowie Phosphodiesterase-Hemmern sicher und führt im kurzfristigen Verlauf zu einer Besserung der hämodynamischen Parameter. Verbesserungen auf funktioneller Ebene sind in den bisherigen Studien im kurzfristigen Verlauf nicht nachweisbar. Das Befinden der Patienten verbessert sich jedoch.

  • Gerade bei venookklusiver Erkrankung sowie Linksherzkrankheiten sind jedoch Verläufe mit deutlicher respiratorischer Verschlechterung unter Therapie mit Endothelin-Antagonisten sowie Phosphodiesterase-Hemmern beschrieben.

Hautsarkoidose

Das Erythema nodosum ist ein Symptom, bei dem keine epitheloidzellhaltigen Granulome nachgewiesen werden können und das i. d. R. rasch spontan ausheilt. Eine Biopsie ist nicht indiziert, sollte diese dennoch erfolgen, so ist histologisch nur eine Pannikulitis zu erwarten.
Alle anderen Formen der Hautsarkoidose, die mit einer Granulombildung einhergehen, können eine Indikation zur systemischen Kortikosteroidtherapie sein, insbesondere der bei Kaukasiern seltene Lupus pernio.
  • !

    Lokale Therapieformen haben sich nicht bewährt.

  • Für Hautsarkoidosen wurde ein gutes Ansprechen auf Antimalariamittel wie Chloroquin, Quensyl und Resochin berichtet.

  • Zudem kann Thalidomid eingesetzt werden.

  • In einer multizentrischen Studie und zahlreichen Fallberichten wurde ein gutes Ansprechen der Hautsarkoidose auf eine Kombinationstherapie mit Infliximab gezeigt.

Neurosarkoidose

Als Faustregel gilt:

Der Mitbefall des ZNS ist mit ca. 9% relativ häufig und stellt eine absolute Behandlungsindikation dar.

Eine Neurosarkoidose wird bei etwa 5–15% aller Sarkoidosepatienten beobachtet. Die alleinige Neurosarkoidose macht etwa 1% aller Sarkoidoseerkrankungen aus. Das klinische Bild reicht von unspezifschen Symptomen bis hin zu schwerwiegenden neurologischen Ausfallerscheinungen; passend hierzu zeigen Autopsiestudien, dass nur in etwa der Hälfte aller Neurosarkoidosefälle die Diagnose bereits klinisch gestellt wurde.
  • Der Befall v. a. der basilaren Meningen führt klinisch oft zu einer Beteiligung der Hirnnerven als häufigste Manifestation der Neurosarkoidose, wobei dieser in etwa einem Drittel der Fälle beidseitig sein kann. Neben der Fazialisparese ist v. a. ein Befall der Nervi olfactorius, opticus und vestibulocochlearis beschrieben.

  • Ein parenchymatöser Befall durch die Sarkoidose kann das ganze zentrale Nervensystem befallen und irrtümlich für einen malignen Tumor oder eine Metastasierung gehalten werden. Die Symptomatik richtet sich nach der Lokalisation. Prädilektionsstellen sind v. a. die Hypothalamus-Hypophysen-Region mit Ausbildung endokrinologischer Störungen, hier sei v. a. der Diabetes insipidus genannt.

  • Der Befall des Hirnstamms kann zur Ausbildung einer autonomen Dysfunktion mit beschriebenen Todesfällen führen.

    Durch eine zerebrale Sarkoidose können sich zudem hirnorganische Psychosyndrome und Krampfanfälle entwickeln. Die Prognose der Neurosarkoidose ist deutlich ungünstiger als die anderer Organmanifestationen.

    In der Diagnose spielen vor allem die Untersuchung des Liquors sowie eine Bildgebung mittels MRT eine Rolle. Beide Untersuchungen weisen eine gute Sensitivität, jedoch geringe Spezifität auf.

  • Im Liquor lassen sich eine Erhöhung des Eiweißes sowie eine Pleozytose nachweisen.

  • Durchflusszytometrische Untersuchungen des Liquors zeigen gehäuft ein erhöhtes CD4/CD8-Verhältnis.

  • Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass der sIL2-Rezeptor im Liquor eine hohe Spezifität von 93% für die Neurosarkoidose gegenüber anderen inflammatorischen ZNS-Erkrankungen aufweist.

