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B978-3-437-22107-1.50331-9

10.1016/B978-3-437-22107-1.50331-9

978-3-437-22107-1

Gefäβgröβe und Krankheitsentitäten bei primären Vaskulitiden.

Leukozytoklastische Vaskulitis: Purpura und Hautnekrosen.

Sattelnase bei Granulomatose mit Polyangiitis.

Polyarteriitis nodosa: subkutane Knoten mit Erythema nodosum (A), Mikroaneurysmen und Perfusionsdefekte der Nierengefäβe (B).

Arteriitis temporalis.

PET-Szintigraphie: Vaskulitis des Aortenbogens, der supraaortalen Gefäβe und der Aortenbifurkation bei Takayasu-Arteriitis (mit freundlicher Genehmigung der Abteilung Nuklearmedizin, Radiologische Klinik der Universität Heidelberg, Direktor: Prof. Dr. Haberkorn).

Pulmonale Granulome bei Granulomatose mit Polyangiitis.

Systemische Vaskulitiden

N. Blank

H.-M. Lorenz

Einleitung

Eine Vaskulitis ist eine entzündliche Systemerkrankung, die verschiedene arterielle, kapilläre und venöse Gefäβsysteme befallen kann. Je nach Gröβe und Lokalisation der betroffenen Gefäβe können die Haut, das muskuloskelettale System und alle inneren Organe betroffen sein.

Kernaussagen

  • Vaskulitiden können jedes Organsystem betreffen und zeigen ein breites klinisches Spektrum.

  • Vaskulitiden werden nach der Gröβe der befallenen Arterien eingeteilt.

  • Die Therapie besteht aus Glukokortikosteroiden und immunsuppressiven Substanzen.

  • Ziel der Therapie ist die Induktion einer Remission und eine Erhaltung der Remission.

  • Die intravenöse Cyclophosphamid-Pulstherapie hat Vorteile gegenüber einer oralen Therapie.

  • Cyclophosphamid-refraktäre Vaskulitiden können mit Rituximab (in label: GPA, MPA) oder Antikörpern gegen TNF-α (off label) behandelt werden.

  • Eine autologe Stammzelltransplantation kommt als Ultima Ratio für refraktäre Verläufe in Betracht.

Als Faustregel gilt:

Da die verschiedenen Vaskulitiden häufig überlappende Merkmale mit zahlreichen anderen Erkrankungen bieten können, sollten sie immer in die Differenzialdiagnose von entzündlichen Prozessen und unklaren Krankheitsbildern einbezogen werden.

Nach der Konsensuskonferenz von Chapel Hill 2012 werden die primären Vaskulitiden nach Art und Gröβe der betroffenen Blutgefäβe eingeteilt (▸ Abb. 1).
Generell zeigt sich eine unspezifische Allgemeinsymptomatik mit
  • Fieber,

  • Nachtschweiβ,

  • Gewichtsverlust und

  • schwerem Krankheitsgefühl.

Infektiöse und maligne Erkrankungen müssen ausgeschlossen werden.
Eher unspezifische laborchemische Merkmale weisen auf eine humorale (CRP und BKS) und zelluläre Entzündungskonstellation (Leukozytose).
Neben den in diesem Kapitel beschriebenen primären Vaskulitiden sind weitere Krankheitsentitäten zu nennen:
Zu den Vaskulitiden mit einer variablen Gefäβbeteiligung zählen
  • das Behçet-Syndrom und

  • das Cogan-Syndrom.

Zu den Vaskulitiden mit Beteiligung einzelner Organe zählen
  • die Kleingefäβvaskulitis der Haut und

  • die Vaskulitis des zentralen Nervensystems,

Zu den sekundären Vaskulitiden bei Systemerkrankungen zählen
  • die Vaskulitis bei der rheumatoiden Arthritis und

  • die Vaskulitis bei SLE, Mischkollagenosen und Sjögren-Syndrom.

Krankheitsspezifische Symptome
Die primären Vaskulitiden werden anhand der Nomenklatur der internationalen Chapel-Hill-Konsensuskonferenz von 2012 eingeteilt (vgl. die folgenden Abschnitte zu den jeweiligen Erkrankungen). Die dort jeweils angegebene Mindestanzahl der Kriterien muss erfüllt sein, um eine definitive Diagnose stellen und Differenzialdiagnosen abgrenzen zu können.

Allgemeine Therapieprinzipien

Das klinische Spektrum reicht von milden, selbstlimitierenden Verläufen bis zu schweren Verläufen mit Organbeteiligung und Tod. Die Therapie muss sich am Schweregrad des klinischen Bildes orientieren.

CAVE

! Es ist notwendig nach Organbeteiligungen (z. B. Niere, Lunge, ZNS) zu suchen.

Im Allgemeinen wird die Behandlung mit einem hoch dosierten Steroidstoβ eingeleitet. Danach wird die Steroiddosis stufenweise reduziert.
  • Bei lokoregionären Befunden und einem guten Ansprechen auf die Steroide besteht die Basistherapie aus

    • Methotrexat,

    • Azathioprin,

    • Leflunomid,

    • Mycophenolat mofetil oder

    • Calcineurinantagonisten.

  • Bei Organbeteiligung folgt auf die

    • Induktionstherapie mit Steroidstoβ (z. B. Prednison 250 mg i. v.) eine

    • Cyclophosphamid-Pulstherapie über 3–6 Monate.

