© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-22107-1.50334-4

10.1016/B978-3-437-22107-1.50334-4

978-3-437-22107-1

Therapie des Sjögren-Syndroms und seiner Komplikationen.

Europäisch-amerikanische Klassifikationskriterien.

Tabelle 1
Kriterium Parameter
I. okuläre Symptome Eine bejahende Antwort auf mindestens eine der Fragen
  • Hatten Sie in den letzten drei Monaten täglich, anhaltend, unangenehm trockene Augen?

  • Haben Sie ein wiederkehrendes Sandkorn- oder Fremdkörpergefühl in den Augen?

  • Verwenden Sie häufiger als dreimal täglich künstliche Tränenflüssigkeit?

II. orale Symptome Eine bejahende Antwort auf mindestens eine der Fragen
  • Hatten Sie in den letzten drei Monaten täglich das Gefühl eines trockenen Mundes?

  • Hatten Sie im Erwachsenenalter wiederholt o. anhaltend Speicheldrüsenschwellungen?

  • Trinken Sie regelmäβig, um trockene Speisen schlucken zu können?

III. okuläre Zeichen Mindestens ein pathologischer Test
  • Schirmer-Test I ohne Anästhesie: < 5 mm/5 Min.

  • Rose-Bengalen- oder anderer Farbstofftestscore pathologisch: ≥ 4 im van-Bijsterveld-Scoresystem

IV. Histopathologie Expertenbefund fokale lymphozytäre Sialadenitis mit einem Focus-Score ≥ 1, definiert als die Zahl der Lymphozytenfoci (≥ 50 Lymphozyten neben normal erscheinendem Drüsengewebe) pro 4 mm2 Drüsengewebe
V. Speicheldrüsenbeteiligung Mindestens ein pathologischer Test
  • unstimulierter Speichelfluss ≤ 1,5 ml/10 Min.

  • Sialographie mit diffuser Sialektasie ohne Anhalt für eine Destruktion der Hauptdrüsengänge

  • Speicheldrüsenszintigraphie mit verzögerter Nuklidaufnahme, -speicherung und -ausscheidung

VI. Autoimmunantikörper Anti-SS-A(Ro)- und/oder Anti-SS-B(La)-Nachweis
Ausschlusskriterien
  • Z.n. Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich

  • Hepatitis-C-Infektion

  • AiDs, HIV-Infektion

  • vorbestehendes Lymphom

  • Sarkoidose

  • Graft-versus-Host-Reaktion

  • Einnahme von anticholinerg wirksamen Medikamenten während einer Zeit < 4 Halbwertszeiten vor dem Begutachtungszeitpunkt

Therapieoptionen für die Trockenheit beim Sjögren-Syndrom.

Tabelle 2
Manifestation Symptome, Erkrankungen Therapieoptionen. Einzeln oder in Kombination
Keratoconjunctivitis sicca
  • Reiben

  • Fremdkörpergefühl

  • Schmerzen

  • Blepharitis

  • Augentropfen, -gele, -salben

  • topische Steroide

  • topisches Ciclosporin

  • ggf. Antibiotika

  • Parasympathomimetikum: Pilocarpinhydrochlorid, Cevimeline

  • passager Punctum-Plugs

  • dauerhafte Punctum-Obliteration durch Koagulation

  • Boston scleral lense (Spezialkontaktlinse mit Flüssigkeitsdepot)

  • Windschutz- und Schwimmbrillen

Stomatitis sicca
  • Probleme beim Kauen

  • Brennen bei Scharfem und

  • Saurem

  • Rhagaden

  • Cheilitis

  • Glossitis

  • Karies

  • Soor (erythematöser Typ)

  • Mundgeruch

  • mechanische Stimulation mit zuckerfreiem Kaugummi oder Lutschbonbon

  • trinken

  • Zahnpflege u. Mundhygiene

  • regelmäβige zahnärztliche Kontrollen

  • Mundspülung mit Pflanzenöl, z.B. 1 Esslöffel Olivenöl für 3 Min.

  • Mundspray, Mundgel

  • systemische Sekretolyse: Bromhexin

  • Parasympathikomimetikum: Pilocarpinhydrochlorid, Cevimeline

  • bei Soor ggf. Antimykotikum

  • experimentell: elektrische Neurostimulation

Rhinitis sicca
  • Schmerzen

  • Juckreiz

  • gestörte Nasenatmung

  • Verkrustungen

  • Raumluftbefeuchtung

  • Nasenöl, Salben, Nasenspülung bei Verkrustungen

  • Inhalation

  • Parasympathikomimetikum: Pilocarpinhydrochlorid, Cevimeline

Sinusitis sicca
  • Schmerzen

  • Infekte

  • Inhalation, evtl. Inhalationsgerät mit Oszillationsfunktion

  • Kochsalzlösung zum Abschwellen

  • Parasympathikomimetikum: Pilocarpinhydrochlorid, Cevimeline

  • Raumluftbefeuchtung

Pharyngitis sicca
  • Dysphagie

  • Odynophagie

  • Schmerzen

  • Inhalation

  • Trinken von reichlich Flüssigkeit

  • Parasympathikomimetikum: Pilocarpinhydrochlorid, Cevimeline

  • Raumluftbefeuchtung

Laryngitis sicca
  • Heiserkeit

  • Schmerzen

  • Inhalation

  • Trinken von Flüssigkeit

  • Panthenol-Lutschtabletten

  • Protonenpumpenhemmer bei gastroösophagolaryngealer Reflux

  • Parasympathikomimetikum: Pilocarpinhydrochlorid, Cevimeline

  • Raumluftbefeuchtung

Tracheitis sicca
  • trockener Husten

  • rezidivierende Infekte

  • Atemwegobstruktion

  • Inhalation. Auf kleine Partikelgröβe achten!

  • Trinken von Flüssigkeit

  • Sekretolytikum: Bromhexin

  • Parasympathikomimetikum: Pilocarpinhydrochlorid, Cevimeline

Bronchitis sicca
  • trockener Husten

  • Infekte

  • Inhalation. Auf kleine Partikelgröβe achten!

  • Trinken von Flüssigkeit

  • ggf. Bronchodilatation

  • Parasympathikomimetikum: Pilocarpinhydrochlorid, Cevimeline

Hauttrockenheit
  • Juckreiz

  • Abschuppung

  • Dermatitis

  • Cremes

  • Austrocknung vermeiden, z.B. kein langes Baden oder ausgiebige Sonnen-bäder

Vaginaltrockenheit
  • Juckreiz

  • Schmerz

  • Dyspareunie

  • Mykosen

  • Rhagaden

  • Pilzinfektion

  • Hautpflege

  • konservierungsmittelfreie, neutrale Gleitgele

  • Parasympathomimetikum: fraglicher Effekt

  • Östrogen-Ovula

  • ggf. Antimykotika

Organmanifestationen des Sjögren-Syndroms.