  • Die Magnetresonanztomographie stellt die bildgebende Diagnostik der Wahl dar, wobei ein weites Spektrum an Befunden von leptomeningealer Mehranreicherung, Schwellung von Hirnnerven, zystischen Veränderungen der Hypothalamus-Hypophysen-Region bis hin zu Veränderungen der weißen Substanz gefunden werden können.

  • Ein Hydrozephalus findet sich in etwa 10% der Fälle, der in der Minderzahl der Fälle nicht kommunizierend ist, z. B. aufgrund von intraventrikulären Adhäsionen.

  • Die 18FDG-PET kann bei der Neurosarkoidose in Fällen einer klinisch vermuteten Neurosarkoidose bei unauffälligem MRT zusätzliche Informationen liefern. Zudem kann bei noch nicht nachgewiesener, jedoch vermuteter Neurosarkoidose eine 18FDG-PET alternative Stellen für eine bioptische Sicherung identifizieren.

    Auch für die Neurosarkoidose werden primär Kortikosteroide mit höheren Dosen (50–70 mg/d Prednisolon) und ggf. in Kombination mit anderen immunsuppressiven Substanzen eingesetzt.

    • Eine Kombinationstherapie sollte initial direkt erwogen werden.

    • Bei schwerem Krankheitsverlauf kann eine intravenöse Steroidbolustherapie notwendig sein.

    • Zur weiteren Therapie können Methotrexat, Hydroxychloroquin, Azathioprin und Cyclophosphamid eingesetzt werden.

    Gute Erfahrungen wurden rezent auch mit Mycophenolat Mofetil gemacht, das sich als effektiv in der Behandlung der Neurosarkoidose bei gutem Nebenwirkungsprofil zeigte.

    Bei insuffizientem Ansprechen stellen Biologika eine weitere Therapiemöglichkeit dar.

    Der Einsatz von TNF-α-neutralisierenden Antikörpern darf nur nach Ausschluss einer Tuberkulose sowie einer multiplen Sklerose erfolgen, da diese Erkrankungen unter der diese TNF-α-Blockade exazerbieren. Fallserien legen einen frühen Einsatz von Anti-TNF-Antikörpern nahe. Um die Entstehung von neutralisierenden Antikörpern zu vermeiden, sollte die immunsuppressive Therapie weitergeführt werden.

    Fallberichte und -serien weisen zudem auf eine gute Wirksamkeit von Rituximab als B-Zell-depletierenden Antikörper bei der Behandlung der (Neuro-)Sarkoidose hin.

    Bestrahlungen des ZNS sowie des Myelons oder chirurgische Interventionen kommen nur in seltenen Ausnahmefällen infrage.

    Komplikationen der Neurosarkoidose wie endokrinologische Störungen oder Krampfanfälle bedürfen einer entsprechenden zusätzlichen Therapie.

Sensorische Neuropathie (Small Fiber Neuropathy)

Ein Sonderfall der Neurosarkoidose ist die Erkrankung der peripheren Nerven, genannt Small Fiber Neuropathy. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie konnte mittels standardisierter Tests zum Temperaturempfinden eine verminderte Empfindlichkeit gezeigt werden, die mit einer Verminderung der intradermalen Nervendichte korreliert.
Therapie
Die Therapiemöglichkeiten beinhalten
  • eine ausführliche Information des Patienten und

  • eine symptomatische Therapie der Neuropathie mit Antikonvulsiva oder niedrig dosierten Antidepressiva.

Eine neue Studie aus Holland untersucht den Einfluss eines Erythropoetin-Rezeptor-stimulierenden Peptids (ARA290). Hier zeigten sich positive Effekte hinsichtlich der Lebensqualität, sodass ARA290 in Zukunft eine Therapieoption darstellten könnte.

Leberbefall und gastrointestinale Beteiligung

Die Leberbeteiligung ist sehr häufig und zumeist asymptomatisch. Es sind verschiedene Formen des Leberbefalls bekannt:
  • Neben einer granulomatösen Hepatitis mit einem moderaten Anstieg der Leberwerte wurde auch ein solitärer Befall der Gallengangswege beschrieben.