    • Die anschlieβende Basistherapie dient dem Erhalt der Remission.

CAVE

! Die Basistherapie muss an die aktuelle Nierenfunktion angepasst werden:

  • Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion von Cyclophosphamid, MTX und Azathioprin notwendig, die Indikation für Calcineurininhibitoren muss streng gestellt werden!

  • Arzneimittelinteraktionen v. a. in der Komedikation mit Calcineurininhibitoren müssen bedacht und vermieden werden:

    • Niemals Azathioprin und Allopurinol oder Febuxostat kombinieren.

    • Vorsicht bei MTX und NSAR (häufiger MTX-Nebenwirkungen).

    • Vorsicht bei MTX und Leflunomid (Lebertoxizität).

Als Faustregel gilt:

Bei Langzeittherapie mit Steroiden ist eine Osteoporoseprophylaxe mit Kalzium und Vitamin D notwendig. Die Knochendichte sollte mit einer zweijährlichen Osteodensitometrie überwacht werden.

Cyclophosphamid
  • Die Knochenmarktoxizität und die Häufigkeit von Sekundärneoplasien korreliert mit der kumulativen Cyclophosphamiddosis, wobei bei kumulativ > 30–40 g ein erhöhtes Risiko besteht. Die Pulstherapie führt zu einer langsameren Erhöhung der kumulativen Dosis.

  • Bei Cyclophosphamidgabe ist eine supportive Therapie mit

    • Magenschutz (z. B. Pantoprazol) und Antiemetika nach Therapieschema über zwei Tage notwendig und zusätzlich

    • nach Bedarf Blasenschutz mit Uromitexan.

Vaskulitiden der kleinen Gefäβe

Da die Vaskulitiden seltene Krankheitsbilder und verschiedene Krankheitsnamen gebräuchlich sind und oft eine diagnostische Unsicherheit besteht, werden sie in diesem und den folgenden Abschnitten kurz definiert.
  • Vaskulitiden der kleinen Gefäβe treten meist nach bakteriellen oder viralen Infektionen oder nach Exposition gegenüber neuen Medikamenten auf.

  • Sie werden ausgelöst durch zirkulierende Immunkomplexe und durch Aktivierung des Komplementsystems.

  • Im Vordergrund steht die Vaskulitis der Haut.

Es existieren verschiedene Krankheitsbegriffe mit teilweise überlappenden Definitionen:
  • Der Begriff der allergischen Vaskulitis wird nur noch selten verwendet, da dieses Krankheitsbild nun meist einer IgA-vermittelten Vaskulitis (früher: Schoenlein-Henoch-Purpura), einer Immunkomplex-Vaskulitis oder einer mikroskopischen Polyangiitis zugeordnet wird.

  • Zu den Vaskulitiden der kleinen Gefäβe zählen

    • die IgA-vermittelte Vaskulitis (ehemals: Purpura Schönlein-Henoch): Vaskulitis der Haut mit viszeraler Beteiligung, Patienten sind meist < 20 Jahre, seltener tritt die IgA-vermittelte Vaskulitis bei Erwachsenen auf;

    • die Immunkomplex-vermittelte Vaskulitis mit Haut- und Nierenbeteiligung; sie tritt in jedem Alter auf;

    • die Kryoglobulin-assoziierte Vaskulitis: Vaskulitis der Haut mit viszeraler Beteiligung, assoziiert mit Hepatitis C;

    • die hypokomplementämische Vaskulitis: Vaskulitis der Haut mit Urtikaria, Obstruktion der Atemwege und periorbitalen Ödemen, assoziiert mit Antikörpern gegen Komplement C1q;

    • die antiglomeruläre Basalmembran-Vaskulitis (GBM): Vaskulitis der glomerulären Basalmembran und der pulmonalen Kapillaren, verursacht ein pulmorenales Syndrom.

Immunglobulin-A(IgA)-Vaskulitis

Die Diagnose einer IgA-vermittelten Vaskulitis (Schönlein-Henoch) kann gestellt werden wenn mindestens zwei der vier Kriterien erfüllt sind:
  • 1.

    Palpable Purpura

  • 2.

    Alter < 20 Jahre bei Krankheitsbeginn

  • 3.

    Bauchschmerzen

  • 4.

    Histologie mit Granulozyten intramural oder perivaskulär an Arteriolen oder Venolen

Häufig besteht eine Trias aus einer Vaskulitis der Haut, Bauchschmerzen und einer Arthritis. Eine mögliche Nierenbeteiligung ist die primäre Ursache der erhöhten Morbidität und Mortalität.

CAVE

! Im Urinsediment muss nach Hinweisen für eine Glomerulonephritis gesucht werden.

Auch Erwachsene können von der Erkrankung betroffen sein. Da die IgA-vermittelte Vaskulitis meist bei Kindern und Jugendlichen auftritt, liegen nur wenige Daten zur Therapie bei Erwachsenen vor. Die Nierenbeteiligung einer IgA-vermittelten systemischen Vaskulitis kann histologisch nicht von einer IgA-Glomerulonephritis unterschieden werden. Zur Therapie einer Nierenbeteiligung existieren ebenfalls nur wenige Daten.

