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B978-3-437-22107-1.50067-4

10.1016/B978-3-437-22107-1.50067-4

978-3-437-22107-1

Struktur des Immunglobulinmoleküls.

Qualitätsanforderungen an ein „ideales” IgG-Präparat.

Tabelle 1
• größtmögliche Antikörperkonzentration und -mannigfaltigkeit
• erwiesene Wirksamkeit in prospektiven Studien
• Verabreichung in ausreichender Menge nebenwirkungsfrei möglich
• genügend lange bzw. unveränderte biologische Halbwertszeit
• rasche Verfügbarkeit am Wirkort, ohne Wirkverlust durch die Applikation
• bestmögliche Beständigkeit der Lösung
• IgG-Subklassenverteilung wie im Plasma
• geringstmögliche antikomplementäre Aktivität
• frei von Hämolysinen
• möglichst niedriger Gehalt von IgA
• frei von Präkallikrein-Aktivatoren, Kininen, Konservierungsmitteln, aktivierten Enzymen, toxischen Substanzen
• α2-Makroglobulin nicht nachweisbar
• Isoagglutinintiter niedrig (< 1 : 8)
• In-vitro-Nachweis der biologischen Aktivität des Fab- und Fc-Fragments
• möglichst geringe chemische Modifikation

Auswahl von im Handel erhältlichen i.v. anwendbaren, polyvalenten 7S-Immunglobulinen (Rote Liste 2006).

Tabelle 2
• Endobulin® S/D Baxter BioScience
• Flebogamma® Grifols
• Intraglobin® CP Biotest
• Octagam® Octapharma
• Polyglobin® 10% BayerVital
• Sandoglobulin® CLB Behring

Therapie mit polyvalenten Immunglobulinpräparaten

Innere Medizin:

M.Wick(M. W.)

E. Hiller

Pädiatrie:

V. Wahn

Kernaussagen

  • Therapeutisch eingesetzte Immunglobulinfraktionen bestehen zu mindestens 95% aus IgG-Molekülen.

  • Die kommerziell erhältlichen Präparate unterscheiden sich erheblich und sollten als pharmakologisch unterschiedliche Produkte betrachtet werden. Vorzuziehen sind intravenös anwendbare polyvalente 7S-Immunglobulinpräparate.

  • Nebenwirkungen sind überwiegend anaphylaktische oder phlogistische Reaktionen. Allgemeine Gegenanzeige für Immunglobuline ist die Überempfindlichkeit gegen homologe Immunglobuline.

  • Indikationen der Therapie mit Immunglobulinpräparaten sind die Infektionsprophylaxe und -therapie bei angeborenen (primären) und erworbenen (sekundären) Immundefekten sowie die Immunmodulation bei inflammatorischen Prozessen unklarer Ursache oder bei Autoimmunprozessen (vor allem ITP).

  • Primäre Indikation ist die Therapie von Patienten mit humoralem Antikörpermangelsyndrom.

  • Auch bei Kindern sind unbestrittene Indikationen alle Formen des primären Antikörpermangelsyndroms sowie der kombinierten B-/T-Zell-Defekte.

  • Gesicherte Indikationen zur Immunmodulationstherapie bei Kindern sind die akute Immunthrombozytopenie (ITP) und das Kawasaki-Syndrom.

Vorbemerkungen (M. W., E. H.)

Aufbau von Antikörpern

Die Träger der humoralen Immunität sind die Immunglobuline. Man unterscheidet beim Menschen 5 Immunglobulinklassen, und zwar
  • IgG mit 4 Unterklassen (IgG 1 – 4),

  • IgA mit 2 Unterklassen (IgA 1, 2),

  • IgM,

  • IgD und

  • IgE.

Die Immunglobulinklassen und -subklassen haben verschiedene biologische Eigenschaften und sind im tierischen bzw. menschlichen Organismus unterschiedlich stark vertreten.
Alle Moleküle dieser Immunglobuline zeigen im Prinzip einen einheitlichen Aufbau.
  • Sie bestehen jeweils aus 2 identischen schweren Ketten (H-Ketten, „heavy chains”) und 2 identischen leichten Ketten (L-Ketten, „light chains”; Abb. 1).

  • Strukturell unterscheidet man ferner im Molekül 2 Fab-Fragmente, die jeweils aus einer L-Kette und dem aminoterminalen Teil einer H-Kette bestehen, und ein Fc-Fragment, das aus den carboxyterminalen Enden der beiden H-Ketten besteht. Die beiden Fab-Fragmente bilden gemeinsam das F(ab')2-Fragment. Das F(ab')2-Fragment („antigen-binding fragment”) des Moleküls bindet Antigene; das Fc-Fragment („constant fragment”) vermittelt über die Bindung an immunologisch aktive Zellsysteme (Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen u. a.) biologische Funktionen, wie Phagozytose, Zytotoxizität, Komplementaktivierung, Toxinneutralisation, Agglutination, Präzipitation u. a. (sog. Effektormechanismen).

