© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-22107-1.50203-X

10.1016/B978-3-437-22107-1.50203-X

978-3-437-22107-1

Ursachen des Fanconi-Syndroms.

Tabelle 1
idiopathisches Fanconi-Syndrom
  • sporadisch

  • familiär (hereditär)

sekundärhereditäres Fanconi-Syndrom
  • Zystinose

  • Wilsonsche Erkrankung

  • Galaktosämie

  • hereditäre Fruktoseintoleranz

  • Glykogenose

  • Tyrosinämie

  • Lowe-Syndrom

  • Dentsche Krankheit

  • Mitochondriopathien

  • Andere (s. Brewer 1985)

erworbenes Fanconi-Syndrom
Eiweißstoffwechselstörungen
  • Paraproteinämien

  • Multiples Meylom u.a.

  • Amyloidose

immunologische Störungen
  • Interstitielle Nephritis

  • Nierentransplantation

  • Malignom

Medikamente
  • Tetrazykline

  • 6-Mercaptopurin

  • Azathioprin

  • Ifosfamid

  • Chinesische Kräuter

  • Valproat

  • Suramin

  • Ranitidin

  • Streptotozin

Intoxikationen
  • Schwermetall-Exposition: Kadmium, Blei, Quecksilber, Uran, Cisplatin

  • Paraquat

  • Lysol

  • Toluen

andere Nierenerkrankungen
  • Balkan-Nephropathie

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

  • Nierenvenenthrombose bei Neugeborenen

Vitamin-D-Mangel mit sekundärem Hyperparathyreoidismus

Tubulopathien

H.J. Kramer

Kernaussagen

  • Bei den Aminoazidurien handelt es sich meist um autosomal-rezessiv vererbte Störungen des Aminosäurestoffwechsels, die durch eine gesteigerte Ausscheidung von Aminosäuren mit dem Harn charakterisiert sind.

  • Aminoazidurien können asymptomatisch verlaufen. Folgen können aber sein: Steinbildung (Zystinurie, Glycinurie), Lethargie und geistige und physische Retardierung, Nierenschädigung (Methylmalonazidurie – keine Aminoazidurie im engeren Sinne) sowie Pellagra (Hartnup-Krankheit).

  • Eine ursächliche Therapie der angeborenen Stoffwechseldefekte ist in der Regel nicht möglich. Die symptomatische Therapie zielt auf Verminderung der Ansammlung toxischer Stoffwechselprodukte. Therapeutische Maßnahmen umfassen.

    • proteinarme Diät bei Propionazidurie und Methylmalonazidurie

    • reichliche Flüssigkeitszufuhr und Harnalkalisierung bei Zystinurie

    • Substitution von Vitamin B12 bei Methylmalonazidurie und Nicotinamid bei der Hartnup-Krankheit.

  • Der Vitamin-D-resistenten Rachitis (Phosphatdiabetes) können drei unterschiedliche Vererbungsmuster zugrunde liegen, die alle zu einer Hypophosphatämie mit nachfolgender Rachitis bzw. Osteomalazie führen.

  • Der Phosphatdiabetes wird durch hohe Gaben von Phosphat und Substitution mit 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol behandelt.

  • Der Pseudohypoparathyreoidismus beruht auf einer tubulären Resistenz gegenüber Parathormon und ist durch niedrige Serum-Kalziumkonzentrationen und hohe Phosphatkonzentrationen, die zur Tetanie führen, gekennzeichnet.

  • In der Dauertherapie des Pseudohypoparathyreoidismus kommen Kalziumsubstitution und Cholecalciferol oder Cholecalciferolmetaboliten zum Einsatz. Ferner muss die Serumphosphatkonzentration durch phosphatarme Diät und Phosphatbinder normalisiert werden.

  • Ein Fanconi-Syndrom kann durch vielfältige Ursachen ausgelöst werden. Neben verschiedenen Stoffwechselstörungen kommen exogene Noxen wie Schwermetallintoxikation und Medikamente, z.B. überaltertes Tetrazyklin, in Betracht.

  • Charakteristisch für ein Fanconi-Syndrom sind vielfältige renale Verluste (Proteinurie, Aminoazidurie, Glukosurie, Bikarbonaturie, Phosphaturie sowie Elektrolytverluste), die zu schwerwiegenden klinischen Symptomen führen: Rachitis und Osteomalazie, ggf. Wachstumsretardierung, Dehydratation, Elektrolytstörungen und metabolische Azidose.

  • Die grundsätzliche Behandlung beim Fanconi-Syndrom zielt auf die Prophylaxe bzw. Therapie der Rachitis mit Cholecalciferol oder Cholecalciferolmetaboliten, der Hypophosphatämie durch Phosphatsubstitution, der metabolischen Azidose durch Gabe von alkalisierenden Natrium-, Kalium- oder Kalziumsalzen, sowie der Hypokaliämie durch Kaliumsubstitution.

