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B978-3-437-22107-1.50330-7

10.1016/B978-3-437-22107-1.50330-7

978-3-437-22107-1

Prozentsätze unterschiedlicher Organmanifestationen bei SLE-Patienten. In der Regel imponiert der SLE klinisch als mono- oder oligosymptomatisch. Eine systemische Manifestation mit einem Befall mehrerer viszeraler Organe ist relativ selten. Welche Pathomechanismen für die Selektion einzelner erkrankter Organe verantwortlich sind, ist noch unbekannt.

WHO-Klassifikation und Therapieindikationen bei der Lupus-Nephritis.

Tabelle 1
Stadium Einteilung, Befund Prognose Therapie
Klasse I
  • minimale mesangiale Lupus-Nephritis

  • Normalbefund mit mesangialen Immunkomplexen

gut Therapie nur bei ausgeprägter Proteinurie
Klasse II
  • mesangioproliferative Glomerulonephritis

  • nur mesangialer Zellreichtum

  • auch subepitheliale, subendotheliale Ablagerungen

  • günstig

  • Übergang in Klasse III möglich!

bei Übergang in Klasse III immunsuppressive Therapie
Klasse III fokal segmentale Glomerulonephritis
  • III A: aktive Läsionen

  • III A/C: aktive und chronische Läsionen

  • III C sklerosierende Veränderungen

zweifelhaft, eher ungünstig
Klasse IV diffuse proliferative Nephritis
  • IV-S (A): aktive segmentale Läsion

  • IV-G (A): aktive globale Läsionen

  • IV-S (A/C): aktive und sklerosierende Läsionen, segmental

  • IV-G (A/C): aktive und sklerosierende Läsionen, global

  • IV-S (C): chronisch inaktive Läsionen, segmental

  • IV-G (C): chronisch inaktive Läsionen, global

zweifelhaft, eher ungünstig immunsuppressive Therapie indiziert
Klasse V
  • membranose Nephritis

  • rein membranös oder mit Proliferation

  • schon mit fortgeschrittener Vernarbung

ungünstig immunsuppressive Therapie nur bedingt indiziert
Klasse VI chronisch sklerosierende Glomerulonephritis in 90% der Glomeruli ungünstig nein

Therapiekonzepte bei der Lupus-Nephritis.

Tabelle 2
Medikation Dosierung Anwendung
Cyclophosphamid-Bolustherapie 0,5–0,75 g/m2
  • alle 4 Wochen über 6 Monate

  • dann alle 3 Monate bis zu 2 Jahre lang

  • in Kombination mit Steroiden

Cyclophosphamid niedrig dosiert 500 mg wöchentlich über 3 Wochen, 500 mg monatlich bis zu einer Kumulationsdosis von 3 g in 3 Monaten
  • nach 3 Monaten Umsetzen der Medikation auf Azathioprin 100–200 mg/Tag

  • in Kombination mit Steroiden

Mycophenolat-Mofetil (MMF)
  • 2–3 g/Tag

  • Dosierung nach Nebenwirkungen!

  • Therapie über Jahre

  • in Kombination mit Steroiden

Azathioprin 0,2 mg/kg KG
  • über Jahre

  • im Falle einer Remission Dosisreduktion möglich

  • in Kombination mit Steroiden

Begleitmaβnahmen bei der Cyclophosphamid-Bolus- oder -Dauertherapie.

Tabelle 3
Unterhaltung einer ausreichenden Diurese mit bis zu 2 Litern über 24 Stunden
regelmäβige Kontrollen des Blutbilds:
  • bei einer Leukopenie < 1500 Zellen/ml Reduktion der Cyclophosphamid-Dosis

  • bei schweren Leukopenien Gabe eines GM-CSF-Präparats1

Antiemetika nach Bedarf
Uromitexan 4 Dosen zur Verhinderung einer hämorrhagischen Zystitis
GNRHa2 (Zoladex®, Decapeptyl®, Euantone®) zur Vermeidung einer Ovarialinsuffizienz
Baktrimprophylaxe bei intensiv immunsuppressiv therapierten Patienten

1

Granulozyten-Makrophagen koloniestimulierender Faktor

2

Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga

Neue immunsuppressive und immunmodulatorische Therapiemöglichkeiten für den SLE.

Tabelle 4
Rapamyzin, Sirolismus
Gegen B-Zellen gerichtete Therapieprinzipien:
  • B-Zellendepletion: Anti-CD20 mAB, Anti-CD22 mAB

  • Inhibition von Überlebensfaktoren: Anti-Blys mAB, TACI-IgG

Blockade der Co-Stimulation von T-Zellen:
  • CTLA4 Ig

  • Anti-CD40 Ligand mAB

Anti-Zytokin-Therapie:
  • Anti-IL-10 mAB

  • Anti-TNFα mAB

  • Anti-Interferon α mAB

  • Anti-IL-6 Rezeptor mAB

Anti-Komplement-Therapie: Anti-C5b-9 mAB
Inhibition der Toll-like-Rezeptoren 7 und 9: Oligodesoxyribonukleotide
Proteasom-Inhibitoren: Bortezumib (Velcade)
Kinase-Inhibitoren: Spleen Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Syk)
unspezifische Immuntherapie:
  • i.v. Gabe von Immunglobulinen

  • autologe und allogene Knochemarktransplantation

Systemischer Lupus erythematodes

J.R. Kalden

Kernaussagen

  • Der systemische Lupus erythematodes ist eine multisystemische Autoimmunerkrankung mit unterschiedlichsten Organmanifestationen und unterschiedlich schwerem Verlauf.

  • Antikörper gegen dsDNA sind das serologische Merkmal von SLE-Patienten.

  • Von besonderer diagnostischer Bedeutung sind die immunserologische Analyse sowie die Bestimmung der Komplementreaktion.

  • Das chronische Müdigkeits-Syndrom trägt maβgeblich zu einer Reduktion der Lebensqualität bei SLE-Patienten bei. Therapeutische Möglichkeiten sind psychotherapeutische Behandlung, Antidepressiva und physiotherapeutische Ansätze.

  • Anti-Malaria-Medikamente können sowohl beim Fatigue-Syndrom als auch in der Behandlung von Hautveränderungen eingesetzt werden.