Immunkomplex-vermittelte Vaskulitis

Die Immunkomplex-vermittelte Vaskulitis ist eine systemische Vaskulitis, die durch chronische Infektionen, Autoantikörper gegen Immunglobuline oder andere zirkulierende Immunkomplexe vermittelt wird. Therapieprinzipien sind
  • die Therapie der Grundkrankheit bei Hepatitis B oder C,

  • Gammopathie bei MGUS oder

  • Plasmozytom zur Reduktion der zirkulierenden Immunkomplexe.

Kleingefäβvaskulitis der Haut

Die Kleingefäβvaskulitis der Haut wird von den systemischen Vaskulitiden abgegrenzt. Infekte der oberen Atemwege oder gastrointestinale Infektionen können eine Kleingefäβvaskulitis auslösen. Die Prognose ist relativ günstig, eine Langzeittherapie ist nur selten erforderlich.
Therapieprinzipien sind
  • das Absetzen der auslösenden Medikamente bzw. die Therapie der auslösenden Infektion,

  • ein Steroidstoβ, wobei in Abhängigkeit vom klinischen Bild über mehrere Wochen ausschleichend dosiert werden sollte.

Therapien mit Empfehlungsgrad B
Prednison
Dosierung: 1–2 mg/kg KG über 1–2 Wochen mit stufenweiser Reduktion.
Unter Prednison-Therapie kommt es zu einer Besserung der klinischen Symptomatik (Haut, Bauchschmerzen, Arthritis).
Eine Glomerulonephritis kann durch einen Prednison-Stoβ nicht verhindert werden, sie klingt schneller ab unter Prednison-Pulstherapie.
Cyclophosphamid
Dosierung:
  • 2 mg/kg KG p. o. täglich oder

  • Pulstherapie mit 15–20 mg/kg KG i. v. alle 3–4 Wochen

Cyclophosphamid ist bei Kleingefäβvaskulitis eher selten nötig. Es wird eingesetzt bei V. a. Glomerulonephritis und führt zu einer signifikanten Reduktion der Proteinurie.
Azathioprin
Dosierung: 2–3 mg/kg KG.
Unter Azathioprin kommt es zu einer signifikanten Reduktion der Proteinurie.
Ciclosporin A
Dosierung: 2,5–5 mg/kg KG.
Zum Einsatz von Ciclosporin A bei leukozytoklastischer Vaskulitis (▸ Abb. 2) sind lediglich Studien mit geringen Fallzahlen bekannt, jedoch wurde die Wirksamkeit in zwei kleinen Studien gezeigt.
! Nephrotoxizität beachten!
Plasmapherese
Diese Behandlungsmethode ist eine Option für therapierefraktäre Fälle. Es sind nur geringe Fallzahlen bekannt, die Wirksamkeit wurde jedoch in zwei kleinen Studien gezeigt.

Sonstige Therapieoptionen

Colchicum
Dosierung: 1 mg/Tag
Für Colchicum konnte eine geringe Überlegenheit im Vergleich zu Placebo gezeigt werden (kein Empfehlungsgrad anzugeben).
Mycophenolat mofetil
Dosierung: (1–)2 g/Tag
Es sind keine Daten für den Einsatz von Mycophenolat mofetil zu diesem Krankheitsbild bekannt. Die Empfehlung erfolgt in Analogie zum Einsatz bei Glomerulonephritis anderer Genese.

Vaskulitiden der kleinen und mittelgroβen Gefäβe

Vaskulitiden der kleinen und mittelgroβen Gefäβe werden unterteilt in
  • die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, ehemals: Morbus Wegener),

  • die mikroskopische Polyangiitis (MPA),

  • die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, ehemals Churg-Strauss-Vaskulitis) und

  • die Polyarteriitis nodosa.

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)

Nach den ACR-Kriterien kann die Diagnose einer GPA (ehemals: Wegener-Granulomatose) gestellt werden, wenn mindestens zwei der folgenden vier Kriterien erfüllt sind:
  • 1.

    Nasale oder orale Entzündung mit schmerzhaften Ulzera oder blutig-eitriger Rhinitis

  • 2.

    Granulome, Infiltrate oder Kavernen im Röntgen-Thorax

  • 3.

    Nephritisches Urinsediment

  • 4.

    Gewebebiopsie mit granulomatöser Arteriitis intra-, peri- oder extravaskulär

Stadien
Im Initialstadium der Erkrankung kommt es zu einer
  • Beteiligung der oberen und unteren Atemwege; man sieht noch

  • keine Vaskulitis und

  • keine Organbeteiligung.

  • cANCA-Antikörper (zytoplasmatisch lokalisierte Antineutrophilen-Antikörper) sind gegen die Proteinase-3 gerichtet und lassen sich in den Granulozyten mit einer Prävalenz von 60% nachweisen.

Im Stadium der Generalisation kommt es dann zur
  • Vaskulitis der Haut mit palpabler Purpura und akralen Nekrosen,

  • Glomerulonephritis ohne Nachweis von Immunkomplexen (pauci-immun), die als fokal-segmentale oder als rapid-progressive Glomerulonephritis verlaufen kann und

  • anderen Organbeteiligungen:

    • Beteiligung der oberen und unteren Atemwege mit Sattelnase (▸ Abb. 3), Sinusitis, Schleimhautnekrosen und Otitis media,

    • Augenbeteiligung mit Konjunktivitis, Skleritis, Exophthalmus,

    • Tracheitis mit subglottischer Trachealstenose,

    • Lungenbeteiligung mit intrapulmonalen Granulomen und Kavernenbildung sowie

    • pulmorenalem Syndrom mit alveolären Hämorrhagien.