Gewinnung und Zusammensetzung

Ausgangsmaterial für die therapeutisch eingesetzten Immunglobuline bildet die durch Ethanolfällung gewonnene sog. Cohn-Fraktion. Die weiteren Reinigungsschritte unterscheiden sich jedoch zwischen den verschiedenen Herstellern zum Teil erheblich.
Mindestens 95% dieser Immunglobulinfraktion enthalten IgG-Moleküle, der Rest besteht aus Spuren von IgA, IgM und Zusatzstoffen zur Stabilisierung der Konserve. Die Zahl von über 1.000 Spendern pro Plasmapool soll ein breites, spenderspezifisches Antikörperspektrum (polyvalenter Ig) garantieren.

Indikationen

Ursprünglich wurden die polyvalenten menschlichen Immunglobulinpräparate zur Substitutionstherapie bei Patienten mit humoralem Antikörpermangelsyndrom entwickelt. Dies ist auch heute noch die klassische Indikation für den Einsatz dieser Präparate. Immunglobuline sind in den letzten 15 Jahren neben dem Einsatz zur Prophylaxe und Therapie von Infektionen auch als immunmodulierende Substanzen eingesetzt worden. Autoimmunerkrankungen, ganz besonders die idiopathische Thrombozytopenie, sollen über Fc-Rezeptorblockade, -modulation und idiotypischantiidiotypische Interaktionen beeinflusst werden.

Qualitätsanforderungen

Die europäischen Richtlinien zur Herstellung von i.v. Immunglobulinen sind im Juli 1994 als Monographie in deutscher Sprache veröffentlicht und in das DAB 10 übernommen worden. Diese Richtlinien bilden die Grundlage der Fachinformation der Hersteller und der Präparatezulassung durch das Paul-Ehrlich-Institut, dem deutschen Bundesamt für Sera und Impfstoffe. Wesentliche Inhalte der Monographie sind:
  • Reagenzien, die zur Virusinaktivierung verwendet werden und im Endprodukt verbleiben, dürfen keine Nebenwirkungen verursachen.

  • Das Produkt muss in geeigneten Untersuchungen am Tier und bei klinischen Prüfungen eine gute intravenöse Verträglichkeit zeigen.

  • Das Produkt darf keine Infektionen übertragen.

  • Das Produkt hat eine definierte Verteilung der IgG-Subklassen.

  • Das Produkt erfüllt den Test zur Fc-Funktion von IgG.

  • Die molekulare Zusammensetzung (Flüssigkeitschromatographie) muss folgende Werte ergeben:

    • Monomere + Dimere > 90%,

    • Polymere + Aggregate < 3%.

Um das Präparat in angemessener Menge verabreichen zu können, muss es intravenös applizierbar sein.

CAVE:

! Die i.v. Applikation des Standardimmunglobulins kann – und zwar auch in verdünnter Form – schwere, zum Teil lebensbedrohliche anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen auslösen.

Für die Unverträglichkeitsreaktionen, die besonders häufig bei immuninsuffizienten Patienten auftreten, sind neben „endogenen”, d. h. vom Patienten abhängigen Faktoren, auch „exogene”, d. h. vom Präparat abhängige Faktoren verantwortlich zu machen. Der Grund für die vom Präparat abhängigen Unverträglichkeitsreaktionen ist die unspezifische Komplementaktivierung durch IgG-Aggregate, die aus vier oder mehr Immunglobulinmolekülen bestehen und im Verlauf des Herstellungsverfahrens entstehen. Diese Ig-Aggregate sind aufgrund einer Konformationsänderung des Fc-Anteils befähigt, das Komplementsystem zu aktivieren. Der Aktivierungsmechanismus scheint derselbe zu sein wie bei der Antigen-Antikörper-Reaktion.
In den frühen 70er-Jahren wurden durch verschiedene Verfahren intravenös verträgliche 7S-Immunglobulinpräparate (Sedimentationskonstante von 7S) entwickelt, die eine enzymatische Modifizierung des IgG-Moleküls (sog. pepsin- oder plasminbehandelte Präparate) unnötig machten.
Als Faustregel gilt:
Die i.v. anwendbaren polyvalenten 7S-Immun-globulinpräparate sind den durch proteolytische Spaltung hergestellten Präparaten eindeutig vorzuziehen.