  • Die früher bei Lupus-Nephritis eingesetzte hoch dosierte Cyclophosphamid-Medikation nach dem NIH-Schema wird zunehmend zurückhaltend eingesetzt.

  • Klinische Studien zeigen, dass Mycophenol-Mofetil (MMF) bei der Lupus-Nephritis sowohl als Induktionstherapie als auch in der Remissionserhaltung äuβerst effektiv ist.

  • Frauen mit einem SLE haben ein signifikant erhöhtes Risiko, eine akzelerierte Arteriosklerose zu entwickeln.

  • Die klinische Effizienz von Rituximab ist in offenen Studien und Kasuistiken wiederholt beschrieben worden. Dies steht im Gegensatz zu Daten aus zwei placebokontrollierten Therapiestudien.

  • Neue biologisch wirksame Substanzen werden derzeit in klinischen Therapiestudien auf ihre Effizienz geprüft. Erste Ergebnisse lassen eine signifikante Erweiterung unseres Therapie-Repertoires für den systemischen Lupus erythematodes erwarten.

Der systemische Lupus erythematodes ist eine multisystemische Autoimmunerkrankung mit einem weit gefächerten klinischen Erscheinungsbild. Betroffen sind vorwiegend Frauen – Frauen-Männer-Verhältnis 9 : 1 – in der dritten Lebensdekade.

Als Faustregel gilt:

Patienten mit einem isolierten kutanen Lupus entwickeln nur sehr selten das Vollbild einer systemischen Erkrankung.

Wie andere Autoimmunerkrankungen des rheumatischen Formenkreises ist der SLE keine einheitliche Krankheitsentität. Neben schwer und auch heute noch tödlich verlaufenden Krankheitsbildern zeigt der SLE ein weites Spektrum von unterschiedlichsten Organmanifestationen (Abb. 1).

Die Prävalenz bezogen auf 100.000 Einwohner schwankt erheblich zwischen unterschiedlichen Ländern und Rassen:

  • Vereinigte Staaten: 52,2 mit einem hohen Anteil an Afroamerikanern (19,5%)

  • Kanada: 20,6 : 100.000 Einwohner. Ähnliche Werte für Finnland

  • signifikant erhöhte Prävalenz in Frankreich und Schweden mit 40 bzw. 42 : 100.000 Einwohner

  • für die Bundesrepublik Deutschland liegen keine Daten vor.

In mehreren epidemiologischen Studien über die letzten Jahre wurde eine erhöhte Inzidenz und Prävalenz von SLE-Erkrankungen festgestellt, was dadurch zu erklären ist, dass mit einer verbesserten Diagnostik auch milde Verlaufsformen der Erkrankung erkannt werden. Mit einer verbesserten Diagnostik sowie mit einer konsequenten Durchführung immunsuppressiver Therapien und der Anwendung auch neuer Therapieprinzipien hat sich die Lebenserwartung für die Mehrzahl der SLE-Patienten über die letzten Jahre signifikant gebessert. Eine konsequente immunsuppressive Medikation kann jedoch bei SLE-Patienten auch zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität führen.

Pathogenese

Trotz intensiver Forschungsaktivitäten ist die Pathogenese des SLE noch immer nicht voll aufgeklärt. Dies mag zum Teil damit zusammenhängen, dass der SLE keine homogene, sondern eine sehr heterogene Erkrankung ist. So sind in der Klinik monosymptomatische Verlaufsformen ebenso wie schwere systemische Erkrankungen bekannt. Mechanismen, die zu den unterschiedlichen Organmanifestationen führen, sind noch weitgehend unbekannt.

Risikofaktoren und Auslöser

In der Pathogenese spielen ohne Zweifel genetische Faktoren eine zentrale Rolle. So konnte gezeigt werden, dass bestimmte Genvarianten der MHC-Klasse II und III ein signifikantes Risiko für die Entwicklung eines SLE sind. Auch eine Assoziation eines Interferonregulatorischen Faktors 5 (IRF-5) ist einen wichtigen genetischen Risikofaktor für die Entwicklung der Erkrankung. Auβerdem sind Gene des Pentraxin-Locus mit der Entwicklung eines SLE verbunden.
Darüber hinaus ist – wie kürzlich gezeigt werden konnte – ein einzelner Nukleotid-Polymorphismus (SNP) des Apoptose-1-Gen (PDCD1) mit dem Auftreten eines SLE sowohl in Europa wie auch in einer mexikanischen Population assoziiert. Ein weiteres Gen, PTN P22 (Protein Tyrosin Phosphatase Non-Rezeptor für Typ 22), ist wie bei anderen Autoimmunerkrankungen auch bei dem SLE assoziiert mit dem Krankheitsbild gefunden worden.
Neben einer genetischen Prädisposition spielen epigenetische sowie Umweltfaktoren eine Rolle. Bei den epigenetischen Faktoren sind eine Modifikation von Histonen und eine hypermethylierte DNA besonders in CD4+-T-Zellen zu erwähnen. Beide Faktoren scheinen in die Pathogenese des SLE involviert zu sein.
Bei Umweltfaktoren sind Chemikalen wie Quecksilber, Pestizide und Silika sowie Hydralazin haltige Medikamente zu nennen. Das Rauchen wurde wie bei der rheumatoiden Arthritis als ein wichtiger Co-Faktor für die Entwicklung eines SLE definiert.
Zusätzlich wurden wiederholt Viren, auch endogene Viren, als auslösende Agenzien diskutiert, inklusive des Epstein-Barr-Virus.

Autoimmunreaktion

Als Faustregel gilt:

Antikörper gegen dsDNA sind das serologische Merkmal von SLE-Patienten.

