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B978-3-437-22107-1.50416-7

10.1016/B978-3-437-22107-1.50416-7

978-3-437-22107-1

Staphylokokken

K. Becker

Kernaussagen

  • Staphylokokken sind fakultativ pathogene Erreger und besiedeln die Haut und die Schleimhäute von Mensch und Tier. Etwa ein Viertel bis ein Drittel der Bevölkerung ist permanent asymptomatisch nasal mit S. aureus kolonisiert.

  • Staphylokokken sind haufenförmig wachsende, grampositive Kokken. Sie werden diagnostisch und klinisch nach dem Besitz der Koagulase in koagulasepositive (beim Menschen: Staphylococcus aureus) und koagulasenegative Staphylokokken (KNS) eingeteilt.

  • S. aureus produziert stammspezifisch eine Vielzahl verschiedener Virulenzfaktoren, die den Erreger zur Adhäsion, Invasion, Persistenz und Aggression gegenüber dem Wirt befähigen. Einige Toxine sind für die Genese toxinvermittelte Syndrome (u. a. Toxic-Shock-Syndrome-Toxin) verantwortlich bzw. mit (per)akuten Infektionsverläufen (▸-Toxin, Panton-Valentine-Toxine) assoziiert worden. Viele KNS sind spezies- und stammspezifisch durch den Besitz von Adhäsinen zur Anheftung an natürliche und künstliche Oberflächen charakterisiert.

  • S. aureus ist einer der häufigsten Erreger ambulant oder nosokomial erworbener bakterieller Infektionen. Er verursacht ein breites Spektrum pyogener Infektionen der Haut und Weichgewebe sowie innerer Organe/Organsysteme einschließlich systemischer Verläufe (u. a. Endokarditis, Sepsis).

  • KNS verursachen typischerweise fremdkörperassoziierte Infektionen (S. epidermidis- Gruppe). S. saprophyticus wird mit akuter Urethritis assoziiert. Hämatogene Infektionen mit S. lugdunensis (Endokarditis) sind wie S. aureus-Infektionen einzustufen.

  • Fast alle Staphylokokken-Isolate im Krankenhaus bilden eine Betalaktamase, die zur Resistenz gegenüber nicht penicillinasefesten Penicillinen führt. S. aureus wird durch den Erwerb des mecA- Gens als Teil eines mobilen genetischen Elements (SCCmec) resistent gegenüber Betalaktam-Antibiotika, sog. MRSA (methicillinresistenter (MR) S. aureus). Die Methicillinresistenz ist häufig mit einer Multiresistenz verknüpft, d. h. es bestehen Resistenzen gegenüber weiteren Antibiotikaklassen. MRSA bedingen erhebliche therapeutische und krankenhaushygienische Probleme. Auch KNS (S. epidermidis, S. haemolyticus) sind im Krankenhaus zumeist methicillinresistent.

  • Der Nachweis von Staphylokokken erfolgt mittels Kultur, die die Speziesdifferenzierung, Empfindlichkeitsbestimmung und ggf. Genotypisierung erlaubt. Für das MRSA-Screening sind zum Zeitgewinn auch molekulargenetische Schnellteste (PCR) geeignet, die jedoch stets von einer Kultur begleitet sein müssen.

  • Die Verhinderung von MRSA-Übertragungen in medizinischen Einrichtungen ist eine der wichtigsten krankenhaushygienischen Aufgaben, bei der die konsequente Einhaltung der entsprechenden Maßnahmen zur MRSA-Prophylaxe ständige Aufgabe aller in der Patientenbetreuung involvierten Beschäftigten ist.

  • Die Antibiotikatherapie ist primär abhängig von der Empfindlichkeit gegenüber den Betalaktamen. Abgesehen von heute seltenen, sicher penicillinempfindlichen Isolaten, sind Isoxazolylpenicilline bzw. Erst- oder Zweitgenerations-Cephalosporine die Mittel der Wahl für methicillinsensible S. aureus (MSSA). Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin) sowie Linezolid, Daptomycin bzw. Tigecyclin sind geeignet für die MRSA-Therapie. Je nach Empfindlichkeitsprofil sind Clindamycin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol sowie (nicht als Monotherapie) Rifampicin, Fusidinsäure und Fosfomycin weitere Therapieoptionen.

Erreger

Zur Gattung Staphylococcus (Familie Staphylococcaceae) gehören fakultativ-pathogene, grampositive Haufenkokken mit derzeit mehr als 40 beschriebenen Arten und über 20 Unterarten. Zu ihnen zählen Staphylococcus aureus als humanassoziierter Vertreter koagulasepositiver Staphylokokken sowie die Gruppe der koagulasenegativen Staphylokokken (KNS) mit S. epidermidis, S. haemolyticus, S. saprophyticus und S. lugdunensis als wichtigste Vertreter. Ihre besondere Bedeutung erwächst den Staphylokokken durch ihre Transmissibilität und der häufig vorkommenden Multiresistenz.