  • Salzverlust-Syndrome sind Bartter- und Gitelman-Syndrome.

  • Das klassische Bartter-Syndrom geht mit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und häufig mit Hyperkalziurie einher und ist mit einer gesteigerten Prostaglandin-Synthese verbunden. Es zeigt sich früh mit Wachstumsstörung und geistiger Retardierung.

  • Das antenatale Bartter-Syndrom (Hyperprostaglandin-E-Syndrom) führt bereits in utero zu massiver Polyurie und zu Frühgeburten.

  • Das Gitelman-Syndrom manifestiert sich im Jugend- oder Erwachsenenalter mit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalziurie ohne gesteigerte Prostaglandin-E-Synthese.

  • Die Therapie des Bartter-Syndroms erfolgt durch Natrium(chlorid)- und Kaliumsubstitution. Bei Hyperprostaglandinurie ist Spironolacton das Mittel der Wahl, beim antenatalen Bartter-Syndrom Indometacin. Beim Gitelman-Syndrom werden Natrium, Kalium und Magnesium substituiert.

  • Die renal-tubulären Azidosen sind charakterisiert durch eine hyperchlorämische Azidose aufgrund eines angeborenen oder erworbenen Defektes in der renalen Säure-Basen-Regulation.

  • Die proximale und die distale renal-tubuläre Azidose können Folge eines Gendefekts sein oder im Rahmen eines erworbenen Fanconi-Syndroms auftreten. Die Therapie erfolgt mit Bikarbonatsubstitution, bei der proximalen renal-tubulären Azidose eventuell Kaliumsubstitution.

  • Der Diabetes insipidus renalis ist gekennzeichnet durch Polyurie, Polydipsie und Ausscheidung eines hypotonen Urins. Er kann auf einem angeborenen Gendefekt beruhen, der eine Resistenz gegenüber Vasopressin zur Folge hat, kann aber auch sekundär verursacht sein, etwa durch eine Lithiumtherapie.

  • Die Therapie des Diabetes insipidus renalis erfolgt mittels salzarmer Diät und Thiazidgabe. Einer möglichen Hypokaliämie wird durch Kaliumsubstitution oder durch den Einsatz kaliumsparender Diuretika begegnet.

Aminoazidurien

Zystinurie

Es handelt sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Störung der proximal-tubulären Resorption der dibasischen Aminosäuren Cystin, Lysin, Arginin und Ornithin.
Während die erhöhte Aminosäurenausscheidung keine Stoffwechselfolgen hat, steht die Steinbildung bei 3% der Patienten als Komplikation im Vordergrund. Die klassische Zystinurie (Typ 1) tritt meist vor dem 10. Lebensjahr auf.
Therapie
Wichtigste Maßnahme zur Verhinderung der Steinbildung ist die reichliche Flüssigkeitszufuhr von 3–4 l täglich über 24 Stunden verteilt.
Die Alkalisierung des Urins auf einen pH von wenigstens 7,5 erfolgt durch die Einnahme von Kalzium-Natriumhydrogenzitrat – z.B. Acetolyt® (s. unten) oder Natriumbikarbonat. Dosierung: 1–2 mmol/kg KG bzw. 80–100 mmol Bikarbonat-Äquivalent täglich.

CAVE

! Wegen der Gefahr der Herzinsuffizienz, Ödembildung oder Blutdruckerhöhung ist die mit der Gabe von Natriumsalzen verbundene hohe Natriumzufuhr problematisch.

Acetazolamid (Diamox®)
Dosierung: 125–250 mg abends zur Verhinderung des nächtlichen Urin-pH-Abfalls.
D-Penicillamin
Bei dennoch persistierender Steinbildung kann eine Behandlung mit D-Penicillamin (z.B. Metalcaptase®) erwogen werden.
Dosierung: 300–1.800 mg in 3–4 Dosen täglich.

CAVE

! Nebenwirkungen von D-Penicillamin sind

  • nephrotisches Syndrom bei perimembranöser Glomerulonephritis

  • Exanthem

  • Fieber und

  • Pyridoxalmangel (Pellagra).

Letzterer erfordert die Substitution mit Pyridoxin (100 mg/Tag).

Nebenwirkungsärmer ist Tiopronin (Mercaptopropionylglycin, Captimer®).
Dosierung: 7–10 mg/kg KG in 3–4 Dosen täglich.

Iminoglyzinurie

Die autosomal-rezessiv vererbte Störung, die ohne klinische Manifestation erscheint, ist durch eine erhöhte Ausscheidung von Prolin, Hydroxyprolin und Glycin gekennzeichnet. Keine Therapie nötig.

Glycinurie

Der sehr seltenen Glycinurie liegt ein tubulärer Glycintransportdefekt in der Niere zugrunde, der zur Steinbildung (Glycinsteine) führen kann.