Wie Infektionen und Umweltfaktoren bei einer genetischen Prädisposition zu einem Bruch der immunologischen Toleranz mit der Entwicklung von Antichromatin-Antikörpern führen, ist weitgehend ungeklärt. Von Interesse ist, dass Antikörper gegen doppelsträngige DNS (anti-dsDNS-Antikörper) Jahre vor einer klinischen Manifestation eines SLE bei Militärangehörigen der US-Streitkräfte und bei Blutspendern nachgewiesen werden konnten, was mit zu der Definition einer präklinischen Krankheitsphase des SLE geführt hat.
Eine Arbeitshypothese zur Entwicklung von Autoantikörpern gegen unterschiedliche Zellkernbestandteile ist ein gestörter Abbaumechanismus von apoptotischen Zellen, der bei etwa einem Drittel von SLE-Patienten nachzuweisen ist.
Neben der bekannten B-Zell-Hyperreaktivität mit einer Vielzahl von Autoantikörper-Spezifitäten sind für die Diagnostik krankheitsspezifische Antikörperphänomene von Bedeutung. Dies sind Antikörper gegen dsDNA, die bei 90% der Fälle nachgewiesen werden, sowie Nukleosom-Antikörper, die bei 81%, und Antikörper gegen C1q (ein Komplementfaktor), die bei 23–25% der Patienten im Serum aufzuzeigen sind.
Die Menge der im Serum gefundenen Antikörper gegen dsDNA zeigt eine Parallelität zur klinischen Aktivität des SLE.
Dass anti-dsDNA-Antikörper eine pathogenetische Bedeutung haben können, zeigten Untersuchungen, die nachweisen konnten, dass sich in situ, z.B. in der Niere oder in der Blutzirkulation, Immunkomplexe bilden können, die zu einer lokalen Entzündungsreaktion oder zu einer Vaskulitis führen. Ebenso wurde nachgewiesen, dass anti-dsDNS-Antikörper in Zellen penetrieren können und damit z.B. mit den intrazellulären Signalkaskaden interferieren.
Dass die Formierung von Immunkomplexen lokal oder in der Peripherie ein wichtiger pathogenetischer Faktor ist, wird nicht zuletzt durch den Komplementverbrauch deutlich, der durch die Verminderung einzelner Komplementfaktoren und durch eine deutliche Erniedrigung der gesamthämolytischen Komplementaktivität im Serum quantifiziert werden kann. Auch dies ist assoziiert mit dem Krankheitsverlauf.
Ähnlich anderen Autoimmunerkrankungen des rheumatischen Formenkreises sind in die Pathogenese unterschiedliche Zytokine involviert. So scheint IL-10 im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis eine krankheitsstimulierende Aktivität zu haben. Gleiches gilt für das Interferon-alpha (IFN-α), wobei erhöhte Serumspiegel bei Patienten mit einem SLE nachzuweisen sind.
  • IFN-α wird von plasmazytoiden dendritischen Zellen sowie von Neutrophilen bei Patienten mit einem SLE nach Aktivierung vermehrt freigesetzt und führt auf der einen Seite über einen spezifischen Rezeptor zur Aktivierung autoreaktiver B-Zellen und zum anderen zur Induktion eines programmierten Zelltods von Zellen mit der Freisetzung von potentiellen Autoantigenen.

    Freigesetzte Autoantigene werden von aktivierten autoreaktiven B-Zellen übernommen und können über eine Bindung an die Toll-like-Rezeptoren 7 und 9 im Endosom der autoreaktiven B-Zellen zur Induktion von Antikörpern gegen dsDNA führen.

Der Tumornekrosefaktor wie auch IFN-γ wurden als wichtige Zytokine für die lokale Entwicklung und Perpetuierung einer Lupus-Nephritis diskutiert und als Targets für neue Therapieprinzipien definiert.
  • So facettenreich wie das klinische Erscheinungsbild ist, sind die für den SLE nachgewiesenen pathogenetischen Prinzipien.

Offensichtlich sind es unterschiedliche pathogenetische Mechanismen, die zu unterschiedlichen klinischen Manifestationen führen. So werden IFN-γ und der Tumornekrosefaktor als wichtige Zytokine für die lokale Entwicklung und Perpetuierung einer Lupus-Nephritis diskutiert. Dieses Beispiel zeigt, dass der SLE in seiner Heterogenität eine Autoimmunopathie ist, die dringend Patienten angepasste Therapieprinzipien benötigt.
Dass auch hormonale Faktoren mit in die Pathogenese des SLE involviert sind, ist durch die Dominanz erkrankter Frauen erkennbar. Zusätzlich konnte in Studien gezeigt werden, dass eine hormonsubstituierende Therapie bei Frauen mit einer genetischen Prädisposition ein erhöhtes Krankheitsrisiko ist. Eine kontrazeptive Medikation bei Frauen mit einer milden Verlaufsform des SLE war nicht mit einer Krankheitsinzidenz oder einer gesteigerten Krankheitsaktivität zu assoziieren.

Klinisches Erscheinungsbild

Die prozentuale Häufigkeit der unterschiedlichen klinischen Manifestationen ist in Abbildung 1 dargestellt.
Nicht spezifische Symptome umfassen
  • Haarausfall bis hin zu einer Alopecia areata

  • eine Raynaud-Symptomatik

  • einen Sicca-Komplex mit trockenen Augen und trockenem Mund

  • Kopfschmerzen

  • Photosensibilität

  • eine Lymphadenopathie

  • flüchtige Arthralgien

  • Mundulzera und Nasenscheidewandperforationen

  • Anzeichen eines chronischen Fatigue-Syndroms.

Zusätzlich können subfebrile Temperaturen bestehen, verbunden mit einer auffallend verminderten Belastbarkeit.

Diagnostik

Die Diagnose eines SLE entwickelt sich aus einer sorgfältig erhobenen Familien- wie Patientenanamnese, einer klinischen Untersuchung sowie durch zusätzliche Laborparameter.
  • Bei der Analyse von Akute-Phase-Protein ist zu wissen, dass ein erhöhtes CRP bei SLE-Patienten als ein Hinweis auf eine Infektion anzusehen ist. Es lässt keine Aussagen hinsichtlich der Krankheitsaktivität zu.

Neben den üblichen Laborparametern mit einer Bestimmung der Blutsenkung, einem Blutbild und Nierenfunktionsanalysen sind immunserologische Untersuchungen von Bedeutung, d.h. der Nachweis von Autoantikörpern gegen dsDNA, Ro (SS-A) und La (SSB) sowie der Nachweis von Rheumafaktoren und Antiphospholipid-Antikörpern.