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus ist der human- und veterinärmedizinisch wichtigste Vertreter der Staphylokokken. Die koagulase- und Clumping Factor-positive Spezies ist in stammspezifischer Ausprägung in der Lage, eine große Anzahl verschiedenster, oft multifunktioneller und funktionell redundanter Virulenzfaktoren zu bilden, die in die Adhäsion, Aggression, Invasion, Persistenz sowie in die Evasion der angeborenen und erworbenen Immunabwehr involviert sind. Andere koagulasepositive bzw. -variable Spezies, z. B. S. intermedius, S. pseudintermedius, S. hyicus und S. schleiferi subsp. coagulans, sind vorrangig tieradaptiert und finden sich selten (nach Tierkontakt) bis nie in humanem Untersuchungsgut.
Zur Adhäsion dienen Oberflächenproteine wie das das Protein A (Spa) und die MSCRAMM-Proteine (Microbial Surface Components Recognizing Adhesive Matrix Molecules). Sie vermitteln die Anheftung des Erregers an Wirtszellen, extrazelluläre Matrixproteine und Fremdkörper. Zu ihnen zählen z. B. der Clumping Factor (Fibrinogenrezeptor) und eine Vielzahl fibrin-, fibronectin-, thrombin-, elastin-, laminin- und kollagenbindender Proteine. Weitere Adhäsine, z. B. EAP und EMP, wurden unter dem Begriff SERAM (Secretable Extended Repertoire Adhesive Molecules) zusammengefasst, da sie zusätzlich zu adhäsiven Funktionen auch z. B. in die Immunmodulation und Wundheilung eingreifen.
S. aureus- Stämme können mit unterschiedlichen Toxinen (pyrogene Superantigen-Toxine, Exfoliativtoxine, Zytotoxine) zur Aggression ausgestattet sein. Zytolytische Toxine umfassen Hämolysine, z. B. α-Toxin, und Leukozidine. Zu letzterer Gruppe zählt auch das Panton-Valentine-Leukozidin (PVL). Einige S. aureus-assoziierte Erkrankungsbilder werden durch definierte Exotoxine, wie pyrogene Superantigentoxine (PTSAgs) und Exfoliativtoxine (ETs), verursacht. Zu den PTSAgs zählen das Toxic-Shock-Syndrome-Toxin-1 (TSST-1) und die Staphylokokken-Enterotoxine (SEs). Alle PTSAgs sind in der Lage, hohes Fieber und einen systemischen Schock auszulösen und die Immunabwehr zu modulieren. Die „klassischen” Enterotoxine (SEA bis SEE) besitzen zusätzlich eine starke emetische Wirkung.
Nach erfolgter Adhärenz verfügt S. aureus über eine umfangreiche Ausstattung, um in das Wirtsgewebe einzudringen. An der Invasion sind mehrere Enzyme (Nukleasen, Phospholipasen, Kollagenasen und Hyaluronidasen) und Exotoxine (Hämolysine) beteiligt.
Von besonderer Bedeutung für die Etablierung von S. aureus-Infektionen sind Evasions strategien des Erregers, wie zur Phagozytoseabwehr, zur Inaktivierung des Komplementsystems, und der Inhibierung der Chemotaxis von Leukozyten. Hier spielen u. a. die Biofilmbildung, die erregereigene Mikrokapsel, phagozytenzerstörende Hämolysine und Leukozidine sowie eine Vielzahl weiterer Faktoren (Protein A, Staphylokinase, Efb, CHIPS, SCIN, SSLs) eine Rolle. Auch gegen die Wirkung sog. antimikrobiellwirksamer Peptide (CAMPs) des Wirts, die die Haut des Wirts gegen eindringende Mikroorganismen schützen, hat S. aureus wirksame Strategien entwickelt.
Durch die Ausprägung phänotypischer Varianten, die – aufgrund ihres reduzierten Wachstums auf soliden Nährmedien – als „Small Colony Variants” (SCV) bezeichnet werden, ist S. aureus (aber auch KoNS-SCVs) zur intrazellulären Persistenz befähigt. Dadurch können SCVs sowohl der Immunabwehr als auch der Therapie mit nicht intrazellulär wirksamen Antibiotika ausweichen.

CAVE

Stark α-Toxin- oder PVL-produzierende Stämme können hoch aggressive Krankheitsverläufe mit hoher Letalität bedingen, z. B. ausgeprägte Klappendestruktionen bei akuter Endokarditis, nekrotisierende Fasziitiden/Myositiden und nekrotisierende hämorrhagische Pneumonien.

Koagulasenegative Staphylokokken

S. epidermidis-Gruppe
Diese phylogenetisch uneinheitliche, eher diagnostisch (novobiocinsensibel) und infektiologisch definierte Gruppe (Assoziation mit polymerassoziierten Infektionen) umfasst mehrere Spezies mit S. epidermidis und S. haemolyticus als klinisch relevanteste Arten; weitere häufigere Spezies sind S. capitis, S. hominis und S. warneri.
Insbesondere bei Einschränkungen der Opsonophagozytose, z. B. unter zytostatischer Therapie, bei unreifen Frühgeborenen oder an der Oberfläche inserierter Fremdkörper, sind Infektionen durch KNS dieser Gruppe zu beobachten.
S. epidermidis und abgestuft auch einige andere KNS besitzen die besondere Fähigkeit irreversibel an Polymeroberflächen zu adhärieren und diese durch Proliferation zu besiedeln. Im Verlauf der Kolonisierung kommt es durch interzelluläre Adhäsion und Produktion extrazellulärer Substanzen zum Aufbau eines Bioftlms bestehend aus multiplen Staphylokokkenzelllagen und Serumproteinen (u. a. Fibrinogen). Der Biofilm kann die Staphylokokken vor Wirtsabwehrmechanismen, wie der Opsonophagozytose, sowie vor der Wirkung von Antibiotika schützen.
S. saprophyticus subspec. saprophyticus
Für diese humanassoziierte Subspezies von S. saprophyticus wurden verschiedene Virulenzfaktoren dokumentiert, die die spezifische Affinität zum Uroepithelium und das damit verbundene pathogene Potenzial erklären können. Hierbei scheint eine Urease von primärer Bedeutung für die Zerstörung des Uroepithels zu sein. Neben der Lipoteichonsäure agieren verschiedene Oberflächenproteine als Adhäsine, die teilweise auch als Hämagglutinine und/oder als Lektine fungieren.
S. lugdunensis
Eine Sonderrolle unter den KNS sowohl für die Resistenztestung als insbesondere auch hinsichtlich ihres pathogenen Potenzials nimmt diese koagulasenegative, aber Clumping Factor-positive Spezies ein.
Über die Ausstattung von S. lugdunensis mit Virulenzfaktoren ist bisher nur wenig bekannt, Hämolysine und einige als MSCRAMMs einzustufende Adhäsine sind beschrieben.

MERKE

S. lugdunensis ist von seinem pathogenen Potenzial bei invasiven Infektionen eher wie S. aureus, denn als KNS-Vertreter einzustufen!