Methylmalonazidurie

Es liegt keine primäre Tubulopathie vor, vielmehr kommt es – ähnlich wie bei der Zystinose – infolge der Störung im Aminosäurenmetabolismus sekundär zur Nierenschädigung.
Es handelt sich um eine ketotische Form der Hyperglycinämie als Folge eines angeborenen autosomal-rezessiv vererbten Enzymdefekts der Vitamin-B12-abhängigen Methylmalonyl-CoA-Mutase (Isomerase) mit Abbaustörung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA sowie der Aminosäuren Isoleucin (Isomerisierung von Leucin), Threonin, Methionin und Valin. Es kommt zu einer stark vermehrten Ausscheidung von Methylmalonsäure im Urin.
Die Inzidenz liegt bei etwa 1 : 50.000 bis 1 : 90.000.
Klinisch weist die Symptomatik eine große Variabilität auf von praktisch fehlenden Symptomen bis hin zu Lethargie, Koma, geistiger und physischer Retardierung sowie einer Ketoazidose.
In der Niere kommt es bei fortschreitender tubulo-interstitieller Nephritis zu interstitieller Fibrose und Tubulusatrophie.
  • Häufig finden sich verminderte GFR, Hyporeninismus, Hyperkaliämie, Hyperchlorämie, metabolische Azidose bei defekter Harnazidifizierung.

Die strukturelle Ähnlichkeit mit Maleinsäure lässt Methylmalonsäure als das ursächliche Nephrotoxin vermuten.
Therapie
  • Proteinarme Diät mit beschränkter Zufuhr von Isoleucin, Threonin und Valin

  • hohe Dosen von Vitamin B12.

Dikarboxylaminoazidurie

Bei dieser sehr seltenen Aminoazidurie kommt es zur vermehrten Ausscheidung der basischen Aminosäuren Aspartin- und Glutaminsäure ohne spezifische klinische Symptome.

Hartnup-Krankheit

Der Hartnup-Erkrankung liegt ein autosomal-rezessiv vererbter proximal-tubulärer Transportdefekt mit vermehrter renaler Ausscheidung von neutralen Aminosäuren bei deren gleichzeitig verminderter intestinaler Resorption zugrunde. Die gestörte Tryptophan-Resorption führt zu Nicotinamidmangel.
Daher manifestiert sich die Erkrankung klinisch durch Pellagra mit Erythem im Gesicht und an den Extremitäten sowie durch anfallsweise zerebellare Ataxie.
Therapie
  • Vermeidung längerer Sonnenlichtexposition.

  • Reichliche Flüssigkeitszufuhr oral oder parenteral bei zerebellaren Anfällen.

  • Nicotinamid, 100–600 mg täglich bei Vorliegen einer Pellagra.

  • Unter Umständen Neomycin, 3–5 g täglich zur Darmsterilisation und Elimination von Indolsäuren mit dem Urin.

CAVE

! Interaktion mit Tranylcyprominsulfat, z.B. Parnate®, und anderen Monoaminooxidasehemmern: Bei Behandlung mit INH (Isonicotinsäurehydrazid) ist die prophylaktische Gabe von Pyridoxin 80–160 mg täglich und Nicotinamid 100–600 mg täglich angezeigt.

Renale Glukosurie

Die autosomal-rezessiv vererbte Störung der tubulären Resorption von Glukose kann symptomlos bleiben oder selten mit einer Hypoglykämie-Symptomatik einhergehen.
Therapie
Zufuhr von Kohlenhydraten in zahlreichen kleinen Mahlzeiten.

Phosphatdiabetes

Synonym: Vitamin-D-resistente Rachitis. Der X-chromosomal-dominant vererbten familiären hypophosphatämischen, Vitamin-D-resistenten Rachitis liegen eine angeborene verminderte renal-tubuläre Phosphatrückresorption und eine verminderte intestinale Resorption von Phosphat und Kalzium aufgrund von Mutationen im PHEX-Gen zugrunde. Sie führen zur Hypophosphatämie und dadurch zur hypophosphatämischen Rachitis und Osteomalazie.
Da das PHEX-Gen nicht in der Niere exprimiert wird, handelt es sich um eine sekundäre Tubulusfunktionsstörung.
Die seltene Form des autosomal-dominanten Phosphatdiabetes zeigt eine variable Penetranz.
Eine dritte, vermutlich autosomal-rezessive Form geht mit einer Hyperkalziurie bei erhöhten 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3-Serumspiegeln einher.

Therapie

  • Phosphatsubstitution möglichst gleichmäßig über den Tag verteilt mit 1–3 g/Tag (Erwachsene bis 6 g; Reducto® Spezial 613 mg (6,4 mmol) Phosphat/Drg.; s. unten Fanconi-Syndrom).

  • 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (z.B. Rocaltrol®) oder 1a-Hydroxy-Cholecalciferol (Eins-Alpha®) in einer Dosierung von 0,25 μg, beim Erwachsenen bis zu 1,0 μg/Tag. Nicht bei Formen mit Hyperkalziurie.