MERKE

! Anti-Ro- und Anti-La-Antikörper sind besonders wichtig hinsichtlich ihrer Assoziation mit einem potenziellen kongenitalen Herzblock bei Kindern von SLE-Müttern.

Die Analyse einzelner Komplementfaktoren sowie die Analyse des gesamthämolytischen Komplementverbrauchs ist ein weiterer sinnvoller Parameter zur Bestimmung der Krankheitsaktivität.
Instrumente zur Aktivitätsbestimmung des SLE sind der
  • SLE-DAI: Systemic Lupus Erythematodes Disease Activity Index

  • LAM: Systemic Lupus Activity Measure

  • BELAG: British Isles Lupus Assessment Group

  • ECLAM: European Consensus Lupus Activity Measurement.

Therapierichtlinien

Richtlinien zum optimalen Management von SLE-Patienten und -Patientinnen:

Eine Expertengruppe der European League Against Rheumatism (EULAR) hat kürzlich aktuelle Richtlinien zum optimalen Management von Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes publiziert, z.B. http://www.eular.org/index.cfm?framePage=/calendar.cfm.

Bei der Erstellung eines patientenspezifischen Therapiekonzepts ist neben der Wahl unterschiedlicher Pharmakotherapeutika in sehr vielen Situationen zumindest in den ersten Jahren der Erkrankung eine sehr enge Führung der meist jüngeren Patientinnen notwendig. Hiermit soll abgesichert werden, dass eine eingeschlagene Therapie konsequent über Jahre durchgeführt werden kann und damit die Progression des systemischen Lupus erythematodes effektiv unterbunden wird.

Als Faustregel gilt:

Bei einer leichten Verlaufsform des systemischen Lupus erythematodes reicht in der Regel die Medikation mit Anti-Malaria-Medikamenten und niedrig dosierten Steroiden aus, um über Jahre das Krankheitsbild stationär zu halten.

Fatigue-Syndrom

Als Faustregel gilt:

Das chronische Müdigkeits-Syndrom trägt maβgeblich zu einer Reduktion der Lebensqualität bei SLE-Patienten bei.

Symptome, die auf ein Chronic-Fatigue-Syndrom hinweisen, sind
  • Depressionen

  • unspezifische Schmerzen

  • schlechter Schlaf

  • verminderte physikalische Fitness.

  • Das Müdigkeits-Syndrom kann auch fortbestehen wenn der Lupus erythematodes in einer Remission ist.

Cofaktoren, nach denen gefahndet werden sollte, sind
  • Anämie

  • Hypothyreoidismus

  • Depressionen.

Therapie

Neben einer psychotherapeutischen Betreuung, mit einer begleitenden antidepressiven Medikation und physiotherapeutischen Maβnahmen hat sich in einigen Kasuistiken die Behandlung mit Anti-Malaria-Medikamenten als effektiv erwiesen. Kontrollierte Studien fehlen.

Arthralgien

Bei flüchtigen Arthralgien werden nichtsteroidale Antiphlogistika inklusive COX-2-Inhibitoren angewandt.
  • Dabei ist bei der Anwendung dieser Medikamentengruppe an das erhöhte renale und kardiovaskuläre Risiko zu denken.

Mildere Formen einer Arthritis reagieren gut auf eine Anti-Malaria-Medikation.
Bei schweren mono- oder polyartikulären Arthritiden werden die gleichen Medikamente eingesetzt wie bei der rheumatoiden Arthritis: Methotrexat oder auch Azathioprin in Kombination mit nichtsteroidalen Antiphlogistika und einer niedrig dosierten Kortison-Therapie.

Hautveränderungen

Es gilt, eine UV-Exposition zu vermeiden.
Hautveränderungen bei kutanem Lupus wie auch Hautveränderungen im Rahmen des systemischen Lupus erythematodes können in der Regel topisch mit der Anwendung von Steroiden therapiert werden, zum Teil in Kombination mit Anti-Malaria-Medikamenten.
Die Anwendung von Anti-Malaria-Medikamenten hat sich ebenfalls in der Therapie der Alopezie sowie oraler und auch genitaler Ulzerationen als günstig erwiesen, besonders effektiv in der Kombination von Hydroxychlorophin mit einer niedrig dosierten Steroid-Medikation.
Bei schweren Formen einer Hautbeteiligung hat sich kürzlich die topische Anwendung von Tacrolimus und Pimecrolimus als effektiv gezeigt. Kontrollierte Studien fehlen.

Lupus-Nephritis

Als Faustregel gilt:

Die Aggressivität der immunsuppressiven Medikation sollte der WHO-Klassifikation für die Lupus-Nephritis angepasst sein. Eine lang anhaltende immunsuppressive Therapie ist notwendig, um Exazerbationen des Krankheitsbilds zu vermeiden.

Sowohl Diagnose- wie auch Behandlungsprinzipien einer Nierenbeteiligung haben sich in den vergangenen Jahren überaus positiv entwickelt. Dabei ist die WHO-Klassifikation der Lupus-Nephritis (Tab. 1) die Grundlage für unterschiedliche effektive Therapieprinzipien.