Ätiologie und Krankheitsbilder

Staphylokokken besiedeln die Häute und Schleimhäute von Menschen und Tieren, wobei einige Arten eher ubiquitärer und andere eher wirtsspezifischer vorkommen. Gleiches gilt für die besiedelten Oberflächen, bei denen es Arten mit streng definierten Prädilektionsstellen (z. B. S. auricularis als Besiedler des menschlichen äußeren Gehörgangs) sowie Arten mit eher ausgedehnteren Besiedlungsarealen, z. B. S. epidermidis, vorkommen.

Staphylococcus aureus

Das primäre Habitat von S. aureus ist die vordere Nasenhöhle des Menschen, die bei ca. 20–30% der Bevölkerung permanent mit diesem Erreger besiedelt ist; der Rest ist intermittierend kolonisiert. Ausgehend von der Nasenhöhle werden insbesondere der Rachen und über die Hände andere Bereiche (Perinealbereich, intertriginöse Hautfalten und Vagina) besiedelt. Nicht selten wird S. aureus auch aus dem Fäzes isoliert.
S. aureus-Infektionen resultieren aus der Durchbrechung der Haut-/Schleimhaut-Barriere z. B. durch traumatische Ereignisse, auch iatrogener Natur (Operationen, Injektionen oder Insertionen von Fremdmaterialien). Hierbei ist der patienteneigene S. aureus-Klon zu etwa 80% die Quelle für nachfolgende septische und/oder andere pyogene invasive Infektionen.

MERKE

Es handelt sich bei S. aureus- Infektionen im Krankenhaus überwiegend um endogene Infektionen, wobei im Gesundheitssektor die Hände des medizinischen Personals die Hauptüberträger sind, ergänzt um kontaminierte Instrumente, Geräte u. a. Utensilien.

Als lokal prädisponierend für S. aureus-Infektionen können sich eine vorgeschädigte Haut u. a. bei Ulcus cruris, Psoriasis und atopischer Dermatitis sowie Fremdkörper erweisen. Funktionelle Phagozytosedefekte wie z. B. eine chemotherapiebedingte Neutropenie oder Diabetes mellitus können systemisch prädisponierend sein.
Die von S. aureus verursachten Krankheitsbilder unterteilen sich in pyogene Infektionen und toxinvermittelte Syndrome (Auswahl):
  • Haut- und Weichgewebeinfektionen

    • oberflächliche, nicht follikuläre Pyodermien: Impetigo contagiosa, Paronychie, Panaritium, sekundäre Infektion vorbestehender Dermatosen mit unterbrochener epithelialer Barriere

    • oberflächliche, follikuläre Pyodermien: Follikulitis, Furunkel, Karbunkel

    • tiefe Haut- und Weichteilinfektionen: kutane Abszesse, begrenzte Phlegmone (Zellulitis) oder Weichgewebeinfektion, tiefe Phlegmone, nekrotisierende Weichgewebeinfektionen (Necrotizing Skin and Soft Tissue Infections, nSSTI), Pyomyositis

  • Infektionen von Organen und Organsystemen

    • Mastitis

    • Empyem

    • Wundinfektion

    • Pneumonie

    • chronische Osteomyelitis

    • fremdkörperassoziierte Infektion (ohne Blutstrom-Zugang)

  • systemische Infektionen

    • Sepsis

    • Nativklappen-Endokarditis

    • fremdkörperassoziierte Infektion (mit Blutstrom-Zugang)

    • akute hämatogene Osteomyelitis

  • toxinvermittelte Erkrankungen

    • Staphylokokken-Toxic-Shock-Syndrom (TSS)

    • Staphylokokken-Lebensmittelvergiftung (Enterotoxikose)

    • Staphylococcal-Scalded-Skin-Syndrom (SSSS).

Während klassische S. aureus-Infektionen überwiegend durch einen akut-aggressiven Verlauf gekennzeichnet sind, wird der SCV-Phänotyp mit chronisch-rezidivierenden Infektionsverläufen (u. a. Osteomyelitis, Haut- und Weichgewebeinfektionen) und Besiedlungen bzw. Infektionen der Lunge von Mukoviszidose-Patienten assoziiert.

Koagulasenegative Staphylokokken

S. epidermidis-Gruppe
Diese KNS-Arten besiedeln mit unterschiedlicher Präferenz die Haut und die Schleimhäute des Menschen.
Ohne das Vorliegen prädisponierender Faktoren sind Infektionen mit diesen KNS aufgrund ihrer generell geringeren Virulenz selten. Ein nicht fulminanter, chronisch-larvierter Verlauf kennzeichnet ihr klinisches Bild.
Bei abwehrgeschwächten, insbesondere neutropenischen Patienten sind KNS der S. epidermidis-Gruppe die häufigsten Sepsiserreger. Gleiches gilt für Früh- und Neugeborene mit nicht ausgereiftem Phagozytose-System.

CAVE

Bei i. v.-Heroinsüchtigen ist an eine KNS-verursachte Rechtsherzendokarditis zu denken!

Die größte klinische Relevanz dieser Gruppe erwächst aus der Besiedlung von transient oder permanent gelegten bzw. implantierten Fremdkörpern aus Polymermaterial, die zu den sogenannten polymerassoziierten Infektionen führt. Typische fremdkörperassoziierte Infektionen und Syndrome umfassen:
  • Bakteriämie/Sepsis/Endokarditis: bei intravaskulären Kathetern und Portsystemen, Herzschrittmachern, künstliche Herzklappen, ventrikulären Assistsysteme, ventrikulo-atrialen Shunts

  • Peritonitis: bei Kathetersystemen zur chronischen ambulanten Peritonealdialyse, ventrikulo-/lumbo-peritonealen Shunts

  • Ventrikulitis: bei externen Ventrikel-Shunts, ventrikulo-ventrikulären/-atrialen/-peritonealen Shunts

  • aseptische Gelenkprothesenlockerung: bei Gelenkprothesen

  • Kapselfibrose bzw. -kontraktur: bei Mammasilikonprothesen

  • Late-Onset-Endophthalmitis: bei artifiziellen Linsen.