Pseudohypoparathyreoidismus

Beim Pseudohypoparathyreoidismus, der zweimal häufiger bei Frauen als bei Männern vorkommt, liegt eine tubuläre Resistenz gegenüber Parathormon vor. Nach Gabe von Parathormon erfolgt
  • beim Typ 1 kein Anstieg der cAMP-Ausscheidung im Urin

  • beim Typ 2 steigt zwar die cAMP-Ausscheidung im Urin an, jedoch ohne Zunahme der Phosphatausscheidung.

Biochemisch finden sich niedrige Serumkalziumkonzentrationen und hohe Phosphatkonzentrationen, die zur Tetanie führen.
Die Albrightsche hereditäre Osteodystrophie mit untersetztem Körperbau, Minderwuchs, geistiger Retardierung, Dyschondroplasie mit Verkürzung des 4. Mittelhandknochens und Übergewicht findet sich nur beim Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1a.
  • Stammganglienverkalkung und subkutane Kalkablagerungen sind beiden Formen gemeinsam.

Ohne biochemische oder klinische Manifestationen spricht man vom Pseudo-Pseudohypoparathyreoidismus.

Akuttherapie bei Tetanie

1–2 ml/kg KG Kalziumglukonat 10% i.v.

Dauertherapie

  • 0,5–1,0 g/Tag Kalzium und

  • 50 μg/kg KG/Tag Cholecalciferol (Vitamin D3; Erwachsene 5.000–10.000 E) oder 50 ng/kg KG/Tag 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (Rocaltrol®; Erwachsene 0,5–3,0 μg) oder 1α-Hydroxy-Cholecalciferol (Eins-Alpha®).

  • Hydroxylierte Vitamin-D3-Metabolite sind besser steuerbar.

Als Faustregeln gelten:

  • Die Dosierung richtet sich streng nach Serumkalzium- und Phosphatkonzentrationen: Serumkalzium maximal 2,5 mmol/l.

  • Zur Vermeidung einer Hyperkalziurie soll die Urin-Kalziumausscheidung unter 0,1 mmol/kg (4 mg/kg) bzw. 0,7 mol/mol Kreatinin (0,25 mg/mg) liegen.

Daneben sind zur Senkung der erhöhten Serumphosphatkonzentration eine diätetische Phosphatrestriktion, z.B. 1.200 mg/Tag, und die Hemmung der intestinalen Phosphatresorption durch Phosphatbinder, z.B. mit Kalziumkarbonat oder -acetat, erforderlich.

Fanconi-Syndrom

Synonym: De Toni-Debré-Fanconi Syndrom. Das Krankheitsbild wurde erstmals als nephrotisch-glykosurischer Zwergwuchs mit hypophosphatämischer Rachitis beschrieben.
Es handelt sich um einen generalisierten proximal-tubulären Transportdefekt, der sich auszeichnet durch
  • Proteinurie

  • Glukosurie und

  • Aminoazidurie.

Dabei finden sich auch
  • Bikarbonaturie und

  • Phosphaturie sowie

  • Verluste von Elektrolyten und anderen anorganischen und organische Substanzen.

Diese renalen Verluste führen zu den klinischen Symptomen von
  • Rachitis und Osteomalazie sowie zu

  • Wachstumsretardierung

  • Dehydratation

  • Elektrolytstörungen und

  • metabolischer Azidose.

Es kann sich als komplettes oder als inkomplettes Fanconi-Syndrom manifestieren.

Ursachen

Das Fanconi-Syndrom ist eine relativ uniforme Reaktion des proximalen Tubulus auf verschiedene endogene oder exogene Noxen (Tab. 1):
  • idiopathisches Fanconi-Syndrom. Das idiopathische Fanconi-Syndrom kann sich in jedem Alter entwickeln und tritt meistens sporadisch auf.

  • hereditäres Fanconi-Syndrom.

    • Es sind verschiedene Erbgänge beschrieben worden: autosomal-dominant, autosomal-rezessiv, X-chromosomal-rezessiv.

    • Ein sekundäres, hereditäres Fanconi-Syndrom kann durch unterschiedliche Stoffwechselstörungen ausgelöst werden (s. unten). Die häufigste Ursache ist die Zystinose.

  • erworbenes Fanconi-Syndrom. Dem erworbenen Fanconi-Syndrom liegt oft eine Schwermetallintoxikation zugrunde.

Zu den Ursachen gehört auch die versehentliche Verordnung von überaltertem Tetrazyklin (Kasuistik).

Therapie

Symptomatische Behandlung der Rachitis
  • Cholecalciferol (Vitamin D3) 5.000–10.000 E/Tag und/oder

  • 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (z.B. Rocaltrol®) oder 1α-Hydroxy-Cholecalciferol (Eins-Alpha®) 0,25–0,5 μg/Tag.