Tabelle 3
schwerwiegende Veränderungen
  • leukozytoklastische Vaskulitiden der Haut

  • Polyserositiden mit Ergussbildungen an Pleurahöhle und Perikardbeutel

  • Glomerulonephritis mit Niereninsuffizienz

  • ZNS-Manifestationen: Vaskulitis, Encephalitis-disseminata-ähnliche Krankheitsbilder

  • Myelitis transversa

  • Ausfälle von Hirnnerven oder Mononeuritis multiplex

  • unspezifische lymphozytäre interstitielle Pneumonie mit Entwicklung einer Lungenfibrose

  • primär-biliäre Leberzirrhose

  • Hashimoto-Thyreoiditis

  • Myositis

  • autoimmune Thrombopenie

  • Antiphospholipidantikörper-Syndrom

Veränderungen mit weniger bedrohlichen, jedoch behandlungsbedürftigen Folgen
  • interstitielle Nephritis mit distaler tubulärer Azidose

  • periphere Polyneuropathie

  • chronische Pankreatitis, selten mit exokriner Pankreasinsuffizienz, sehr selten mit endokriner Insuffizienz

  • Refluxösophagitis

  • nichtdestruierende Arthritiden

  • Raynaud-Syndrom

  • Osteoporose

Manifestationen, die in der Regel keine zwingende Therapieindikation sind
  • asymptomatische interstitielle Nephritis oder Glomerulonephritis ohne Nierenfunktionsstörung

  • mäβige Leukopenie

  • moderate Thrombopenie

  • Antiphospholipid-Antikörper ohne thromboembolisches Ereignis und ohne habituelle Abortneigung

Evidenzstärke von medikamentösen und nichtmedikamentösen Therapieempfehlungen beim Sjögren-Syndrom.

Tabelle 4
Evidenzstärke I Evidenzstärke II Evidenzstärke III
Klasse A: eindeutige Empfehlung
  • Pilocarpinhydrochlorid 4–6 × 5 mg/Tag

  • Cevimeline 3 × 30 mg/Tag. Parasympathomimetikum bei therapieresistenter Sicca-Symptomatik

  • Sekretolyse: Bromhexin 3 × 16 mg/Tag

  • bei Müdigkeit, Osteoporose und zur Herz-Kreislauf-Prophylaxe: 3 × 30–45 Min./Woche

  • bei assoziierter PBC: Ursodeoxycholsäure 12–15 mg/kg KG

  • bei Osteoporose: Bisphosphonate

  • bei Refluxösophagitis: Protonenpumpen-Inhibitoren in Standarddosis

  • Augentropfen, -gele. Bevorzugt konservierungsmittelfrei

  • bei stark entzündlicher Keratoconjunctivitis sicca: Ciclosporin-Augentropfen

  • Behandlung der pulmonalen Hypertonie mit Prostanoiden, Endothelin-Antagonisten und Phosphodiesterasehemmer, ggf. Kalziumantagonisten, Diuretika und Antikoagulation

  • bei Antiphospholipidantikörper-Syndrom: Antikoagulation

  • ASS 75–100 mg/Tag + Heparin 5.000 IE bei assoziiertem APS oder Schwangerschaft

  • Kalzium 500–1.000 mg/Tag + Vitamin D zur Osteoporoseprophylaxe unter Glukokortikoidmedikation

  • Analgetika, NASR

  • Schulung, Information, Krankheitsbewältigung

  • Dexametason und/oder Herzschrittmacher bei kongenitalem AV-Block (II–)III

  • Cyclophosphamid 0,5 g/m2 KO bei schweren Organbeteiligungen, z.B. Glomerulonephritis

  • Klasse C: vertretbar

  • bei stark entzündlicher Keratoconjunctivitis sicca: Glukokortikoid-Augentropfen

  • Ambroxol 2 × 60 mg/Tag

  • Linolensäure

  • Prednisolon 5–20 mg/Tag

  • bei Arthritis: MTX 0,2 mg/kg KG

  • bei Arthritis: Leflunomid 20 mg/Tag

  • Rituximab, 2 Infusionen in wöchentlichem Abstand à 375 mg/m2 i.v. mit 100 mg Prednisolon i.v. zur Infusion, entspricht einem Zyklus

  • bei ausgeprägter therapieresistenter Arthritis: Anakinra (Kineret®) 100 mg/Tag s.c.

Experimentell, in klinischer Entwicklung
  • Thalidomid bis 300 mg/Tag

  • Nandrolondecanoat 100 mg 14 Tage

  • Interferon-α-Lutschtabletten 3 × 150 lU/Tag (Phase-III-Studie)

  • Eigenserum-Augentropfen 20–50% (keine Zulassung!)

  • Zidovudin 2 × 250 mg/Tag

  • i.v. Immunglobuline

  • Epratuzumab 4 × 360 mg/m2 zweiwöchentlich

Sjögren-Syndrom

Ch. Tomiak

T. Dörner

Kernaussagen

  • Das Sjögren-Syndrom ist eine entzündlich-rheumatische Autoimmunerkrankung unklarer Genese mit Entzündung vornehmlich der Epithelien exokriner Drüsen, aber auch extraglandulärer Organe und wird zu den Kollagenosen gerechnet.

  • Man unterscheidet ein primäres Sjögren-Syndrom von einem mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziierten sekundären Sjögren-Syndrom.

  • Die Lebenserwartung der Patienten entspricht der der Normalbevölkerung, wobei viele Betroffene keine bedrohlichen Organmanifestationen aufweisen, jedoch erhebliche Einschränkungen in der Lebensqualität haben.

  • Ein typischer histologischer Befund sind Infiltrate aus überwiegend CD4+-T- und z.T. B-Lymphozyten mit Plasmazellen (extralymphatische Follikel) in den Gewebsinfiltraten mit lokaler Autoantikörperproduktion.

  • Das Sjögren-Syndrom ist die Autoimmunkrankheit mit dem höchsten derzeit bekannten Risiko, an einem malignen Lymphom zu erkranken, überwiegend B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome.

  • Die Therapie erfolgt überwiegend symptomatisch mit lokalen, systemisch-medikamentösen und nichtmedikamentösen Behandlungsstrategien.

  • Im Vordergrund der Therapie steht die Reduktion der Schleimhauttrockenheit sowie der extraglandulären Beschwerden. Selten sind Immunsuppressiva angezeigt.

