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B978-3-437-22107-1.50333-2

10.1016/B978-3-437-22107-1.50333-2

978-3-437-22107-1

Systemische Sklerose/Sklerodermie

J.H.W. Distler

Kernaussagen

  • Die systemische Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung aus dem Formenkreis der Kollagenosen mit Befall der Haut und der inneren Organe. Die Manifestationen der Erkrankung sind dabei individuell sehr unterschiedlich.

  • Die Therapie richtet sich nach den jeweiligen Organmanifestationen.

  • Zur Therapie des chronischen gastroösophagealen Refluxes sollten Protonenpumpenblocker verwendet werden.

  • Zur Anregung der gastrointestinalen Motalität können Versuche mit Metoclopramid, Erythromycin und Octreotid unternommen werden.

  • Bei bakterieller Fehlbesiedelung des Darms werden Kurse mit wechselnden Antibiotika empfohlen. Bei Malabsorption kann parenterale Ernährung nötig werden.

  • Bei einer renalen Krise kann die Prognose durch ACE-Hemmer deutlich verbessert werden.

  • Zur Behandlung der Raynaud-Beschwerden sollten neben der konsequenten Einhaltung supportiver Maβnahmen Kalziumantagonisten, insbesondere Nifedipin, versucht werden. Alternative Therapieoptionen sind Losartan, Fluoxetin und Sildenafil. Iloprost wird v.a. bei trophischen Störungen eingesetzt. Bosentan kann bei rezidivierenden, multiplen Ulzera zur Prävention eingesetzt werden.

  • Für die medikamentöse Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie sind Bosentan, Ambrisentan, Sildenafil, Tadalafil, Iloprost, Epoprostenol und Treprostinil zugelassen. Riociguat zeigt sich in klinischen Studien ebenfalls sehr vielversprechend.

  • Immunsuppressive und antientzündliche Therapieansätze sollten bei Patienten mit systemischer Sklerose zurückhaltend eingesetzt werden. Insbesondere bei Patienten mit limitiert-kutaner Erkrankung ist der Einsatz von Immunsuppressiva in den meisten Fällen nicht indiziert.

  • Der Einsatz von Cyclophosphamid ist aufgrund seiner Toxizität weitestgehend auf progressive interstitielle Lungenbeteiligung beschränkt. Bei weniger bedrohlichen, aber dennoch progredienten fibrotischen Manifestionen kann Methotrexat versucht werden, insbesondere wenn eine Gelenkbeteiligung vorliegt. Auch Mycophenolat mofetil ist eine, wenn auch schlechter gesicherte, Alternative zu Cyclophosphamid bei progredienter Fibrose. Für andere Immunsuppressiva kann derzeit keine Empfehlung abgegeben werden und ihr Einsatz sollte nur im Rahmen von klinischen Studien erfolgen.

Vorbemerkungen

Der Begriff Sklerodermie leitet sich von den griechischen Wörtern “skleros” (hart) und “derma” (Haut) ab und beschreibt somit bildlich das augenfälligste klinische Merkmal der fibrosierten Haut bei Patienten mit Sklerodermie. Der Begriff der Sklerodermie stellt dabei einen Sammelbegriff für eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar. Sklerodermie umfasst
  • zum einen lokalisierte oder zirkumskripte Sklerodermieformen wie Morphea oder lineare Sklerodermie, welche schwerpunktmäβig auf die Haut und das subkutane Fettgewebe beschränkt bleiben.

  • Zum anderen wird unter dem Terminus Sklerodermie aber auch die systemische Sklerodermie oder systemische Sklerose (SSc) subsumiert, welche nicht auf die Haut beschränkt bleibt, sondern auch systemische Krankheitsmanifestationen aufweist und innere Organe wie den Ösophagus, die Lungen, die Nieren, das Herz sowie Gelenke und Muskulatur befallen kann.

Innerhalb der SSc wird nochmals nach Ausmaβ des Hautbefalls unterschieden in limitierte SSc und diffuse SSc, welche sich in der Frequenz der Organmanifestationen und damit auch in der Prognose unterscheiden.
  • Bei der limitierten SSc beschränkt sich die Hautfibrose auf die Gebiete distal der Ellenbogen und Knie (Auβnahme Gesicht).

  • Bei der diffusen SSc sind dagegen auch Hautareale proximal der Ellenbogen und Knie betroffen.

Der früher verwendete Begriff des “CREST-Syndroms”, welcher Patienten mit Kalzinose, Raynaud-Symptom, Ösophagusbeteiligung, Sklerodaktylie und Teleangiektasien beschrieb, ist heute nicht mehr gebräuchlich.
Die SSc ist eine chronische Autoimmunerkrankung aus dem rheumatologischen Formenkreis mit einer Inzidenz von 10–20/1 Millionen.
Der individuelle Krankheitsverlauf ist sehr variabel und kaum vorhersagbar. So kann es beispielsweise nach einer initialen Phase mit rascher Progression der Hautveränderungen zu einem spontanen Stillstand oder einer partiellen Rückbildung der Hautveränderungen kommen. Genauso ist aber eine zunehmende Progredienz über Jahre hinweg möglich. Auch bezüglich der Organbeteiligung bestehen zwischen den einzelnen Patienten groβe Unterschiede.