CAVE

Auch bei KNS kann es bei Fortbestehen des Infektionsherds, z. B. besiedelte implantierte Fremdkörper, zur generalisierten, abszedierenden Metastasierung in parenchymatöse Organe mit Todesfolge kommen!

S. saprophyticus subspec. saprophyticus
Diese KNS-Subspezies besiedelt Rektum und Urogenitaltrakt (im Schrifttum zumeist vereinfachend als S. saprophyticus bezeichnet) und ist bei jungen, geschlechtsaktiven Personen ein häufiger Erreger des sog. Dysurie-Syndroms bei Frauen bzw. seltener einer unspezifischen Urethritis bei Männern. In Einzelfällen wurden auch Prostatitiden und Pyelonephritiden – teilweise mit Urosepsis-Komplikation – beschrieben.
S. lugdunensis
S. lugdunensis besiedelt die Haut, insbesondere die unteren Extremitäten und den unteren Rumpf. Während seine Rolle als Erreger von Haut- und Wundinfektionen strittig ist, ist er bekannt als kausales Agens akuter, oft hoch aggressiver Endokarditiden (bei Nativ- und Kunstklappen) u.a. mit Klappenruptionen und embolischen Komplikationen. Auch Fremdkörperinfektionen sind beschrieben.

CAVE

S. lugdunensis- Endokarditiden (nativ oder bei Klappenersatz) verlaufen häufig (per)akut und sind mit hoher Mortalität assoziiert.

Diagnostik

Entscheidend ist der kulturelle Nachweis der Staphylokokken als Grundvoraussetzung für die Speziesidentifizierung und Empfindlichkeitsbestimmung sowie u. U. für weitere Untersuchungen, z. B. Nachweis von Toxingenen, MRSA-Typisierung. Untersuchungsgut wird aus den betroffenen Arealen gewonnen; wenn sinnvoll und möglich sind Gewebeproben zu bevorzugen, ansonsten z. B. Abstriche bzw. Punktate. Bei hämatogenen Prozessen bzw. schweren Organinfektionen sind ca. 3–5 Blutkulturen zu verschiedenen Zeitpunkten möglichst vor Antibiotika-Applikation zu gewinnen.
Staphylokokken sind relativ anspruchslose Bakterien und lassen sich auf einem breiten Spektrum von festen, z. B. Columbia-Schafblutagar, und flüssigen, z. B. mit Dextrose-Nährbouillon, Nährmedien an züchten, die über 1–2 Tage (bei SCV-Verdacht: bis zu 4 Tage) bei 35–37 °C bebrütet werden. Selektiv- bzw. chromogene Nährböden werden für spezielle Fragestellungen in der Lebensmittel- und Krankenhaus-Hygiene bzw. zum MRSA-Screening eingesetzt.

MERKE

Entscheidend für die klinische Bewertung des angezüchteten Staphylokokken-Isolats und seiner Therapie sowie für möglicherweise erforderliche krankenhaushygienische Konsequenzen ist die sichere Abgrenzung der koagulasepositiven Spezies S. aureus von der Gruppe der KNS sowie die Bestimmung der Methicillinresistenz.

Ausgehend von der Koloniemorphologie, dem mikroskopischen Bild (grampositive Haufenkokken) und der Prüfung von Grundkriterien (positive Katalase-, negative Oxidasereaktion) wird die Gattungsund Spezieszugehörigkeit u. a. biochemisch, molekulargenetisch oder durch Massenspektrometrie bestimmt, z. B. MALDI-TOF-MS.
Abzugrenzen von dem Staphylokokken-Nachweis im Kontext einer Infektion ist das Screening auf eine Besiedlung mit MRSA (Achtung: bei der Untersuchungsgut-Einsendung entsprechend vermerken).

MERKE

Das kulturelle MRSA-Screening umfasst üblicherweise einen Nasenabstrich beider Nasenvorhöfe, auch ergänzt um einen Rachenabstrich. Liegen Wunden vor, sind diese immer in das Screening einzubeziehen.

Bei starkem MRSA-Verdacht bzw. erfolgtem -Nachweis kann die Einbeziehung weiterer Prädilektionsstellen sinnvoll sein, z. B. Leiste, Anal-/Perinealregion und Achsel.
Häufig werden spezielle MRSA-Screeningverfahren (chromogene Medien, PCR-Verfahren) eingesetzt, die einen Zeitvorteil bieten. PCR-basierte Schnellteste besitzen bei hoher Sensitivität einen sehr guten negativen Vorhersagewert, jedoch nur einen mäßigen positiven Vorhersagewert. PCR-Schnellteste sind parallel zu einem kulturellen Nachweis zu führen.

CAVE

MRSA-Schnellteste eignen sich weder zum Nachweis einer S. aureus- Infektion noch zur MRSA-Eradikationskontrolle.

Die labordiagnostische Untermauerung eines klinischen Verdachts auf TSS und SSSS bzw. einer S. aureus- Enterotoxikose beruht auf dem fehlenden Nachweis eines protektiven Antikörpertiters (TSS [SSSS]) bzw. mit geringerer Aussagekraft auf dem Nachweis einer entsprechenden Toxingen-Ausstattung bei einem im Zusammenhang mit der Erkrankung kultivierten Isolat (TSS, SSSS, Enterotoxikose). Bei einer Enterotoxikose durch präformierte Toxine kann auch der Toxinnachweis aus dem Stuhl bzw. verdächtigen Lebensmitteln versucht werden.

MERKE

Die Labordiagnostik der toxinvermittelten Syndrome benötigt zusätzliche Untersuchungen (Speziallaboratorien).