  • Die Lymphombehandlung sollte den aktuellen hämatologisch-onkologischen Grundsätzen folgen und stadien- und subtypengerecht erfolgen.

  • Bei assoziiertem Sjögren-Syndrom gibt es gegenüber der primären Erkrankung keine gesonderten Therapieempfehlungen.

Der schwedischer Augenarzt Henrik Samuel Conrad Sjögren (1899–1986) veröffentlichte 1933 seine Dissertation mit einer umfassenden Beschreibung der Entität. Das Sjögren-Syndrom ist eine entzündlich-rheumatische Autoimmunerkrankung unklarer Genese aus der Gruppe der Kollagenosen mit Befall der exokrinen Drüsen. Die Entzündung betrifft dabei zwar vornehmlich die Epithelien exokriner Drüsen, aber auch extraglanduläre Organe. Man unterscheidet das primäre Sjögren-Syndrom von einem mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziierten sog. sekundären Sjögren-Syndrom.

Die Prävalenz wird mit 0,33–4% mit Zunahme im höheren Lebensalter angegeben. Das Geschlechterverhältnis der Erkrankten beträgt ungefähr 9 : 1 zwischen Frauen und Männern.

Die Diagnose wird häufig im 4. und 5. Lebensjahrzehnt gestellt. Nicht selten bestehen schon Jahre vor der Diagnosestellung typische, schleichend beginnende, in der Regel von den Patienten initial wenig wahrgenommene Beschwerden.

Das Sjögren-Syndrom (SS) verursacht eine Vielzahl von die Lebensqualität einschränkenden Beschwerden, z.B.:

  • die klinisch führende Sicca-Symptomatik v.a. an Augen, Mundhöhle und Atemwegen mit Keratokonjunktivitis sicca sowie Stomatitis sicca, Müdigkeit, Gelenkschmerzen v.a. der MCP- und PIP-Gelenke, oftmals ohne Schwellungen

  • Schwellungen der groβen Mundspeicheldrüsen, v.a. der Gl. parotis

  • das Raynaud-Phänomen.

Schwerwiegendere Organmanifestationen sind

  • die interstitielle Lungenmanifestation

  • interstitielle Nephritis, leukozytoklastische Vaskulitiden, Immunzytopenien und

  • der Befall des zentralen oder peripheren Nervensystems.

Die Lebenserwartung der bisher untersuchten Patientenkollektive entspricht der der Normalbevölkerung, wobei viele Betroffene keine bedrohlichen Organmanifestationen aufweisen. Allerdings führt das SS zu erheblicher Fatigue und resultierender Leistungsinsuffizienz.

Das Sjögren-Syndrom ist die Autoimmunkrankheit mit dem höchsten derzeit bekannten Risiko, an einem malignen Lymphom zu erkranken: Etwa 5% der Patient/innen erkranken überwiegend an B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen. Klinisch wichtig ist die rechtzeitige Erkennung eines sich entwickelnden Lymphoms, wobei nunmehr bessere Behandlungsmöglichkeiten für B-Zell-Lymphome verfügbar sind.

Diagnosestellung

Klassifikation

Die derzeit am häufigsten verwendeten amerikanisch-europäischen Klassifikationskriterien wurden 2002 publiziert (Tab. 1). Sie berücksichtigen subjektive (I. und II.) und objektive (III.-VI.) Kriterien.
Ein primäres Sjögren-Syndrom ist zu diagnostizieren, wenn
  • vier von sechs Kriterien erfüllt sind und entweder das Kriterium IV Histopathologie oder VI Antikörper positiv ist oder

  • wenn drei von vier objektiven Kriterien (III.—VI.) erfüllt sind.

Ein sekundäres Sjögren-Syndrom liegt vor, wenn
  • vier von sechs Kriterien ohne die genannten Zusatzbedingungen vorhanden sind und

  • eine weitere Autoimmunerkrankung besteht.

CAVE

! Der Kriterienkatalog eignet sich nur eingeschränkt zur Frühdiagnose, da u.a. subjektive Beschwerden und objektive Befunde diskrepant sein können, z.B. hochpathologischer Schirmer-Test und kaum empfundene Augentrockenheit. Bei Patienten > 60 Jahre besteht bzgl. der diagnostischen Verwertbarkeit des Schirmer-Tests Einschränkungen aufgrund der Involution der Drüsen.

Untersuchungen

Wesentliche Untersuchungsmethoden zur Diagnosesicherung sind der
  • Schirmer-Test: objektive Messung der Bildung und des Vorhandenseins von Tränenflüssigkeit mithilfe von in beide Unterlider eingelegten Löschblattstreifen

  • augenärztliche Vitalfarbstoffteste der Hornhautintegrität

  • direkte Messungen der Speichelsekretion

  • die Sialographie (Kontrastdarstellung der Speicheldrüsengänge)

  • die Speicheldrüsenszintigraphie

  • die Speicheldrüsenbiospsie aus der Unterlippenmundschleimhaut.

In Einzelfällen können auch die Sonographie und Kernspintomographie zur Diagnostik beitragen, aber deren Stellenwert ist bisher wenig evaluiert.
Zur gezielten Erfassung einzelner Organmanifestationen müssen entsprechend herangezogen werden:
  • Bildgebung

  • Ergebnisse der Labordiagnostik, z.B. Serum-Kreatinin, Säure-Base-Status, Urinsediment, Schilddrüsenparameter

  • Funktionsdiagnostik, z.B. Bodyplethysmographie.

Ein typischer histologischer Befund sind Infiltrate aus überwiegend T- (ca. 70%) und B-Lymphozyten (ca. 20%), welche sich in 17–25% der Fälle in Form von sog. extralymphatischen Follikeln organisieren. In infiltrierten Geweben werden Kryoglobuline, Zytokine und Chemokine, Wachstumsfaktoren, z.B. IL-1, TNF-α, B-cell activating factor BAFF/BLys, gebildet. Der Nachweis von Plasmazellen in den Gewebsinfiltraten geht mit lokaler Autoantikörperproduktion – Rheumafaktoren, Anti-SS-A-, Anti-SS-B-, Anti-M3-muskarinerge Rezeptorantikörper – am Ort der Entzündung einher. Differenzialdiagnostisch sind bei einer Sicca-Symptomatik auszuschlieβen:
  • endogene Depressionen

  • Fibromyalgie

  • Virusinfektionen: HIV, Hepatitis B, Hepatitis C

  • Diabetes

  • Amyloidose

  • Sarkoidose. Bei Speicheldrüsenbefall als Heerfordt-Syndrom bekannt

  • Hypertriglyzeridämie

  • Bulimie

  • Nebenwirkungen von Medikamenten: v.a. Antihypertensiva, Antidepressiva, Antihistaminika.