Schutz vor Viren

Auch bei sorgfältiger Durchführung des vorgeschriebenen Screening-Programms (HbS-Ag, HIV-AK, HCV-AK, in der Einzelspende, PCR-Testung von Pools) kann humanes Plasma, das für die Herstellung von Immunglobulinen gewonnen wurde, Viren enthalten. Daher muss das Herstellungsverfahren die Entfernung und/oder Inaktivierung von Viren garantieren. Entsprechende Richtlinien wurden von der CPMP Biotechnology Working Party erlassen.
Da verschiedene Untersuchungen gezeigt haben, dass die Ethanolfraktionierung keine Virussicherheit der Immunglobuline garantiert, sind neue Verfahrensschritte zur Virusinaktivierung und/oder -eliminierung erforderlich.
  • Es dürfen in Deutschland nur noch Immunglobuline verwendet werden, die zwei Schritte der Viruseliminierung bzw. -inaktivierung aufweisen (Abreicherung je mindestens 4, zusammen mindestens 10 log-Stufen für umhüllte Viren).

  • Unabhängig davon muss sich nach wie vor der Anwender von Blutprodukten an die gesetzlichen Vorschriften zur Dokumentationspflicht (Chargendokumentation) halten. Demnach muss bei einer Rückfrage sowohl die Präparate-Chargennummer in den Unterlagen eines Patienten auffindbar, andererseits aber auch über eine definierte Chargennummer eines Produktes jeder damit behandelte Patient auffindbar sein.

Die Qualitätsanforderungen des klinischen Anwenders an ein ideales Immunglobulinpräparat schließen die o. g. gesetzlichen Bestimmungen ein, sind aber um das Spektrum der wünschenswerten Erfordernisse erweitert (Tab. 1).

Nebenwirkungen

Bei i.v. Anwendung von sog. i.v. verträglichen 7S-Immunglobulinen können trotz Erfüllung der Qualitätsmerkmale Unverträglichkeitsreaktionen wie flushartige Rötung des Gesichts, Angstgefühl, Kopfschmerzen, Engegefühl der Brust, Lenden- und Knochenschmerzen, Dyspnoe, Übelkeit, Fieber, Schüttelfrost und in seltenen Fällen auch ein Kreislaufkollaps auftreten. Diese Reaktionen werden in anaphylaktische bzw. anaphylaktoide und phlogistische Reaktionsformen eingeteilt.
Der überwiegende Anteil dieser Reaktionen hat seine Erklärung in der falschen Anwendung bzw. Nichtbeachtung der von allen Herstellern dieser Präparate vorgeschriebenen Maßregeln und Vorsichtsmaßnahmen (z. B. Infusionsgeschwindigkeit, Temperatur und Beschaffenheit der Infusionslösungen).
  • Es sollten nur körperwarme Lösungen verwendet werden.

  • Bei den i.v. Immunglobulinen sollten zudem langsame Infusionsgeschwindigkeiten beachtet werden (z. B. 0,01 – 0,02 ml/kg KG/Min.). Bei guter Verträglichkeit kann nach ca. 30 Minuten allmählich bis auf 0,08 ml/kg KG/Min. gesteigert werden.

  • Bei Patienten mit Nebenwirkungsreaktionen in der Vorgeschichte ist mit umso größerer Vorsicht vorzugehen.

  • Im Einzelfall können prophylaktisch 50 – 100 mg Prednisolon i.v. vor Beginn der Infusion versucht werden.

Die Ursache der meisten Unverträglichkeitsreaktionen, die besonders häufig bei immuninsuffizienten Patienten auftreten, ist nicht restlos geklärt. Es ist nicht endgültig bewiesen, nach der Literatur jedoch anzunehmen, dass der anaphylaktische Schock bevorzugt Patienten mit selektivem IgA-Mangel betrifft. Daher wird den IgA-freien bzw. IgA-armen Präparaten ein Vorteil zugesprochen.
Darüber hinaus werden Überempfindlichkeit gegen Begleitproteine, z. B. α2-Makroglobulin oder Stabilisatoren des Präparates, unspezifische Komplementaktivierung und die pharmakodynamische Wirkung von Präkallikreinaktivatoren diskutiert.
Hohe Antikörpertiter gegen Blutgruppenantigene können zur Hämolyse führen.
Bei der Gabe sehr hoher i.v. Immunglobulinmengen sind abakterielle Meningitiden (klinische Symptome mit Pleozytose) unklarer Ursache, möglicherweise ANCA-bedingt, beschrieben worden.
Weitere mögliche Nebenwirkungen (s. Duhem et al. 1994) sind akutes Nierenversagen und Virusübertragung (insbesondere von HCV).

Gegenanzeigen

CAVE:

! Als allgemeine Gegenanzeige für Immunglobuline gilt:

Überempfindlichkeit gegen homologe Immunglobuline, insbesondere bei selektivem IgA-Mangel mit Anti-IgA-Antikörpern.

Spezielle Gegenanzeigen können sich für einzelne Produkte je nach Inhaltsstoffen ergeben:
  • z. B. hoher Glukosegehalt bei Verabreichung an Diabetiker,

  • Sorbitgehalt bei Verabreichung an Neugeborene, Säuglinge oder Kleinkinder, die an einer seltenen, angeborenen Fruktoseintoleranz erkrankt sein können,

  • virusinaktivierende Zusatzstoffe und Unbedenklichkeit bei Schwangerschaft oder für stillende Mütter.

Auswahl der Präparate

Zwischen den verschiedenen kommerziell erhältlichen Immunglobulinpräparaten bestehen wegen unterschiedlicher Ausgangsmaterialien, Reinigungs-, Herstellungsverfahren und Virusinaktivierungsschritte bezüglich Verträglichkeit, Sicherheit und therapeutischer Wirksamkeit beträchtliche Unterschiede. Vergleichende Studien einzelner Präparate bei klinischen Indikationen liegen praktisch nicht vor. Die einzelnen Präparate sollten daher als pharmakologisch unterschiedliche Produkte betrachtet werden, wenn sie auch alle als Wirksubstanz mehr oder minder intakte IgG-Moleküle beinhalten.
Bei keinem der Präparate handelt es sich um ein natives Immunglobulin. Es ist daher notwendig, für jedes Präparat sowohl einen Verträglichkeits- als auch einen Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweis zu fordern. Bei der Auswahl des Präparates sollten die o. g. Qualitätsanforderungen des Paul-Ehrlich-Instituts berücksichtigt werden.
  • Die ausschließlich intramuskulär applizierbaren Gammaglobuline (z. B. Beriglobin®) sollten nur dann angewendet werden, wenn eine relativ kleine Menge des Präparates (5 – 10 ml) einen hinreichenden Schutz zu gewährleisten vermag, wie z. B. bei der Prophylaxe der Hepatitis A oder anderen viralen Infektionen, für die es kein Hyperimmunglobulin gibt.

    • Dort, wo ein möglichst rascher Wirkungseintritt und/oder ein hoher Blutspiegel erwünscht sind, sind intramuskuläre Präparate ungeeignet. Die Präparate erfüllen somit bei Erwachsenen nicht die Forderung nach der Möglichkeit der Verabreichung in angemessener Menge und rascher Verfügbarkeit. Darüber hinaus sind die Kontraindikationen der intramuskulären Präparate zu beachten, in erster Linie bei hämorrhagischen Diathesen.

    • Die durch enzymatische Spaltung gewonnenen IgG-Präparate (pepsin- und plasminbehandelte Präparate) erfüllen weder die Qualitätsanforderung nach voller therapeutischer Wirksamkeit noch die nach unverändert langer Halbwertszeit.

  • Aus diesem Grund sollten heute stattdessen die i.v. anwendbaren polyvalenten 7S-Immunglobulinpräparate bei gegebener Indikation eingesetzt werden. Die von den verschiedenen Herstellern derzeit in Deutschland zugelassenen 7S-Präparate (Rote Liste 2006) sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Indikationen

Bei den Indikationen zur Therapie mit i.v. applizierbaren polyvalenten Immunglobulinen müssen wir zwischen gesicherten und nicht gesicherten Indikationen unterscheiden. Bei Letzteren ist der Effekt der Therapie noch nicht durch klinische Studien belegt. Im Gegensatz zu den USA gibt es in Deutschland keine offiziellen Konsensusempfehlungen zum Gebrauch von i.v. Immunglobulinen. Die hier gegebenen Empfehlungen beruhen auf Ergebnissen publizierter Studien, auf den vom Paul-Ehrlich-Institut zugelassenen Indikationen und auch auf den Empfehlungen des amerikanischen Konsensus-Komitees. Die drei prinzipiellen Indikationen umfassen:
  • Die Infektionsprophylaxe und -therapie in Form der Substitution bei angeborenen (primären) Immundefekten.

  • Die Infektionsprophylaxe oder -therapie bei erworbenen (sekundären) Immundefekten (vor allem bei Plasmozytom und CLL) bzw. bei exponierten Infektionsgefährdeten.

  • Die Immunmodulation bei inflammatorischen Prozessen unklarer Ursache (z. B. Kawasaki-Syndrom) oder bei Autoimmunprozessen, die unten bzw. in den entsprechenden Spezialkapiteln abgehandelt werden.

Antikörpermangelsyndrom

Das angeborene und erworbene, auch das unter zytostatischer oder immunsuppressiver Langzeitbehandlung entstandene humorale Antikörpermangelsyndrom gilt als die klassische Indikation für eine Immunglobulinmedikation, und zwar sowohl in prophylaktischer als auch in therapeutischer Hinsicht.
Durch eine optimale Immunglobulinsubstitution ist es möglich, bei Patienten mit humoralem Antikörpermangelsyndrom
  • die Anfälligkeit für akute Infekte herabzusetzen,

  • den infektiösen Komplikationen sowie irreversiblen Schädigungen (z. B. Bronchiektasen) infolge rezidivierender Infekte vorzubeugen,

  • den Allgemeinzustand der Patienten zu verbessern und

  • die Ausfallszeiten in Schule und am Arbeitsplatz zu vermindern.

Die Voraussetzung für eine sinnvolle Therapie ist jedoch meist das Vorliegen einer deutlichen Immunglobulinminderung (IgG < 4,0 g/l) und das Vorhandensein klinischer Symptome, z. B. rezidivierende, schwere Infektionen.
Eine Wirksamkeit intravenöser Immunglobuline bei Patienten mit Antikörpermangelsyndrom aufgrund einer CLL oder eines Plasmozytoms wird in der medizinischen Literatur kontrovers beurteilt.
Ebenso ist auch die Wirksamkeit intravenöser IgG-Präparate für die Sepsis umstritten und bis heute nicht eindeutig studienmäßig belegt.

Prophylaxe von viralen Infekten

Als Faustregel gilt:

Bei der Prophylaxe von viralen Infekten sollte zwischen einer gesicherten Indikation bei z. B. Virushepatitis A und fraglicher Indikation bei z. B. Masern und Mumps unterschieden werden.

  • Ein Schutzeffekt von Immunglobulinen gegen Hepatitis C ist bisher nicht gesichert.

  • Die HIV-Infektion im Erwachsenenalter stellt, wie andere T-Zell-Defekte, keine Indikation für die Substitution mit intravenösen Immunglobulinen dar. Im Kindesalter konnte eine Wirksamkeit intravenöser Immunglobuline bei symptomatischer HIV-Infektion des Säuglings und des Kleinkindes hingegen belegt werden.

Für die Prophylaxe vieler Infektionen gibt es spezielle Hyperimmunglobulinpräparate, so für Röteln, Varizellen, Tetanus, Zytomegalie (CMV), Pseudomonas, Hepatitis A und B, Frühsommermeningoenzephalitis, Tollwut.

Autoimmunerkrankungen

  • Die hochdosierte intravenöse Immunglobulingabe bei bestimmten Autoimmunerkrankungen hat besonders bei der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP, siehe Kap. L 5, „Hämorrhagische Diathesen”) einen wichtigen Stellenwert erlangt. Die Wirkung ist von einem intakten Fc-Anteil abhängig. Wenn sich auch die Hochdosistherapie mit 7S-Immunglobulinen in der Notfalltherapie der Erwachsenen-ITP bewährt hat, sollte sie in der Dauertherapie wegen des kurz dauernden Effektes und vor allem wegen der hohen Kosten nicht eingesetzt werden.

  • Bei der kindlichen ITP führen die hochdosierten Immunglobuline bei nahezu 80% der Kinder zu einer anhaltenden Vollremission.

Aufgrund des Erfolges bei der ITP wurde unter der Vorstellung einer Immunmodulation durch intravenöse Immunglobuline auch eine Reihe von anderen Erkrankungen zum Teil erfolgreich behandelt. Dazu gehören
  • das Kawasaki-Syndrom,

  • das Guillain-Barré-Syndrom,

  • die multifokale motorische Neuropathie,

  • Myositis und Stiff-Person-Syndrom,

  • die Hemmkörperhämophilie,

  • die Akuttherapie der myasthenischen Krise,

  • die multiple Sklerose,

  • die posttransfusionelle Purpura,

  • die autoimmunhämolytische Anämie und

  • Autoimmunneutropenie.

  • Bei der posttransfusionellen Purpura stellt die Gabe von hochdosierten Immunglobulinen derzeit sogar die Therapie der Wahl dar.

Für verschiedene andere Erkrankungen liegen ebenfalls positive Einzelfallberichte vor, wie z. B. Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom und Moschcowitz-Syndrom, Dermatomyositis und rheumatoide Arthritis.

Nicht zugelassene Indikationen

Ein Expertengremium eines Zusammenschlusses 68 amerikanischer akademischer Gesundheitszentren (das University-Hospital-Konsortium) hat die Anwendung von intravenösen Immunglobulinen in insgesamt 53 nicht zugelassenen Indikationen kritisch untersucht. Die Experten stimmten darin überein, dass die Wirksamkeit von intravenösen Immunglobulinen nur für wenige nicht zugelassene Indikationen gesichert ist. Als mögliche Therapie der ersten Wahl empfahlen sie intravenöse Immunglobuline nur für
  • die schwere Posttransfusionspurpura,

  • das Guillain-Barré-Syndrom,

  • die chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie.

Bei weiteren nicht zugelassenen Indikationen, für die eine Wirksamkeit nachgewiesen wurde, sollten intravenöse Immunglobuline nur eingesetzt werden, wenn Standardtherapien versagt haben oder kontraindiziert sind.
Die optimalen Dosierungen sind noch offen. Für weitere Einzelheiten wird auf die entsprechenden Spezialkapitel verwiesen.

Dosierungsempfehlungen

Humorale Immundefekte Substitution

0,1 – 0,2 g/kg KG je nach Schwere des bestehenden Antikörpermangelsyndroms alle 3 Wochen (Kurzinfusionen). Um Infektfreiheit zu erzielen, ist eine individuelle Dosierung erforderlich, die für jeden Patienten ermittelt werden muss.

Therapie

0,2–0,4 g/kg KG evtl. 2- bis 3-mal in der Woche in Kombination mit Antibiotika.

Immunmodulation

  • Die klassische Dosisempfehlung zur Behandlung der chronischen ITP beträgt 0,4 g/kg KG über 5 aufeinanderfolgende Tage.

  • Höhere Dosierungen wie 1 g/kg KG an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, wurden ebenfalls erfolgreich eingesetzt.

Pädiatrische Aspekte (V. W.) B 6 – 7
Beim Kind können die Einsatzgebiete für i.v. Immunglobulinpräparate wie folgt gegliedert werden:
  • Substitution bei primären und sekundären Immundefekten mit fehlender Antikörperbildung,

  • Substitution fehlender Antikörper ohne primären Immundefekt,

  • Modulation immunpathologischer Prozesse.

Die Substitutionsbehandlung bei Immundefekten kann auf intravenösem und subkutanem, die Immunmodulationstherapie fast nur auf intravenösem Weg vorgenommen werden.

Immundefekte mit fehlender Antikörperbildung

Als Faustregel gilt:

  • Zur Beurteilung des kindlichen Immunsystems bildet die natürliche Ontogenese die wichtigste Basis: Immunglobulinspiegel sowie die Spiegel der IgG- und IgA-Subklassen sind altersabhängig!

  • Somit dürfen gemessene Werte nur anhand altersabhängiger Referenzwerte beurteilt werden.

Weiter ist wichtig, sich zu verdeutlichen, dass die Höhe der Immunglobulinspiegel nicht immer korreliert mit dem Ausmaß des Schutzes. Dieser wird durch spezifische Antikörper verliehen. Bei primären humoralen Immundefekten fehlen oft sowohl Immunglobuline und Antikörper, bei der kindlichen HIV-Infektion als Beispiel für einen sekundären Immundefekt ist diese Korrelation eher invers: Die Immunglobuline sind erhöht, spezifische Antikörper erniedrigt.
Vor Einsatz von i.v. Immunglobulinen zur Substitution sollte also gezeigt werden, dass das Kind keine ausreichenden Mengen spezifischer Antikörper bilden kann. Hierzu eignen sich besonders die Impfantikörper, da im Impfpass exakt dokumentiert ist, wie oft das kindliche Immunsystem die Impfstoffe „gesehen” hat. Ein gesundes Immunsystem bildet Antikörper sowohl gegen Proteinantigene (z. B. Diphtherie, Tetanus, Polio) als auch gegen Polysaccharidantigene (z. B. Pneumokokken-Polysaccharid). Ggf. kann aus diagnostischen Gründen eine zusätzliche Impfung erforderlich sein.

Antikörpermangel ohne primären Immundefekt

Ein weiteres Prinzip des Einsatzes der Immunglobuline ist die passive Immunisierung. Betroffene Kinder sind immungesund, können also im Prinzip nach Antigenkontakt spezifische Antikörper bilden. Sie sind aber in der Phase vor dieser Immunantwort gegen bestimmte Erreger infektanfällig. Durch die passive Immunisierung soll für einen begrenzten Zeitraum ein humoraler Schutz aufgebaut werden.
Eine passive Immunisierung, etwa bei nicht geimpften Personen gegen Hepatitis A, wird in der Regel auf intramuskulärem Weg vorgenommen. Die Schutzwirkung der passiven Immunisierung etwa gegen Hepatitis A ist der der aktiven Impfung unterlegen, d. h. wenn möglich, ist die aktive Impfung immer vorzuziehen.

Immunmodulation

Bei Kindern mit bestimmten entzündlich-rheumatischen Erkrankungen hat sich gezeigt, dass immunpathologische Prozesse und Autoimmunerkrankungen durch hochdosiert (d. h. mit einem Vielfachen der Substitutionsdosis) angewandte Immunglobuline moduliert werden können. Der Vorteil dieses Therapieverfahrens liegt zweifelsfrei in der guten Verträglichkeit insbesondere im Kindesalter, vergleicht man es etwa mit der Gabe systemisch wirksamer hochdosierter Kortikosteroide, Immunsuppressiva oder Zytostatika.

Indikationen

Nur wenige pädiatrische Indikationen gelten als gesichert. Diese basieren mit Ausnahme des primären Antikörpermangels auf gut dokumentierten meist plazebokontrollierten Studien. Beim Antikörpermangel hat es nie eine plazebokontrollierte Studie gegeben. Dennoch gibt es niemanden auf der Welt, der eine derartige Studie verlangen würde. Zu klar ist, dass die Patienten von einer regelmäßigen lebenslangen prophylaktischen Immunglobulingabe profitieren.

Antikörpermangel

Als Faustregel gilt:

Unbestrittene Indikationen sind alle Formen des primären Antikörpermangelsyndroms sowie der kombinierten B-/T-Zell-Defekte.

Ein aktueller Konsens (Wahn et al. 2006/07) präzisiert die Indikationsstellung für Kinder nach dem 6. Lebensjahr:
  • Patienten mit Serum-IgG < 200 mg/dl sollten grundsätzlich immer substituiert werden.

  • Patienten mit IgG-Werten von 200–500 mg/dl werden unter einer der beiden folgenden Voraussetzungen von einer Immunglobulingabe profitieren:

    • bei defizienter Antikörperbildung (auch ohne aktuelle klinische Symptome),

    • bei chronisch-rezidivierenden Infektionen trotz nachweisbarer, aber begrenzter Antikörperbildung.

  • Patienten mit IgG-Werten > 500 mg/dl sollten nur bei nachgewiesener Antikörperbildungsstörung und schweren Infektionen substituiert werden.

  • Bei Patienten mit IgG-Subklassenmangel können die Gesamt-IgG-Werte durchaus normal oder nur leicht erniedrigt sein. Indikation zur Substitution besteht bei nachgewiesener Antikörperbildungsstörung und Neigung zu schweren Infektionen.

Früher wurde auch die kindliche HIV-Infektion mit CD4-Zellen > 200/μl als Indikation angesehen. Die Daten stammen aus einer Zeit, in der keine effektive antiretrovirale Therapie durchgeführt werden konnte. Bei wirksamer HAART ist keine relevante Infektneigung erkennbar, sodass auf i.v. Immunglobuline verzichtet werden kann. Allenfalls bei Fällen mit unwirksamer antiretroviraler Therapie und Neigung zu bakteriellen Infektionen erscheint die Ig-Gabe sinnvoll. Geeignete Studien dazu fehlen allerdings.

Dosierung

Die Dosierungen, die zur Substitution beim Antikörpermangelsyndrom erforderlich sind, liegen
  • i.v. meist zwischen ca. 400–800 mg/kg alle 4 Wochen,

  • s.c. bei 100–200 mg/kg pro Woche.

Auch geringfügig abweichende Dosisregimes sind akzeptabel.

Therapieziel

Einheitlich sollte allerdings das Therapieziel definiert sein: Während man früher einen IgG-Spiegel vor Substitution von > 500 mg/dl für ausreichend hielt, um Infektionen zu verhindern, wird heutzutage angestrebt, dass der IgG-Spiegel vor der Substitution mindestens im Bereich der unteren Altersnorm liegt, beim größeren Kind also > 700 mg/dl. Es gibt sogar Studien, die den zusätzlichen Benefit eines Talspiegels von 900 mg/dl belegen.

Immunmodulation

Als gesicherte Indikationen zur Immunmodulation gelten:
  • die akute Immunthrombozytopenie,

  • das Kawasaki-Syndrom.

Darüber hinaus existieren über 70 weitere Erkrankungen, bei denen Immunglobuline mit unterschiedlichster Zielsetzung (meist Immunmodulation) versucht worden sind. Nur bei wenigen Erkrankungen waren die Patientengruppen ausreichend groß, um statistisch abgesicherte Schlussfolgerungen zuzulassen. Bei anderen Erkrankungen werden derartige kontrollierte Studien nie möglich werden, da Krankheitsprävalenzen von 1 : 500.000 oder 1 : 1.000.000 dies nicht zulassen.
Eine detaillierte Beschreibung der vorliegenden Untersuchungen findet sich in Übersichtsarbeiten (Kazatchkine u. Kaveri 2001, Sacher 2001, Lemieux et al. 2005). Die Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Immunologie (API) hat versucht, die Daten zu werten, und diese Bewertung i.S. eines Konsensus-Statements für den deutschsprachigen Raum artikuliert (Wahn et al. 1999).

Dosierung

Werden Immunglobuline mit dem Ziel der Immunmodulation eingesetzt, sind die Dosierungen erheblich höher als bei der Substitution.
  • Die Standardtherapie beim Kawasaki-Syndrom schließt neben der Gabe von Aspirin intravenöse Immunglobuline in einer Dosis von 2 g/kg KG (einmalige Gabe) mit ein. Diese Dosierung wurde bisher von Kindern bei Einhaltung der vorgeschriebenen Infusionsgeschwindigkeit fast immer gut vertragen.

Basierend auf diesen Erfahrungen ist zu erwarten, dass auch bei anderen Anwendungen mit immunmodulatorischer Zielsetzung in Zukunft nicht nur die „klassische” Dosierung von 400 g/kg KG an 5 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben wird, sondern auch höhere Einzeldosen mit entsprechend verkürzter Gesamttherapiedauer.
Zudem gibt es etwa bei der ITP den Trend, nicht im Rahmen eines starren Dosisregimes vorzugehen, sondern sich flexibel zu verhalten und am Therapieziel zu orientieren (Wahn u. Gaedicke 2006): Sinnvoll ist es, eine Dosis von 1 g/kg KG/Tag zu geben, diese Dosis am 2. Behandlungstag aber nur dann erneut zu verabreichen, wenn mit der ersten Dosis kein ausreichender Thrombozytenanstieg erzielt werden konnte. Bei gutem Ansprechen auf die erste Dosis kann die Therapie danach beendet werden.
Sicher muss eine Obergrenze bei den verwendeten Dosen beachtet werden. Bisher sind nur Erfahrungen vorhanden mit Dosierungen bis zu 1 g/kg KG an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.

CAVE:

! Höhere Dosierungen auch bei fehlendem Therapieerfolg können nicht empfohlen werden, da es durch Anstieg der Plasmaviskosität zu Durchblutungsproblemen sowie anderen unvorhersehbaren Nebenwirkungen kommen kann.

Nebenwirkungen

Hyperviskositätssyndrome, gekennzeichnet u. a. durch transiente neurologische Ausfälle, sind bei Kindern mit HIV-Infektion beschrieben, deren IgG-Spiegel vor der Immunglobulininfusion bereits bei > 5 g/dl gelegen hatte.
Andere Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen durchaus Therapieprobleme verursachen können, sind beim Kind eher selten.

Literatur

Kazatchkine and Kaveri, 2001

M.D. Kazatchkine S.V. Kaveri Immunmodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immunoglobuline N Engl J Med 345 2001 747 755

Lemieux et al., 2005

R Lemieux R Bazin S Neron Therapeutic intravenous immunoglobulins Mol Immunol 42 2005 839 848

Otten et al., 1998

A Otten P.M.M Bossuyt M Vermeulen Intravenous immunoglobulin treatment in hematological diseases Eur J Haematol 60 1998 73 85

Richtlinien zur Gewinnung, 2000

Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandsteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) 2000 Deutscher Ärzteverlag Köln

Sacher, 2001

R.A. Sacher Intravenous immunoglobulin consensus statement J Allergy Clin Immunol 108 2001 S139 S146

Wahn et al., 1999

V Wahn M Eibl P Späth Anwendung polyvalenter intravenöser Immunglobuline in der Pädiatrie – Konsensus-Statement der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Immunologie (API) Mschr Kinderheilk 147 1999 293 297

Wahn and Gaedicke, 2006

V Wahn G Gaedicke Intravenöse Immunglobuline bei Immunthrombozytopenie pädiat prax 68 2006 571 589

Wahn et al., 2007

Wahn V, Belohradsky B H, Borte M et al.: Früherkennung von Patienten mit Primären Immundefekten, Behandlung von Patienten mit Antikörper-Mangel – Ergebnisse einer interdisziplinären Konferenz. pädiat prax 69 (2006/07) 91 – 98

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