Pathogenese der systemischen Sklerose (SSc)

Die Pathogenese der SSc ist gekennzeichnet durch
  • vaskuläre Veränderungen,

  • Fehlaktivierung des Immunsystems und

  • Akkumulation von extrazellulärer Matrix.

Die vaskulären Veränderungen und die Aktivierung des Immunsystems gehen dabei der Matrixakkumulation voraus.
Als früheste Veränderung bei Patienten mit SSc gilt eine vermehrte Apoptose von Endothelzellen. Auβerdem kommt es, aufgrund von Defekten in der Angiogenese (Gefäβbildung aus vorbestehenden Gefäβen durch reife Endothelzellen) und Vaskulogenese (Gefäβbildung de novo durch endotheliale Vorläuferzellen), bei Patienten mit SSc trotz der Überexpression proangiogener Faktoren nicht zu einer suffizienten Neubildung von Gefäβen.
Hieraus entwickelt sich eine Mikroangiopathie, welche klinisch bereits in frühen Stadien durch die Nagelfalz-Kapillarmikroskopie untersucht werden kann. Hier zeigen sich strukturelle Veränderungen der Kapillaren und eine Abnahme der Kapillardichte. Durch den verminderten Blutfluss entsteht im Gewebe ein Mangel an Sauerstoff und Nährstoffen, der zu trophischen Störungen und zur Nekrose des Gewebes führen kann.
Im Gegensatz zu anderen rheumatischen Erkrankungen wie z. B. der rheumatoiden Arthritis sind Entzündungsinfiltrate in den betroffenen Organen meist diskret ausgeprägt und oft nur in frühen Stadien der Erkrankung nachweisbar. Bei SSc-Patienten sind die Entzündungsinfiltrate meist perivaskulär lokalisiert und bestehen v. a. aus Monozyten/Makrophagen und T-Zellen mit Th2-Polarisierung. Diese können über eine vermehrte Produktion von profibrotischen Zytokinen die Matrixproduktion der Fibroblasten stimulieren. In diesem Zusammenhang scheinen auch stimulierende Autoantikörper gegen PDGF-, Endothelin- und Angiotensin-Rezeptor bei SSc-Patienten von zentraler Bedeutung zu sein.
Die auffälligste Veränderung bei SSc-Patienten ist jedoch die exzessive Anhäufung von extrazellulärer Matrix in späteren Stadien der Erkrankung. Die Matrixakkumulation entsteht durch eine pathologisch vermehrte Produktion von extrazellulärer Matrix. Aktivierte Fibroblasten produzieren unkontrolliert groβe Mengen extrazellulärer Matrixbestandteile wie Glykosaminoglykane, Fibronektin und die Kollagentypen I, III, VI und VII, welche nicht mehr in ausreichendem Maβ abgebaut werden können und sich somit im Gewebe ansammeln. Die entstehende Gewebssklerose zerstört die physiologische Gewebsstruktur und führt zur Funktionsstörung der betroffenen Organe.

Therapie

Behandlung der gastroenterologischen Manifestationen

Als Faustregel gilt:

Der Ösophagusbefall tritt bei fast allen SSc-Patienten auf. Der gastroösophageale Reflux kann gut mit Protonenpumpeninhibitoren behandelt werden.

Durch neuromuskuläre Veränderungen und Fibrose im Bereich der Muscularis propria und der Submukosa, v. a. im unteren Ösophagusdrittel wird die Kontraktionsfähigkeit des Ösophagus beeinträchtigt und es entsteht eine Motilitätsstörung. Auβerdem wird der untere Ösophagussphinkter insuffizient und es kommt zu gesteigertem gastroösophagealen Reflux. Ähnliche histologische Veränderungen können auch in anderen Teilen des Magen-Darm-Trakts zu Motilitätsstörungen führen.
  • Hieraus können hartnäckige Obstipationen entstehen, welche durch bakterielle Überwucherung aufgrund der gestörten Clearance in Diarrhöen umschlagen können.

  • Im Bereich des Anorektums kann sich durch Fibrose des inneren Sphinkters eine Pseudoobstruktion entwickeln.

  • Bei gleichzeitiger Fibrose der Rektumwand mit reduzierter Compliance können sich zusätzlich eine Inkontinenz und ein Rektumprolaps entwickeln.

Gastroösophagealer Reflux
Zur Behandlung des gastroösophagealen Refluxes sind Protonenpumpenblocker die Mittel der ersten Wahl. Diese werden aufgrund der gestörten Peristaltik und der Sphinkterinsuffizienz i. d. R. als Dauertherapie eingesetzt.
  • Protonenpumpenblocker können die Säureproduktion sehr potent hemmen und verhindern so das Auftreten von Gewebs-schäden bzw. begünstigen deren Heilung.

  • Die Substanzgruppe gilt als sehr gut verträglich und potenzielle Nebenwirkungen wie bakterielle Fehlbesiedelung des Magens und Dünndarms treten selten auf.