Therapie

Hoch dosiertes Cyclophosphamid
Bis vor Kurzem war eine vom NIH entwickelte hoch dosierte, intravenöse Pulstherapie mit Cyclophosphamid einmal monatlich, gegeben für 6 Monate, gefolgt von einer Weiterführung der Pulsmedikation mit Cyclophosphamid in zweimonatigen Intervallen über einen Gesamtzeitraum von 2 Jahren als effektivstes therapeutisches Vorgehen bei einer Lupus-Nephritis angewandt worden (Tab. 2).
Wegen der signifikanten Nebenwirkungen in Form von Infektionen, speziell von Herpes-Zoster-Erkrankungen, wurde in Europa eine Studie durchgeführt, in der das so genannte NIH-Schema, die hoch dosierte Cyclophosphamid-Bolustherapie, mit einer Cyclophosphamid-Induktionstherapie in einer i.v. Gabe von Cyclophosphamid von 500 mg über 3 Wochen, gefolgt von einer monatlichen Gabe von 500 mg für bis zu 3 Monaten verglichen wurden. Die anschlieβende Medikation waren 100–200 mg Azathioprin täglich in Kombination mit Steroiden. Dieses European Nephritis Trial zeigte keine Unterschiede in der klinischen Effizienz zwischen der hoch dosierten oder der nicht hoch dosierten Cyclophosphamid-Induktionsmedikation.
Ein Rückschluss aus dieser Studie ist, dass aufgrund eines verminderten Risikos, an Infektionen zu erkranken oder eine Insuffizienz der Ovarien zu entwickeln, die niedrig-dosierte Induktionsmedikation mit Cyclophosphamid bis zu einer kumulativen Dosis von 3 g/m2 der hoch-dosierten Induktionstherapie vorzuziehen ist. Neuere Daten zeigen, dass die niedrig dosierte i.v. Cyclophosphamid-Induktionstherapie über einen jetzt vorliegenden Beobachtungszeitraum von 10 Jahren gute klinische Ergebnisse erzielte, bei einem akzeptablen Nebenwirkungsrisiko.
Erwähnenswert ist, dass in diesem European Trial nicht alle Patienten in eine Remission therapiert werden konnten. So entwickelten 71% der Gruppe, die eine niedrig dosierte Induktionstherapie bekommen hatten, eine Remission im Vergleich zu 54% der Patienten, die das hoch dosierte i.v. Cyclophosphamid-Schema erhalten hatten. Dieser Befund zeigt, dass Cyclophosphamid ein sehr effizientes Medikament für die Therapie der Lupus-Nephritis ist, dass jedoch weitere Medikamente für die Patienten notwendig sind, die gegen eine Cyclophosphamid-Medikation refraktär sind.
In jedem Fall sind bei einer immunsuppressiven Therapie mit Cyclophosphamid oder auch MMF, besonders über einen längeren Zeitraum, die in Tabelle 3 aufgeführten begleitenden Therapiemaβnahmen zu berücksichtigen.
Weitere medikamentöse Therapien
Kürzlich wurden Daten einer Phase-I/II-Studie einer Kombinationstherapie mit Fludarabin und niedrig-dosierter Pulstherapie mit Cyclophosphamid berichtet.
Fludarabin wurde in einer Dosierung von 30 mg/m2 über 3 Tage in bis zu sechs Zyklen gegeben. Die Cyclophosphamid-Dosierung betrug 0,1 g/m2 jeweils gegeben am 1. Tag des Zyklus. Zusätzlich wurde Prednison in einer Dosierung von 0,5 mg/kg KG/Tag verabreicht. Der Beobachtungszeitraum dieser Studie betrug 24 Monate. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Kombination in der Lage ist, eine lang anhaltende Remission einer proliferativen Lupus-Nephritis zu induzieren.
  • Die Kombination ist jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen belastet, beobachtet wurden Myelosuppression und das Auftreten von opportunistischen Infektionen, z.B. mit Herpes zoster.

Aufgrund seiner Zulassung zur Behandlung von nierentransplantierten Patienten wurde Mycophenol-Mofetil (MMF), ein selektiver Hemmer der Proliferation von T- und B-Lymphozyten in die Therapie der Lupus-Nephritis eingeführt (Tab. 2). Klinische Studien zeigten, dass MMF bei der Lupus-Nephritis sowohl als Induktionstherapie als auch in der Remissionserhaltung äuβerst effektiv ist.
In einer randomisierten klinischen Studie wurde nachgewiesen, dass die Induktionsmedikation mit MMF und Prednison eine gleiche klinische Effizienz hatte und zum Teil einen besseren klinischen Effekt brachte als eine orale oder in Form einer Pulsmedikation durchgeführte Cyclophosphamid-Gabe. Zusätzlich hat MMF bei einer deutlichen klinischen Effizienz ein günstigeres Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu Cyclophosphamid, besonders bei lang anhaltenden Medikationen.
Die Indikation zu einer MMF-Medikation als Induktions- und Erhaltungstherapie bei Patienten mit einer Lupus-Nephritis wird derzeit in der Phase-III-Studie ASPREVA Lupus Manifestation Study (ALMS) überprüft. Es bleibt abzuwarten, inwieweit MMF tatsächlich eine gute Alternative zu einer Medikation der Lupus-Nephritis mit Cyclophosphamid oder Cyclosporin A oder auch zur Gabe von Rituximab ist.
In einer kürzlich erschienen Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass MMF als First-line-Medikament bei der membranösen Lupus-Nephritis eingesetzt werden kann (frühere WHO Klassifikation 3 und 4). Insgesamt waren jedoch 12 Monate der MMF-Medikation notwendig, um eine signifikante Besserung der Nierenfunktion zu erzielen.
  • Bei der Anwendung von MMF sind wenige Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden, wobei eine PML auch in anderen Situationen bei anhaltend immunsuppressiv therapierten Patientinnen mit einem SLE beobachtet wurde.

Tacrolimus, dessen Wirkungsweise – Hemmung des Calcineurin-Inhibitors – der von Cyclosporin A ähnelt, wurde in wenigen Situationen in Kombination mit Steroiden erfolgreich eingesetzt, und zwar bei Patienten mit einer sonst therapierefraktären Lupus-Nephritis.

CAVE

  • ! •

    Zu bedenken sind die Nebenwirkungen wie eine Gaumenhypertrophie und eine Hypertrichiose.

  • Ein Drittel der Patienten entwickelt bei einer wiederholten Tacrolimus-Gabe dosisabhängig neurologische und metabolische Nebenwirklungen.

  • Bei der Anwendung dieses Calcineurin-Inhibitors sind engmaschige Kontrollen der Patienten notwendig.

Leflunomid, ein Pyrimidin-Antagonist mit einer spezifischen Hemmung der T-Zell-Proliferation, hat in retrospektiven Analysen und wenigen placebokontrollierten Studien eine Verminderung der Proteinurie bei einigen Lupus-Nephritis-Patienten erzielen können, wobei jeweils unterschiedliche histologische Klassifizierungen der Lupus-Nephritis vorlagen. In diese Studien wurden Patienten aufgenommen, bei denen eine Behandlung mit Cyclosporin A oder Cyclophosphamid nicht zu einer ausreichenden Besserung der Erkrankung führte.
  • Insgesamt lassen die derzeit vorliegenden Studien Leflunomid nicht als echte Alternative bei einer therapierefraktären Lupus-Nephritis im Vergleich zu anderen immunmodulierenden und immunsuppressiven Medikamenten erkennen.