  • cANCA und Pr-3 sind im ELISA in 90% der Fälle positiv.

Bei der limitierten Erkrankung sind die Patienten im Durchschnitt etwa zehn Jahre jünger. 58% der Betroffenen sind Frauen. Charakteristisch ist die längere Krankheitsdauer mit Exazerbationen und schlieβlich Destruktion des Nasenknorpelgewebes.
Bei der generalisierten Erkrankung findet man häufiger Antikörper gegen Pr-3.

Besonderheit:

Im Nasenabstrich kann häufig Staphylococcus aureus nachgewiesen werden. Durch eine antibiotische Therapie können lokoregionäre Stadien und die Rezidivfrequenz sowie die Schwere der Schübe im generalisierten Stadium reduziert werden.

Therapie

Akuttherapie (Empfehlungsgrad A)
Cyclophosphamid
Dosierung:
  • 2 mg/kg KG p. o. oder

  • Cyclophosphamid-Pulstherapie mit 15–20 mg/kg KG i. v., maximal 1.500 mg absolut, mit Wiederholung alle 3–4 Wochen

Der Akuttherapie folgt eine Erhaltungstherapie (s. u.), um weitere Schübe zu verhindern.
Nebenwirkungen:
  • Leukozytopenie

  • Infektionen

  • Hämorrhagische Zystitis

Als Faustregel gilt:

Cyclophosphamid ist die Standardtherapie, um eine Remission zu erreichen, wobei die Pulstherapie mit deutlich weniger Nebenwirkungen behaftet ist, aber eine etwas höhere Rezidivrate aufweist.

Rituximab
Rituximab wurde zur Induktionstherapie bei Cyclophosphamid-refraktären Patienten zugelassen. Es wurde zusätzlich zur Basistherapie mit MTX, MMF oder Cyclophosphamid eingesetzt (Empfehlungsgrad A).
Dosierung:
  • 4 × 375 mg/m2 KOF in vier Wochen oder

  • 2 × 1.000 mg absolut in zwei Wochen

Nach der Infusion hält die B-Zelldepletion im peripheren Blut über 6–12 Monate an.
Es wurden nur wenige schwere Infektionen beobachtet.

CAVE

Nach Rituximab-Therapie (aber auch nach anderen Immunsuppressiva) wurde eine progressive multifokale Leukenzephalopathie beschrieben.

Bei schweren Verläufen kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab 1 × 0,5–1 g alle 6–8 Monate fortgeführt werden.
Erhaltungstherapie (Empfehlungsgrad B)
Die folgenden Medikamente werden eingesetzt zur Remissionserhaltung nach Cyclophosphamid- und Steroidstoβ-Therapie.
Methotrexat
Unter Methotrexat gibt es eine relativ hohe Rezidivrate, eine Remissionskontrolle ist erforderlich.
Dosierung: 0,3 mg/kg 1 × wöchentlich, wahlweise p. o., s. c., i. v. oder i. m.
Azathioprin
Dosierung: 2–3 mg/kg KG.
Unter Azathioprin kommt es zu einer Reduktion der Rezidivrate. Weitere Rezidive wurden beim Ausschleichen oder Absetzen der Erhaltungstherapie beobachtet.

CAVE

Unter Therapie mit Methotrexat oder Azathioprin kann es zu einem Transaminasenanstieg und zu Leukozytopenie kommen.

Leflunomid
Im Vergleich zu Methotrexat treten mit Leflunomid weniger Rezidive auf.
Dosierung:
  • (10–)20 mg/Tag, in Einzelfällen bis 40 mg/Tag

  • Leflunomid kann in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden: MTX 10 mg/Woche + Leflunomid 10–20 mg/Tag

CAVE

Bei der Kombination von MTX und Leflunomid ist eine engmaschige Kontrolle von Blutbild und Transaminasen erforderlich.

Mycophenolat mofetil (MMF)
Dosierung: 1,5–3 g/Tag.
MMF zeichnet sich durch eine gute Verträglichkeit aus: Bisher wurde nur eine geringe Langzeittoxizität beobachtet. Im Vergleich zu einer Erhaltungstherapie mit Azathioprin wurden jedoch etwas häufigere Rezidivraten unter MMF beobachtet.
Nebenwirkungen: Unter MMF-Therapie kann es zu oberen gastrointestinalen Blutungen kommen.
Alternative Therapien
15-Deoxyspergualin
Das Präparat wird in der Induktionstherapie bei Cyclophosphamid-refraktären Patienten eingesetzt (Empfehlungsgrad B). Es hat eine Zulassung der Europäischen Arzneimittelkommission (EMEA) als Orphan-Drug.
Dosierung:
  • 0,5 mg/kg s. c./Tag

  • 2–3 Wochen, bis die Leukozytenzahl auf 3.000/ml abgefallen ist, danach pausieren bis die Leukozytenzahl wieder bei > 4.000/ml liegt

  • Fortsetzung mit bis zu sechs Zyklen

Nebenwirkungen: Unter 15-Deoxyspergualin kann es zu einer transienten Leukozytopenie kommen.
Etanercept
Der Einsatz dieses Medikaments bei der GPA wurde in der WGET-Studie (2005; Stone et al. 2003) untersucht. Die Standardtherapie mit Cyclophosphamid oder Methotrexat und Steroiden wurde ergänzt durch Etanercept versus Placebo. Etanercept wirkte hierbei nicht besser als Placebo.