  • Eine portale Hypertension kann bestehen, wenn Granulompakete zu Gefäßstenosierungen führen. Der Nachweis von Granulomen in der Leberbiopsie gelingt bei Sarkoidosepatienten ausgesprochen häufig, man geht von ca. 50–70% der Betroffenen aus.

Bei Patienten mit einem isolierten Gallengangsbefall und führenden Cholestasesymptomen kann die Diagnosestellung schwierig sein.
Die allermeisten Patienten müssen nicht immunsuppressiv therapiert werden. Bei einem deutlichen Anstieg der Leberwerte (generell über das Dreifache der Norm) sollte nach Ausschluss anderer Ursachen eine Therapie mit Prednisolon erwogen werden. In seltenen Fällen kann der Einsatz von Methotrexat (unter engmaschiger Kontrolle der Leberwerte) oder Azathioprin notwendig sein. Die Lebertransplantation ist die letzte Option bei weit fortgeschrittener Erkrankung.
Bei Leberfibrose bzw. portaler Hypertension sollte eine allgemeine Therapie wie bei anderen Formen der Leberzirrhose und der portalen Hypertension erfolgen.
Bei ausgeprägter Cholestase sowie Juckreiz ist eine Gabe von Ursodesoxycholsäure hilfreich.
Ebenso ist für die Sarkoidose ein Befall des Magens sowie v. a. des Kolons beschrieben. Hierbei sollte zunächst ein symptomatischer Therapieansatz mit Protonenpumpenhemmern sowie stuhlregulierenden Maßnahmen erfolgen. Erst bei fehlender Besserung sollte eine Steroidtherapie oder eine Kombinationstherapie angestrebt werden. Eine chirurgische Intervention sollte bei konservativ nicht beherrschbaren Komplikationen erfolgen.
Ein Milzbefall bedarf i. d. R. keiner Behandlung. Eine Splenomegalie, die zu einer Zytopenie führt, sollte behandelt werden. Bei schweren, therapierefraktären Verläufen sollte eine Splenektomie erwogen werden. Gefährlich kann eine starke Milzschwellung werden, da eine Ruptur (spontan oder bei Bagatelltraumata) droht.

Augenbefall

Neben einer Konjunktivitis wurden Uveitiden und ein Befall des N. opticus beschrieben.
  • Bei Konjunktivitiden und vorderen Uveitiden sollte zunächst eine lokale Kortikosteroidgabe erfolgen.

  • Nur bei tiefer liegenden Uveitiden, beidseitigem Befall oder Befall des N. opticus sollte primär eine systemische Prednisolon-Therapie (30–50 mg/d) erfolgen.

  • Eine Therapieeskalation kann bei fehlendem Ansprechen notwendig sein; hierzu gibt es Berichte über den erfolgreichen Einsatz von Azathioprin, Methotrexat und Mycophenolat Mofetil. Das einzige, zur Behandlung einer nicht entzündlichen Uveitis posterior zugelassene Medikament ist jedoch Ciclosporin A, hier ist jedoch insbesondere die Nephrotoxizität als problematisch einzuschätzen.

  • Die Therapie mit Biologika ist auch für die schwere Augenbeteiligung der Sarkoidose beschrieben, so z. B. der Einsatz von Rituximab.

  • Generell sollten Mydriatika gegeben werden, um die Ausbildung posteriorer Synechien zu vermeiden.

Hyperkalzämie und Niere

Hyperkalzämie
Die Hyperkalzämie im Rahmen der Sarkoidose wird bei etwa 10% der betroffenen Patienten gefunden, die Hyperkalzurie ist mit etwa 30% noch häufiger. Die Ursache liegt an der vermehrten Bildung von aktivem Vitamin D durch die aktivierten Alveolarmakrophagen. Über das aktive Vitamin D werden die vermehrte Resorption von Kalzium im Magen-Darm-Trakt sowie die Freisetzung aus den Knochen gesteuert. Klinisch imponieren v. a. die Folgen der Hyperkalzämie mit Herzrhythmusstörungen, zentralnervösen Nebenwirkungen sowie Komplikationen der Hyperkalzurie mit Nephrolithiasis und Nephrokalzinose mit der Gefahr des postrenalen Nierenversagens.
In der differenzialdiagnostischen Abklärung ist jedoch ein eventuell existierender Hyperparathyreoidismus oder eine (para-)neoplastische Genese auszuschließen.