Sonstige Behandlungsansätze
Bei therapierefraktären Lupus-Nephritiden sind weitere therapeutische Optionen:
  • die Plasmapherese, spezifisch eine Immunadsorption

  • die intravenöse Gabe von Immunglobulinen in einer Dosierung wie bei der idiopathischen Trombozytopenie mit 0,5–2 mg/kg KG in 4-wöchigen Abständen

    • Bei der Gabe der hoch dosierten Immunglobulin-Therapie ist die Nierenfunktion der Patienten zu beachten.

  • Rituximab, ein B-Zell-spezifischer monoklonaler Antikörper (s. unten)

  • die Gabe von Velcade (Bortezumib), ein Proteasom-Inhibitor, der sich als effizient in der Therapie der Lupus-Nephritis im Versuchstiermodell auswies, und der derzeit in einer Phase-I-Studie bei Lupus-Patienten weiter untersucht wird

    • Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen INF-γ sowie den Tumornekrosefaktor haben sich nicht als klinisch effizient in der Therapie der Lupus nephritis gezeigt.

Letztlich ist bei sonst nicht mehr vorhandenen Therapieoptionen eine Stammzelltherapie in Erwägung zu ziehen, um die Krankheitsprogression aufzuhalten oder eine Remission zu erzielen.

Remission

Remissionskriteren (nicht validiert) für den Lupus erythematodes sind:
  • eine stabile Nierenfunktion

  • eine Proteinurie < 1 g/24 Stunden

  • ein unauffälliges Urinsediment

  • normalisierte Serumkomplementfaktoren

  • eine unauffällige klinische Symptomatik ohne Auftreten auch extrarenaler klinischer Manifestationen sowie

  • eine Abnahme der Anti-DNS-Antikörpertiter im Serum.

ZNS-Beteiligung

Als Faustregel gilt:

Die rechtzeitige Diagnose einer ZNS-Beteiligung ist nach wie vor eine Herausforderung, auch was das rechtzeitige Ansetzen einer aggressiven immunsuppressiven Therapie anbelangt.

Hinsichtlich der Pathogenese einer ZNS-Beteiligung wurde kürzlich gezeigt, dass Antikörper gegen dsDNA, die mit dem NR-2a- und NR-2b-Rezeptor des humanen N-Methyl-D-Aspartats (NMDA) kreuzreagieren, möglicherweise von pathogenetischer Bedeutung sind.
Die Diagnostik einer ZNS-Beteiligung beinhaltet unter anderem die Anwendung von bildgebenden Verfahren wie der Kernspintomographie und dem SPECT (Single-Proton-Emissionscomputertomographie), verbunden mit einer intensiven neurologischen Untersuchung.
Das ACR (American College of Rheumatology) hat kürzlich 19 unterschiedliche ZNS-Syndrome bei SLE-Patienten identifiziert. Zusätzlich wurden Unterschiede zwischen einer ZNS-Manifestation bei SLE-Patienten und bei SLE-Patienten mit einem assoziierten Antiphospholipid-Syndrom herausgearbeitet. Die ZNS-Symptome umfassen ein breites Spektrum von neuropsychiatrischen Manifestationen:
  • Bewegungsstörungen

  • eine transverse Myelopathie

  • transiente ischämische Attacken

  • kognitive Dysfunktionen

  • Kopfschmerzen auch in Form von Migräne.

Patienten mit einem SLE und einer zerebrovaskulären Beteiligung imponieren mit Kopfschmerzen und transitorischen ischämischen Attacken (TIA), korrelierend mit dem Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern.
  • Die Differenzialdiagnose zwischen multipler Sklerose und einer demyelisierenden ZNS-Beteiligung im Rahmen eines Antiphospholipid-Syndroms mithilfe bildgebender Verfahren ist schwierig. In diesen Situationen kann die Elektroenzephelographie möglicherweise eine zerebrovaskuläre Insuffizienz im Rahmen eines Antiphospholipid-Syndroms aufdecken.

Therapie

Die Therapie eines ZNS-Lupus variiert je nach den vorliegenden klinischen Symptomen. Sie wird in der Regel multidisziplinär mit Psychiatern, Neurologen und Rheumatologen durchgeführt.
Zum Einsatz kommen Kortikosteroide und immunsuppressiv wirkende Medikamente, kombiniert mit Psychotherapeutika.
Ein Konsens über die Reihenfolge der immunsuppressiv wirkenden Medikamente, z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat oder Azathioprin ist bislang nicht erreicht. Entsprechende Studien fehlen.
Auch fehlen Studien hinsichtlich des Einsatzes einer B-Zell-depletierenden Therapie bei einer ZNS-Beteiligung. Thromboembolische Manifestationen wie Schlaganfall, TIA oder mit einem Antiphospholipid-Syndrom assoziierte kognitive Dysfunktionen machen die Anwendung einer Therapie mit Antikoagulanzien notwendig.

Kardiovaskuläre Beteiligung

Untersuchungen in den letzten Jahren haben deutlich nachgewiesen, dass Frauen mit einem SLE ein signifikant erhöhtes Risiko haben, eine akzelerierte Arteriosklerose zu entwickeln. Neben bekannten Risikofaktoren wie Rauchen, Dyslipidämie, Bluthochdruck, aber auch Medikation mit Glukokortikosteroiden oder immunsuppressiv-wirkenden Medikamenten scheint das Hauptrisiko für die Entwicklung einer akzelerierten Arteriosklerose die Erkrankung selbst zu sein. Es stellt sich daher die Frage, inwieweit eine frühzeitige und konsequente antiinflammatorische oder immunsuppressive Medikation das Risiko einer frühzeitig sich entwickelnden Arteriosklerose auch der Koronargefäβe verhindern kann.

Als Faustregel gilt:

In jedem Fall sollte bei einem systemischen Lupus erythematodes bei Frauen in der dritten Lebensdekade auch ohne Symptome einer kardialen Beteiligung daran gedacht werden, dass bereits bei diesen Patientinnen sich Hinweise für Plaque-Formationen in den Koronargefäβen durch entsprechende bildgebende Verfahren nachweisen lassen.