Resistenzen

Die bei Staphylokokken sehr häufige Resistenz (speziesabhängig bis ca. 90%) gegenüber den nicht penicillinasefesten Betalaktamantibiotika (Benzylpenicilline, Amino- und Ureidopenicilline) ist betalaktamasevermittelt.
Die Methicillin-Resistenz (MR) und damit (fast) komplette Betalaktamresistenz wird bei allen Staphylokokken-Spezies auf gleicher genetischer Grundlage kodiert. Verantwortlich ist das mecA-Gen (bzw. sehr selten ein Genhomolog, mecC), das Teil eines mobilen Elements, der sog. „Staphylococcus chromosomal cassette mec” (SCCmec), ist. Derzeit sind elf SCCmec-Typen mit mehreren Subtypen bekannt. Das phänotypische Korrelat der mecA-kodierten Methicillin-Resistenz besteht in der Bildung eines zusätzlichen Penicillinbindeproteins (PBP) 2a bzw. 2′, das ggf. die Aufgaben der betalaktaminaktivierten PBPs übernimmt. In Deutschland findet sich im Krankenhausbereich durchschnittlich ein Anteil von 20% MRSA, der einrichtungs- und stationsspezifisch stark variieren kann. Bei S. epidermidis und S. haemolyticus beträgt der Anteil von methicillinresistenten Isolaten im Krankenhaus bis ca. 80%. Methicillinresistenzen bei S. lugdunensis und S. saprophyticus sind sehr selten.

MERKE

MRSA führen durch den Wegfall der bakterizid wirkenden Betalaktamantibiotika und häufiger Multiresistenz zur Limitierung chemotherapeutischer Optionen und insbesondere dadurch zu erhöhter Morbidität und Mortalität. Ihre hohe Übertragbarkeit führt über notwendige krankenhaushygienische Maßnahmen zu zusätzlichem Personal- und Materialeinsatz und erhöhten Kosten.

Verminderte Empfindlichkeiten gegenüber Glykopeptiden bei MRSA/MR-KNS treten in Deutschland bei Staphylokokken insgesamt noch selten, etwas häufiger bei KNS (insbesondere gegenüber Teicoplanin) auf. Ausgehend von den Resistenzmechanismen werden VRSA (vanA-Resistenzmechanismus wie bei Enterokokken, führt zu vancomycinresistenten Stämme) und VISA („vancomycinintermediate” S. aureus mit verminderter Glykopeptid-Empfindlichkeit und Veränderungen der Zellwand als Ursache) unterschieden. VRSA sind weltweit extrem selten. VISA werden in vielen Ländern mit steigender Prävalenz beobachtet. Als mögliche Vorstufen in der Entwicklung hin zu VISA finden sich hVISA (heterogeneous VISA), die in der Resistenztestung als vancomycinempfindlich erscheinen, aber häufig Subpopulationen von Organismen mit verminderter Glykopeptidempfindlichkeit enthalten. Weiterhin wird über eine allmähliche, durchschnittliche Zunahme der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für Vancomycin bei MRSA und MSSA noch unterhalb der entsprechenden Grenzwerte berichtet. Dieses in der Literatur als „MIC creep” oder „MIC shift” bezeichnete Phänomen wird jedoch noch strittig diskutiert. Um diesen Entwicklungen Rechnung zu tragen, wurden 2009 von der EUCAST reduzierte Grenzwerte für Glykopeptide (resistent: > 2 mg/ml) festgelegt, womit in der Resistenztestung und für therapeutische Belange nicht mehr zwischen VRSA und VISA unterschieden wird.

CAVE

Die bakterizide Aktivität von Glykopeptiden auf MRSA ist bereits ab einer Vancomycin-MHK von 2 mg/l reduziert und eine Vancomycin-Therapie von systemischen Infektionen durch solche Erreger ist mit einer hohen Versagerrate assoziiert.

Während gegenüber neueren Substanzen (Linezolid, Daptomycin, Tigecyclin) erst sehr selten von Resistenzen berichtet wird, ist artund stammspezifisch häufig mit Resistenzen gegenüber weiteren Antibiotika/-klassen (Lincosamide, Makrolide, Fluorchinolone, Tetrazykline, Cotrimoxazol u. a.) zu rechnen.

Therapie

Grundsätzlich gelten für S. aureus und KNS die gleichen Kriterien zur Antibiotikatherapie; ggf. sind therapiebeeinträchtigende Faktoren zu berücksichtigen (z. B. chirurgische Maßnahmen bei Abszessen, Fremdkörper-Entfernung). Größte Therapierelevanz besitzen Resistenzen gegenüber Betalaktamantibiotika.

CAVE

Bei der kalkulierten Antibiotikatherapie von S. aureus ist die Wahrscheinlichkeit einer MRSA-bedingten Infektion abzuschätzen und ggf. sind MRSA-wirksame Antibiotika einzusetzen. Bei Verdacht auf KNS-Infektionen der S. epidermidis- Gruppe ist von methicillinresistenten Stämmen auszugehen.

Für sicher nichtpenicillinasebildende Isolate sind Benzylpenicilline (Penicillin G) die Substanzen mit höchster bakterizider Aktivität. Bei schweren Infektionen oder nicht zweifelsfreiem Ausschluss einer Betalaktamaseaktivität (z. B. auch durch ko-infizierende Mischflora) ist alternativ bzw. zusätzlich eine Gabe von fixen oder frei kombinierbaren Darreichungsformen von Betalaktamaseinhibitoren empfehlenswert.
Für penicillinasebildende Isolate sind Isoxazolylpenicilline (z. B. Oxacillin, Flucloxacillin) oder alternativ 1.- oder 2.-Generations-Cephalosporine (z. B. Cefazolin, Cefuroxim) einzusetzen. Cephalosporine der 3. und 4. Generation sind nur schwach oder nicht sicher ausreichend gegen Staphylokokken aktiv.
Im Falle von MRSA und MR-KNS weisen Betalaktamantibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Peneme) keine therapeutische Wirkung auf. Eine mögliche Ausnahme sind sog. MRSA-wirksame Cephalosporine, derzeit Ceftarolin, für die eine noch unzureichende Studienlage und eingeschränkte Zulassungen zu beachten sind. Einsetzbar sind Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin), die durch eine schlechte Gewebepenetrationsfähigkeit (insbesondere Lunge) und fehlende Bakterizidie gekennzeichnet sind. Von den Glykopeptiden ist – insbesondere bei KNS – Vancomycin zu bevorzugen, da gegenüber Teicoplanin häufiger resistente Isolate zu beobachten sind. Alternativ ist das bei Staphylokokken bakteriostatisch wirkende Linezolid (ein Oxazolidinon) applizierbar, das durch eine sehr gute Gewebspenetration (insbesondere auch in die Lunge) und Bioverfügbarkeit (Möglichkeit der Sequenzialtherapie) charakterisiert ist. Weitere alternative Substanzen sind das bakterizid wirksame Daptomycin (ein Lipopeptid) sowie das bakteriostatische Tigecyclin (ein Glycylcyclin), das auch gegen gramnegative Erreger wirksam ist. Letztere Substanzen sind auch für Vancomycin/Glykopeptid nicht (ausreichend) empfindliche MR-Staphylokokken eine Therapieoption.