CAVE

  • !

    In seltenen Fällen kann es akut zu malignen Herzrhythmusstörungen aufgrund der Hyperkalzämie kommen.

Die chronische Hyperkalzämie kann zunächst durch den Versuch diätetischer Maßnahmen behandelt werden, zudem ist auf eine erhöhte Trinkmenge (v. a. von kalziumarmen Flüssigkeiten) zu achten.
Medikamentös kann eine Therapie mit Ketoconazol versucht werden, alternativ zeigen sich die Gabe von niedrig dosierten Kortikoisteroiden wirksam. Ebenfalls einen inhibitorischen Effekt auf die Hydroxylierung zu aktivem Calcitriol hat Hydroxychloroquin.
Eine Hyperkalziämie mit akuten und unter Umständen lebensgefährlichen Symptomen (Somnolenz, Sopor, Krampfanfälle, maligne Herzrhythmusstörungen) bedarf einer umgehenden Therapie. Hier sind der Einsatz einer hohen Steroiddosis sowie die parallel medikamentöse Kalziumsenkung umgehend notwendig. Hierzu zählen die Gabe von kalziumfreier Flüssigkeit (NaCl 0,9% oder Glukose 5%) und die Gabe eines Schleifendiuretikums. Die Gabe von Bisphosphonaten und von Kalzitonin stellen weitere Optionen dar.
Bei Anstieg des Serumkalziums bzw. hohen Serumkalziumspiegeln sollte eine systemische Prednisolon-Therapie (Prednisolon 20–30 mg/d) eingeleitet werden. Unter der Prednisolon-Therapie kommt es i. d. R. zu einem raschen Abfall des Kalziumspiegels in den Normalbereich nach 3–5 d.
Nierenbefall
Eine Nierenbeteiligung bei Sarkoidose ist in der klinisch apparenten Form selten (geschätzt 2%), jedoch ist die inapparente Beteiligung deutlich häufiger.
Neben der Nephrokalzinose kommt v. a. die interstitielle Nephritis mit Nachweis von Granulomen vor, jedoch sind auch Glomerulonephritiden beschrieben, die in Assoziation mit der Sarkoidose auftreten.
Neben einer nephroprotektiven Therapie mit ACE-Hermmer sollte eine Therapie mit Glukokortikoiden erfolgen, bei therapierefraktären Verläufen kommen Azathioprin, Mycophenolat Mofetil und Infliximab zum Einsatz.

Fatigue

Fatigue ist ein zurzeit nur unzureichend definierter Begriff und beschreibt am ehesten eine physische und oder psychische Erschöpfung, die einen deutlichen Einfluss auf die Lebensqualität hat.
In einem entsprechenden Patientenkollektiv zeigt sich in standardisierten Fragebögen eine Prävalenz der Fatigue bei etwa einem Drittel der Patienten. Diese korreliert nicht mit der Lungenfunktion, Laborwerten oder anderen Organfunktionen, jedoch zeigt sich eine Korrelation mit der Small-Fiber-Neuropathie sowie der empfundenen Dyspnoe.
Neben organischen Gründen außerhalb der Sarkoidose (z. B. Anämie, Diabetes mellitus, Schilddrüsenfehlfunktionen) sind die Ursachen für die Sarkoidose-assoziierte Fatigue vielfältig:
  • Eine systemische Inflammation trägt zur Fatigue bei, der Einsatz von TNF-α-neutralisierenden Antikörpern führte in kleinen Studien zu einer Besserung der Inflammation und der Fatigue-assozierten Symptome.

  • Schlafstörungen treten bei Sarkoidosepatienten 6- bis 8-mal häufiger auf als in der Normalbevölkerung, sodass bei Fatigue-Symptomen immer auch an ein obstruktives Schlafapnoe-Syndrom gedacht werden sollte, das bei Sarkoidosepatienten auch ohne metabolisches Syndrom auftritt. Hierfür steht eine gute und nebenwirkungsarme Therapie zur Verfügung steht.

  • Die Small-Fiber-Neuropathie korreliert mit der Fatigue bei Sarkoidosepatienten und kann ggf. die Indikation zu einer Anti-TNF-α-Therapie sein.

