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B978-3-437-22107-1.50254-5

10.1016/B978-3-437-22107-1.50254-5

978-3-437-22107-1

Substanzen, die mit einer medikamentös-induzierten Agranulozytose in Zusammenhang gebracht werden (Auswahl).

Tabelle 1
Analgetika, Antipyretika und Antirheumatika
  • Aminopyrin

  • Goldsalze

  • Ibuprofen

  • Indometacin

  • Metamizol

  • Phenacetin

  • Phenylbutazon

  • Penicillamin

Antibiotika und Sulfonamide
  • Cephalosporine

  • Chloramphenicol

  • Co-trimoxazol

  • Penicilline u.a.

Antidiabetika
  • Chlorpropamid

  • Tolbutamid

Antiepileptika
  • Carbamazepin

  • Phenytoin

  • Primidon

  • Trimethadion

Antihypertensiva
  • Captopril

  • Diazoxid

  • Hydralazin

  • Methyldopa

  • Propranolol

Antiparkinsonmittel • L-Dopa
Phenothiazine und andere Neuroleptika
  • Chlorpromazin

  • Promazin

  • Thioridazin u.a.

Thyreostatika
  • Carbimazol

  • Clozapin

  • Methimazol

  • Thiouracil u. Derivate

Sonstige
  • Cimetidin

  • Levamisol

Störungen der Leukozyten mit besonderer Berücksichtigung der Agranulozytose

H.J. Kolb

W Wilmanns

W.-K. Hofmann

Kernaussagen

  • Es werden angeborene und erworbene (oft medikamentös induzierte) Störungen der Granulopoese unterschieden.

  • Unabhängig von der Ursache der Erkrankung sind wichtige Symptome: schwere Allgemeinerscheinungen, rezidivierende Infekte, Fieber/Schüttelfrost, Schleimhautnekrosen und Mundulzerationen.

  • Die rasche supportive Therapie (Hygiene, Isolation, Schleimhautpflege, selektive Darmdekontamination mit Antibiotika) ist entscheidend für den Behandlungserfolg.

  • Patienten mit Störungen der Granulopoese und Nachweis einer Infektion (Fieber, Sepsis) sollten unverzüglich mit intravenösen Breitband-Antibiotika behandelt werden.

  • Der Einsatz von G-CSF kann erfolgreich die Granulopoese stimulieren und damit zu einem günstigen Verlauf von Komplikationen beitragen.

  • Therapie der Wahl bei schweren angeborenen Störungen ist die allogene Stammzelltransplantation.

Vorbemerkungen

Die Leukozyten spielen eine zentrale Rolle in der Infektionsabwehr. Bei akuten – insbesondere bakteriellen – Infektionen kommt es zu einer Vermehrung der neutrophilen Granulozyten mit Linksverschiebung. Körperliche Anstrengungen, Stress, Azidose, Intoxikationen und Entzündungen können ebenfalls eine Leukozytose hervorrufen. Iatrogene Ursachen sind Behandlungen mit Glukokortikoiden und Lithium.
  • Neutropenien (< 1,8 × 109/l) haben eine geringe Bedeutung, solange die Granulozyten nicht unter 1 × 109/l abfallen.

  • Unter 1 × 109/l steigt die Häufigkeit von Infektionen an.

  • Bei Werten unter 0,5 × 109/l sind schwere Infektionen häufig.

  • Bei Agranulozytose (< 0,2 × 109/l) ist mit lebensbedrohlichen Infektionen zu rechnen. Wesentliche Kennzeichen der Agranulozytose sind fast völliges Fehlen der Granulozyten im peripheren Blut und im Knochenmark je nach Stadium und Typ fast völliges Fehlen der Granulozytenvorstufen oder Linksverschiebung der Granulopoese ohne Ausreifung.

Quantitative und qualitative Störungen der Granulo-zyten sind seltene Erkrankungen. Von den primären Störungen sind die medikamentös induzierten (hier besonders die Granulozytopenien nach Chemotherapie) abzugrenzen. Allen Formen gemeinsam sind bestimmte klinische Symptome, die hier kurz aufgezählt werden:
  • schwere Allgemeinerscheinungen,

  • rezidivierende Infekte,

  • Fieber, Schüttelfrost,

  • Nausea,

  • Arthralgien,

  • Schleimhautnekrosen, besonders Mundulzerationen (Angina agranulocytotica).

Krankheitsbilder

Medikamentös induzierte Agranulozytose
Hier werden zwei Formen unterschieden:
  • Beim Typ I kommt es dosisunabhängig kurze Zeit nach Medikamentenexposition zu einem raschen Leukozytenabfall auf niedrigste Werte. Klassisches auslösendes Medikament ist Aminophen-azon (“Amidopyrin”). Ein Immunmechanismus ist sicher.

  • Beim Typ II tritt die Granulopenie allmählicher auf und ist dosisabhängig. Klassisches auslösendes Medikament ist Phenothiazin. Die Typ-II-Agranu-lozytose ist weniger durch eine Zerstörung der pe-ripheren Granulozyten, sondern mehr durch eine Hemmung der Granulopoese gekennzeichnet. Dementsprechend ist das Knochenmark stark hypozellulär, und die Leukozytopenie tritt allmählicher und häufig ohne die genannten dramatischen klinischen Erscheinungen auf.