In einer solchen Situation muss entsprechend mit einer immunsuppressiven Therapie, kombiniert mit Steroiden und Azathioprin oder einem Anti-B-Zell-gerichteten Therapieprinzip, reagiert werden.

Antiphospholipid-Syndrom

Ob es sich bei diesem Krankheitsbild um eine eigene Krankheitsentität oder eine Variation des SLE handelt, wird noch diskutiert. Die klinischen Merkmale des Antiphospholipid-Syndroms sind:
  • arterielle und venöse Thromben, häufig assoziiert mit einer Livedo reticularis

  • seltener eine Thombozytopenie, wobei alle Organe im Rahmen einer Thombose involviert sein können.

CAVE

! Rechtzeitig erkannt werden muss das Catastrophic-antiphospholipid-Syndrom, das durch eine multiple, in mehreren Organen parallel verlaufende Thombosierung gekennzeichnet ist und bei etwa 1% der Patienten auftritt.

Die Behandlung des Catastrophic-antiphospholipid-Syndroms besteht in der
  • Plasmapherese

  • Gabe von Glukokortikosteroiden

  • hochdosierten intravenösen Immunglobulin-Gaben

  • bei gleichzeitiger Immunsuppression mit Cyclophosphamid.

Die Effektivität einer B-Zell-gerichteten Therapie ist noch nicht abschätzbar.
Kontrovers wird die Möglichkeit einer Antikoagulationstherapie, vor allen Dingen einer langzeitigen Antikoagulation, bei Patienten mit diesem Syndrom diskutiert. Eine Medikation mit Antikoagulanzien ist jedoch bei Patienten mit wiederholten Thromboseereignissen indiziert.

Schwangerschaft

Ein SLE ist keine generelle Kontraindikation für eine Schwangerschaft mehr. Normalerweise reicht eine niedrig dosierte Steroid-Therapie kombiniert mit Anti-Malaria-Mitteln aus, um eine inaktive Krankheitssituation als Voraussetzung einer Schwangerschaft auch über die Schwangerschaft erfolgreich zu halten.
Zu beachten sind Antikörper gegen das RO- und LA-Antigen. Werden sie im Serum von schwangeren Patienten gefunden, ist an die Entwicklung eines kongenitalen Herzblocks der neugeborenen Kinder zu denken. Eine enge Konrolle schwangerer Patienten über den gesamten Ablauf der Schwangerschaft ist notwendig. Die Betreuung dieser Patientinnen muss in einem multidisziplinären Ansatz erfolgen, unter besonderer Beachtung der Gefahr der Entwicklung eines HELLP- oder eines AFLP-Syndroms.
Eine besondere klinische Herausforderung ist die Therapie der Lupus-Nephritis bei schwangeren Patientinnen. Die Behandlung der Nephritis, die sich im Verlauf einer Schwangerschaft progredient zeigen kann, besteht in der Anwendung von Kortikosteroiden, Hydroxychloroquin, Azathioprin und MMF.

Neue Therapieprinzipien

Neue Therapieprinzipien, die zum Teil noch in der Entwicklung sind, zum Teil aber bereits in der täglichen klinischen Praxis zur Anwendung kommen, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

T-Zellen als Target

T-Zellen scheinen pathogenetischen Studien zufolge eine zentrale Rolle in der Entwicklung eines SLE zu spielen und sind daher als ein Ziel für immunintervenierende Therapien definiert worden. Gleichwohl sind die Untersuchungen zu den meisten gegen T-Zellen gerichteten Immuntherapien noch in einem sehr frühen Stadium und aufgrund von fehlenden kontrollierten klinischen Studien in ihrer Effektivität nicht zu beurteilen.
So laufen Therapiestudien mit dem Ziel, durch eine Immunisierung mit inaktivierten autoreaktiven T-Zellen SLE-Patienten zu behandeln, die gegenüber immunmodulierenden Medikamenten refraktär reagieren. Auch hier sind die ersten Studienergebnisse aufgrund der geringen Zahl von Patienten, die in die Studien eingeschlossen wurden, in ihrem Ergebnis nicht zu beurteilen.
Ein weiteres T-Zell-gerichtetes Therapieprinzip ist die Anwendung des CTLA4 Ig-Fusionsproteins Abatacept, das die Co-Stimulation von T-Zellen inhibiert und das erfolgreich in die Therapie der rheumatoiden Arthritis einführt worden ist. In Tiermodellen für den SLE zeigte die Anwendung dieses Präparats eine gute klinische Effizienz. Erfahrungen bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes liegen in ausreichendem Maβe noch nicht vor.
Studien mit monoklonalen Antikörpern gegen CD40 wurden wegen schwerer Nebenwirkungen vorwiegend mit embolischen Komplikationen nicht weiter fortgeführt.
Weitere neue und nicht in die Klinik übertragene T-Zell-gerichtete immunmodulierende Prinzipien umfassen die Anwendung synthetischer Peptide zur Modulation autoantigen-reaktiver T-Zellen, die Restauration normaler intrazellulärer T-Zell-Signalkaskaden und die mögliche Generierung von regulatorischen T-Zellen.
Riquent® (Abetimus) zeigte in klinischen Studien eine nicht ausreichende Effizienz, sodass die Weiterentwicklung dieses Therapieprinzips von der Firma 2009 gestoppt wurde.