CAVE

Unter Etanercept und Cyclophosphamid traten in der WGET-Studie mehr Karzinome auf.

Infliximab
Infliximab wurde in einer Studie mit 32 Patienten ohne Malignome zur Induktionstherapie bei Cyclophosphamid-refraktären Patienten eingesetzt (Dosierung: 3–5 mg/kg KG). Im Verlauf der Studie kam es zu sieben schweren Infektionen, zwei Todesfällen und fünf Rezidiven. Infliximab kann für diese Indikation daher nur mit Einschränkungen empfohlen werden (Empfehlungsgrad C).
Abatacept
Abatacept wurde in Kombination mit MTX, Azathioprin oder MMF bei nicht schweren Verläufen einer GPA untersucht (Dosierung: 10 mg/kg KG an Tag 1, 15 und 28, danach alle 4 Wochen). Es wurde eine hohe Rate an Remissionen und steroidfreien Patienten erreicht (Empfehlungsgrad C).
Antithymozytenglobulin
Aufgrund der schlechten Verträglichkeit mit Nebenwirkungen und häufigen Rezidiven kann Antithymozytenglobulin zur Induktionstherapie bei Cyclophosphamid-refraktären Patienten nur mit Einschränkungen empfohlen werden (Empfehlungsgrad C).
Nebenwirkungen:
  • Infusionsreaktionen

  • Serumkrankheit

  • Infektionen

  • Pulmonale Hämorrhagien

Autologe Stammzelltransplantation
Ultima Ratio zur Induktionstherapie bei Cyclophosphamid-refraktären Patienten ist die autologe Stammzelltransplantation (Empfehlungsgrad C). Ihr Einsatz ist immer eine Einzelfallentscheidung. Sie kann nur in erfahrenen Transplantationszentren durchgeführt werden. Es sind nur Einzelfallberichte bekannt.
Co-trimoxazol
Bei der lokoregionären GPA oder zusätzlich zur Remissionserhaltung kann Co-trimoxazol eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B). Dosierung: 2 × 960 mg/Tag.
Die Co-trimoxazol-Therapie führt zu einer Verringerung der Zahl der Atemwegsinfekte und zu weniger Rezidiven.
  • Es sollte regelmäβig ein Nasenabstrich vorgenommen werden. Falls der Abstrich staphylokokkenpositiv ist wird zusätzlich Mupirocin-Nasensalbe angewandt.

  • !

    Eine anhaltende Erregerelimination ist oft nicht möglich.

Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Die mikroskopische Polyangiitis zeigt klinisch ein ganz ähnliches Bild wie eine GPA oder eine Polyarteriitis nodosa, die Nierenbeteiligung ist häufiger und dann die Prognose schlechter.
Besonders die mikroskopisch kleinen Arteriolen werden durch neutrophile Granulozyten infiltriert:
  • Es kommt zur Gefäβwandnekrose, Thrombosierung und Infarzierung der Endstrombahn in dem betroffenen Gewebe.

  • Eine Assoziation mit Hepatitis B oder C besteht nicht.

  • Bei der MPA finden sich pANCA-Antikörper (perinukleär lokalisierte Antineutrophilen-Antikörper, die gegen die Myeloperoxidase gerichtet sind) mit einer Prävalenz von 60%.

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)

Die EGPA (ehemals: Churg-Strauss-Syndrom) wird durch eine Trias aus Vaskulitis, Allergie und Polyneuropathie charakterisiert. Neben einer unspezifischen Entzündungskonstellation besteht
  • ein allergisches Asthma,

  • eine Rhinitis allergica,

  • eine chronisch-allergische Sinusitis,

  • eine Eosinophilie im Blut,

  • flüchtige pulmonale Infiltrate,

  • eine palpable Purpura,

  • eine aggressive Herzbeteiligung mit reduzierter Pumpfunktion und Perikardergüssen oder

  • eine eher milde Nierenbeteiligung mit fokal-segmentaler Glomerulonephritis.

  • Im Serum können pANCA in bis zu 40% der Fälle nachgewiesen werden, ein erhöhtes IgE und IgE-haltige Immunkomplexe können nachgewiesen werden.

Nach den ACR-Kriterien kann die Diagnose einer EGPA gestellt werden wenn mindestens vier der folgenden sechs Kriterien erfüllt sind:
  • 1.

    Allergisches Asthma

  • 2.

    Eosinophilie > 10%

  • 3.

    Mono- oder Polyneuropathie

  • 4.

    Wandernde oder flüchtige pulmonale Infiltrate

  • 5.

    Akute oder chronische Sinusitis

  • 6.

    Histologie mit extravaskulären Eosinophilen bei Arterien, Arteriolen oder Venolen

Vaskulitiden der mittelgroβen Gefäβe

Polyarteriitis nodosa (PAN)

Charakteristisch für eine Polyarteriitis nodosa (▸ Abb. 4) sind
  • Arthralgien,

  • Myalgien,

  • eine Neuropathie in 80% der Fälle,

  • subkutane Knoten der Haut,

  • Aneurysmen der Haut- und Organgefäβe,

  • Mikroaneurysmen der Nierengefäβe sowie

  • Beteiligung der abdominellen Arterien mit kolikartigen Bauchschmerzen, Darminfarkten und gastrointestinalen Blutungen.