Aufgrund der strukturellen Veränderungen ist in der Regel eine Dauertherapie nötig.
Medikamentöse Alternativen wie H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida sind bei SSc-Patienten selten ausreichend.
Neben der medikamentösen Therapie ist die Einhaltung allgemeiner Verhaltensregeln hilfreich. Diese beinhalten
  • den Verzicht auf übergroβe, fette Mahlzeiten, v.a. abends,

  • eine nicht zu späte Einnahme des Abendessens,

  • Schlafen mit erhöhtem Oberkörper,

  • Nikotin- und Alkoholkarenz.

Hypomotile Störungen
Zur Behandlung hypomotiler Störungen im Magen-Darm-Trakt kann ein Versuch mit Metoclopramid unternommen werden, welches die Peristaltik im gesamten Magen-Darm-Trakt anzuregen vermag. Erythromycin kann ebenfalls zur Anregung der Motilität im Bereich des Magens eingesetzt werden. Die Effekte auf den Darm sind dagegen begrenzt. Das Verhältnis von Wirkung zu Nebenwirkung ist jedoch schlechter. Auch das Somatostatin-Analogon Octreotid wurde teilweise erfolgreich zur Behandlung von Pseudoobstruktionen v. a. im Bereich des Dünndarms bei SSc-Patienten eingesetzt. Als mögliche Nebenwirkungen können hier v.a. Übelkeit, Diarrhöen, Steatorrhöen auftreten. Auβerdem kann der Glukosestoffwechsel negativ beeinflusst werden. Eine Kombination mit anderen Prokinetika ist möglich.
Diarrhöen
Für die Therapie von Diarrhöen bei bakterieller Überwucherung werden meist Breitbandantibiotika aus der Gruppe der Aminopenicilline, Tetrazyklin-Abkömmlinge oder Gyrasehemmer eingesetzt. Um Resistenzen zu vermeiden, werden diese Antibiotika oft im Wechsel eingesetzt. Aufgrund der Gefahr einer pseudomembranösen Kolitis sollte Metronidazol, welches auch gegen Clostridium difficile wirksam ist, in das Rotationsschema aufgenommen werden.
Inkontinenz
Bei Patienten mit SSc-assoziierter Inkontinenz sind die Möglichkeiten begrenzt. In ausgeprägten Fällen kann eine sakrale Nervenstimulation erwogen werden. Hierbei wird der Plexus sacralis durch Elektroden stimuliert, welche über die Foramina sacrales ins kleine Becken vorgeschoben werden. Patienten, bei denen ein vorheriger Testlauf mit temporaler Stimulation erfolgreich war, profitieren oft anhaltend von der Implantation eines permanenten sakralen Nervenstimulators mit Rückgang der Inkontinenz bei erhöhten Ruhe- und Verschlussdrücken und deutlicher Verbesserung der Lebensqualität. Allerdings ist die Langzeitwirkung dieses Therapieansatzes umstritten.
Malabsorption

Als Faustregel gilt:

Bei Malabsorption sollte frühzeitig eine parenterale Ernährung erwogen werden (vgl. Kapitel A11), bevor ein zu starker Gewichtsverlust eintritt.

Therapie der renalen Krise

Die renale Krise bei SSc-Patienten ist gekennzeichnet durch plötzlich einsetzenden deutlichen arteriellen Hypertonus mit akutem Nierenversagen.
  • Das Urinsediment kann unauffällig sein, oft finden sich aber eine mikroskopische Hämaturie und einzelne Zylinder.

  • Auch eine Proteinurie kommt häufig vor.

  • Histologische Untersuchungen der Nieren zeigen Fibrinthromben und fibrinoide Nekrosen in den Arteriae arcuatae und interlobulares sowie in den Glomeruli.

CAVE

Hoch dosierte Kortikosteroide gelten als Risikofaktor für die Entwicklung einer renalen Krise bei SSc-Patienten. Daher sollten Kortikosteroide in einer Dosis von mehr als 10 mg/Tag Prednisonäquivalent möglichst vermieden werden.

Die renale Krise war lange Zeit die häufigste krankheitsbedingte Todesursache bei SSc-Patienten. Die 1-Jahres-Überlebensrate bei SSc-Patienten mit renaler Krise lag einst bei weniger als 20%, ist jedoch mit dem gegenwärtigen Therapieregime auf über 70% angestiegen.
Wie bei der Behandlung der gastrointestinalen Manifestationen der SSc fehlen randomisierte, klinisch kontrollierte Studien zur Behandlung der renalen Krise bei der SSc. Das im Folgenden beschriebene Vorgehen ist jedoch aufgrund der eindrucksvollen Erfolge weltweit als Standard anerkannt.
Die Basis der Therapie der renalen Krise ist eine rasche und aggressive Kontrolle des Blutdrucks mit Einstellung auf normotensive Werte.

CAVE

Parenterale Antihypertensiva wie Nitroprussid sollten, falls möglich, gemieden werden, da hierbei durch zu abrupten Abfall des Blutdrucks die Nierenperfusion weiter verschlechtert werden kann.

  • Stattdessen sollten Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACE-Hemmer) schon bei begründetem Verdacht sofort verabreicht werden, da ACE-Hemmer im Vergleich zu anderen Antihypertensiva sowohl in Bezug auf die Nierenfunktion als auch in Bezug auf die Überlebensrate deutlich besser abschneiden. Für die vorliegenden Studien und Fallberichte wurde zumeist Captopril verwendet. Andere ACE-Inhibitoren und auch Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten scheinen ebenfalls effektiv zu sein. Aufgrund der kürzeren Halbwertszeit und der damit verbundenen besseren Regulierbarkeit wird jedoch Captopril bevorzugt.