  • Therapieassoziierte Fatigue tritt v. a. als Folge der Steroidtherapie auf, sodass ggf. frühzeitig eine steroidsparende Therapie angestrebt werden sollte. Hydroxychloroquin zeigte sich in einer Studie negativ assoziiert mit den Fatigue-Symptomen, wobei hierbei berücksichtigt werden muss, dass u. U. auch nur die weniger kranken Patienten mit Hydroxychloroquin behandelt wurden.

Neben den oben erwähnten Therapieansätzen gibt es Therapieversuche mit Neurostimulanzien, welche bereits in der Behandlung der Fatigue bei anderen Erkrankungen erfolgreich eingesetzt wurden:
  • D-Methylphenidat zeigt in einer Cross-over-Studie mit zehn Sarkoidosepatienten einen positiven Einfluss auf die Fatigue. Der Wirkmechanismus bleibt unklar. Die Nebenwirkungen sind, neben gastrointestinaler Unverträglichkeit sowie Appetitlosigkeit, v. a. kardialer Art. Ebenfalls beobachtet wurde eine Neigung zur Suizidalität.

    • !

      Entsprechend sollte das Präparat bei kardial vorerkrankten und depressiven Patienten nach Möglichkeit nicht eingesetzt werden.

    • Amordafinil zeigt bei Sarkoidosepatienten mit hoher Tagesmüdigkeit ohne Nachweis einer zugrunde liegenden Schlafstörung einen positiven Einfluss auf die Fatigue sowie die Einschlafneigung am Tag. Anwendungsbeschränkungen liegen bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz sowie bekannter Abhängigkeitsproblematik vor.

CAVE

  • !

    Fatigue ist ein Symptom, das bei der Sarkoidose auftreten kann und die Lebensqualität der Patienten beeinflusst. Vor einer Therapie müssen jedoch andere organische sowie behebbare Ursachen ausgeschlossen werden.

Allgemeine Leitsätze zur Kortikosteroidtherapie der Sarkoidose

Die Diagnose der Sarkoidose ist nicht gleichbedeutend mit der Notwendigkeit einer Therapie. Oftmals reicht es aus, unter Kontrolle der Organfunktionen, die Spontanheilung der Sarkoidose abzuwarten. Eine Indikation zur Therapie besteht bei Zeichen
  • der Organschädigung (hierbei v. a. eine Einschränkung der Lungenfunktion),

  • einer Beteiligung des Herzens, des ZNS oder der Nieren oder

  • bei schweren Allgemeinsymptomen.

Die Erstlinientherapie besteht in einer Kortikoidsteroidtherapie:
  • Die Startdosis liegt bei 0,5 mg/kg KG Prednisolon-Äquivalenten.

  • Die Dosierung wollte über 4 Wo. beibehalten und dann in Abhängigkeit der klinischen Befunde schrittweise über 6 Mon. reduziert und dann beendet werden.

  • Zur Steuerung der Therapie dienen die Organfunktion sowie der Verlauf von Aktivitätsparametern (sIL2-R, Neopterin, ACE).

  • Bei Zeichen einer erneuten Krankheitsaktivität sollte die Kortikosteroiddosis um 5–10 mg erhöht werden.

    Sollte es nach komplettem Ausschleichen der Steroidtherapie zu einem neuen Schub der Sarkoidose kommen, kann eine erneute Steroidtherapie nach gleichem Schema wiederholt werden.

Kortisonpulstherapie

  • !

    Bei akut lebensbedrohlichen Organerkrankungen im Rahmen der Sarkoidose (z. B. maligne Herzrhythmusstörungen, akute Exazerbation der Lungenbeteiligung mit u. U. Entwicklung eines ARDS) kann mit einer hoch dosierten Steroidtherapie (2–5 mg/kg KG Prednisolon-Äquivalenten) versucht werden, eine rasche Therapieverbesserung zur erreichen.