  • ANCA sind meist negativ.

Nach den ACR-Kriterien kann die Diagnose der PAN gestellt werden wenn mindestens drei der folgenden zehn Kriterien erfüllt sind:
  • 1.

    Gewichtsverlust ≥ 4 kg, der nicht auf andere Ursachen zurückgeführt werden kann

  • 2.

    Livedo reticularis

  • 3.

    Schmerzen oder Druckempfindlichkeit der Hoden, die nicht auf andere Ursachen zurückgeführt werden können

  • 4.

    Schwäche und Muskelschmerzen

  • 5.

    Mono- oder Polyneuropathie

  • 6.

    Bluthochdruck (diastolisch > 90 mmHg),

  • 7.

    Erhöhung von Kreatinin oder Harnstoff im Serum

  • 8.

    Nachweis einer chronisch aktiven Infektion mit Hepatitis B (oder Hepatitis C)

  • 9.

    Angiographische Auffälligkeiten (DSA oder Angio-CT/MRT)

  • 10.

    Ein entsprechender pathologischer Befund einer Arterienbiopsie

Bei Polyarteriitis nodosa ist die Hepatitis-B-Serologie in 10% der Fälle positiv, häufig besteht eine Beteiligung der A. mesenterica mit Angina abdominalis.
Therapie
Cyclophosphamid
Cyclophosphamid ist die Initialtherapie um eine Remission zu erreichen und als Standardtherapie bei hoher Krankheitsaktivität zu betrachten (Empfehlungsgrad A).
Dosierung:
  • 2 mg/kg KG p. o. oder

  • Cyclophosphamid-Pulstherapie mit 15–20 mg/kg KG i. v., maximal 1.500 mg absolut, Wiederholung alle 3–4 Wochen

Methotrexat
Das Medikament eignet sich als Initialterapie für gering bis mäβig starke Krankheitsaktivität oder Remissionserhaltung (Empfehlungsgrad B–C) und dient auch der Reduktion der Steroiddosis.
Dosierung: 7,5–30 mg/Woche, wahlweise p. o., s. c., i. v. oder i. m.
Plasmapherese
Die Plasmapherese ist die Standardtherapie bei einer chronisch aktiven Hepatitis B oder C (Empfehlungsgrad B). Zusätzlich sind eine antivirale Therapie und Steroidstoβ erforderlich.
Ohne Hepatitis sind Cyclophosphamid und ein Steroidstoβ besser geeignet.
Antivirale Therapie
Bei chronischer, HBs-Ag-positiver Hepatitis B ist die antivirale Therapie der Immunsuppression vorzuziehen, Behandlung mit Interferon-α und/oder Epivir (Empfehlungsgrad A).
Azathioprin, Leflunomid, Mycophenolat mofetil
Zu diesen Medikamenten liegen derzeit nur spärliche Einzelfallberichte vor. Eine gewisse Orientierung bietet die Behandlung in Analogie zur Wegener-Granulomatose.

Kawasaki-Syndrom (KS)

Das KS tritt in der Regel bei Kindern auf und wird auch als mukokutanes Lymphknotensyndrom bezeichnet. Histologisch zeigt sich eine nekrotisierende Vaskulitis der mittelgroβen Arterien. Eine Assoziation mit akuten Virusinfektionen (z. B. EBV) wird vermutet. Charakteristisch sind
  • mukokutane Enantheme und Exantheme,

  • Ablösung der Haut an den Handinnenflächen und Fuβsohlen,

  • Lymphknotenschwellungen und

  • vaskulitische Aneurysmen der Herzkranzgefäβe.

  • Groβe Arterien können ebenfalls befallen sein.

Nach den ACR-Kriterien kann die Diagnose des KS gestellt werden wenn mindestens vier der folgenden fünf Kriterien erfüllt sind:
  • 1.

    Ungeklärtes Fieber über mindestens fünf Tage und eine beidseitige Konjunktivitis

  • 2.

    Rötungen der Mundschleimhaut (Enanthem), Lacklippen, trocken-rissige Lippen oder Erdbeerzunge

  • 3.

    Lamelläre Hautschuppungen an den Handinnenflächen und Fuβsohlen

  • 4.

    Polymorphes Exanthem

  • 5.

    Akute, zervikale Lymphadenopathie

Die Prognose der Erkrankung hängt im Wesentlichen von der Beteiligung der Koronargefäβe ab.
Therapie
I. v. Immunglobuline (IVIG)
IVIG können mit 2 g/kg KG verteilt über 3–5 Tage gegeben werden (Empfehlungsgrad B).
Infliximab
Infusionen mit Infliximab (Dosierung: 5 mg/kg KG) können in refraktären Fällen zusätzlich zur Standardtherapie gegeben werden. Infliximab reduziert das Fieber und die Entzündungsmarker sowie die Infusionsreaktionen gegen IVIG (Empfehlungsgrad B).

CAVE: KEINE GLUKOKORTIKOIDE!

Glukokortikoide können das Auftreten von Aneurysmen der Koronargefäβe erhöhen und sollten bei dieser Erkrankung primär nicht gegeben werden.