MERKE

Wenn als empfindlich getestet, sind die bakterizid wirkenden Betalaktamantibiotika Mittel der ersten Wahl zur antibiotischen Therapie von S. aureus- und KNS-Infektionen.

Abhängig vom Resistenzprofil zeigen weitere Substanzen eine Staphylokokken-Wirksamkeit. Hierzu zählen Clindamycin (besonders für Haut- und Weichgewebeinfektionen aufgrund guter Gewebegängigkeit), Moxifloxacin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Makrolide/Ketolide, Tetrazykline sowie die älteren Fluorchinolone, wie Ciprofloxacin, zeigen nur eine schwache bzw. nicht sicher ausreichende Aktivität gegenüber S. aureus.
Für schwere Infektionen mit S. aureus wird (trotz geringer Evidenz) eine Kombinationstherapie mit Antibiotika anderer Substanzklassen empfohlen. Synergistische Wirkungen mit Betalaktamantibiotika und Glykopeptiden werden Aminoglykosiden (Cave: erhöhte Nephrotoxizität abwägen) zugeschrieben. Die sehr gut staphylokokkenaktiven Substanzen Rifampicin, Fusidinsäure und Fosfomycin sind aufgrund ihrer schnellen Resistenzentwicklung nur in Kombination mit anderen staphylokokkenwirksamen Antibiotika einzusetzen. Rifampicin besitzt den Vorteil einer intrazellulären Wirkung und wird deshalb auch als Kombinationspartner für eine Betalaktamtherapie im Fall von Infektionen mit Staphylokokken-SCVs empfohlen.

i. v. Dosierungen zur gezielten Therapie staphylogener Infektionen

Tab. 1
Substanz Mittlere Tagesdosierung (Erwachsene)1 Bemerkung
Penicillin G 2–24 (30) Mio. IE in 4–6 Dosen bei schweren Infektionen ausreichend hoch dosieren; 1.000 IE = 0,6 mg
Oxacillin 4 × 1 (-2) g bei schweren Infektionen ausreichend hoch dosieren
Flucloxacillin 3 (-4) × 1 (-2) g 12 g/Tag in 4–6 Gaben bei Endokarditis
Cefazolin 2–3 × 0,5–1 (-2) g bei schweren Infektionen ausreichend hoch dosieren
Cefuroxim 3 × 0,75–1,5 g bei schweren Infektionen ausreichend hoch dosieren
Clindamycin 3 × 600 mg gute Gewebegängigkeit
Vancomycin 2 × 1 g 30 mg/kg KG/Tag; auch 0,5 g alle 6 Stunden; Talspiegel entscheidend (10–15 mg/l)2
Teicoplanin initial 400–800 mg; dann 1 × 200–400 mg bei Notwendigkeit einer Glykopeptidgabe Vancomycin bevorzugen
Daptomycin 1 × 4 bzw. 6 mg/kg KG3 mindestens 6 mg/kg KG einmal täglich bei Endokarditis (eine höhere Dosierung ist möglicherweise wirksamer)
Linezolid 2 × 600 mg gleiche Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe
Fosfomycin 3 × 5 g keine Monotherapie
Fusidinsäure 3 × 500 mg keine Monotherapie
Rifampicin 1 × 600 mg 10 mg/kg KG/Tag, keine Monotherapie; 1.200 mg/Tag in 2 Gaben bei Klappenprotheseninfektionen
Gentamicin 3–5 mg/kg KG in 1–3 Dosen 3 mg/kg/Tag bei Klappenprotheseninfektionen

1

Die angegebenen Dosierungen beziehen sich auf einen normalgewichtigen Erwachsenen. Bei Kindern, Nieren- oder Leber-Funktionsstörungen, relevanten Gewichtsabweichungen bzw. schweren Infektionen sind substanzabhängig Dosisanpassungen zu beachten;

2

Bei lebensbedrohlichen bzw. komplizierten Infektionen (z. B. bei Sepsis, Endokarditis, Meningitis, Pneumonie und Osteomyelitis) sowie bei Erregern mit reduzierter Empfindlichkeit (jedoch Notwendigkeit einer Vancomycin-Therapie) erhöhen sich die empfohlenen Werte für Vancomycin-Talspiegel auf den Bereich von 15–20 mg/l (Cave: Erhöhung der potenziellen Nephrotoxizität ab 15 mg/l zu beachten);

3

lt. Fachinformation 6 mg/kg KG bei rechtsseitiger Endokarditis sowie komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen mit gleichzeitig vorliegender S. aureus-Bakteriämie.