  • Bei unzureichendem Ansprechen auf ACE-Inhibitoren empfehlen einige Autoren eine Zugabe des Kalziumantagonisten Nifedipin.

  • Daneben gibt es auch anekdotische Hinweise über eine positive Wirkung von Prostazyklinen.

Während der antihypertensiven Therapie sind engmaschige Kontrollen der Patienten essenziell.
  • So sollte täglich der Plasmakreatininwert gemessen werden, um eine iatrogene Verminderung der Nierenperfusion durch die antihypertensive Therapie auszuschlieβen.

  • Auβerdem kann durch Bestimmung des Blutbilds

    • der Schistozyten im Blutausstrich,

    • der Hämolyseparameter wie LDH und Haptoglobin und

    • der Fibrin-Degradationsprodukte das Ausmaβ der Mikroangiopathie und damit indirekt auch die Aktivität abgeschätzt werden.

Als Faustregel gilt:

Eine Erholung der Nierenfunktion kann auch noch Monate nach Eintreten der Niereninsuffizienz auftreten.

  • Daher sollte die Behandlung mit ACE-Inhibitoren nicht vorzeitig abgebrochen werden und

  • eine Entscheidung über eine mögliche Nierentransplantation frühestens nach zwei Jahren gefällt werden.

Behandlung der Raynaud-bedingten Beschwerden

Die Grundlage der Behandlung der Raynaud-bedingten Beschwerden ist die konsequente Anwendung supportiver Maβnahmen. Diese beinhalten einen strikten Kälteschutz, nicht nur an den betroffenen Extremitäten, sondern am gesamten Körper. Zur Warmhaltung der Hände eignen sich beispielsweise speziell beschichtete isolierende Handschuhe, heizbare Handschuhe oder sog. “Taschenwärmer”. Auβerdem sollte den Patienten dringend ein Nikotinverzicht empfohlen werden.
Aufgrund der vasokonstriktorischen Effekte sollte auf die Einnahme sympathomimetischer Substanzen verzichtet werden. β-Blocker scheinen dagegen entgegen früheren Annahmen den Blutfluss bei Raynaud-Patienten nicht wesentlich negativ zu beeinflussen und sind damit nach gegenwärtiger Datenlage nicht generell kontraindiziert.
Für alternative Therapieansätze wie Biofeedback, autogenes Training und Akupunktur lassen sich keine evidenzbasierten Empfehlungen abgeben.
Unter den topischen Therapien zeigten
  • klinische Studien mit Isosorbiddinitrat und Minoxidil keine positiven Effekte.

  • Dagegen verbesserte topisches Glyzeroltrinitrat den Blutfluss und verminderte die Frequenz und Intensität der Raynaud-Attacken. Allerdings führte die durch Glyzeroltrinitrat induzierte Vasodilatation häufig zu Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Schwindel.

Kalziumantagonisten
Die am besten gesicherte medikamentöse Therapieoption für das Raynaud-Symptom sind Kalziumantagonisten. Zwei unabhängige Metaanalysen konnten moderate, aber signifikante Effekte beim primären und sekundären Raynaud-Phänomen zeigen mit einer Reduktion der Anzahl und der Intensität der Attacken.
Im klinischen Alltag ist das Ansprechen auf Kalziumantagonisten aber sehr variabel und Kalziumantagonisten führen bei etlichen Patienten nicht zu einer signifikanten Besserung:
  • Die meisten Daten existieren zu Nifedipin, aber auch

  • die Anwendung von Amlodipin und Felodipin ist durch einzelne klinische Studien gesichert.

  • Dagegen ist die Datenlage für Diltiazem widersprüchlich.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Hypotonus, Schwindel, Kopfschmerzen und periphere Ödeme sind bei allen Kalziumantagonisten häufig. Diese können durch Retard-Präparationen oft abgemildert werden.
Prostazyklinanaloga
Eine andere gut gesicherte Therapiemöglichkeit bei schwerem, anderweitig therapieresistentem Raynaud-Symptom mit gleichzeitig vorhandenen trophischen Ulzera sind Prostazyklinanaloga.
Intravenöses Iloprost vermindert die Anzahl der Raynaud-Attacken und verbessert darüber hinaus auch die Heilung von Fingerkuppenulzera bei SSc-Patienten.
Dagegen konnte für orales Iloprost kein sicherer Effekt gezeigt werden. Die standardmäβig verwendete Dosis bei intravenöser Applikation beträgt 0,5–2,0 ng/kg KG/min für 6–8 Stunden.
Positive Effekte wurden in kleinen Studien auch für zwei andere Prostazyklinanaloga, Alprostadil und Misoprostol, gezeigt.
Häufige Nebenwirkungen sind
  • Hypotonus,

  • Schwindel,

  • Kopfschmerzen und

  • gastrointestinale Beschwerden.