Messung der Krankheitsaktivität

Nach wie vor nicht gesichert ist sowohl für Studien als auch den klinischen Alltag eine Erfassung der Krankheitsaktivität beim SS. Jüngst wurde der standardisierte EULAR Sjögren's syndrome diesease activity index (ESSDAI) publiziert. Dieser Index ist aus zwölf Domänen aufgebaut:
  • Konstitution

  • Lymphadenopathie

  • Drüsenbefall

  • Gelenkbeteiligung

  • kutane, pulmonale, renale, muskuläre Manifestationen

  • periphere Polyneuropathie

  • ZNS-Erkrankung

  • hämatologische Erscheinungen

  • C4-Erniedrigung

  • C3-Erniedrigung

  • Hypergammaglobulinämie

  • Abfall der IgG-Spiegel.

Eine Graduierung erfolgt für jede Domäne mit 0 (keine Manifestation) bis maximal 3 (hochgradige Beteiligung) und bestimmt den aktuellen Aktivitätsscore. Der EULAR Sjögren's syndrome patient reported index (ESPRI) ergänzt als Patientenfragebogen das Instrumentarium. Zudem wurden Fragebögen zu Evaluation der Trockenheit und der Müdigkeit (Profile of Fatigue and Discomfort = PROFAD) entwickelt. Schwierigkeiten ergeben sich, Zerstörung (damage) und Krankheitsaktivität (disease activity) differenziert zu erfassen.
Die aufgeführten Instrumente bedürfen weiterer Testungen und einer Anpassung für den klinischen Alltag.

Therapie

Als Faustregel gilt:

Die meisten Sjögren-Patienten benötigen eine umfangreiche symptomatische Therapie ihrer Sicca-Symptomatik.

Die Wirksamkeit einer systemischen immunsuppressiven Therapie ist für die meisten Wirkstoffe unzureichend belegt. Daher beschränkt sich deren Einsatz auf schwerwiegende systemische Verläufe sowie auf Patienten, die auf symptomatische Maβnahmen nicht ausreichend ansprechen. Je nach Manifestation orientiert sich die Therapie hierbei an der Behandlung anderer Kollagenosen, insbeondere dem SLE (O 25), oder einer evtl. zugrunde liegenden Vaskulitis.
Die symptomatische Therapie wird nach Lokalisation und Ausprägung gezielt individuell abgestimmt und umfasst insbesondere
  • Flüssigkeitssubstitutionen: Tränenersatz und Speichelflüssigkeit

  • antiinflammatorische Medikamente.

Dabei kommen lokale sowie systemische Behandlungsformen zum Einsatz. Den nichtmedikamentösen Maβnahmen, insbesondere physikalischen Anwendungen, kommt hierbei ebenso wie den medikamentösen Strategien eine groβe Bedeutung zu. Eine Zusammenarbeit zwischen Ophthalmologen, HNO-Ärzten, Dermatologen, Gynäkologen, Zahnmedizinern und ggf. anderen Spezialisten anderer Fachgebiete, z.B. Neurologen und Psychiater, sollte vom Internisten oder Rheumatologen koordiniert werden.
Grundsätzlich haben sich Patienteninformation und -schulungen für die Patienten mit Sjögren-Syndrom bewährt.
  • Die Lupus-Schule – entwickelt von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie zusammen mit der Rheuma-Liga e.V. – beinhaltet im Modul 3 “Verwandte Krankheiten” Informationen über die Erkrankung.

Niedrigmaligne lymphoproliferative Erkrankungen können in asymptomatischen Stadien beobachtet werden (watch and wait), symptomatische niedrigmaligne und hochmaligne werden medikamentös entsprechend aktueller NHL-Protokolle therapiert.

Trockenheit

Die chronische Entzündung der exokrinen Drüsen (exokrine Epithelitis) führt zu deren Insuffizienz, wobei auch bei stark ausgeprägter Trockenheit nur geringe Beschwerden vorhanden sein können und vice versa. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass trotz ausgeprägter Trockenheit die Sekretion stimulierbar bleibt, Folge der reversiblen Funktionsstörung durch Zytokine.
Die Drüsensekrete haben je nach Lokalisation der Drüsen eine komplexe Zusammensetzung und sind meist nicht vollständig zu substituieren. Ihr Mangel verursacht Reizzustände mit entsprechenden Beschwerden, kann aber auch strukturelle Schäden, z.B. an Cornea und Zähnen, durch reduzierte Nutrition und Protektion oder Infektionen infolge verminderter lokaler Abwehr bedingen.
Therapie
Die Behandlung zielt zum einem auf eine Beschwerdelinderung ab, zum anderen sollen Schäden durch Befeuchtung und verbesserte Immunabwehr vorgebeugt werden. Zur Prophylaxe von Karies sind fluorhaltige Zahncremes und konsequente Mundhygiene zu empfehlen.
Die medikamentösen und nichtmedikamentösen Maβnahmen lassen sich wie folgt einteilen:
  • Prophylaxe verstärkter Sicca-Symptomatik. Vermeiden:

    • Medikamente mit entsprechenden Nebenwirkungen

    • Exsikkose durch mangelnde Flüssigkeitszufuhr

    • Lufttrockenheit

    • lange Bildschirmarbeit

  • Drüsenstimulation:

    • olfaktorisch, chemisch

    • mechanisch durch zuckerfreie Lutschbonbons und Kaugummis

    • medikamentös mit Parasympathomimetika

    • im Teststadium: elektrostimulatorisch durch Stimulation des Nervus trigeminus

  • Sekretsubstitution:

    • Augentropfen und -gele

    • Eigenserum-Augentropfen

    • Salben

    • Mund-Speichelsprays

    • Gleitgele

    • Inhalationen

  • bei gegebener Indikation: Drosselung des Sekretabflusses und/oder der Sekretverdunstung

    • Punctum-Plugs

    • Windschutz- und Schwimmbrille

    • spezielle Kontaktlinsen

  • Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen:

    • Zahnpflege, Mundhygiene

    • Behandlung von Mykosen und bakteriellen Infektionen.