Chronische angeborene oder erworbene Neutropenien
Zu unterscheiden sind die:
  • Chronische idiopathische (familiäre) Neutropenien.

  • Zyklische Neutropenie mit regelmäßig wiederkehrenden Infektionen und mit Fieber. Im 21-Tage-Zyklus kommt es immer wieder zum Verschwinden der Granulozyten. Es handelt sich um eine Störung der hämatopoetischen Stammzelle.

  • Kongenitale, hypoplastische Neutropenie (autosomal-rezessiv vererbte Störung der Granulopoese – Kostmann-Syndrom).

Autoimmunneutropenien
Dies sind qualitative Granulozytopathien ohne Funktionsstörungen. Hierzu zählen
  • die dominant und nicht geschlechtsgebunden vererbte Pelger-Huet-Anomalie: brillenförmige Bi-Segmentierung des Granulozytenkernes,

  • die rezessiv vererbte Alder-Reilly-Anomalie: große azurophile und basophile zytoplasmatische Granula,

  • die dominant vererbte May-Hegglin-Anomalie: basophile und pyroninophile Einschlüsse in neutrophilen, eosinophilen, basophilen Granulozyten und Monozyten; Thrombozytopenie mit Riesenthrombozyten und

  • die autosomal-dominant vererbte hereditäre Übersegmentierung neutrophiler Granulozyten.

Qualitative Granulozytopathien mit Funktionsstörungen
Zu nennen sind:
  • Chediak-Higashi-Syndrom

  • Lazyleukocyte-Syndrom

  • C3-Komplement-Rezeptordefizienz

  • Hyperimmunglobulin-E-Syndrom mit rezidivierenden Infektionen (Hiob-Syndrom)

  • Myeloperoxidase-Defekt

  • Chronische Granulomatose

  • Spezifischer Granulationsdefekt.

Therapie

CAVE:

! Oberster Grundsatz ist die rasche Erkennung der Ursache und das sofortige Absetzen aller potenziell krankheitsauslösenden Medikamente.

Substanzgruppen, die mit einer medikamentös induzierten Granulozytopenie in Zusammenhang gebracht werden, sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Bei der Behandlung von Fieber, Infektionen, Schlafstörungen und Schmerzzuständen ist zu beachten, dass viele Analgetika und Antipyretika (insbesondere Metamizol, Aminophenazon, Phenacetin, Acetylsalicylsäure und Phenylbutazon), Barbiturate, Phenothiazine und Antikonvulsiva krankheitsauslösend wirken können. Bei Autoimmunerkrankungen ist eine immunsuppressive Behandlung erforderlich.

Supportive Therapie

Grundlegende Elemente der supportiven Therapie bei allen Störungen der Granulopoese sind:
  • strikte Hygiene, ggf. keimarme Räume und Isolationsbedingungen,

  • Diätberatung hinsichtlich keimarmer Nahrung,

  • selektive Darmdekontamination (Vermeiden einer gramnegativen Sepsis),

  • Mukositisprophylaxe einschließlich oraler antimykotischer Therapie (antiseptische Mundspülungen mehrmals täglich, Mundpflege).

  • Bei Anzeichen einer Infektion (Fieber, Schüttelfrost, lokale Erscheinungen): sofortige intravenöse Antibiotikatherapie mit einem Breitbandantibiotikum (z.B. Carbapeneme).

  • In schweren Fällen: Granulozytentransfusionen (nur an einem hämatologischen Zentrum).

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Der Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren bei Agranulozytose sollte vom Knochenmarkbefund abhängig gemacht werden.
  • Sind reichlich Promyelozyten vorhanden, erübrigt sich meist ein Einsatz von G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor).

  • Ist das Knochenmark ohne nachweisbare Granulopoese, kann ein Versuch mit G-CSF (z.B. Neupogen® oder Granocyte® 1–3 μg/kg KG/Tag s.c.) erwogen werden. Ein Anstieg der Granulozyten ist zunächst innerhalb von 1–2 Tagen zu erwarten (Mobilisation der blutgefäßständigen Granulozyten).

  • Bei chronischer Neutropenie mit rezidivierenden Infektionen sollte eine Behandlung mit G-CSF langfristig durchgeführt werden.

Die Nebenwirkungen sind gering, es kann in einigen Fällen kurzfristig zu grippeartigen Beschwerden mit Gliederschmerzen und mittelfristig zu Flüssigkeits-retention und Gewichtszunahme kommen. Selten werden Thrombopenien beobachtet.
Die Erfahrungen mit G-CSF bei der Behandlung angeborener Neutropenie sowie chronischer idiopathischer und zyklischer Neutropenie sind bisher sehr ermutigend. Kinder mit angeborener Neutropenie benötigten allerdings eine höhere Dosierung (3–30 ?g/kg KG/Tag), Erwachsene mit zyklischer Neutropenie meist nur 1–10 ?g/kg KG.
Der Einsatz anderer hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (IL-3, stem cell factor [SCF]) sollte ausschließlich im Rahmen klinischer Studien erfolgen.

Weitere Behandlungsmöglichkeiten

  • Bei Neutropenie mit Milzvergrößerung kann in Einzelfällen die Splenektomie die Neutropenie beheben. Sie ist aber nur bei Infektionen in der Vorgeschichte indiziert (vorher: Pneumokokken-Impfung!).

  • Infektionen erfordern den frühzeitigen Einsatz einer breitbasigen anttischen Therapie und bei bestehendem Antikörpermangel eine Substitution mit Immunglobulinen.

  • Bei der chronischen Granulomatose des Kindesalters ergibt sich durch biochemische Untersuchungen an Granulozyten die Möglichkeit der Erfassung von Überträgerinnen. Dadurch wird eine genetische Beratung und pränatale Diagnostik ermöglicht. Als Therapie der chronischen septischen Granulomatose ist die lebenslange Gabe von Co-trimoxazol anerkannt, wodurch die Patienten völlig beschwerdefrei werden können.

  • Patienten mit Autoimmun-Neutropenie sollten eine immunsuppressive Behandlung mit Prednison (1,5–2 mg/kg KG) bzw. mit Cyclosporin A (adaptiert an den Serumspiegel, monoklonaler Nachweis: 150–200 ng/ml) erhalten.

Stammzelltransplantation/Gentherapie

Patienten mit schweren angeborenen Störungen sind Kandidaten für eine allogene Stammzelltransplantation. Wenn kein gesunder Familienspender vorhanden ist, liegen die Aussichten, einen passenden Fremdspender zu finden, bei über 80%. Die Durchführbarkeit der Fremdspendertransplantation ist heute ähnlich gut einzuschätzen wie die der Familientransplantation (gleiche Morbidität, Mortalität etc.). Die rasche Transplantation ist anzustreben, um die Ansammlung von infektiösen Komplikationen zu vermeiden.
Bei kongenitalen Erkrankungen mit Einzelgendefekt (z.B. chronische Granulomatose) ist eine therapeutische Korrektur des Gendefektes in autologen hämato-poetischen Stammzellen mit anschließender autologer Stammzelltransplantation im fortgeschrittenen experimentellen Stadium und kann in Zukunft bei der Mehrzahl dieser Patienten sicher von Nutzen sein.

Als Faustregel gilt:

Die Leitlinien “Aplastische Anämie und verwandte Zytopenien” finden Sie im Internet unter www.dgho.de

Kasuistik

Anamnese
Ein 71-jähriger Mann mit bekanntem Morbus Parkinson erhält wegen Verschlechterung der neurologischen Grunderkrankung L-Dopa. Nach etwa 6 Monaten kommt es zur stationären Aufnahme in die Innere Medizin wegen schwerer Pneumonie in der gesamten rechten Lunge. Festgestellt werden ein schlechter Allgemeinzustand und hohes Fieber.
Diagnostik
  • Klinische Untersuchung.

  • Röntgen-Thorax und CT Thorax ergeben ausgedehnte Pneumonie rechts ohne pilztypische Infiltrate.

  • Blutbild: Hb 11,8 g/dl; Thrombo 109/nl; Leuko 2,2/nl, Granulo 0,3/nl.

  • Tumorsuche: Es finden sich keine Hinweise auf Bronchial-, Kolon oder Nierenzellkarzinom.

  • Die Knochenmarkpunktion ergibt eine fast vollständig fehlende Granulopoese bei normaler Erythropoese und gesteigerter Megakaryopoese.

  • Bronchoskopie: Kein Erregernachweis.

Die Diagnose lautet: L-Dopa-induzierte Agranulozytose Typ II.
Therapie
L-Dopa wird abgesetzt. Behandelt wird weiterhin mit
  • Breitbandantibiotikatherapie mit Imipenem und Vancomycin i.v.,

  • Prednison 2 mg/kg KG für 4 Wochen sowie

  • initial G-CSF 300 ?g/Tag s.c.

Weiterführende Literatur

Athens, 1993

J.W. Athens Variations of Leukocytes in Disease; Neutropenia; Qualitative Disorders of Leukocytes. Lee GR Thomas CB Foerster J Athens JW Lukens JN Wintrobe's Clinical Hematology 1993 Lea & Febiger Philadelphia, London 1564 1627

Claas, 1987

F.H. Claas Drug induced immune granulocytopenia. Engelfriet CR von dem Borne A.E.G.K. Clinical Immunology and Allergy. Alloimmune and Autoimmune Cytopenias 1987 Bailliere Tindall London 357 368

Coates and Baehner, 1999

T.D. Coates R. Baehner Leucocytosis and Leukopenia. Hoffman R Benz EJ jr. Shattil SJ Furie B Cohen HJ Silberstein LE Hematology 1999 Churchill Livimgstone Inc. New York 769 784

Zeidler et al., 1990

C. Zeidler A. Reiter L. Souza H. Riehm K. Welte Effects of Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Children with Severe Congenital Neutropenia. Mertelsmann R Herrmann E Hematopoietic Growth Factors in Clinical Applications 1990 Dekker New York 225 236

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