Auβerdem besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten mit Thrombozytenaggregationshemmern und oraler Antikoagulation.
Sonstige
  • Eine klinische Studie mit dem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Typ 1 Losartan zeigte ähnlich positive Effekte wie mit Nifedipin. Die häufigste Nebenwirkung war Schwindel. Insgesamt war die Frequenz der Nebenwirkungen in dieser Studie jedoch geringer als mit Nifedipin.

  • Der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer Fluoxetin war in einer Studie in einer Dosierung von 20 mg/Tag effektiver als Nifedipin. Allerdings waren die Effekte von Nifedipin in dieser Studie im Gegensatz zu anderen Studien nichtsignifikant. Unerwünschte Nebenwirkungen von Fluoxetin waren Apathie und Konzentrationsstörungen.

  • Der Phospodiesterase-5-Inhibitor Sildenafil reduzierte in einer Dosierung von 2 × 50 mg/Tag signifikant die Häufigkeit und Schwere sowie die Dauer der Raynaud-Attacken bei Patienten mit Raynaud-Phänomen.

    Andere Phospodiesterase-5-Inhibitoren scheinen ähnliche Effekte zu haben. Eine offizielle Zulassung gibt es derzeit für die Indikation Raynaud jedoch nicht. Häufige Nebenwirkungen von Phospodiesterase-5-Inhibitoren sind

    • Kopfschmerzen,

    • Flush-Symptomatik,

    • Palpitationen,

    • Dyspepsien,

    • Hypotonus und

    • Sehstörungen.

CAVE

  • Bei der Anwendung von Phospodiesterase-5-Inhibitoren ist die gleichzeitige Gabe von Stickstoffmonoxid-Donatoren wie Nitraten kontraindiziert.

  • Bei vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist Vorsicht geboten.

  • Für den selektiven Serotonin-Rezeptor-Antagonisten Ketanserin konnte eine leichte Reduktion der Dauer der Attacken, jedoch nicht ihrer Frequenz oder Schwere gezeigt werden.

  • Für den α-Rezeptorenblocker Prazosin konnte in zwei kontrollierten Studien ein mäβiger positiver Effekt gezeigt werden. Allerdings steht einem breiten klinischen Einsatz von Prazosin die hohe Frequenz von oft schweren orthostatischen Störungen entgegen.

  • Für ACE-Hemmer zur Behandlung des Raynaud-Phänomens ist die Datenlage inkonsistent.

  • Von den rheologisch wirksamen Medikamenten zeigten niedrig dosierte Acetylsalicylsäure keinen Effekt.

    • Diskrete positive Effekte konnten für niedermolekulares Heparin und Ginkgo biloba gezeigt werden.

    • Pentoxifyllin reduzierte nicht die Frequenz oder die Dauer der Attacken in einer Studie, verbesserte jedoch die periphere Hämodynamik in einer anderen kleinen kontrollierten Studie.

  • Für den nichtselektiven Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan konnte in randomisierten, plazebokontrollierten Studien eine präventive Wirkung auf die Entwicklung von Fingerkuppenulzera bei Patienten mit multiplen Fingerkuppenulzera gezeigt werden. Die Abheilung bereits bestehender Ulzera wurde jedoch durch Bosentan nicht beeinflusst. Auch bei Patienten mit nur einzelnen wenigen Ulzera konnte Bosentan keine wesentliche Besserung bewirken. Die Indikation sind daher multiple, rezidivierende Fingerkuppenulzera.

Chirurgische Therapie
Chirurgische Ansätze wie proximale zervikale und lokalisierte digitale Sympathektomie sollten für die Behandlung von kritischen, behandlungsresistenten Ischämien vorbehalten bleiben.
  • In einer retrospektiven Studie traten bleibende positive Effekte nur bei einer Minderheit der Patienten mit proximaler zervikaler Sympathektomie auf; dieser Ansatz wird daher i. d. R. nicht empfohlen.

  • Für die lokalisierte digitale Sympathektomie wurde in einer kleinen Studie über einen kurzen Beobachtungszeitraum eine Verbesserung der Perfusion berichtet. Allerdings existieren hierzu keine Langzeitdaten.

Evidenzlage
  • Zusammenfassend kann für zwei der erwähnten therapeutischen Ansätze, Nifedipin und intravenöses Iloprost eine Empfehlung mit Evidenzgrad Ia (evidenzbasierend auf Metaanalysen von randomisierten kontrollierten Studien) für die Behandlung des Raynaud-Syndroms ausgesprochen werden.

    • Hierbei sollte als erste Therapieoption Nifedipin eingesetzt werden. Das individuelle Ansprechen auf Nifedipin und andere Kalziumantagonisten ist jedoch sehr variabel und ein signifikanter Anteil der Patienten profitiert nicht signifikant von dieser Therapie.

    • Iloprost dagegen ist aufgrund seiner Applikationsform und der hohen Kosten in der Regel für Patienten mit schwerem, therapieresistentem Raynaud-Syndrom, i. d. R. mit begleitenden ischämischen Fingerkuppenulzera, vorbehalten.

  • Evidenz des Grades Ib (evidenzbasierend auf mindestens einer randomisierten kontrollierten Studie) besteht für Amlodipin, Felodipin, Losartan, Fluoxetin und PDE5-Inhibitoren.