Eine sorgfältige Anamnese und fachärztliche Untersuchung ist für eine individuelle Therapieanpassung wichtig. Angepasst an Schweregrad und Lokalisation erfolgt unter Abwägung von Wirksamkeit und Verträglichkeit eine systemische Therapie (Tab. 2). Von Patienten in Eigenregie durchführbare nichtmedikamentöse Anwendungen, z.B. Flüssigkeitsverdunster und Vermeidung von Zugluft, unterstützen die subjektive Krankheitsverarbeitung.
Einige wenige, jedoch vorliegende Studien zum Effekt von Immunsuppressiva, z.B. Azathioprin und Metotrexat, konnten keine sichere Wirkung auf die Trockenheit sichern.
Der Einsatz von α-Interferon-Lutschtabletten (3 × 150 IE) war in einer groβen placebokontrollierten Phase-III-Studie wirksam zur Besserung der oralen Trockenheit. Der Wirkstoff ist zur Behandlung jedoch nicht zugelassen, eine von der FDA geforderte erneute Zulassungsstudie wird von der Firma nicht angestrebt.
Neue Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten zur erhöhten Drüsensekretion werden gegenwärtig entwickelt. Problematisch aufgrund arzneimittelrechtlicher Vorschriften zur Herstellung und Haltbarkeit ist die Anwendung von Eigenserum-Augentropfen (20–100% verdünntes Patientenserum), auch wenn Wirksamkeitshinweise vorliegen.

Polyarthritis

Arthritiden und Arthralgien sind neben der Sicca-Symptomatik eine der häufigsten Manifestationen beim primären Sjögren-Syndrom. Da es sich in der Regel um nichtdestruierende Arthritiden handelt, wird zunächst symptomatisch behandelt. Analgetika, systemische oder intraartikulärer Steroide, selten Radiosynoviorthesen und Synovialektomien gehören zum therapeutischen Spektrum.
Bei therapieresistenten Verläufen mit polyartikulären Synovialitiden kann eine antientzündliche Langzeittherapie erwogen werden.
Die Therapieprinzipien orientieren sich an dem Vorgehen bei der Rheumatoiden Arthritis (O 2), wobei sich die Antimalariapräparate Chloroquin und Hydroxychloroquin, Methotrexat, Azathioprin und Leflunomid als hilfreich erwiesen haben.
Die TNF-α-Hemmer Enbrel sowie Infliximab haben sich als unwirksam beim SS erwiesen.
Rituximab, welches bei schweren Organmanifestationen mit Erfolg eingesetzt wurde, kommt vorrangig bei komplizierten extraglandulären Manifestationen sowie zur Behandlung eines NH-Lymphoms zum Einsatz.

Organbeteiligungen und andere Manifestationen

Organmanifestationen beim Sjögren-Syndrom können sehr vielfältig sein (Tab. 3) und werden in der Regel durch periepitheliale und extraepitheliale Infiltrate von Lymphozyten sowie vaskulitische Veränderungen bedingt.
Da schwerwiegende Organbeteiligungen beim primären Sjögren-Syndrom vergleichsweise selten sind, liegen keine randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien vor. Häufig handelt es sich um kasuistische Berichte. Die Behandlung folgt den allgemeinen Prinzipien der Therapie derselben Manifestationen bei anderen Kollagenosen.
Schwere Erkrankungen – zunehmender Funktionsverlust der Nieren, systemische Vaskulitiden, schwere ZNS-Erkrankungen – werden mit einer intravenösen Pulstherapie mit Cyclophosphamid 0,5 mg/m2 in 1-bis 3-monatigen Intervallen und hoch dosierten Glukokortikoiden (Bolus Methylprednisolon 1.000 mg/Tag i.v.) behandelt.
Kasuistiken berichten über erfolgreiche Anwendungen von
  • hoch dosierten i.v. Immunglobulinen bei Myositis und Thrombopenie sowie

  • B-Zelldepletion mit Rituximab, z.B. bei Myelitis transversa.

Als Erhaltungstherapie oder bei weniger aggressiven systemischen Manifestationen wurden eingesetzt:
  • Azathioprin 2,5–4,0 mg/kg KG

  • Mycophenolat-Mofetil 2–3 g/Tag bei Glomerulonephritis

  • Methotrexat 15–25 mg/Woche und

  • Leflunomid 20 mg täglich bei Arthritiden.

In Schubsituationen unterschiedlicher Manifestationen empfiehlt sich mittelhoch dosiertes Glukokortikoid 0,5–1 mg/kg KG/Tag über 2–4 Wochen.
Mit Abstand die am häufigsten eingesetzten Basistherapeutika beim SS sind die sog. Antimalariamedikamente Hydroxychloroquin 200–400 mg/Tag und Chloroquin 250 mg/Tag, welche Müdigkeit, Hauterscheinungen, Arthritiden und Myalgien positiv beeinflussen können. Darüber hinaus weisen Antimalariamittel protektive Effekte hinsichtlich reduzierter Infektionen, kardiovaskulärer Komplikationen auf, die zumindest beim SLE zu erhöhter Lebenswerartung führen.

Als Faustregel gilt:

In der klinischen Erfahrung sind die Antimalariamittel bei individueller Verträglichkeit als Basistherapeutika sehr wertvoll, obwohl nur unzureichend kontrollierte Studien vorliegen, die zudem nur an kleinen Patientenkollektiven durchgeführt wurden.

Als adjuvante Therapien bei Organmanifestationen sind anzuführen:
  • Schilddrüsenhormonsubstitution

  • Antikoagulation bei assoziiertem Antiphospholipid-syndrom

  • Ursodeoxycholsäure 12–15 mg/kg KG/Tag bei primär biliärer Zirrhose

  • Protonenpumpenhemmer bei Refluxösophagitis

  • NSAR und niedrig dosiertes Glukokortikoid bei Arthritiden

  • Kalzium, Vitamin D und ggf. Bisphosphonate bei Osteoporose

  • Bikarbonat 1–4 mmol/kg KG/Tag: Ziel ist ein Serum-Bikarbonat > 22 mmol/l bei tubulärer Azidose

  • Kaliumsubstitution bei Hypokaliämie bei tubulärer Azidose nach Serumkalium.

Die Physiotherapie ergänzt das therapeutische Spektrum und ist zur Prävention v.a. von Osteoporose, Inaktivitätsatrophie und Kontrakturen geeignet.
Als experimentell einzustufen und auf den Einzelfall zu beschränken sind:
  • die autologe Knochenmarktransplantation und

  • die periphere Stammzelltransplantation.

Der Stellenwert von Rituximab (chimärer CD20-Antikörper) und von Epratuzumab (humanisierter CD22-Antikörper) bei schwerwiegend verlaufendem Sjögren-Syndrom wird derzeit noch untersucht.

CAVE

! Eine immunsuppressive Therapie ist beim Sjögren-Syndrom nur bei beeinträchtigenden Organmanifestationen angezeigt:

  • Kontrollierte Studien zur Effektivität liegen häufig nicht in ausreichendem Umfang vor.