Vaskulitiden der groβen Gefäβe

Arteriitis temporalis (AT) O

Die Bezeichnungen Riesenzellarteriitis, Arteriitis cranialis und Morbus Horton werden synonym verwendet, Überlappungen mit einer Polymyalgia rheumatica (PMR) sind möglich. Es handelt sich um eine Vaskulitis der mittelgroβen und groβen extrakraniellen Arterien, auch der groβen Arterien der oberen Extremität, mit bitemporalen Kopfschmerzen, Masseter-Kauschmerz und Sehstörungen (Amaurosis fugax zur akuten Erblindung) bei Patienten vornehmlich ab dem 50. Lebensjahr.

CAVE

Falls die Erkrankung nicht erkannt wird droht die Komplikation einer plötzlichen, irreversiblen Erblindung.

Flieβende Übergänge zu einer Polymyalgia rheumatica mit symmetrischen starken Schmerzen der Schultern, Oberarme, des Beckens und der Oberschenkel sind möglich. In der Regel bestehen ein schweres Krankheitsgefühl mit B-Symptomatik und eine ausgeprägte serologische Entzündungsreaktion.
Nach den ACR-Kriterien kann die Diagnose einer Arteriitis temporalis gestellt werden, wenn mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erfüllt sind:
  • 1.

    Alter bei Krankheitsbeginn ≥ 50

  • 2.

    Neu aufgetretene lokalisierte Kopfschmerzen

  • 3.

    Auffällige Temporalarterien mit Druckschmerz und Pulsverlust

  • 4.

    Blutsenkung ≥ 50 mm/h

  • 5.

    Histologie mit einer Arteriitis der A. temporalis superficialis mit mononukleären Zellen, Granulomen und multinukleären Riesenzellen.

Therapie
Die Arteriitis temporalis (▸ Abb. 5) spricht gut auf eine Steroidstoβ-Therapie an. Im Anschluss ist eine niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit Steroiden über mindestens 1–3 Jahre erforderlich, andernfalls ist die Rezidivrate hoch.
Bei hohem Steroidbedarf erfolgt die Basistherapie mit Methotrexat, Leflunomid oder Azathioprin zur mittelfristigen Steroidreduktion.
Prednison
Die Prednison-Therapie folgt dem Empfehlungsgrad A.
Dosierung:
  • Prednison-Stoβtherapie mit initial 60–250 mg p.o. oder i.v. über drei Tage, danach stufenweise Reduktion

  • Erhaltungsdosis Prednison 5–7,5 mg/Tag, dann langsames Ausschleichen der Dosis über mehrere Monate

Zusätzliche Maβnahmen:
  • Bei anhaltender Prednison-Therapie ist eine Osteoporoseprophylaxe mit Kalzium (1000 mg) und Vitamin D (1000 IE) notwendig.

  • Nach Bedarf werden Protonenpumpenhemmer zum Magenschutz verabreicht, z. B. Pantozol 20 mg.

  • Acetylsalicylsäure 100 mg/Tag zur Prophylaxe von Gefäβverschlüssen

Als Faustregel gilt:

Unter Steroiddauertherapie muss alle zwei Jahre eine Knochendichtemessung erfolgen.

Methotrexat
Bei einem hohen Steroidbedarf kann Methotrexat zur Steroidreduktion eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B–C).
Dosierung: 7,5–20 mg/Woche.
  • !

    24 h nach MTX muss Folsäure gegeben werden.

  • !

    Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz

Nebenwirkungen:
Übelkeit
  • !

    Panzytopenie

  • !

    Blutbild, Transaminasen und Kreatinin müssen überwacht werden.

Azathioprin
Bei einem hohen Steroidbedarf und Methotrexat-Unverträglichkeit kann Azathioprin zur Steroidreduktion eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B–C).
Dosierung: 2–3 mg/kg KG
  • !

    Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz

CAVE

! Niemals Azathioprin mit Allopurinol oder Febuxostat kombiniert einsetzen, da es zu einer erheblichen Wirkungsverstärkung mit teils lang anhaltender Panzytopenie kommt.

Ciclosporin A
Ciclosporin kann zur Steroidreduktion nur mit Einschränkungen empfohlen werden (Empfehlungsgrad C).
Dosierung: 2,5–5 mg/kg KG.
  • !

    Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz

  • !

    Kontrollen von Blutdruck und Kreatininwert sind erforderlich.

Takayasu-Arteriitis (TA)

Bei der Takayasu-Arteriitis handelt es sich um ein sehr seltenes Krankheitsbild. Betroffen sind meist Frauen im mittleren Lebensalter (< 40 Jahre). Die TA führt zu
  • entzündlichen Stenosen der Gefäβe des Aortenbogens und der daraus abzweigenden groβen Gefäβe (▸ Abb. 6),

  • Blutdruckseitendifferenz und Pulsverlust der oberen Extremitäten sowie

  • Muskelschwäche und Schmerzen der Arme bei Belastung (Claudicatio).

Die Diagnose kann durch Doppler-Sonographie oder Angiographie bestätigt werden, arteriosklerotische Veränderungen müssen ausgeschossen werden.
  • Histologisch zeigt sich eine granulomatöse Vaskulitis mit Riesenzellen im akuten Stadium,

  • im Spätstadium eine zunehmende Fibrose mit Gefäβstenosen und Gefäβverschlüssen.

Bei 30% der Fälle liegt eine Beteiligung der Nierenarterien mit einer arteriellen Hypertonie vor.

Als Faustregel gilt:

  • Blutdruckmessung immer an beiden Armen vornehmen.

  • Bei Auskultation auf Strömungsgeräusche achten.