Diese Therapieansätze stellen wichtige Optionen bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf supportive Maβnahmen und Nifedipin dar.
Für alle anderen Therapieansätze kann aufgrund des niedrigeren Evidenzgrades keine allgemeine Empfehlung abgegeben werden.

Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist hämodynamisch definiert als ein mittlerer pulmonal-arterieller Druck gröβer 25 mmHg in Ruhe, gemessen mittels Rechtsherzkatheter bei einem kapillären Verschlussdruck von < 15 mmHg bei Patienten ohne ausgeprägte interstitielle Lungenerkrankungen oder Thrombembolien.
Zum Screening für PAH wird die Doppler-Echokardiographie, die Messung der Diffusionskapazität (TLCO) und das NT-proBNP verwendet.
Aufgrund der hohen Rate an falsch positiven, aber auch falsch negativen Ergebnissen bei grenzwertigen Drücken in der Echokardiographie muss die Diagnose vor Beginn der Therapie mittels Rechtsherzkatheter verifiziert werden.
Während der Rechtsherzkatheter-Untersuchung kann eine Vasoreaktivitätstestung mit Stickstoffmonoxid oder Adenosin durchgeführt werden. Bei Patienten, die hierbei ein signifikantes Ansprechen zeigen, kann zuerst ein Therapieversuch mit Kalziumantagonisten unternommen werden. Die Ansprechrate auf Kalziumantagonisten erscheint bei SSc-Patienten mit PAH allerdings noch niedriger als bei idiopathischer PAH, sodass etliche Autoren diesen Ansatz nicht mehr empfehlen.
Medikamentöse Therapie
Für die medikamentöse Behandlung der PAH sind
  • neben supportiven Therapiemaβnahmen wie

    • Sauerstoffgabe,

    • Diuretika,

    • orale Antikoagulation und

    • in Einzelfällen Digitalis

  • Wirkstoffe aus den Gruppen der Endothelin-Rezeptor-Blocker, der PDE5-Inhibitoren und der Prostaglandine zugelassen, nämlich

    • Bosentan,

    • Ambrisentan,

    • Sildenafil,

    • Tadalafil,

    • Iloprost,

    • Epoprostenol und

    • Treprostinil.

Die Wirksamkeit dieser Präparate bei PAH ist jeweils durch groβe kontrollierte Studien gut gesichert. Allerdings handelte es sich bei der Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten um Patienten mit idiopathischer PAH. Auch wenn zwischen den eingeschlossenen Patienten mit SSc-assoziierter PAH und den Patienten mit idiopathischer PAH nur geringe Unterschiede bzgl. der relativen Verbesserung bestanden, so können formal für Patienten mit SSc-assoziierter PAH aufgrund der zu geringen statistischen Aussagekraft der Studien für diese Patientengruppe keine statistisch eindeutigen Aussagen getroffen werden. Auβerdem ist zu bedenken, dass die Prognose bei SSc-PAH deutlich schlechter sind als bei idiopathischer PAH.
Bosentan und Ambrisentan
Bosentan ist ein nichtselektiver Endothelin-1-Rezeptor-Antagonist, welcher in Dosierungen von 62,5 bis max. 2 × 125 mg/Tag verabreicht wird. Eine häufige und kontrollbedürftige Nebenwirkung von Bosentan ist eine Erhöhung der Transaminasen in bis zu 10% der Patienten. Eine weitere gängige Nebenwirkung bei allen Endothelin-1-Rezeptor-Antagonisten sind Ödeme.
Ambrisentan ist dagegen ein selektiver Endothelin-Rezeptor-1A-Antagonist, welcher nur einmal täglich eingenommen werden muss. Als Dosierungen stehen 5 und 10 mg/Tag zur Verfügung. Transaminasenerhöhungen sind unter Ambrisentan seltener als unter Bosentan. Ein theoretischer Vorteil ist die geringere Interaktion mit anderen PAH-Medikamenten.
Sildenafil
Auch für die Phosphodiesterase-Inhibitoren vom Typ 5 Sildenafil und Tadalafil konnte eine Wirksamkeit bei PAH-Patienten gesichert werden.
  • Sildenafil muss dreimal pro Tag eingenommen werden. Zu Beginn wird eine Dosierung von 3 × 20 mg/Tag verwendet. Für höhere Dosierungen von 3 × 40 mg/Tag und 3 × 80 mg/Tag konnten dosisabhängige Verbesserungen gezeigt werden, sodass eine Dosissteigerung bei Verträglichkeit versucht werden sollte. Neben der Tablettenform steht Sildenafil auch in modifizierter Formulierung zur intravenösen Anwendung bereit.

  • Als weiterer PDE5-Inhibitor ist Tadalafil zugelassen. Dieses muss nur einmal täglich eingenommen werden (Dosierung 40 mg/Tag).

Prostazykline
Aus der Gruppe der Prostazykline sind Iloprost, Epoprostenol und Treprostinil zur Therapie der PAH zugelassen.
Ein Cochrane-Review zeigte, dass Prostazyklinanaloga in der maximal tolerierten Dosierung zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome des New York Heart Association (NYHA)-Stadiums, der 6-Minuten-Gehstrecke und der Hämodynamik führen.
  • Iloprost kann intravenös oder mittels Inhalator verabreicht werden. Die Wirksamkeit ist dabei in der intravenösen Anwendung besser gesichert, welche daher meist bevorzugt wird. Ein weiterer Nachteil der inhalativen Präparation besteht in der häufigen Applikation (sechs- bis neunmal pro Tag).

  • Epoprostenol hat nur eine sehr kurze Halbwertszeit und muss daher durch kontinuierliche intravenöse Infusion über einen zentralen Katheter verabreicht werden. Die Dosis wird anhand des Ansprechens und der Toleranzgrenze des Patienten austitriert. Trotz des guten Ansprechens dieser Therapie auch bei Patienten mit NYHA-Stadium IV wird Epoprostenol aufgrund der komplexen Applikation und der damit assoziierten Risiken einer katheterassoziierten Infektion und eines Pneumothorax in der Regel erst nach Versagen anderer Therapieoptionen angewendet.

  • Treprostinil wird über kontinuierliche subkutane Infusion verabreicht mit jedoch z. T. starken Schmerzen an der Injektionsstelle.

Kombinationstherapien
Kleinere Studien untersuchten die Effektivität von Kombinationstherapien zur Behandlung der PAH. Diese sollten jedoch nur von spezialisierten Zentren angewendet werden. Generell ist eine Anbindung von SSc-Patienten mit PAH an ein spezialisiertes Zentrum unbedingt empfehlenswert.
Sonstige
Neben den genannten Medikamenten existieren weitere vielversprechende, vor der Zulassung stehende Präparate, wie z. B. Riociguat.
Lungentransplantation
Als letzte Option ist bei Patienten mit therapierefraktärer schwerer PAH eine Lungentransplantation zu erwägen. Diese kann als alleinige Lungentransplantation oder als kombinierte Herz-Lungen-Transplantation durchgeführt werden.
Die Überlebensraten bei SSc-assoziierter PAH scheinen hierbei nicht schlechter als bei idiopathischer PAH.
Zur Überbrückung der Wartezeit bis zur Transplantation kann bei ausgewählten Patienten eine atriale Septostomie erwogen werden.

Antientzündliche und antifibrotische Therapieansätze

Cyclophosphamid
Zwei groβe, kontrollierte Studien, einmal mit oralem Cyclophosphamid und einmal mit i. v. Stoβtherapie, untersuchten die Wirksamkeit von Cyclophosphamid bei interstitieller Lungenbeteiligung bei SSc-Patienten. Nach einem Jahr fand sich im Vergleich zu Patienten im Plazebo-Arm bei den Patienten mit oralem Cyclophosphamid in einer Dosierung von bis zu 2 mg/kg KG/Tag eine klinisch geringe, statistisch jedoch signifikant bessere forcierte Vitalkapazität (FVC), eine Besserung der Dyspnoe und der Lebensqualität. Auβerdem fand sich auch eine signifikante Verminderung des “modified Rodnan Skin Scores” (mRSS) als Marker für die Hautfibrose.
Zu vergleichbaren Ergebnissen kam auch die zweite Studie, bei der Cyclophosphamid-Stöβe i.v. alle sechs Monate zusammen mit 20 mg Prednisolon jeden zweiten Tag verabreicht wurden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Azathioprin oder Plazebo. Die Inzidenz toxischer Arzneimittelwirkungen wie Hämaturie und Zytopenien scheint bei der intravenösen Stoβtherapie geringer als bei peroraler Verabreichung.

CAVE

Aufgrund seiner Toxizität bei nur moderater Wirksamkeit ist der Einsatz von Cyclophosphamid jedoch weitestgehend auf aktive, progrediente interstitielle Lungenbeteiligung begrenzt. Eine Therapie bei reiner Hautfibrose oder stabiler Lungenerkrankung wird nicht empfohlen. Dies gilt umso mehr, als die geringe Verbesserung im Vergleich zum Plazebo nicht einmal ein Jahr nach Therapieende anhielten. Hierbei ist jedoch zu bemerken, dass die Patienten bei dieser Studie keine Erhaltungstherapie erhielten.

Methotrexat
Bei weniger bedrohlichen, aber dennoch progredienten fibrotischen Manifestationen stellt Methotrexat eine mögliche Alternative dar, insbesondere bei gleichzeitigen Arthritiden.
  • Eine randomisierte und kontrollierte Studie fand nach 6 Monaten einen Trend zu einer Reduktion der Hautfibrose (gemessen als mRSS), der jedoch statistisch nicht signifikant war. Die Methotrexatdosis betrug in dieser Studie allerdings nur 10–17,5 mg/Woche p.o.

  • Bei einer zweiten kleineren Studie bei Patienten mit einer Methotrexatdosis von 17,5 mg/Woche i. v. und damit durchschnittlich höheren Wirkspiegeln erreichte die Abnahme des mRSS statistische Signifikanz.

Sonstige
  • Für ausgewählte Patienten mit diffuser, rasch progredienter SSc ohne schon manifeste Organschädigung kann eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschlieβender autologer Stammzelltherapie erwogen werden. Diese Therapieform ist jedoch durch eine hohe Morbidität und Mortalität belastet.

  • Für Interferon-α und Interferon-γ sowie für D-Penicillamin, Minozyklin, Relaxin und Bosentan konnten keine antifibrotischen Effekte gesichert werden. Für Imatinib ist die Datenlage widersprüchlich, generell scheinen die Nebenwirkungen jedoch ausgeprägter zu sein.

  • Die Effektivität von Mycophenolat-Mofetil und Rituximab zur Behandlung der SSc wird derzeit untersucht.

    • Für Mycophenolat-Mofetil zeigte beispielsweise eine retrospektive Studie, dass über den Beobachtungszeitraum von fünf Jahren in der Mycophenolat-Mofetil-Gruppe weniger Patienten eine klinisch signifikante Lungenfibrose entwickelten und dass die 5-Jahres-Überlebensrate besser war als in der Vergleichsgruppe. Keine Unterschiede zwischen der Mycophenolat-Mofetil-Gruppe und der Vergleichsgruppe bestanden im mRSS als Ausdruck der Hautfibrose und in der forcierten Vitalkapazität. Aufgrund der retrospektiven Natur der Studie sind aber definitive Aussagen über die Wirksamkeit von MMF bei der SSc nicht möglich. Hierfür sind prospektive Studien nötig. Dennoch gilt MMF als Alternative bei Patienten mit progredienten fibrotischen Manifestationen.

    • Für Rituximab konnten in letzter Zeit vielversprechende Daten präsentiert werden. So zeigten mit Rituximab behandelte Patienten in einer retrospektiven Analyse eine stärkere Abnahme des mRSS und einen geringeren Verlust an FVC im Vergleich zu einer Kontrollpatientin.

Als Faustregel gilt:

Insgesamt sollte der Einsatz von Immunsuppressiva bei SSc-Patienten zurückhaltend erfolgen. Insbesondere bei Patienten mit limitierter Erkrankung und ohne entzündliche Manifestationen (Arthritis, Myositis, Puffy hands) ist der Einsatz von Immunsuppressiva in den meisten Fällen aufgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nicht indiziert.

Sonstige Therapieansätze

Die im Folgenden beschriebenen Therapieansätze basieren jeweils auf Erfahrungsberichten, Case-Reports und kleineren, meist nichtkontrollierten Studien. Der Evidenzgrad für diese Therapien ist damit niedrig. Dennoch sind diese Strategien weithin anerkannt.
  • In den Frühphasen der SSc kann bei einigen Patienten ein intensiver Pruritus auftreten, welcher jedoch im weiteren Verlauf oft spontan abklingt. Zur Behandlung des Pruritus eignen sich Antihistaminika. Auβerdem sollte die Haut mit Feuchtigkeitscremes gepflegt werden. In extremen Fällen kann der Einsatz niedrig dosierter oraler Kortikosteroide nötig werden. Topische Applikation von Kortikosteroiden ist dagegen meist erfolglos.

  • Teleangiektasien können als kosmetisches Problem für die Patienten zu einer psychischen Belastung werden. In diesem Fall ist eine Abdeckung der Teleangiektasien durch spezielles Makeup zu empfehlen. Bei besonders ausgeprägten Teleangiektasien kann auch eine Laser-Behandlung erwogen werden.

  • Zur Behandlung der Calcinosis cutis existieren derzeit keine sicheren Ansätze. Basierend auf einer sehr kleinen, nicht kontrollierten Studie könnte der Kalziumkanalblocker Diltiazem einen positiven Einfluss haben. Die eigene Erfahrung zeigt hier jedoch keinen wesentlichen Effekt und weitere Studien sind sicher nötig. Bei gröβeren Läsionen an geeigneten Stellen sollte auch eine chirurgische Entfernung erwogen werden. Probenecid, Colchizin und Marcumar haben sich nicht als wirksam erwiesen.

  • Pleuritis und Perikarditis können beim Auftreten von Schmerzen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelt werden. In refraktären Fällen können Kortikosteroide eingesetzt werden. Dies sollte aber wegen des Risikos einer renalen Krise mit groβer Vorsicht erfolgen.

  • Bei hämodynamisch wirksamem Perikarderguss ist eine Perikardiozentese, in der Regel mittels Katheter, unumgänglich. Der Wert einer Perikardektomie bei rezidivierenden Perikardergussen ist unklar.

  • Milde Arthralgien und Myalgien ohne Entzundungszeichen können symptomatisch mit NSAR behandelt werden.

  • Bei Arthritiden empfiehlt sich neben niedrig dosierten Kortikosteroiden v. a. der Einsatz von Methotrexat, auch aufgrund seines tendenziell gunstigen Einflusses auf fibrotische Manifestationen. Kurzlich wurde auβerdem uber eine potenzielle Wirksamkeit von Tumor-Nekrose-Factor-α(TNF-α)-Antagonisten und anderen Biologika wie Tozilizumab und Abatacept bei SSc-Patienten mit therapierefraktären Arthritiden berichtet. Einzelne Berichte beschreiben jedoch eine Exazerbation von Alveolitiden unter TNF-α-Antagonisten.

  • Auch entzündliche Myopathien können bei SSc-Patienten auftreten, häufig im Rahmen eines Overlap-Syndroms von SSc und Polymyositis. Die Behandlung der Myositis bei SSc-Patienten orientiert sich an der Dermato- und Polymyositis:

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    Vorsicht bei der Behandlung mit Kortikosteroiden.

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