  • Die Trockenheit wird durch verschiedene immunsuppressive Therapien nicht beeinflusst.

Müdigkeit
Tagesmüdigkeit und Leistungsinsuffizienz sind häufige Symptome, über die viele Betroffene auch in Phasen geringer oder fehlender Entzündungsaktivität berichten. Deren Genese ist unklar und wahrscheinlich komplex und multifaktoriell. Es werden somatisch, psychosomatische, psychosoziale, durch das Sjögren-Syndrom bedingte und nicht durch die Grunderkrankung bedingte Komponenten bei der Entstehung diskutiert.
Hohe Entzündungszeichen, eine Hypothyreose, eine Anämie oder ein Lymphom sollten ausgeschlossen werden.
Medikamentös stehen Hydroxychloroquin und niedrig dosierte Glukokortikoide zur Verfügung.
Regelmäβiges körperliches Training, z.B. 3 × 30–45 Min. Walking pro Woche, kann die Symptome nichtmedikamentös bessern.
  • Wichtig ist – wie oben angeführt – eine konsequente Behandlung der Sicca-Symptomatik, um die Lebensqualität zu verbessern. Auf die Co-Morbidität, z.B. eine Depression, ist zu achten.

Raynaud-Syndrom
Neben
  • Kälteschutz, Wärmeapplikation und

  • Vermeidung von vasopressorischer Pharmaka, z.B. Migränemedikamente, β-Rezeptorenblocker

kommen verschiedene Vasodilatanzien zum Einsatz:
  • Nitroglycerin. Eine Salbenpräparation steht nicht mehr zur Verfügung!

  • Kalziumantagonisten

  • ACE-Hemmer, AT-1-Rezeptorenblocker

  • α-Adrenorezeptorenblocker

  • Phosphodiesterase-Inhibitoren

  • Endothelinantagonisten

  • Prostaglandine.

Bewährt haben sich warme Sand-, Linsen- und Paraffinbäder mehrmals täglich.
Krankheitsbewältigung
Information, Schulung und empathische Patientenführung im Langzeitverlauf verbessern den alltäglichen Umgang mit der Erkrankung. Eine gute Kontrolle der Schmerzen und Sicca-Symptomatik trägt zur Verbesserung der Lebensqualität und damit zur Alltagsbewältigung bei.
Bei gravierenden Problemen sollte vor einer psychologischen Betreuung nicht zurückgeschreckt werden.
Zusammenfassung der Therapieoptionen
In Tabelle 4 sind die möglichen Therapieoptionen, gewichtet nach ihrer Evidenzstärke, zusammenfassend dargestellt.
Abbildung 1 zeigt einen Algorithmus für die Behandlung des Sjögren-Syndroms.

Schwangerschaft und Sjögren-Syndrom

Bei Patientinnen mit Anti-SS-A- und selten -SS-B-Antikörpern ist die Gefahr eines sog. neonatalen Lupus-Syndroms – reversibel – und eines kompletten kongenitalen Herzblocks beim Kind – i.d.R. irreversibel – erhöht.
Das Risiko für Anti-SS-A positive Mütter, ein Kind mit Herzblock zu gebären, liegt bei ca. 12,5%. Weitere Manifestationen wie Leberwertanstiege werden selten beobachtet und sind meist unproblematisch.
Ein Antiphospholipidantikörper-Syndrom kann zu Früh- und Spätaborten führen.

CAVE

! Immunsuppressive Medikamente müssen wegen potenzieller Keimschädigung bei Konzeptionswunsch abgesetzt werden. In Vorbereitung auf eine Schwangerschaft sollten Anti-SS-A- und -SS-B-Antikörper sowie Anticardiolipin-Antikörper und das Lupusantikoagulans bestimmt werden.

Der neonatale Lupus mit Hautmanifestationen bildet sich häufig spontan durch Abbau der mütterlichen Antikörper im geborenen Kind innerhalb der ersten 3–6 Lebensmonate zurück. Eine Glukokortikoidbehandlung ist nur selten erforderlich.
Feten mit komplettem Herzblock sollten bereits ab Diagnosesicherung in utero an einem Zentrum betreut werden. Initial kann mit dem plazentagängigen Dexamethason 4 mg/Tag und bei fetaler Bradyarrhythmie mit Sympathomimetika über die Mutter behandelt werden. In Einzelfällen können eine Plasmapherese oder i.v. Immunglobuline eingesetzt werden; deren Wert nicht durch klinische Studien gesichert sind.
Postnatal besteht nach Ausschöpfung einer Glykosidtherapie die Möglichkeit der Schrittmacherbehandlung beim Kind. Bis zum 3. Lebensjahr erhalten fast alle Kinder mit neonatalem Herzblock einen Herzschrittmacher.
Die peripartale Überwachung und sofortige Bereitschaft zur postnatalen Schrittmacherimplantation erfordern eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit. Eine sorgfältige Schwangerschaftsvorbereitung und -beratung – Medikamente, Antikörperbestimmung, Organscreening – und -überwachung durch Gynäkologen einschlieβlich sonographischer und echokardiographischer Feindiagnostik ist in jedem Fall zu empfehlen.

CAVE

! Schwangerschaften von Sjögren-Patientinnen bedürfen einer besonderen Vorbereitung und ggf. Überwachung aufgrund des erhöhten Risikos für einen kongenitalen Herzblock. Elektrokardiographische Kontrollen und ab der 16. bis einschl. 31. Schwangerschaftswoche echokardiographische Untersuchungen sind empfehlenswert, wenn Anti-SS-A-Antikörper nachweisbar sind.

Niedrig dosierte Acetylsalicylsäure und Heparin werden zur Prävention von Schwangerschaftskomplikationen beim Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom eingesetzt.

Lymphomrisiko

Seit 1978 ist bekannt, dass das primäre Sjögren-Syndrom mit einem erhöhten Lymphomrisiko assoziiert ist. Die Häufigkeit im Gesamtkollektiv wird mit etwa 5% angegeben. Unterschiedliche Studien haben eine bis zu 44-fache Risikoerhöhung, im Mittel 16-fache gegenüber der Normalbevölkerung errechnet. Die Genese der Lymphomentwicklung ist unklar, obwohl eine lokal exzessive B-Zellaktivierung in den entzündeten Drüsen vermutet wird.
Die weit überwiegende Mehrzahl erkrankt an einem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, wobei die Angaben zur Dignität in der Literatur widersprüchlich sind: Fanden Voulgarelis et al. in 32 von 38 Fällen – entsprechend bei 69,7% – niedrigmaligne MALT-Lymphome, so berichteten Theander et al. ein umgekehrte Verhältnis: 58% hochmaligne NHL.
Für die Langzeitbetreuung der Patienten mit SS ist die Lymphomgefährdung von Bedeutung, wenn auch die Prognose bei den niedrigmalignen Erkrankungen durch Früherkennung nicht verbessert wird.
  • Patienten, die die amerikanisch-europäischen Klassifikationskriterien nicht erfüllen, scheinen kein erhöhtes NHL-Risiko aufzuweisen.