Hypophosphatämie
Phosphatsubstitution 1–3 g/Tag:
  • Redukto spezial®: 1 Drg. = 613 mg (6,4 mmol) Phosphat

  • Phosphat-Lösung. Rp:

    • 34,0 g NaHPO4 × 12 H2O

    • 17,0 g H3PO4 ad 250 ml

    • 10 ml enthalten 340 mg = 11 mmol Phosphat.

Metabolische Azidose
Proximale renal-tubuläre Azidose.
Alkaligabe 2–10 mmol/kg KG/Tag, z.B.
  • Natriumhydrogenkarbonat (Nephrotrans®)

  • Kaliumnatriumhydrogenzitrat (Uralyt U®)

  • Kalziumnatriumhydrogenzitrat (Acetolyt®).

Hypokaliämie
Kaliumsubstitution oral mit 1–3 mmol/kg KG bzw. 30–90 mmol täglich durch:
  • Kaliumhydrogenkarbonat (Kalitrans®): 1 g entspricht 9,99 mmol K+

  • Kaliumzitrat (Kalium Verla Granulat®): 1 g entspricht 3,08 mmol K+.

Zystinose

Es handelt sich um eine erbliche Störung des Cystin-Stoffwechsels mit Ablagerung von Cystin in Kornea, retikuloendothelialem System – in Leber, Milz, Lymphknoten, Intestinum –, im ZNS und in proximalen Tubuluszellen, wobei klinisch die renale Störung im Vordergrund steht.
Sie manifestiert sich meist in Form eines progredienten Fanconi-Syndroms im frühen Kindesalter mit Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz und ausgeprägtem Minderwuchs.

Therapie

Symptomatisch s. oben. Die Behandlung mit Cysteaminbitartrat – Cystagon®; 1,3 g/m2 in 4 Dosen, einschleichend dosiert – kann eine Progredienz der Niereninsuffizienz und möglicherweise der ZNS-Symptomatik verlangsamen.
Dabei sollten die intrazellulären Cystinspiegel in Leukozyten in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden: Angestrebt wird ein Cystinspiegel unter 1 nmol Halbcystein/mg Protein.
Hauptnebenwirkungen sind gastrointestinale Unverträglichkeiten.
Zusätzlich ist eine lokale Behandlung mit Cysteamin-Augentropfen alle 2 Std. zur Reduktion der Cystin-Kristallablagerung in der Kornea erforderlich.

Wilsonsche Erkrankung

Synonym: hepatolentikuläre Degeneration. Dieser rezessiv vererbte Mangel an Coeruloplasmin führt zur Kupferablagerung in Leber, Hirn, Kornea und Nieren und hat damit
  • Leberzirrhose

  • extrapyramidale neurologische Ausfälle

  • einen Kayser-Fleischerschen Kornealring und

  • unterschiedlich ausgeprägte proximal-tubuläre renale Defekte zur Folge.

Therapie
  • kupferarme Diät

  • Kaliumsulfid 60 mg oral oder Zinksulfat 600 mg täglich zur Hemmung der intestinalen Kupferresorption

  • D-Penicillamin (Metalcaptase®) 600–1.800 mg täglich zur Kupferelimination.

Galaktosämie

Es handelt sich um einen rezessiv vererbten Mangel an Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase, der sich klinisch in
  • Wachstumsstörung

  • Anorexie

  • geistiger Retardierung

  • Hepatomegalie

  • Katarakt und

  • einem generalisierten proximal-tubulären Transportdefekt ähnlich dem Fanconi-Syndrom manifestiert.

Therapie

  • Galaktose- und laktosefreie Diät.

  • Evtl. zusätzlich symptomatische Behandlung wie beim Fanconi-Syndrom (s. oben).

Hereditäre Fruktoseintoleranz

Der rezessiv vererbte Mangel an Fruktose-1-phosphat-Aldolase B führt zur Akkumulation von Fruktose-1-phosphat insbesondere in Geweben, die Fruktose rasch zu Glukose – Leber, Nierentubulus – metabolisieren.
  • Nach Einnahme von Fruktose treten starkes Erbrechen, Diarrhö, Hypoglykämie und Koma auf.

  • chronische Ingestion führt zur Hepatomegalie, Leberzirrhose und einem renalen Fanconi-Syndrom.

Therapie

  • Vermeiden von Fruktose (Lävulose) und Saccharose (Disaccharid aus Glukose und Fruktose).

  • evtl. symptomatische Behandlung wie beim Fanconi-Syndrom (s. oben).