Kortisonlangzeittherapie
Bei einigen Patienten kann die Steroidtherapie nicht komplett beendet werden. Sollte es unter einer Therapie mit Kortikosteroiden unterhalb der Cushing-Schwelle wiederholt zu Rezidiven kommen, ist eine Kombinationstherapie mit einem anderen Immunsuppressivum mit dem Ziel Kortikosteroide einzusparen indiziert.
Therapieende
Ziel der Steroidtherapie ist es, die Krankheitsaktivität zu beenden und einen progredienten Organbefall zu verhindern. Ist dieses Ziel erreicht, sollte die Steroidtherapie beendet werden.
Ist das Therapieziel mit einer alleinigen Steroidtherapie nicht zu erreichen, muss auf eine Kombinationstherapie zurückgegriffen werden.
Das Absetzen der Steroidtherapie kann erschwert werden durch Allgemeinsymptome wie Müdigkeit oder Abgeschlagenheit, welche durch die Wirkung des Kortikosteroids maskiert waren und nach Absetzen wieder auftreten. Diese stellen jedoch keine Therapieindikation dar. Diese Symptome können auch durch eine sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz hervorgerufen werden, nach der gesucht werden muss, um eine Substitutionstherapie einzuleiten.

Osteoporoseschutz

Als Faustregel gilt:

Im Allgemeinen sind Dauer und Dosierung der Kortisontherapie bei Sarkoidose nicht lang bzw. nicht hoch genug, um eine Osteoporose mit Frakturgefährdung hervorzurufen.

Eine Osteoporose kann allerdings bei fast allen Patienten mit Kortisonlangzeittherapie radiologisch nachgewiesen werden. In einer Studie konnte kein protektiver Effekt der Vitamin-D-Gabe bei Patienten mit einer Sarkoidose beschrieben werden, jedoch bei einem erhöhten Risiko zur Hyperkalziämie.

CAVE

  • !

    Da Sarkoidosepatienten zu einer Hyperkalzämie neigen, sollte die Kalzium- und Vitamin-D-Substitution nur bei nachgewiesener Osteoporose und unter engmaschiger Kontrolle der Kalziumwerte durchgeführt werden.

Immunsuppressive Kombinationstherapie

In Kombination mit Kortikosteroiden können bei fehlendem Ansprechen auf die Monotherapie unterschiedliche Immunsuppressiva eingesetzt werden.
  • !

    Keines dieser Medikamente hat einen Therapieeffekt auf die Sarkoidose ohne begleitende Steroidtherapie.

Für keines dieser Medikamente liegen größere, randomisierte Studien vor. Eine Entscheidung für eine bestimmte Kombinationstherapie sollte unseres Erachtens das Nebenwirkungsprofil, die Vorlieben des Patienten und die Erfahrungen des behandelnden Arztes mit dem eingesetzten Medikament berücksichtigen. Im Allgemeinen wird eine Induktionsphase mit kurzfristig höherer Kortisondosis (0,5–0,8 mg/kg KG/d) durchgeführt, in der zügig je nach Ansprechen in 8–12 Wo. auf eine Erhaltungsdosis von 5–10 mg/d zurückgegangen wird. Das Immunsuppressivum wird in der Induktions- und Erhaltungsphase in gleicher Dosis gegeben (▸ Kombinationspartner der Immunsuppression als Zweitlinientherapie D 9 – 4.1). Leider stellt sich der Erfolg immer wieder mit deutlicher Verzögerung von 1–3 Mon. ein. Bei guter Verträglichkeit kann die Erhaltungsphase über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden. In der Literatur sind Phasen von mehreren Jahren berichtet, unter denen es noch spät zu funktionellen Verbesserungen kam.

Kombinationspartner der Immunsuppression als Zweitlinientherapie

In der Zweitlinientherapie werden v. a. Medikamente, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden, verwendet.
Methotrexat
  • Zu Methotrexat liegt eine randomisierte kontrollierte Studie beim Einsatz bei der Sarkoidose vor, sodass es im Allgemeinen in der Zweitlinientherapie als Medikament der ersten Wahl eingesetzt wird.

  • Die immunsuppressive Wirkung beruht zum einen auf einer Inhibition der Zellproliferation, zum anderen auf einer Hemmung der proinflammatorischen Adenosinfreisetzung.

  • Die Applikation erfolgt in einer Dosierung von 10–20 mg 1 ×/Wo. entweder s. c. oder p. o. mit der Gabe von Folsäure am folgenden Tag.

  • Typische Nebenwirkungen sind die Hepatopathie und Leukopenie, sodass eine engmaschige Kontrolle der Leukozyten und Leberwerte empfohlen wird.

    • !

      Wichtig dabei ist, dass die Sarkoidose selbst eine Leukopenie verursachen kann und demnach der Leukozytenverlauf wichtiger als die absolute Leukozytenanzahl ist.

  • Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz akkumuliert Methotrexat und sollte deswegen nicht mehr verwendet werden.

Azathioprin
  • Azathioprin stellt eine gute Alternative zum Methotrexat bei der Behandlung der Sarkoidose dar.

  • Die antiproliferative Wirkung führt zu einer Reduktion der T- und B-Zellen.

  • Die Dosierung erfolgt mit 2–3 mg/kg KG bis zu einer Maximaldosis von 150 mg/d.

  • Studien zeigen, dass Sarkoidosepatienten, die auf eine Methotrexat-Therapie nicht ansprachen, teilweise von einer Umstellung auf Azathioprin profitierten.

  • Nebenwirkungen sind Hepatotoxizität, Fototoxizität, Infektanfälligkeit und Knochenmarksdepression. Letztere aggraviert bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol.

  • Wir empfehlen eine Genotypisierung des Abbau-Enzyms Thiopurin-S-Methyltransferase vor dem Einsatz von Azathioprin.

Leflunomid
  • Leflunomid unterdrückt die Immunantwort von aktivierten Lymphozyten.

  • Bei Sarkoidosepatienten zeigt der Einsatz von Leflunomid in retrospektiven Untersuchungen einen guten Einfluss auf die Krankheitsaktivität.

  • Zusammen mit Methotrexat verstärkt sich die Wirkung.

  • Leflunomid wird über 3 d aufgesättigt und mit einer Dosis von 20 mg/d gegeben.

  • Nebenwirkungen sind v. a. eine Knochenmarksdepression sowie eine Hepatopathie, sodass bei einem Leukozytenabfall < 4.000/μl oder einem Anstieg der Transaminasen über den dreifachen Normwert die Therapie beendet werden muss.

Mycophenolat Mofetil
  • Mycophenolat Mofetil wirkt auf die Zellproliferation v. a. von Immunzellen und hat dadurch eine immunmodulatorische Wirkung. In der Behandlung der Transplantatabstoßung sowie des Lupus erythematodes hat es schon gute Ergebnisse gezeigt.

  • Für die Sarkoidose zeigen retrospektive Analysen sowie Fallserien eine gute Wirksamkeit, v. a. bei Patienten mit ZNS-Beteiligung, Uveitis und chronischer pulmonaler Fibrose.

  • Die Dosierung liegt bei 2 × 500 mg/d.

  • Die Nebenwirkungen sind v. a. gastrointestinale Probleme, Leukozytopenie und Infektanfälligkeit.

Cyclophosphamid
  • Für Cyclophosphamid konnte in Fallserien gezeigt werden, dass es bei der Neuro- und kardialen Sarkoidose mit guten Ergebnissen eingesetzt werden kann.

  • Eine Gabe von 750–1.000 mg in etwa 4-wöchigem Abstand ist einer täglichen Gabe in der Wirksamkeit ähnlich, jedoch bleiben die Kumulativdosis und das Nebenwirkungsprofil geringer.

  • Die Gabe sollte unter prophylaktischer Gabe von Dexamethason und Mesna gegeben werden, um ein Hirnödem und eine hämorrhagische Zystitis zu vermeiden.

  • Die Nebenwirkung ist v. a. die erhebliche Knochenmarkstoxizität.

  • Die Therapiedauer sollte auf 6–9 Mon. beschränkt bleiben. Entsprechend nutzen wir die Cyclophosphamid-Bolustherapie v. a. bei Exazerbationen einer chronischen und lang behandelten pulmonalen Sarkoidose.

Weitere Medikamente in der Zweitlinientherapie
Eingesetzt werden in der Zweitlinientherapie Thalidomid, (Hydroxy-)Chloroquin, Pentoxifyllin und Apremilast:
  • Zu Thalidomid, das die TNF-α-Freisetzung inhibiert, liegen unterschiedliche Daten vor, sodass der Einsatz nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt scheint. Die Nebenwirkungen liegen v. a. in der Teratogenität sowie der Entwicklung einer schweren Polyneuropathie.

  • Hydoxychloroquin und Chloroquin werden v. a. bei der kutanen Sarkoidose sowie bei Gelenkbeteiligung eingesetzt. Ihre Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden sowie eine Retinopathie.

  • Pentoxifyllin führt zu einer verminderten TNF-α-Synthese und zeigt in einer Studie einen steroidsparenden Effekt sowie eine Reduktion der Exazerbationen bei Sarkoidosepatienten. Die Nebenwirkungen von Pentoxifyllin, v. a. im Gastrointestinaltrakt, reduzieren jedoch die Möglichkeiten seines Einsatzes. Moderate antiinflammatorische Eigenschaften von Pentoxifyllin sind beschrieben. Bei Sarkoidose wurde es sowohl in Monotherapie (2 × 12,5 mg/kg KG/d) als auch in Kombination mit Prednisolon erfolgreich eingesetzt. Der klinische Stellenwert muss jedoch noch etabliert werden.

  • Apremilast ist ein Phosphodiesterase-4-Hemmer, der in einer Studie eine effektive Therapie der Hautsarkoidose zeigte.

Drittlinientherapie

Die Drittlinientherapie wird v. a. bei schweren Verläufen der Sarkoidose und einem unzureichenden Ansprechen auf die Zweitlinientherapie eingesetzt. Hier kommen v. a. Biologika zum Einsatz. Die Datenlage ist aktuell noch schwach und der Einsatz erfolgt außerhalb der Zulassung, sodass individuell eine Kostenübernahme durch die Krankenkassen angefragt werden muss.
Infliximab
  • Infliximab ist ein chimärer Antikörper, der TNF-α neutralisiert.

  • Die Verabreichung erfolgt i. v. (5 mg/kg KG, wenn nur mit Prednisolon kombiniert, und 3 mg/kg KG, wenn kombiniert mit Azathioprin oder Methotrexat und Prednisolon), eine erneute Gabe erfolgt nach 2 Wo., in der Folge dann in 6- (bis 8-)wöchigem Abstand.

  • Positive Effekte auf die Lungenfunktion konnte v. a. bei Patienten mit schwerer funktioneller Einschränkung beobachtet werden.

  • Auch im Langzeitverlauf zeigen sich positive anhaltende Effekte auf die von der Sarkoidose betroffenen Organe.

  • Hauptvorteile gegenüber den Medikamenten der Zweitlinie sind der deutlich schnellere Wirkeintritt und die fehlende Leukopenie.

  • Nach Beenden der Therapie kommt es bei über der Hälfte der Patienten zu einer erneuten Krankheitsaktivierung.

  • Nebenwirkungen sind v. a. Infektanfälligkeit, Herzinsuffizienz und Reaktivierungen von inapparenten Infektionen, v. a. der Tuberkulose, sodass dies vor Einleitung einer Therapie ausgeschlossen sein muss.

  • Zudem kann es zu allergischen Reaktionen kommen, welche unter Kombination mit MTX seltener auftreten.

Adalimumab
  • Adalimumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen TNF-α und im Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil dem Infliximab ähnlich.

  • Die Applikation erfolgt wöchentlich s. c. (40 mg).

  • Allergische Reaktionen sind seltener als beim Infliximab, jedoch ist die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Adalimumab beschrieben, weswegen eine begleitende Therapie mit MTX empfohlen wird.

  • Für Adalimumab sind positive Wirkungen auf die Sarkoidose-assoziierte Fatigue beschrieben.

  • Für beide TNF-α-neutralisierenden Antikörper ist eine bessere Wirkung bei Vorliegen eines TNF-α-308A Allels (GG-Genotyp) beschrieben, sodass ggf. eine genetische Untersuchung im Vorfeld das Ansprechen auf diese Therapie voraussagen kann.

  • Patienten unter Therapie mit Adalimumab oder Infliximab sollten jährliche Grippeschutzimpfungen sowie Pneumokokkenimpfungen erhalten.

Rituximab
  • Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das B-Zell-spezifische CD20-Antigen und führt zu einer B-Zell-Depletion.

  • Erste kleine Fallserien und Studien konnten zeigen, dass mit dem Einsatz von Rituximab ein steroidsparender Effekt erzielt werden konnte und die Verträglichkeit gut war.

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