  • Pulsstatus der oberen und unteren Extremitäten erheben.

Nach den ACR-Kriterien kann die Diagnose einer TA gestellt werden wenn mindestens drei der folgenden sechs Kriterien erfüllt sind:
  • 1.

    Alter bei Krankheitsbeginn ≤ 40 Jahre

  • 2.

    Claudicatio der oberen Extremitäten

  • 3.

    Abgeschwächte Pulse an den oberen Extremitäten

  • 4.

    Blutdruckseitendifferenz >10 mmHg

  • 5.

    Strömungsgeräusche über A. subclavia oder Aorta

  • 6.

    Angiographie mit entzündlichen Stenosen der Aorta oder der groβen Gefäβe

Therapie
Für alle Empfehlungen sind nur sehr spärliche Daten publiziert, oft liegt nur eine Studie mit etwa zehn Patienten vor.
Cyclophosphamid und MTX-Erhaltung
  • Die Initialtherapie der TA erfolgt mit Cyclophosphamid als Pulstherapie oder oral über 3–6 Monate und Steroidstoβ,

  • die Erhaltungstherapie mit Methotrexat (Empfehlungsgrad B).

Infliximab
Infliximab kann zur Initial- oder Erhaltungstherapie in Cyclophosphamid-/MTX-refraktären Fällen eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B). Unter Infliximab-Therapie ist eine hohe Remissionsrate beschrieben.
Dosierung: 3–5 mg/kg KG (off label).
Tocilizumab
Tocilizumab kann zur Initial- oder Erhaltungstherapie in Cyclophosphamid-/MTX-refraktären Fällen eingesetzt werden (Empfehlungsgrad C). Nach Therapie mit Tocilizumab z. B. über sechs Monate kann eine Erhaltungstherapie mit MTX fortgeführt werden.
Dosierung: 8 mg/kg KG (off label) alle vier Wochen.
Azathioprin
Azathioprin kann in der Initial- oder Erhaltungstherapie zur Reduktion der Steroiddosis eingesetzt werden und ist eine Alternative bei MTX-Unverträglichkeit (Empfehlungsgrad B).
Dosierung: 2–3 mg/kg KG.
Mycophenolat mofetil
Auch Mycophenolat mofetil kann in der Initial- oder Erhaltungstherapie zur Reduktion der Steroiddosis als Alternative bei MTX-Unverträglichkeit eingesetzt werden (Empfehlungsgrad C).
Dosierung: 1,5–3 g/Tag.
Gefäβchirurgische Maβnahmen
Diese sind nur in Kombination mit einer antiinflammatorischen Therapie als ergänzende Maβnahme bei Stenosen unter einer immunsuppressiven Therapie (Empfehlungsgrad B) Erfolg versprechend. Rezidivstenosen treten jedoch dennoch in ca. 20–50% der Fälle auf!
Infrage kommen Angioplastie oder Stents.

Kasuistik

Fallbeispiel Granulomatose mit Polyangiitis

Anamnese
Eine 25-jährige Studentin stellt sich vor mit grippalem Infekt, Pharyngitis und Laryngitis, Krankheitsgefühl und zunehmendem Stridor.
Diagnostik
  • Tracheoskopie: subglottischer entzündlich-stenosierender Prozess

  • Histologie mit unspezifischen entzündlichen Veränderungen

Es wird eine lokale Therapie durchgeführt.
Nach drei Wochen kommt es zu einem Rezidiv mit erneutem Stridor und hochgradiger Trachealstenose.
  • Histologisch zeigen sich Granulome.

  • cANCA positiv

Diagnose
V. a. lokoregionäre Granulomatose mit Polyangiitis
Therapie und Verlauf
  • Steroidstoβtherapie:

    • Im Verlauf hoher Steroidbedarf

    • Basistherapie mit Methotrexat

Nach vier Wochen weiterhin Steroidbedarf > 30 mg Prednison:
  • Intensivierte Basistherapie mit Kombination von Methotrexat und Leflunomid

Nach acht Wochen erneutes Rezidiv der Trachealstenose, Husten, thorakales Druckgefühl, Generalisationsstadium mit pulmonalen Granulomen, cANCA 1 : 320 (< 1 : 10), Proteinase-3 99 U/ml (< 3,5).
  • MTX und Leflunomid abgesetzt

  • Prednison 250 mg i. v.

  • Cyclophosphamid-Pulstherapie mit 1.500 mg absolut (15–20 mg/kg KG) alle drei Wochen.

Unter sechs Kursen Cyclophosphamid deutliche Progression der pulmonalen Granulome (▸ Abb. 7), Kavernenbildung, blutigtingierter Auswurf.
  • Mehrfach Dilatation der Trachealstenose erforderlich

  • Fortführung Cyclophosphamid-Pulstherapie

  • B-Zelldepletion mit Rituximab 375 mg/m2 KOF, vier Infusionen in vier Wochen

Nach insgesamt zehn Infusionen Cyclophosphamid und einem Kurs Rituximab klinische Remission, pulmonale Granulome weitgehend zurückgebildet, cANCA und Proteinase-3-Antikörper negativ, Prednison 10 mg
  • Umstellung auf remissionserhaltende Therapie mit

    • MTX 15 mg p. o./Woche und

    • Leflunomid 10 mg/Tag sowie

    • Prednison 5 mg Erhaltungsdosis.

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