Grundsätzlich unterliegen Patienten mit sekundärem Sjögren-Syndom nicht demselben erhöhten Risiko wie Patienten mit primärem Sjögren, wobei ein erhöhtes Risiko für B-Zell-NHL auch bei rheumatoider Arthritis und SLE besteht.
Als Risikofaktoren für die Entwicklung von Lymphomen gelten:
  • erniedrigter Komplementfaktor C3

  • erniedrigter und erhöhter Komplementfaktor C4

  • CD4+-T-Zell-Lymphompenie

  • erniedrigte CD4+/CD8+-Ratio

  • palpable Purpura, kutane Vaskulitis

  • persistierende Parotisschwellung

  • Organmanifestationen mit lymphatischen Infiltrationen wie die periphere Polyneuropathie, eine Vaskulitis oder die Glomerulonephritis, die von periepithelialen Infiltrationen z.B. bei interstitieller Nephritis abgegrenzt werden müssen.

Liegt ein oder liegen mehrere dieser Risikofaktoren vor, so empfehlen sich viertel- bis halbjährliche Kontrolluntersuchungen: Anamnese, Untersuchung, Sonographie der Halsweichteile und der Speicheldrüsen, jährliches Röntgen-Thorax und jährliche Abdomensonographie.
In den publizierten gröβeren Fallserien waren die malignen Lymphome vorwiegend im Kopf-Hals-Bereich lokalisiert, selten pulmonal oder abdominell, sehr selten wird über isolierte Knochenmarkinfiltrate berichtet. Allerdings sind Lymphome an anderen Körperregionen durchaus möglich.
Therapieoptionen für Lymphome sind neben der Verlaufsbeobachtung (watch and wait) bei niedrigmalignen NHL:
  • verschiedene Chemotherapien als Monotherapie oder Kombinationen

  • die Immuntherapie mit Rituximab

  • eine Radiatio (involved field, extended field)

  • operative Interventionen

  • neuerdings die Radioimmuntherapie: 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan – Ziel-Antigen ist CD20, Tiuxetan = Chelator (in den USA zugelassen als Zevalin) – in Kombination mit Rituximab 250 mg/m2 und 111Indium-Ibritumomab

  • die autologe Knochenmark- und die periphere Stammzelltransplantation.

Die Behandlung orientiert sich an den aktuellen NHL-Protokollen und sollte an Zentren erfolgen.
Die Lebenserwartung des Gesamtkollektivs der Patienten mit einem primären Sjögren-Syndrom entspricht derjenigen der vergleichbaren Normalbevölkerung. Ein erhöhtes Mortalitätsrisiko besteht bei Auftreten eines Lymphoms. Das Lymphomrisiko steigt mit zunehmender Krankheitsdauer.

Als Faustregel gilt:

Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom und extraglandulären Manifestationen haben ein erhöhtes Risiko für ein B-Zell-NHL. Diese Risikopatienten bedürfen einer Langzeitüberwachung.

Kasuistik
Vorgeschichte
Eine 52-jährige Patientin kommt zur Rehabilitation mit der Diagnose einer rheumatoiden Arthritis. Die Diagnose wurde vor ca. 1,5 Jahren aufgrund von Schwellungen der Handgelenke, Fingergrund- und -mittelgelenke und eines kernspintomographischen Befunds gestellt. Darin wird ein Knochenmarködem des Os capitatum und des Os lunatum befundet.
Auf den aktuell angefertigten Röntgenbildern der Hände d.p. (1,5 Jahre nach Diagnosestellung) ist keine erosive Veränderung zu erkennen, auch das Fuβskelett weist keine pathologischen Befunde auf. Die Patientin hatte Methotrexat, welches verordnet worden war, vor ca. 4 Monaten selbstständig abgesetzt, da die Beschwerden vollständig rückläufig waren.
Anamnese
Auf genaues Nachfragen berichtet die Patientin
  • über eine Mundtrockenheit, die “schon sehr lange” bestehe

  • gelegentlich trockene Augen

  • auch von einer Hauttrockenheit.

Es finden sich keine:
  • Raynaud-Phänomene

  • Hautveränderungen

  • ausgeprägte Müdigkeit oder Leistungsminderung.

Befunde
Untersuchung
  • keine synovialitischen Gelenkschwellungen

  • geringe konjunktivale Injektion beider Augen

  • trockene, gering gefelderte Zunge

  • Zahnstatus saniert und altersentspechend.

Labor
Im Normbereich lagen:
  • Anti-CCP-Antikörper

  • Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

  • C-reaktives Protein

  • Komplementfaktoren.

Pathologisch waren:
  • deutlich erhöhte Anti-SS-A(Ro)-Antikörper

  • mäβig erhöhter Rheumafaktor

  • ANA 1 : 2.560 (Norm < 1 : 40)

  • Schirmer-Test: links 0 mm/5 Min., rechts 1 mm/5 Min. (Norm > 10 mm/5 Min.)

  • Saxon-Test: 1,5 g/2 Min.