B-Zellen als Targets

Die klinische Anwendung des Anti-CD20-Antikörper Rituximab und Anti-CD22-Antikörpers Ebratuzumab, beides B-Zell-depletierende monoklonale Antikörper, sind in offenen Studien und Kasuistiken als klinisch effizient beschrieben worden. Zwei placebokontrollierte Studien mit Rituximab konnten die klinischen Beobachtungen bislang nicht bestätigen.
B-Zellen sind nicht nur involviert als Autoantikörperproduzierende Zellen, sondern sie können Antigene präsentieren, T-Zellen modulieren und letztlich die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine nach Aktivierung bewirken.
CD20 ist ein auf B-Zellen exprimiertes Oberflächenantigen, allerdings nicht auf B-Zellen in den Keimzentren und den langlebigen Plasmazellen exprimiert.
Rituximab
Der chimerische monoklonale Antikörper Rituximab, der in nahezu einer Million von Patienten mit B-Zell-Lymphomen erfolgreich zum Einsatz gekommen ist, wurde kürzlich auch in die Medikation von Autoimmunerkrankungen, bei denen Autoantikörper mit eine entscheidende pathogenetische Rolle spielen, eingeführt.
Vorwiegend in nicht kontrollierten, offenen Studien wurde die klinische Effizienz von Rituximab bei Patienten mit einem sonst therapierefraktären SLE nachgewiesen. Bei wiederholter Gabe wurden lang anhaltende Remissionen beobachtet.
Empfehlungen zur Anwendung von Rituximab bei der rheumatoiden Arthritis, die übertragbar sind für den SLE, sind vor Kurzem von einer Expertengruppe publiziert worden.
Rituximab mit einer Vormedikation mit Prednisolon und einer Dosierung von 2 × 500 oder 2 × 1.000 mg in zwei Infusionen in einem Abstand von 2 Wochen gegeben, zeigte einen deutlichen klinischen Erfolg, auch bei Patienten, die mit den üblichen immunsuppressiv-wirkenden Medikamenten nicht suffizient therapiert werden konnten.
Auch mehrere Zyklen von Rituximab in Kombination z.B. mit Cyclophosphamid, Steroiden oder auch Methotrexat haben sich als effizient in der Medikation therapierefraktärer SLE-Patienten erwiesen.
  • Kritisch ist anzumerken, dass die vorliegenden Ergebnisse aus Studien stammen, die in der Regel nicht plazebokontrolliert und randomisiert waren und zum Teil an kleinen Patientenkollektiven durchgeführt wurden, sodass für eine endgültige Beurteilung dieses Therapieprinzips gröβere, auch multizentrisch durchgeführte placebokontrollierte Studien erforderlich sind.

Nebenwirkungen bestehen im Sinne einer anhaltenden B-Zell-Depletion. Infusionsreaktionen können bei bis zu 35% der Patienten auftreten. Beobachtet wurden Infektionen, wobei schwere Infektionen, die eine Antibiotikatherapie oder eine Hospitalisierung notwendig machen, sehr selten auftreten. Selten wurde eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie beschrieben.
Kontraindikationen sind Allergien gegen Eiweiβe wie Rituximab oder bestehende Komorbiditäten wie schwere Herzerkrankungen sowie Schwangerschaft.
Ebratuzumab
Dieser gegen B-Zellen gerichtete Autoantikörper depletiert B-Zellen nicht so stark wie Rituximab und zeigte sich in der Behandlung des SLE effektiv mit einer Verbesserung des BILAG-Scores und einer Reduktion der Steroid-Gabe. Das Risiko-Profil ist akzeptabel. Derzeit laufen zwei gröβere Studien, um die bislang vorliegenen klinischen Ergebnisse dieses Therapieprinzips zu bestätigen.
Belimumab
Dieser monoklonaler Antikörper, ist gegen den B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS) gerichtet und wurde in verschiedenen Studien getestet. Die Behandlung führt zu einer Reduktion von Lymphozyten sowie von Immunglobulin-Spiegeln und Antikörper gegen dsDNA. Besonders in einer offenen Phasen-Extensions-Studie über 4 Jahre war eine signifikante Reduktion von
Krankheitsexazerbationen in therapierten Patienten zu beobachten. Belimumab wurde sehr gut toleriert. Es ist zu hoffen, dass aufgrund von weiteren Therapieergebnissen Belimumab eine wertvolle Ergänzung unseres Therapie-Repertoires für SLE Patienten wird.

Anti-Zytokin-Therapie

Die Anwendung von monoklonalen Antikörpern gegen Interleukin-10 sowie gegen TNF hat nicht den gewünschten klinischen Erfolg erzielen können. Untersuchungen mit einem monoklonalen Antikörper gegen INF-α werden derzeit durchgeführt.
Erste Ergebnisse über die Anwendung des monoklonalen Antikörpers gegen den IL-6-Rezeptor Tocilizumab erbrachten bei Patienten mit einer moderaten Krankheitsaktivität eine signifikante Besserung der klinischen Aktivität gemessen anhand des SLEDAIs.
Nahezu alle Patienten entwickelten als Nebenwirklung eine dosisabhängige Neutropenie und eine erhöhte Infektanfälligkeit. Weitere Studien sind notwendig, um die mögliche Position dieses monoklonalen Antikörpers in dem Therapierepertoire für SLE-Patienten zu definieren.
Untersuchungen über eine spezifische Inhibiton der Toll-like-Rezeptoren 7 und 9 durch die Verwendung von Oligodeoxyribonukleotiden werden derzeit in Studien überprüft. Gleiches gilt für den Proteasom-Inhibitor Velcade, der sich in Versuchstiermodellen für den SLE als auβerordentlich therapieerfolgreich nachweisen lieβ. Erste Phase-I-Studien laufen bei SLE-Patienten. Gleiches gilt für den Spleen-Tyrosin Kinase-Inhibitor.

Unspezifische Immuntherapien

Autologe Stammzelltransplantation
In den vergangenen Jahren wurden bei Patienten, die auf vorhandene immunsuppressiv wirkende Medikamente nicht mehr ansprachen, durch eine autologe T-Zellen und eine parallel laufende Immunmodulation lang anhaltende Remissionen erziehlt. Dies gelang mehreren Arbeitsgruppen, darunter auch ein Team der Charité in Berlin, an relativ kleinen Patientenkollektiven.
Ausreichende Zahlen zur endgültigen Beurteilung dieses Therapieprinzips liegen noch nicht vor.
Abzuwägen bleibt bei der Indikationsstellung einer autologen Stammzelltransplantation gegenüber anderen, auch B-Zell-gerichteten Therapieprinzipien das mit einer autologen Stammzelltransplantation erhöhte Mortalitätsrisiko.
Immunglobulin-Gabe
Immunglobin wird hoch dosiert und möglicherweise in Kombination mit einer Plasma-Separation gegeben (s. Lupus-Nephritis).

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