Empfehlungen zur gezielten Therapie ausgewählter Staphylokokken-Infektionen1

Tab. 2
Entität Erreger Therapieoptionen Therapiedauer (Applikation)
Sepsis MSSA
  • Isoxazolylpenicillin plus Rifampicin oder Clindamycin oder/und Aminoglykosid

  • 1./2.-Generations-Cephalosporin plus Rifampicin oder Clindamycin oder/und Aminoglykosid

3–5 Tage
MRSA
  • Linezolid* (pneumogene Sepsis)

  • Daptomycin (nicht bei pneumogener Sepsis)

  • Glykopeptid plus Rifampicin oder Fosfomycin

MS-KNS
  • Isoxazolylpenicillin

  • 1./2.-Generations-Cephalosporin

  • Kombinationstherapie bei infizierten Fremdmaterialien jeweils mit Aminoglykosid und/oder Rifampicin

MR-KNS
  • Daptomycin

  • Linezolid*

  • Glykopeptid + Rifampicin

  • Kombinationstherapie bei infizierten Fremdmaterialien

Nativklappen-Endokarditis MSSA, MS-KNS • (Flu)cloxacillin oder Oxacillin in Kombination mit Gentamicin2 4–6 Wochen (Gentamicin 3–5 Tage)
MRSA, MR-KNS
  • Vancomycin mit Gentamicin2

  • Daptomycin3

≥ 6 Wochen (Gentamicin 3–5 Tage)
Kunstklappen-Endokarditis MSSA, MS-KNS • (Flu)cloxacillin oder Oxacillin in Kombination mit Rifampicin und Gentamicin2 ≥ 6 Wochen (Gentamicin 2 Wochen)
MRSA, MR-KNS • Vancomycin in Kombination mit Rifampicin und Gentamicin2 ≥ 6 Wochen (Gentamicin 2 Wochen)
Meningitis MSSA, MS-KNS • Cefazolin oder Flucloxacillin, auch in Kombination mit Fosfomycin oder Rifampicin 3 Wochen
MRSA, MR-KNS
  • Vancomycin, auch in Kombination mit Fosfomycin oder Rifampicin

  • Linezolid*4

Pneumonie MSSA
  • (Flu)cloxacillin oder Oxacillin

  • 1./2.-Generations-Cephalosporin

länger als die für sonstige nosokomiale Pneumonien übliche Therapiedauer von bis zu 8–10 Tagen
MRSA
  • Linezolid*5

  • Vancomycin, auch in Kombination mit Fosfomycin oder Rifampicin

Weichgewebeinfetion ohne dringliche chirurgische Versorgung (Wundinfektionen, Zellulitis, Phlegmone) MSSA
  • Clindamycin6

  • Flucloxacillin7

  • 1./2.-Generations-Cephalosporin, z.B. Cefazolin oder Cefuroxim7

7–10 Tage, nach Einsetzen einer klinischen Besserung Umsetzen auf orale Behandlung erwägen
MRSA
  • Linezolid*8

  • Daptomycin

  • Vancomycin, Kombination mit Fosfomycin oder Rifampicin

1

Bei Patienten mit Penicillinallergie (nicht bei Penicillinallergie vom Soforttyp) kann Cefazolin eine Therapiealternative sein, ansonsten wird Vancomycin empfohlen;

2

Eine Kombinationstherapie mit Gentamicin wird von der PEG nicht mehr empfohlen;

3

Eine höhere Dosierung als die zugelassene (6 mg/kg KG) ist möglicherweise wirksamer;

4

Gute Liquorgängigkeit, jedoch bisher nur wenige Berichte über eine Linezolid-Gabe bei Staphylokokken-Infektionen des Zentralnervensystems;

5

Linezolid besitzt den Vorteil einer im Vergleich zu Vancomycin besseren Penetration in die Lunge;

6

Bei leichter bis mittelschwerer Weichgewebeinfektion;

7

Bei mittelschwerer oder schwerer Weichgewebeinfektion (ohne dringliche chirurgische Versorgung) oder bei kritischer Lokalisation (z. B. Hand- oder Gesichtsbereich);

8

Nach bisher vorliegenden Daten zeigt Linezolid eine signifikant höhere Eradikationsrate als Vancomycin;

*

bei Linezolid eine maximale Behandlungsdauer von 28 Tagen beachten.

Beim Vorliegen von fremdkörperassoziierten Infektionen wird möglichst eine Entfernung des Fremdkörpermaterials empfohlen; oft genügt sie bei KNS zur Therapie. Bei S. aureus als Erreger sollte auf jeden Fall zusätzlich eine antibiotische Therapie durchgeführt werden. Eine antibiotische Suppressionstherapie oder Rettungsversuche durch die Installation von Antibiotikalösungen für eine intraluminale Therapie (Antibiotic-Lock Technique) bei KNS-bedingten fremdkörperassoziierten Infektionen muss abgebrochen werden, wenn die Antibiotikatherapie erfolglos bleibt oder Rezidive zu beobachten sind.
Akute unkomplizierte Harnweginfektionen durch S. saprophyticus lassen sich in der Regel mit Kurzzeittherapien (über 3 Tage) z. B. mittels Gabe von Cotrimoxazol bzw. Trimethoprim oder evtl. auch Chinolonen der Gruppe I oder II behandeln. Über ein besseres Ansprechen bei 7-tägiger Therapiedauer wird berichtet, jedoch ist die Studienlage hierzu unzureichend. Einmaltherapien sind weniger wirksam.

Prophylaxe

Die Besiedlung der Haut und Schleimhäute mit Staphylokokken kann Ausgangspunkt für postoperative Wundinfektionen und andere Komplikationen, z. B. Sepsis, Organinfektionen oder Prothesenlockerung, sein. Für viele Indikationen sind deshalb im Rahmen einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe (PAP) staphylokokkenwirksame Substanzen (1.-/2.-Generations-Cephalosporine) die erste Wahl, bei MRSA wird Vancomycin zur PAP empfohlen.
Hospital-Associated(HA)-MRSA sind durch die hohe Übertragungsrate ein besonderes krankenhaushygienisches Problem in medizinischen Einrichtungen.
Durch das Auftauchen von außerhalb medizinischer Einrichtungen zirkulierender MRSA-Stämme (sog. Community-Associated(CA)-MRSA) sowie mit der landwirtschaftlichen Tierproduktion (Schweine, Rinder, Geflügel) assoziierter Stämme (Livestock-Associated(LA)-MRSA, vorwiegend CC398-Stämme) wird die Situation zusätzlich verschärft.
CA-MRSA, z. B. USA300/ST8 oder ST80-Stämme, sind regelmäßig durch den Besitz der PVL-Gene charakterisiert (diese kommen aber auch bei MSSA vor) und finden sich typischerweise bei Personen, die nicht die üblichen Risikofaktoren für den Erwerb von HA-MRSA besitzen. Sie sind insgesamt in Deutschland noch selten (ca. 2–3%), besitzen in anderen Ländern eine hohe Prävalenz (z. B. in den USA bereits häufigster Erreger von Haut- und Weichgewebe-Infektionen). Risikofaktoren sind in derartigen Ländern Saunabesuche, Kontaktsportarten oder andere Konstellationen, z. B. Rekruteneinrichtungen, mit hohem Potenzial abrasiver Traumen.
Die als Zoonose-Erreger zu betrachtenden LA-MRSA erreichen in einigen Gebieten Deutschlands (Nordwestdeutschland) einen Anteil von 20–30%. LA- bzw. CA-MRSA sind zunehmend auch in Krankenhäusern zu beobachten. Der beruflich direkte Kontakt zu Tieren in der landwirtschaftlichen Tierhaltung ist ein Risikofaktor für den LA-MRSA-Erwerb.
Ein erhöhtes Risiko für eine MRSA-Kolonisation lt. RKI/KRIN-KO besitzen:
  • Patienten mit bekannter MRSA-Anamnese

  • Patienten aus Regionen/Einrichtungen mit bekannt hoher MRSA-Prävalenz

  • Patienten mit einem stationären Krankenhausaufenthalt (> 3 Tage) in den zurückliegenden 12 Monaten

  • Patienten, die (beruflich) direkten Kontakt zu Tieren in der landwirtschaftlichen Tiermast (Schweine) haben

  • Patienten, die während eines stationären Aufenthalts Kontakt zu MRSA-Trägern hatten (z. B. bei Unterbringung im selben Zimmer)

  • Patienten mit zwei oder mehr der nachfolgenden Risikofaktoren:

    • chronische Pflegebedürftigkeit

    • Antibiotikatherapie in den zurückliegenden 6 Monaten

    • liegende Katheter (z. B. Harnblasenkatheter, PEG-Sonde)

    • Dialysepflichtigkeit

    • Hautulkus, Gangrän, chronische Wunden, tiefe Weichteilinfektionen

    • Brandverletzungen.

Studien zeigen, dass bereits auch der Besitz eines der unter dem letzten Punkt aufgeführten Risikofaktoren das Risiko für eine Besiedlung mit MRSA substanziell erhöhen kann.
MRSA erfordern eine ärztliche Risikoanalyse und ein umfangreiches präventives Maßnahmenbündel unter Einschluss aller Beteiligten, um ihre Ausbreitung zu verhindern (siehe RKI-Empfehlungen). Wichtige Maßnahmen umfassen die Einzel- und Kohortenunterbringung von MRSA-Patienten, die strikte Einhaltung der Regeln der Basishygiene (Händehygiene!) ergänzt um zusätzliche Maßnahmen zur Übertragungsverhinderung und die Information/Aufklärung aller Beteiligten (Patient, Angehörige, Besucher und Personal). Diese Maßnahmen sind so zu gestalten, dass die notwendige medizinische Betreuung nicht beeinträchtigt wird und die Teilhabe des Patienten am sozialen Leben so wenig wie möglich eingeschränkt wird.

CAVE

Eine Besiedlung oder Infektion mit MRSA darf nicht zur Unterlassung notwendiger medizinischer, rehabilitativer bzw. pflegerischer Maßnahmen führen. Bei elektiven Eingriffen ist eine vorherige MRSA-Sanierung anzustreben.

Bei Verlegungen bzw. beim Transport von MRSA-Patienten sind Maßnahmen zu ergreifen, um Übertragungen zu vermeiden und die Zieleinrichtung zu informieren (siehe RKI-Empfehlungen).

MERKE

Bei erforderlichem Transport von MRSA-Patienten in andere Bereiche, z. B. diagnostische Einheiten und intrahäusige Verlegung, oder Einrichtungen sind diese vorab zu informieren, um erforderliche Schutzmaßnahmen veranlassen zu können. Bei Entlassung ist dem Hausarzt entsprechend Nachricht zu geben.

Das wichtigste Prinzip bei der Sanierung von MRSA-Trägern ist die Beseitigung der nasalen MRSA-Kolonisierung unter Verwendung topisch applizierter Antibiotika (vorzugsweise Mupirocin) oder alternativ antiseptischer Substanzen. Wichtig sind die Erkennung und Beseitigung sanierungshemmender Faktoren (Wunden, Haut- und Weichgewebeinfektion, atopisches Ekzem, Katheter, MRSA-selektierende antibiotische Therapie etc.). Sanierungsmaßnahmen sind mikrobiologisch zu überprüfen.

MERKE

Im Krankenhaus sollte eine Sanierung von MRSA-Patienten angestrebt werden, d. h. eine Eliminierung (Eradizierung) einer MRSA-Besiedlung von Haut und Schleimhäuten. Bei Entlassung vor Beginn oder Abschluss der Sanierung sollte diese im hausärztlichen Bereich initiiert bzw. fortgesetzt werden.

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Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention. Empfehlungen des RKI zur Prävention und Kontrolle von MRSA-Stämmen in Krankenhäusern und anderen medizinischen Einrichtungen. Bundesgesundheitsbl. Gesundheitsforsch. Gesundheitsschutz 42(1999) 954–958 (und nachfolgende Ergänzungen und Kommentare).

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Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention. Empfehlungen zum Vorgehen bei der Verlegung von Patienten, die mit Methicillinresistenten S. aureus (MRSA) infiziert oder besiedelt sind Epidemiol. Bull. 50 1998 358 359

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