Auf eine weitere Diagnostik, z.B. Speicheldrüsenbiopsie und augenärztliche Vitalfärbungen, wurde im Rahmen der Rehabilitation verzichtet.
Diagnose
Dringender V.a. primäres Sjögren-Syndrom mit nichterosiver Polyarthritis beider Hände. DD: sekundäres Sjögren-Syndrom bei bisher nichterosiver rheumatoider Arthritis.
Therapieempfehlung und Verlauf
Eine Organmanifestation konnte ausgeschlossen werden. Da es zu keinem Rezidiv der Arthritiden gekommen ist und keine Destruktionen bestehen, sahen wir aktuell keine Indikation für eine immunsuppressive Therapie, auch eine Medikation mit Hydroxychloroquin ist nicht zwingend erforderlich.
Wir etablierten eine regelmäβige Therapie mit konservierungsmittelfreien Augentropfen, künstlichen Speichel in Form eines Mundsprays bei Bedarf.
Die Patientin wurde über die Krankheit und ihren Verlauf ausführlich informiert.
Da keine Risikofaktoren für eine Lymphomentwicklung bestehen, empfahlen wir eine Verlaufsbeobachtung mit zweimal jährlichen Vorstellungen beim Rheumatologen und einmal jährliche radiologische Verlaufskontrolle.
Bei weiterhin fehlender Destruktivität können Arthritiden symptomatisch mit nichtsteroidalen Antiphlogistika und ggf. kurzfristig mit Glukokortikoiden behandelt werden.
Bei Therapieresistenz oder rezidivierendem Auftreten können Antimalariamedikamente oder Methotrexat erwogen werden.
Fazit
Die 52-jährige Patientin präsentierte sich 1,5 Jahre vor der Rehabilitation mit Synovialitiden beider Hände. Trockenheitsbeschwerden wurden nicht bewusst wahrgenommen oder als wenig störend empfunden und nur auf genaues Nachfragen angegeben. Die fehlenden Erosionen des Handskeletts und der Vorfüβe, der hochpathologische Schirmer-Test und die serologischen Befunde – SS-A hoch positiv, nachweisbarer Rheumafaktor – lassen an ein primäres Sjögren-Syndrom denken. Der Fall zeigt die teils erhebliche Diskrepanz zwischen subjektivem Empfinden und objektiven Befunden. Bereits zu Beginn einer symmetrischen Polyarthritis lohnt es sich, nach Symptomen einer Kollagenose zu fahnden und bei Hinweisen gezielt Labordiagnostik zu veranlassen und Befunde zu erheben.
Die Patientin war zu den von ambulanten Therapeuten empfohlenen Verlaufskontrollen nicht mehr erschienen und hatte die Methotrexat-Therapie selbstständig abgesetzt. Diese Tatsache zeigt, dass Betroffene genau instruiert und durch Verlaufskontrollen eng geführt werden müssen.

Literatur

Atkinson et al., 2005

J.C. Atkinson M. Grisius W. Massey Salivary hypofunction and xerostomia: diagnosis and treatment. Dent Clin North Am 49 2 2005 309 326

Cummins et al., 2003

M.J. Cummins A. Papas G.M. Kammer P.C. Fox Treatment of primary Sjogren's syndrome with low-dose human interferon-a administered by the oromucosal route: combined phase III results. Arthritis Rheum 49 2003 585 593

Dörner, 2010

T. Dörner Therapy: Hydroxychloroquine in SLE: old drug, new perspectives Nat Rev Rheumatol. 6 1 2010 10 11 Jan

Ioannidis et al., 2002

J.P. Ioannidis V.A. Vassiliou H.M. Moutsopoulos Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjogren's syndrome. Arthritis Rheum 46 3 2002 741 747

Manthorpe and Manthorpe, 2005

R. Manthorpe T. Manthorpe Das primäre Sjögren-Syndrom – Epidemiologie und Prognose. Akt Rheumatol 30 2005 23 26

Mavragani and Moutsopoulos, 2005

C.P. Mavragani H.M. Moutsopoulos Immunsuppression und Immunmodulation beim Sjögren-Syndrom – Was ist bewiesen? Lindert sie die Sicca-Symptome? Akt Rheumatol 30 2005 66 70

Mavragani et al., 2006

C.P. Mavragani N.M. Moutsopoulos H.M. Moutsopoulos The management of Sjögren's syndrome. Nature Clinical Practice Rheumatology 2 2006 252 261

Messmer, 2005

E.M. Messmer Differenzierte Therapie der Keratoconjunctivitis sicca beim Sjögren-Syndrom. Akt Rheumatol 30 2005 59 65

Noble et al., 2004

B.A. Noble R.S.K. Loh S. MacLennan Comparison of autologous serum eye drops with conventional therapy in a randomised controlled crossover trial for ocular surface disease. Br J Opthalmol 88 2004 647 652

Ramos-Casals and Font, 2005

M. Ramos-Casals J. Font Primary Sjögren's syndrome: current and emergent aetiopathogenic concepts. Rheumatology 44 2005 1354 1367

Ramos-Casals et al., 2005

M. Ramos-Casals A.G. Tsioufas G. Font Primary Sjögren's syndrom: new clinical and therapeutic concepts. Ann Rheum Dis 64 2005 347 354

Seror et al., 2010

R. Seror P. Ravaud S. Bowman G. Baron A. Tzioufas E. Theander Gottenberg J-E H. Bootsma Mariette X C. Vitali EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI): Development of a consensus systemic disease activity index in primary Sjögren's syndrome Ann Rheum Dis 69 6 2010 1103 1109 Jun

Sjögren, 1933

H.S.C. Sjögren Zur Kenntnis der Keratoconjunctivitis sicca (Keratitis filiformis bei Hypofunktion der Tränendrüsen) Acta Ophthalmologica, Copenhagen supplement II 1933 1 151

Stiller, 2005

M. Stiller Die orale Komponente des Sjögren-Syndroms – diagnostische Aspekte und zahnmedizinisch-therapeutische Konsequenzen. Akt Rheumatol 30 2005 41 45

Theander et al., 2006

E. Theander G. Henriksson O. Ljungberg T. Mandl R. Manthorpe L.T.H. Jacobsson Lymphoma and other malignancies in primary Sjögren's syndrome: a cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors. Ann Rheum Dis 65 2006 796 803

Tomiak and Dörner, 2006

C. Tomiak T. Dörner Sjögren-Syndrom – Aktuelle Aspekte aus rheumatologischer Sicht. Z Rheumatol 65 2006 505 519

Vivino et al., 1999

F.B. Vivino I. Al-Hashimi Z. Khan F.G. LeVeque Salisbury P.L. 3rd T.K. Tran-Johnson C.C. Muscoplat M. Trivedi B. Goldlust S.C. Gallagher Pilocarpine tablets for the treatment of dry mouth and dry eye symptoms in patients with Sjögren syndrome: a randomized, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter trial Arch Intern Med. 159 1999 174 181 P92–01 Study Group

Vitali et al., 2002

C. Vitali S. Bombardieri Jonsson R Classification criteria for Sjögren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the America-European-Consensus Group. Ann Rheum Dis 61 2002 554 558

Voulgarelis et al., 1999

M. Voulgarelis U.G. Dafni D.A. Isenberg H.M. Moutsopoulos Malignant lymphoma in primary Sjögren's syndrome. A multicenter, retrospective, clinical study by the European concerted Action on Sjögren's syndrome. Arthritis Rheum 42 1999 1765 1772

Zintzaras et al., 2005

E. Zintzaras M. Voulgarelis H.M. Moutsopoulos The risk of lymphoma development in autoimmune diseases: a meta-analysis Arch Intern Med 165 20 2005 2337 2344

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen