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B978-3-437-22107-1.50367-8

10.1016/B978-3-437-22107-1.50367-8

978-3-437-22107-1

Pathogenese von Myasthenia gravis und therapeutische Interventionsmöglichkeiten. Durch die Ablagerung von blockierenden oder via terminalem Komplementkomplex destruierenden Antikörpern entsteht die postsynaptische Störung. Die bezeichneten Medikamente greifen auf T-Zellebene, B-Zellebene sowie an der Postsynapse regulierend in den Krankheitsprozess ein. AZA, Azathioprin; C', aktiviertes Komplement; MMF, Mycophenolat-Mofetil; PE, Plasmapherese; IA, Immunadsorption.

Elektrophysiologischer Nachweis eines ausgeprägten Dekrements von 40% bei 3/Sek.-Serienreizung des M. trapezius bei Myasthenia gravis. Neben der überlagerten Darstellung der Reizantworten ist im Inset die zeitliche Abfolge der Reizantworten mit Minimum beim 4. Potenzial erkennbar. NACC, Nervus accessorius mit Ableitung zum Musculus trapezius.

Empirisches Stufenschema der Therapie bei generalisierter Myasthenie.

Entscheidungsbaum der Therapie bei Myasthenie (vgl. Toyka et al. 1999).

Abfall der Antikörpertiter (oben) und Besserung des klinischen Scores (unten) unter selektiver Immunadsorption (IA) oder Plasmapherese (PE). Die Ziffern geben das Vielfache des jeweils ausgetauschten Plasmavolumens an. MP, Methylprednisolon; AZA, Azathioprin.

(modifiziert nach Toyka et al. 1990, vgl. Heininger et al. 1987)

Klinischer Score zur Beurteilung des Schweregrads und des Verlaufs bei Myasthenia gravis.

Tabelle 1
Ausprägung der Schwäche
ohne Symptome gering mäßig stark
Scorewertskala 0 1 2 3
Generalisierte Symptome
Extremitäten und Rumpfmuskulatur
• Armvorhalten [Sek.] 90°, stehend > 180 60–180 10–60 < 10
• Beinvorhalten [Sek.] 45°, Rückenlage > 45 30–45 5–30 < 5
• Kopfheben [Sek.] 45°, Rückenlage flach > 90 30–90 5–30 < 5
• Treppensteigen (10 Standardstufen ohne Hände) > 30 10–30 6–10 < 6 bis unmöglich
• Vigorimetertest: Dekrement [%] nach 10 maximalen Faustschlüssen < 10 10–20 20–75 > 75
• Vitalkapazität1 [l] max. Exspiration nach max. Inspiration m > 3,5
w > 2,5
m 2,5–3,5
w 1,8–2,5
m 1,5–2,5
w 1,2–1,8
m ≤ 1,5
w ≤ 1,2
• forcierte Vitalkapazität [%] > 90 60–90 40–60 < 40
fasziopharyngeale Muskulatur
• Gesichtsmuskulatur normal mimische Schwäche Lidschluss inkomplett (Lidschlusstest) Amimie
• Kauen normal Kauschwäche (Ermüdung während des Essens) schwacher Kauschluss nur zerkleinerte Kost Kieferhängen
• Schlucken normal erschwert (Ermüdung bei Essen und Trinken) inkompletter Gaumenschluss (häufiges Verschlucken, nasale Sprache Magensonde
okuläre Symptome 2
• Doppelbilder [Sek.] (bei Seitwärtsblick) > 60 10–60 0–10 spontan
• Ptosis [Sek.] (bei Aufwärtsblick) > 60 10–60 0–10 spontan

1

m, Männer; w, Frauen

2

Die okuläre Symptomatik wird bei generalisierter Myasthenie nicht berücksichtigt, da ihre Aussagekraft als Einzelwert unzuverlässig ist. Für die Verlaufsbeurteilung wählt man 2 günstige, deutlich betroffene Funktionen aus und misst die Dauer in Sekunden.

Therapie der Myasthenie und myasthener Syndrome

C. Schneider-Gold

R. Gold

K.V. Toyka

Kernaussagen:

  • Die Diagnose der Myasthenia gravis (MG) wird häufig nicht richtig gestellt, wenn die typischen Symptome, insbesondere der Augenmuskeln, nicht deutlich ausgeprägt sind oder fehlen.

  • Die myasthene Krise mit Erschöpfung der Atemmuskulatur mit respiratorischer Insuffizienz und schwerer muskulärer Schluckstörung mit Aspiration ist die akute und lebensbedrohliche Zuspitzung einer MG.

  • Grundsätzlich erfolgt bei MG zunächst die symptomatische Therapie mit Azetylcholinesterasehemmern wie Pyridostigmin, um die neuromuskuläre Übertragungsstörung zu verbessern.

  • Immunsuppressiva werden im internationalen Konsens routinemäßig eingesetzt, zunächst als Kombinationstherapie aus Methylprednisolon und Azathioprin. Die Wirklatenz der Azathioprintherapie kann dabei mehrere Monate betragen.

  • Im Falle einer myasthenen Krise mit Atemlähmung oder schweren Schluckstörungen, sind Plasmapherese oder Immunglobuline Mittel der Wahl, wobei die Plasmapherese in vielen Fällen überlegen erscheint.

  • Das Lambert-Eaton myasthene Syndrom (LEMS) ist durch eine autonome Mitbeteiligung gekennzeichnet, wird beim Auftreten von Beschwerden aber häufig als Myasthenia gravis verkannt.

  • Bei der Hälfte der Patienten mit LEMS liegt eine Assoziation mit Tumoren wie dem kleinzelligen Bronchialkarzinom vor. Hier steht die Tumorresektion im Vordergrund.

  • Die Therapie des primär autoimmunen LEMS erfolgt analog der Myasthenia gravis, zunächst symptomatisch mit Pyridostigmin und 3,4-Diaminopyridin, sodann mit Immunsuppressiva, Glukokortikosteroiden und Immunglobulinen.

Vorbemerkungen

Parallel zu den erheblichen Fortschritten bei der Aufklärung der Pathogenese autoimmun-bedingter Störungen der neuromuskulären Übertragung wurde in den letzten beiden Jahrzehnten auch die Immuntherapie deutlich verbessert. Wir besprechen im Folgenden den aktuellen Stand der Therapie der autoimmunen Myasthenia gravis, des Lambert-Eaton-Syndroms und diskutieren die neueren Erkenntnisse zu Störungen der neuromuskulären Übertragung durch zirkulierende IgG-Antikörper.

Myasthenia gravis

Epidemiologie, klinisches Bild und Autoimmunpathogenese

Die Myasthenia gravis (MG) ist eine chronische, im Verlauf fluktuierende Erkrankung mit einer relativ niedrigen jährlichen Inzidenz von 0,5–1 Neuerkrankung pro 100.000 Menschen, aber wegen der günstigen Therapieoptionen leicht steigender Prävalenz von 8 bis über 10 pro 100.000.
  • Sie kann sich in jedem Lebensalter manifestieren, wobei die Erkrankungsgipfel im dritten Lebensjahrzehnt sowie jenseits des 60. Lebensjahrs liegen.

  • Das Verhältnis Frauen zu Männer beträgt 3 : 2, wobei Frauen besonders im jüngeren Alter erkranken, während die sog. Altersmyasthenie häufiger Männer betrifft.

Die klinische Verdachtsdiagnose einer MG sollte bei Vorliegen einer belastungsabhängig fluktuierenden Muskelschwäche bedacht werden. Besonders hinweisend sind
  • Lidheberschwäche (Ptosis) und

  • wechselnde Doppelbilder, die unter Ruhebedingungen verschwinden können.

Schwieriger ist aber, auch bei Fehlen von Augensymptomen und generalisierter, im Tagesverlauf noch zunehmender Schwäche der Skelettmuskulatur diese Diagnose zu erwägen.

CAVE:

! Relativ schwache Ausprägung der generalisierten Muskelschwäche, ein weniger typischer Befall der Augenmuskeln oder negative Ergebnisse in den Standarduntersuchungsmethoden (s.u.) sind Ursache dafür, dass Patienten mit MG nicht selten einen langen diagnostischen Irrweg durchlaufen.

  • Jüngere Frauen werden oft fälschlicherweise als Neurasthenie, ältere Patienten als larvierte Depression eingestuft, nur weil der körperliche Allgemeinbefund sowie die Routinediagnostik keine Besonder- heiten zeigen.

Myasthene Krise
Die myasthene Krise ist die akute und lebensbedrohliche Zuspitzung einer MG. Sie ist definiert durch
  • Erschöpfung der Atemmuskulatur mit respiratorischer Insuffizienz oder

  • durch eine schwere muskuläre Schluckstörung mit Aspiration oder

  • beides in Kombination.

Die myasthene Krise kann sich in jedem Lebensalter manifestieren und bedarf im Regelfall einer Intensivtherapie.
Unter konsequenter Immuntherapie ist eine myasthene Krise heute selten geworden und trifft weniger als 2% der MG-Kranken.
Die Letalität einer Krise konnte durch die Verbesserung der Intensivmedizin und eine rasch wirksame Therapie von früher 70% auf unter 5% gesenkt werden. Ursache tödlicher Ausgänge ist meist, dass die Behandlungsmöglichkeiten wegen Multimorbidität und höherem Lebensalter nicht ausgeschöpft werden können oder die Patienten zu spät in ein ausgewiesenes Behandlungszentrum kommen.
Pathogenese
In der Mitte der 70er Jahre des letzten Jahrhunderts wurde innerhalb kurzer Zeit die Autoimmunpathogenese der MG aufgeklärt. Dies war die Voraussetzung dafür, dass sich die empirisch durchgeführte Immuntherapie durchsetzte und später neue und effizientere Immuntherapie-Formen entwickelt wurden.
  • Nachdem zunächst mittels Immunisierung von Kaninchen mit hoch gereinigtem Azetylcholinrezeptor (ACh-R) ein myasthenieähnliches Krankheitsbild entstand, konnte wenig später durch Injektionen gereinigter Immunglobuline aus dem Serum von Myasthenie-Patienten ein myasthenes Syndrom bei Mäusen erzeugt werden (Toyka et al. 1975). Die myasthene Wirkung der Autoantikörper wird durch Komplementaktivierung verstärkt (Toyka et al. 1977).

    • Entscheidend ist die Reduktion verfügbarer ACh-R, die nach Bindung an Antikörper und Komplementaktivierung abgeräumt oder blockiert werden (Abb. 1).

  • Mittlerweile ist bei Myasthenie mit MuSK (muskelspezifische Rezeptor-Kinase) ein weiteres Zielantigen in der postsynaptischen Region identifiziert worden (Hoch et al. 2001). MuSK-Antikörper führen bei der Maus nach passivem Transfer zu einer Reduktion von Rapsyn-ACh-R-Clustern, und damit zu einem langsamen ultrastrukturellen Umbau der postsynaptischen Region (Cole et al. 2008, Leite et al. 2008).

    • MuSK-Antikörper-positive MG-Patienten haben statistisch einen schwereren Krankheitsverlauf mit bulbopharyngealem Schwerpunkt und scheinen auf die übliche symptomatische und immunsuppressive Therapie im Mittel etwas weniger gut anzusprechen (Vincent et al. 2003).

Pathogenetisch nimmt man heute an, dass bei der ACh-R-Antikörper-positiven Myasthenie wesentliche pathogenetische Schritte im Thymus der Patienten ablaufen, wo histopathologisch bei jüngeren MG-Patienten meist eine sog. Thymushyperplasie („Thymitis”) vorliegt. Dies ist im Alter selten.
Bei ca. 10% der Patienten findet sich vor allem bei älteren Patienten ein Thymustumor (Thymom mit mehreren Untertypen) mit oder ohne zusätzliche Thymushyperplasie (zusammengefasst in Hohlfeld et al. 1993, Marx et al. 1997).
Da sich in der Medulla des Thymus myoide Zellen befinden, die den Muskelzellen ähneln und auch ACh-R exprimieren, geht man davon aus, dass im Thymus alle Komponenten vorliegen, die eine Autoimmunreaktion gegen ACh-R induzieren und aufrechterhalten können und schließlich zu einem Zusammenbruch der thymuskontrollierten immunologischen Toleranz führen.
Bei MG-Patienten mit einem Thymom kommt es im Sinne eines spezifischen paraneoplastischen Syndroms vermutlich zur lokalen Generierung autoreaktiver T-Zellen (Strobel et al. 2002).

Diagnostik

Die Diagnose einer myasthenen Muskelschwäche wird zunächst klinisch gestellt und dann mittels pharmakologischer, elektrophysiologischer und am spezifischsten durch einen Antikörpertest bestätigt.
Pharmakologische Tests
Pharmakologisch wird meist ein kurzwirksamer Cholinesterasehemmstoff wie Edrophoniumchlorid (Tensilon®) i.v. angewandt, das leider nicht mehr leicht erhältlich sein wird.
  • Aus der Hemmung des abbauenden Enzyms resultiert für kurze Zeit ein vermehrtes Angebot an Acetylcholin an der Endplatte, sodass myasthene Symptome wie Ptose, mimische Schwäche und Schluckstörung nach nur 30 Sekunden deutlich nachlassen.

CAVE:

! Wegen möglicher schwerer Komplikationen, wie Asthmaanfall und Herzstillstand, sollte der pharmakologische Test mit Edrophoniumchlorid nur vom Erfahrenen unter strikter Überwachung durchgeführt werden.

Alternativ kann das länger wirksame Neostigmin (0,5 mg i.v.) eingesetzt werden, dessen erste Wirkung erst einige Minuten nach der Injektion sichtbar werden kann.
Unter ambulanten Bedingungen und besonders bei älteren Patienten hat sich auch die orale Gabe von 30–60 mg Pyridostigmin (Mestinon®) mit einem Wirkungseintritt nach 30–60 Minuten als Test bewährt.
  • Neben der autoimmunen Myasthenie können auch die sehr seltenen, genetisch bedingten myasthenen Syndrome durch diese Substanzen verbessert werden.

Elektrophysiologischer Test
Die Störung der neuromuskulären Übertragung bzw. Abnahme des „Sicherheitsfaktors” durch die verminderte Zahl an funktionellen Azetylcholinrezeptoren kann durch die sog. Nervenserienreizung mit supramaximalen 3/Sek.-Reizen an klinisch betroffenen Muskeln belegt werden.
  • Bei Patienten mit Myasthenie kommt es zu einer Abnahme (Dekrement) der evozierten Summenpotenziale um mehr als 15% der Amplitude bzw. 10% der Fläche, mit einem Minimum zwischen dem 4. und 6. Potenzial (Abb. 2) bei normaler Amplitude des ersten Potenzials. Nach vorangegangener maximaler Muskelbelastung wird das Dekrement noch verstärkt.

  • Bei Gesunden kommt es nach repetitiver Stimulation zu einem geringen oder gar keinem Dekrement.

  • Bei nur leicht ausgeprägter Symptomatik sollte mindestens 8 Stunden vor der Testung keine Medikation mit Cholinesterasehemmern erfolgen.

Das Auftreten eines Dekrements ist nicht spezifisch für die Myasthenie, sondern kann gelegentlich auch bei amyotropher Lateralsklerose und regelhaft bei Myotonien beobachtet werden, allerdings ist die Form (Decrescendo) bei MG sehr typisch.
Immunologische Tests
Von Lindstrom und Mitarbeitern (1977) wurde ein Immunpräzipitations-Assay entwickelt, der den Nachweis von Autoantikörpern gegen diese Struktur im Serum von Myasthenie-Patienten erlaubte und recht gut mit dem individuellen Krankheitsverlauf korreliert (Besinger et al. 1983).
Die Bestimmung der ACh-R-Autoantikörper im Serum ist auch heute noch der Test mit der größten Spezifität (nahe 1) und einer Sensitivität bei generalisierten myasthenen Symptomen von > 90% positiver Befunde (über 0,4 × 10−9 Bungarotoxin-Bindungsstellen pro Liter Serum; Toyka u. Heininger 1986), vorausgesetzt, dass die Qualitätsstandards zur Durchführung eingehalten werden (Pflughaupt et al. 1994).
  • Ausnahmen finden sich bei Patienten mit okulärer Myasthenie, von denen nur 45–50% im klassischen Immunpräzipitations-Assay positive Ergebnisse liefern und bei denen oft erst durch einen Therapieversuch mit einem Azetylcholinesterasehemmer wie Pyridostigmin oder Neostigmin die Diagnose gestellt werden kann (Toyka u. Heininger 1986).

CAVE:

! Trotz der kürzlich erfolgten Entdeckung von MuSk sind immer noch annähernd 5–10% der MG-Patienten ohne Nachweis von Autoantikörpern (doppelt-seronegativ).

Unter den doppelt-seronegativen Patienten sind einige wenige mit Antikörpern gegen die ACh-Bindungsstellen des Rezeptors zu erwarten, die im Test nicht erfasst werden können (Besinger et al. 1983). Es dürften auch noch weitere antigene Zielstrukturen identifiziert werden.
Quantitative Erfassung, Verlauf
Für die quantitative Erfassung und Verlaufsbeobachtung der Ermüdbarkeit verschiedener Muskelgruppen unter Therapie hat sich ein klinischer Score bewährt (Tab. 1; Besinger et al. 1983), der später geringfügig modifiziert wurde (Hohlfeld et al. 2003, Barohn 2003).
Der Augenmuskel-Belastungstest (auch Simpson-Test) prüft das Auftreten von Doppelbildern und/oder Ptose bei Blick nach oben als Zeichen myasthener Ermüdung.
  • Nach forciertem Lidschluss erholt sich die Muskelschwäche und es zeigt sich zunächst eine deutlich geringere Ptose durch Entlastung des M. tarsalis superior und oft eine zuckende (phasische) Überschussbewegung des Oberlids, das sog. Cogan-Zeichen (Toyka 2006).

  • Wenn die mimische Schwäche ausgeprägt ist, verschwinden die Wimpern beim Lidschluss nicht mehr, was als „Zilienzeichen” („signe de cils”) bezeichnet wird.

Allerdings sind alle diese Teste nicht spezifisch für MG.

Therapie

Immunsuppressive Behandlung
Je nach Stadium der Myasthenie und Ausprägung kann ein gut definiertes Stufenschema eingehalten werden.
  • Im Allgemeinen wird man immer versuchen, symptomatisch durch Gabe von Azetylcholinesterasehemmern wie Pyridostigmin (Kalymin® oder Mestinon®) die neuromuskuläre Übertragungsstörung zu verbessern (Abb. 3).

  • Obwohl keine der immunsuppressiven Therapieformen (außer Cyclosporin A) nach heutigen Standards der evidenzbasierten Medizin gegen Plazebo getestet worden ist, wurden aufgrund allgemeinen Konsenses derartige Studien schon in den 80er Jahren als ethisch unvertretbar angesehen und Immunsuppressiva werden ohne diese Evidenzkriterien im internationalen Konsens routinemäßig eingesetzt (Hohlfeld et al. 2003, Gold et al. 2001).

Durchführung und Dosierung
Die immunsuppressive Therapie der generalisierten MG wird als kombinierte Immunsuppression begonnen, i.e. durch Kombination von initial 60–80 mg Methylprednisolon mit Azathioprin (2,5–3 mg/kg KG, u.U. auch in den ersten Tagen bis 4 mg/kg).
  • Die Wirkung von Glukokortikosteroiden (GKS) setzt meist innerhalb von 10–14 Tagen ein, während die Wirklatenz der Azathioprin-Therapie mehrere Monate betragen kann.

CAVE:

! Bis zu 2 Wochen nach Beginn einer GKS-Behandlung können sich Symptome einer generalisierten Myasthenie verschlechtern, weshalb die Erstbehandlung nur unter stationären Bedingungen eingeleitet werden sollte.

Nach erfolgreicher Therapie mit Stabilisierung wird dann die Steroiddosis langsam auf eine Erhaltungsdosis unter 10–15 mg pro Tag reduziert.
Kontrolluntersuchungen
Unter Azathioprin-Langzeittherapie sind regelmäßige, initial wöchentliche und später monatliche Kontrollen von Blutbild und Leberenzymen erforderlich (Übersicht in Gold u. Toyka 2001).
Therapeutische Alternativen
Bei Patienten mit Azathioprin-Unverträglichkeit (etwa 1%) durch genetisch bedingten Enzymmangel oder bei allergischen Reaktionen auf Azathioprin stellen Cyclosporin A, Methotrexat oder Mycophenolatmofetil (Cellcept®; Schneider et al. 2001, Schneider-Gold et al. 2006) eine therapeutische Alternative dar.
  • In zwei randomisierten Studien konnte über einen Zeitraum von nur 12–36 Wochen bei gleichzeitiger Therapie mit GKS kein eindeutiger steroidsparender Effekt von Mycophenolat-mofetil gezeigt werden. Trotz des unzureichenden Studiendesigns wird daher derzeit die (kurzfristige) Wirksamkeit der Substanz in Frage gestellt.

Bei sehr schweren Verläufen und unzureichender Wirksamkeit einer Monotherapie kann eine „eskalierende” Kombinationsbehandlung aus Cyclosporin A mit Azathioprin oder Mycophenolat gegeben werden, bis eine Remission eintritt, und danach wieder auf eine Monotherapie gewechselt werden.
Weiterer Behandlungsverlauf
Nach klinischer Stabilisierung der Myasthenie und stabilem Antikörpertiter über 1–2 Jahre kann ein schrittweises Absetzen einer Langzeit-Immunsuppression erwogen werden (z.B. alle 3 Monate 50 mg Azathioprin reduzieren).
  • In ca. 50% der Fälle tritt bei plötzlichem Absetzen innerhalb von 1–2 Jahren ein Rezidiv auf (Hohlfeld et al. 1985), aber bei langsamer Reduktion sind die Zahlen nicht bekannt.

Nach Absetzen kann durch regelmäßige Kontrollen der anti-AChR-Antikörpertiter (etwa alle 3–4 Monate) ein der klinischen Verschlechterung üblicherweise vorangehender Titeranstieg erkannt werden und frühzeitig die vorher erfolgreiche Therapie wieder eingeleitet werden, allerdings erst wenn tatsächlich auch klinische Zeichen eines Rezidivs sichtbar werden.
Abbildung 4 schlägt einen abgestuften Therapiealgorithmus vor.
Myasthene Krise und therapieresistente schwere MG Falls der Patient akut durch Atemlähmung oder schwere Schluckstörung bedroht ist, sind Plasmapherese, oder bei entsprechenden Kontraindikationen (Sepsis, schlechte Gefäßzugänge, Alter > 70 Jahre) Immunglobuline Mittel der Wahl, wobei die Plasmapherese in vielen Fällen überlegen erscheint (Abb. 5; Gajdos et al. 1997, Toyka et al. 1994, Hohlfeld et al. 2003).
  • Besonders gut geeignet ist die Kombination einer Plasmapheresebehandlung mit nachgeschalteter Immunadsorption mittels semiselektiver Tryptophan-Polyvinylalkoholsäulen (Heininger et al. 1987, Gold et al. 2008).

Die Plasmapherese ist gelegentlich auch bei (doppelt-) seronegativen Patienten wirksam, weil einige Patienten vermutlich Autoantikörper besitzen, die man nicht mit dem üblichen Test erfasst (vgl. Besinger et al. 1983).
  • In einer retrospektiven Untersuchung von 72 ACh-R-Antikörper-positiven Patienten hat sich die Kombination einer Plasmapheresebehandlung, gefolgt von zwei Immunadsorptionen gegenüber alleiniger Plasmapherese als überlegen herausgestellt (Gold et al. 2008).

Nach Stabilisierung können Glukokortikosteroide ohne Gefahr der Induktion einer myasthenen Krise gegeben werden, um u.a. die Enthemmung der B-Zellantwort nach der Plasmapherese einzudämmen.
Durch die heute verbesserte Langzeit-Immuntherapie, für die klassischerweise Azathioprin, ggf. in Kombination mit Cyclosporin, eingesetzt wird, sind die schweren Verlaufsformen mit myasthenen Krisen selten geworden. Nur bei ganz schweren Verläufen sind regelmäßige Immunadsorptionsbehandlungen, z.B. mit speziellen Protein-A-Säulen, sinnvoll, um die große Menge an zirkulierenden Antikörpern rasch zu eliminieren (Flachenecker et al. 1998), ohne gleichzeitig ein humorales Antikörpermangelsyndrom zu erzeugen.
  • In solchen schweren, therapierefraktären Einzelfällen konnten durch die Behandlung mit dem gegen das B-Zellantigen CD20 gerichteten Antikörper Rituximab lang anhaltende Remissionen sowohl bei bei ACh-R- als auch MuSK-Antikörper-positiver Myasthenie erzielt werden (Chan et al 2007, Illa et al. 2008).

Die drohende myasthene Krise zeichnet sich durch typische Warnsymptome ab:
  • kurzfristig (Tage, Stunden):

    • progrediente Dysarthrie, Verschlucken, Kurzatmigkeit, starkes Hüsteln,

    • Schluckstörung, Speichelsee,

    • Dyspnoe,

    • Orthopnoe, Stakkatosprechen, Hypophonie, Dysund Anarthrie,

    • Schaukelatmung,

    • paO2 < 70 mmHg, SaO2 < 90%;

  • mittelfristig (Wochen, Tage):

    • rasch fluktuierende, insgesamt progrediente Symptome,

    • rasch erforderliche Dosiswechsel und stetige Steigerung der Gesamtdosis von Cholinesterasehemmern,

    • körperlicher Leistungsabfall über Tage bis Wochen,

    • Gewichtsverlust infolge Schluckschwäche,

    • Kopfhalteschwäche.

Grundsätzlich gilt:

Die drohende Krise bedarf intensivmedizinischer Überwachung und Therapie.

Bei bereits manifester Krise müssen die Vitalfunktionen gesichert und im weiteren Verlauf Komplikationen verhütet werden.
Die entscheidende Behandlung der Krise zielt auf rasche Senkung oder Neutralisierung der pathogenen Antikörper ab (Übersicht in Toyka u. Müllges 1994).
Thymektomie
Trotz kritischer Diskussionen, vor allem im angloamerikanischen Sprachraum, geht man immer noch davon aus, dass durch die operative Entfernung des Thymus bei Patienten unter 50 Jahren mit generalisierter Myasthenie die Prognose verbessert wird.
Die Altersgrenze wird uneinheitlich gesehen und liegt empirisch zwischen 5 und 10 Jahren als untere und bei 60 und 65 Jahren als obere Grenze.
Die transsternale, viel seltener durchgeführte endoskopisch-transthorakale Thymektomie wird allerdings erst nach dem Erreichen einer weitgehenden Besserung der Myasthenia gravis empfohlen.

CAVE:

! Keinesfalls stellt die Thymektomie einen Notfalleingriff im Rahmen einer myasthenen Krise dar!

Bei rein okulären Verläufen raten wir im Allgemeinen nicht zu einer Thymektomie.
Jede thymomverdächtige Struktur muss reseziert werden.
Maligne Thymustumoren werden nach der Masaoka-Klassifikation und dem WHO-Histotyp eingeteilt.
  • Bei WHO-Histoypisierung B2 bzw. B3 und einem Tumorstadium Masaoka-Stadium III ist eine Nachbehandlung durch Bestrahlung, ggf. in Kombination mit einer Chemotherapie, dringend anzuraten. Eine größere Verlaufsuntersuchung an über 200 Patienten sprach dafür, dass bei inkompletter Resektion dieser Thymusepithelkarzinome ohne adjuvante Therapie das Rezidivrisiko bei 65% liegt und die Prognose ungünstig ist (Strobel et al. 2004).

Lambert-Eaton myasthenes Syndrom (LEMS)

Epidemiologie, klinisches Bild und Autoimmunpathogenese

Das Lambert-Eaton-Syndrom tritt mindestens 10-fach seltener als die autoimmune Myasthenia gravis auf, wobei keine exakten Daten zur Prävalenz vorliegen.
Die klinischen Charakteristika können vordergründig der Myasthenie ähneln, indem die Patienten ebenso belastungsabhängige Ermüdbarkeit der Rumpfund Extremitätenmuskulatur beklagen.
  • Besonders häufig sind hierbei der M. quadriceps femoris, aber auch die Glutäalmuskulatur betroffen, woraus ein belastungsabhängiger Watschelgang (Trendelenburg-Zeichen) resultiert.

  • Die Beteiligung von bulbärer und mimischer Muskulatur ist üblicherweise geringer als bei MG, Ptosis und Augenmuskellähmungen sind hingegen etwa gleich häufig (Burns et al. 2003).

  • Im Gegensatz zur MG sind Zeichen einer autonomen Mitbeteiligung häufig, die sich in verminderter Speichelproduktion mit Mundtrockenheit, orthostatischen Beschwerden und bei Männern mit Impotenz äußern können, und dies manchmal lange vor der offenkundigen Muskelschwäche.

    • Diese Beschwerden werden vom Patienten oft nicht spontan angegeben, sondern müssen erfragt und ggf. von Medikamentennebenwirkungen abgegrenzt werden.

Das LEMS wird nur sehr selten neurologisch-intensivmedizinisch relevant, aber dann meist als MG verkannt.
Bereits bei der klinischen Untersuchung kann für den Erfahrenen eine „posttetanische Potenzierung” erkennbar sein, indem nach kurzer maximaler Willkürkonzentration eine verminderte Ausgangskraft der Muskulatur kurzfristig deutlich verbessert ist, so beim wiederholten Händedruck.
  • Initial abgeschwächte Reflexe der unteren Extremitäten werden manchmal bei wiederholtem Hammerschlag wieder deutlich nachweisbar, ein pathognomonisches und für präsynaptische Transmissionsstörungen typisches Phänomen.

Beim LEMS treten IgG-Autoantikörper gegen spannungsabhängige Kalziumkanäle der präsynaptischen Membran auf.
Bei ca. 60% der LEMS-Patienten liegt ein assoziierter Tumor vor, wobei besonders häufig kleinzellige Bronchialkarzinome, aber auch hämatologische Systemerkrankungen beschrieben sind.
  • In Einzelfällen wird der Tumor erst 10–15 Jahre nach Beginn der neurologischen Symptomatik entdeckt.

Vor allem bei jungen Patienten vor dem 40. Lebensjahr ohne Nikotin-Anamnese liegt meist eine primäre Autoimmunerkrankung vor. Durch die Autoimmunreaktion werden die multimeren, präsynaptischen, spannungsabhängigen Kalziumkanäle blockiert und der feinstrukturelle Um- und Abbau der Kanäle bewirkt.
  • Die meisten Patienten mit LEMS besitzen Antikörper gegen den P/Q- oder N-Typ der Kalziumkanäle, die sich im Serum bei etwa 70% der Patienten nachweisen lassen.

  • Ähnliche Kanäle liegen z.B. auf kleinzelligen Bronchialkarzinomen vor, sodass es bei den paraneoplastischen Fällen wahrscheinlich zu einer immunologischen Kreuzreaktion kommt, die die Erkrankung auslöst (Darnell et al. 2003, Vernino et al. 2000).

Diagnostik

Im Rahmen der Diagnostik können Antikörper gegen spannungsabhängige Kalziumkanäle z.B. im ELISA nachgewiesen werden.
Gleichzeitig findet sich bei wiederholter Nervenstimulation ein Anstieg des primär kleinen Muskelsummen-Aktionspotenzials, das sog. Inkrement, das über 100% liegen kann.
  • Hierzu können 1/Sek.-Doppelreize, eine Reizung nach isometrischer Kontraktion oder – bei unklarem Befund – eine rasche Serienreizung mit 20–50/Sek. durchgeführt werden. Bei der niederfrequenten Serienstimulation kann, vergleichbar zu Myasthenie-Patienten, auch ein Dekrement auftreten.

Die Doppel-Autoimmunerkrankung LEMS mit MG (Antikörper gegen AChR) kommt selten vor. Der sichere Nachweis erfolgt durch Bestimmung beider Typen von Autoantikörpern. Nach eigenen Erfahrungen bessert sich der MG-Anteil unter Therapie rascher als der LEMS-Anteil.

Therapie

Bei der symptomatischen Therapie wird wie bei MG zunächst Pyridostigmin und – als spezifisch präsynaptisch wirksames Medikament – 3,4-Diaminopyridin eingesetzt, das die Zahl der freigesetzten Azetylcholinquanten durch Verlängerung des präsynaptischen Aktionspotenzials erhöht.
  • 3,4-Diaminopyridin ist zurzeit nicht als Medikament (nach DAB) erhältlich, kann aber an spezialisierten Einrichtungen mit Sondergenehmigung von der Apotheke aus der Reinsubstanz hergestellt und als Einzellfalltherapie verordnet werden.

Beide symptomatischen Therapieprinzipien können auch kombiniert werden.
Immunsuppressive Therapie
Die Immuntherapie des LEMS ist vergleichbar der Myasthenie und setzt bei der Akutbehandlung Plasmapherese- und Immunglobulin-Gabe ein, wobei lebensbedrohliche Krisen bei LEMS deutlich seltener als bei der Myasthenie sind.
  • Immunglobuline können offenbar die Kalziumkanal-Antikörper direkt an der Präsynapse hemmen (Buchwald et al. 2005).

Die Langzeittherapie stützt sich auf Glukokortikosteroide, aber auch auf Immunsuppressiva wie Azathioprin und Immunglobuline (Bain et al. 1996).

CAVE:

! Immunsuppressiva vom Typ des Azathioprin und Cyclosporin A sind aber nur indiziert, wenn eine Tumorerkrankung ausgeschlossen ist.

Mindestens zweijährig sollte eine intensive Tumordiagnostik mit Labortests und Tumormarkern bis hin zur Bronchoskopie erfolgen, wenn die Patienten älter als 45 Jahre sind.
Bei nachgewiesenem Tumor ist die Therapie der Wahl die operative Tumorresektion, was allein schon zur Besserung führen kann.
  • Die immunsuppressive Therapie wird bei den gesicherten paraneoplastischen Patienten üblicherweise auf die auch zytostatisch wirksamen Medikamente wie Cyclophosphamid und Methotrexat beschränkt, ohne dass es hierzu evidenzbasierte Studien gibt.

Bei autoimmunem LEMS wurden einzelne normale Schwangerschaften mit Geburt eines gesunden Kindes berichtet (Schneider-Gold et al. 2006a).

Atypische Blockade der neuromuskulären Transmission durch weitere IgG-Autoantikörper

Bereits die klinische Beobachtung der raschen Besserung von Ausfallserscheinungen nach Plasmapherese sprach dafür, dass bei einigen neuromuskulären Erkrankungen Antikörper eine funktionelle, voll reversible Blockade auslösen können.
  • Durch Einsatz der elektrophysiologischen „Macro-Patch-Clamp”-Methode konnte am Modell des Maus-Phrenikus-Diaphragmas die Blockade der neuromuskulären Transmission durch gereinigte IgG-Antikörper von Miller-Fisher-Patienten nachgewiesen werden.

Spätere Arbeiten zeigten, dass es sich hierbei sowohl um einen prä- als auch postsynaptischen Effekt handelt und dass dieser nicht nur mit IgG von Miller-Fisher-Patienten, sondern auch von IgG von Patienten mit anderen akuten Polyradikuloneuropathien> auftritt (Buchwald et al. 1998). Die Zielantigene sind vermutlich Ganglioside (Buchwald et al. 2007). Neben zellvermittelten Immunreaktionen können diese Autoantikörper pathogen-relevant sein. Auch mag die positive Wirkung vor allem der therapeutischen Immunglobulin-Gaben> hier ihre Ursache haben, da i.v. 7S-Immunglobuline die pathologische Blockierung neutralisieren (Buchwald et al. 2002).

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