Glykogenose

Synonym: Fanconi-Bickel-Syndrom. Die Glykogenose mit Fanconi-Syndrom (Glykogenose Typ XI) ist selten. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt und manifestiert sich neben den typischen Zeichen der Glykogenose durch eine massive Glukosurie sowie ein schweres Fanconi-Syndrom.
Selten tritt ein Fanconi-Syndrom auch bei der Glykogenose Typ 1 (Gierke) auf. Ihr liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Störung der Glukose-6-phosphatase zugrunde.
Glykogen wird vor allem in Leber, Niere und Darm in erhöhtem Maße abgelagert. Als klinische Manifestationen treten
  • Hypoglykämien

  • Wachstumsverzögerung

  • Hepatomegalie

  • Hyperlipidämie

  • Hyperurikämie und

  • Laktatazidose auf.

Da die höchste Glukose-6-phosphatase-Aktivität in den proximalen Tubuli vorliegt, lässt sich bei diesen Patienten auch eine Störung der proximal-tubulären Funktion mit Glukosurie und Aminoazidurie nachweisen.
Die o.g. Stoffwechselstörungen sowie die Wachstumsretardierung lassen sich durch die nachfolgend genannten Maßnahmen korrgieren bzw. vermeiden.

Therapie

  • Kohlenhydratzufuhr zur Erhaltung einer Serumglukosekonzentration über 70 mg/100 ml durch regelmäßige Glukosezufuhr, ggf. durch Sondenernährung über Nacht.

  • Evtl. Diazoxid zur Suppression der Insulinsekretion.

  • Hyperurikämie:

    • Probenecid 500–2.000 mg/Tag

    • Allopurinol 100–300 mg/Tag.

Tyrosinämie

Der erbliche Mangel an p-Hydroxyphenylpyruvat-Oxidase führt neben Leberzirrhose mit portaler Hypertension zu renal-tubulären Transportdefekten insbesondere der Phosphatresorption, woraus eine hypophosphatämische Rachitis und Osteomalazie resultieren.
Therapie
  • Tyrosin- und phenylalaninarme Diät.

  • evtl. symptomatische Therapie wie bei Rachitis (s. oben unter Fanconi-Syndrom).

Lowe-Syndrom

Synonym: Okulozerebrales Syndrom. Das X-chromosomal-rezessiv vererbte Syndrom manifestiert sich primär durch renal-tubuläre Defekte ähnlich dem Fanconi-Syndrom mit zusätzlicher Störung der distal-tubulären Funktion – gestörte Harnazidifizierung und herabgesetztes Konzentrationsvermögen der Niere – in Kombination mit einer Proteinurie sowie einer progressiven Einschränkung der glomerulären Filtration. Daneben finden sich
  • kongenitale Katarakte und Glaukom

  • mentale Retardierung

  • muskuläre Hypotonie und

  • abgeschwächte Muskeleigenreflexe.

Beziehungen bestehen zur Dentschen Krankheit hinsichtlich Mutationen im X-chromosomalen OCRL-Gen (OCRL = okulo-cerebro-renales Lowe-Syndrom) und/oder im Chlorid-Kanal CLC-5.

Therapie

Symptomatisch wie beim Fanconi-Syndrom (s. oben).

Dentsche Krankheit

Synonym: X-chromosomal-rezessive Nephrolithiasis mit Niereninsuffizienz. Diese proximale Tubulopathie manifestiert sich in der Kindheit durch
  • Polyurie

  • Mikrohämaturie

  • Proteinurie oder Nierensteine und Nephrokalzinose (aktivierter Parathormonrezeptor).

Es handelt sich um eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Form des Fanconi-Syndroms, die durch eine Hyperkalziurie und Nephrolithiasis, eine niedermolekulare (LMW-)Proteinurie und ein langsam progredientes Nierenversagen gekennzeichnet ist.
Alle anderen Symptome des Fanconi-Syndroms wie Aminoazidurie, Glukosurie, renaler Kaliumverlust, mäßig ausgeprägte Polyurie oder renal-tubuläre Azidose finden sich in wechselnder Ausprägung.
Die Dentsche Krankheit Typ 2 mit Mutationen im OCLR-1-Gen (s. Lowe-Syndrom) manifestiert sich ohne Augen- oder neurologische Symptome und ohne renal-tubuläre Azidose (RTA).
Genetisch beruht die Dentsche Krankheit mit oder ohne Mutationen im OCLR-Gen auf Mutationen im Chlorid-Kanal CLC-5.

Therapie

Symptomatisch wie beim Fanconi-Syndrom (s. oben).

Bartter- und Gitelman-Syndrome

Synonym: hereditäre hypokaliämische Salzverlust-Tubulopathien. Diese Salzverlust-Tubulopathien wurden bisher häufig unter dem Begriff Bartter-Syndrom zusammengefasst. Das Syndrom wurde zuerst als Hyperplasie des juxtaglomerulären Apparats mit Hyperaldosteronismus und hypokaliämischer Alkalose beschrieben.
Zu den Symptomen eines Bartter-Syndroms können verschiedene eigenständige autosomal-rezessiv vererbte renal-tubuläre Defekte mit Störungen der NaCl-Resorption im Bereich der Henleschen Schleife und/oder des distalen Tubulus führen, die ähnliche Veränderungen bewirken, wie sie durch Schleifendiuretika – Hemmung des Natrium-Kalium-2-Chlorid-Transporters – oder Thiazide – Hemmung des NaCl-Transporters – im distalen Tubulus hervorgerufen werden. Bei Patienten mit sog. Bartter-Syndrom liegt meist eine der drei folgenden Erkrankungen zugrunde, nämlich:
  • Das klassische Bartter-Syndrom mit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und häufig auch Hyperkalziurie manifestiert sich im frühen Lebensalter mit Wachstumsstörung und geistiger Retardierung und ist mit einer gesteigerten Prostaglandin-Synthese verbunden.

  • Eine Störung des NaK2Cl-Transporters findet sich bei Typ I

    • des luminalen K-Kanals bei Typ II

    • des basolateralen Chlorid-Kanals bei Typ III und

    • die zusätzliche Störung des Chlorid-Kanals von Innenohr-Zellen mit Taubheit bei Typ IV.

  • Das antenatale Bartter-Syndrom ist beim Neugeborenen mit einer sehr ausgeprägten Prostaglandin-Synthese verbunden – daher auch als Hyperprostaglandin-E-Syndrom bezeichnet –, die zu schweren renalen Salzverlusten und dadurch zu Frühgeburt mit Volumenmangel und Nephrokalzinose führt.

  • Das Gitelman-Syndrom manifestiert sich im Adoleszenten- oder Erwachsenenalter und beruht auf einem Defekt des thiazidempfindlichen NaCl-Kotransporters im distalen Tubulus mit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und – im Gegensatz zum klassischen Bartter-Syndrom – mit Hypokalziurie. Es besteht keine gesteigerte Prostaglandin-Synthese.

Klassisches Bartter-Syndrom

Synonym: Isolierte hypokaliämische Salzverlust-Tubulopathie. Es handelt sich um eine isolierte hypokaliämische Alkalose ohne nennenswerte Störung im Kalzium-Magnesium-Stoffwechsel.
  • Nur selten kommt es in der Neonatalperiode zu einem massiven Salzverlust.

  • Das klinische Bild und das biochemische Profil entsprechen einer kombinierten Thiazid- und Furosemidwirkung.

Phänomenologisch unterscheidet sich diese Tubulopathie wenig von der thiazidähnlichen Salzverlust-Tubulopathie (Gitelman-Syndrom, s. unten).

Tetanie-Zeichen treten nicht auf.

Therapie
  • Kalium- und Natriumsubstitution wie bei der furosemidähnlichen Salzverlust-Tubulopathie (antenatales Bartter-Syndrom, s. unten).

  • Bei Hyperprostaglandinurie Cyclooxygenase-Hemmer (s. antenatales Bartter-Syndrom):

    • Spironolacton 1,5–3 mg/kg KG bzw. 100–200 mg täglich.

    • Zur Behandlung mit Eplerenone (Inspra®, 25–100 mg/Tag) liegen noch keine gesicherten Daten vor. Eplerenone könnte aber wegen der fehlenden Nebenwirkungen, z.B. Gynäkomastie, von Vorteil gegenüber Spironolacton sein.

Antenatales Bartter-Syndrom

Synonym: furosemidähnliche Salzverlust-Tubulopathie, Hyperprostaglandin-E-Syndrom. Die furosemidähnliche Salzverlust-Tubulopathie wird durch Mutationen im Gen für den furosemidsensiblen Natrium-Kalium-2-Chlorid-Cotransporter oder im Gen für den Kalium-Kanal ROMK hervorgerufen.
  • Erste klinische Zeichen dieser Tubulopathie sind ein Polyhydramnion und damit eine Frühgeburtlichkeit.

  • Postnatal steht ein exzessiver renaler Salzverlust mit Iso- oder Hyposthenurie, einer massiven Polyurie und Hyperkaliurie mit unterschiedlich stark ausgeprägter hypokaliämischer Alkalose im Vordergrund.

  • Charakteristisch für die furosemidähnliche Salzverlust-Tubulopathie ist eine Hyperkalziurie, die schon innerhalb der ersten Lebenswoche zur Nephrokalzinose führt.

  • Die Polyurie und der Salzverlust gehen einher mit einer massiv erhöhten renalen Ausscheidung von Prostaglandin E2 und seines Hauptmetaboliten PGE-M.

  • Häufig treten systemische Symptome wie Fieber, Erbrechen, sekretorische Diarrhö und Osteopenie auf.

  • Als Folge der multiplen metabolischen Veränderungen manifestiert sich bei unzureichender Behandlung eine ausgeprägte Dystrophie und Wachstumsretardierung.

Eine wahrscheinlich neue Entität ist die furosemidähnliche Salzverlust-Tubulopathie mit Innenohrschwerhörigkeit. Neben der Innenohrschwerhörigkeit führt diese Erkrankung meist zu einer Niereninsuffizienz.
Therapie
  • Natriumchloridsubstitution 2–4(–8) mmol/kg KG bzw. 100–200 mmol/Tag nach Bedarf.

  • Kaliumsubstitution: Kaliumchlorid 2–8 mmol/kg KG bzw. 40–80 mmol/Tag (z.B. Rekawan®, Kalium-Duriles®, KCl-Retard Zyma®).

    Angestrebt wird ein Serumkalium über 3,0 mmol/l.

  • Cyclooxygenase-Hemmer: lndometacin 2–3 mg/kg KG bzw. 100–200 mg/Tag. Die Dosierung erfolgt individuell bis zur Normalisierung der renalen Prostaglandin-E2-Exkretion.

Gitelman-Syndrom

Die thiazidähnliche Salzverlust-Tubulopathie ist unter der Bezeichnung Gitelman-Syndrom bekannt und wird durch inaktivierende Mutationen im thiazidsensitiven Natrium-Chlorid-Cotransporter im distalen Tubulus hervorgerufen. Im Gegensatz zur furosemidähnlichen Salzverlust-Tubulopathie manifestiert sich die Erkrankung häufig erst im späten Kindes- oder Erwachsenenalter und zeigt einen milderen Verlauf.
  • Bei nur leichtem renalen Kochsalzverlust ist die tubuläre Konzentrationsfähigkeit fast vollständig erhalten.

  • Pathognomonisch ist eine Hypokalziurie in Kombination mit einer hypermagnesurischen Hypomagnesiämie.

Der renale Magnesiumverlust führt zu
  • Müdigkeit

  • Obstipation

  • Muskelschwäche

  • Tetanie und

  • Gelenkbeschwerden (Chondrokalzinose).

  • Gelegentlich tritt ein Minderwuchs auf.

Weiterhin findet sich eine sekundäre hypokaliämische Alkalose.
Therapie
  • Prostaglandinsynthese-Hemmer sind unwirksam, ansonsten erfolgt die symptomatische Therapie wie beim klassischen Bartter-Syndrom.

  • Die Magnesiumsubstitution soll bis zur intestinalen Toleranzgrenze (Diarrhö) durchgeführt werden. Eine Normalisierung der Serummagnesiumkonzentration wird häufig nicht erreicht.

  • Kalium- und Natriumsubstitution erfolgt wie bei der furosemidähnlichen Salzverlust-Tubulopathie.

  • Bei persistierender Hypokaliämie kann der Einsatz eines kaliumsparenden Diuretikums erwogen werden.

Pseudohypoaldosteronismus

Typ 1

Die hereditäre amiloridähnliche Salzverlust-Tubulopathie entspricht dem klassischen Pseudohypoaldosteronismus Typ 1. Es handelt es sich um eine angeborene Endorgan-Resistenz der distalen Tubuluszelle gegenüber Aldosteron aufgrund von Mutationen im epithelialen Natriumkanal (ENAC) des Sammelrohrs. Sie führt zum renalen Natriumverlust mit
  • Hyponatriämie

  • Hyperkaliämie und

  • hyperchlorämischer metabolischer Azidose.

Therapie
  • Zusätzliche Kochsalzzufuhr von wenigstens 1–2 mmol/kg KG bzw. 85 mmol Natriumchlorid (5 g NaCI) täglich und Flüssigkeitssubstitution.

  • Bei bedrohlicher Hyperkaliämie ist die rektale oder orale Gabe von Ionenaustauschern auf Natriumsalzbasis (Resonium A®), täglich 3–4× 0,5 g/kg KG oral oder 3–4 × 15 g täglich oder 30 g rektal erforderlich. Eine häufige Nebenwirkung der Ionenaustauscher ist die Obstipation, der durch Gabe von leichten Abführmitteln oder von Sorbit entgegengewirkt wird.

Typ 2

Von dem Pseudohypoaldosteronismus Typ 1 lässt sich ein seltener familiärer Pseudohypoaldosteronismus Typ 2 abgrenzen mit
  • Hypertonie bei Mineralokortikoidresistenz

  • Hyperkaliämie und

  • hyperchlorämischer metabolischer Azidose bei normaler glomerulärer Filtrationsrate.

Bei diesem tubulären Defekt könnte es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung handeln. Obwohl die genaue Pathogenese nicht bekannt ist, wird eine gesteigerte tubuläre Chloridresorption vermutet, da die dabei auftretende Hyperkaliämie durch Gabe von Natriumsulfat oder Natriumhydrogenkarbonat, nicht jedoch durch Natriumchloridgabe kompensiert wird.
Therapie
  • Täglich zusätzlich etwa 80–100 mmol Natriumbikarbonat oder Natriumsulfat.

  • Ggf. Behandlung mit einem Diuretikum, z.B. Furosemid oder Thiazid.

Liddle-Syndrom

Synonym: Pseudohyperaldosteronismus. Beim Liddle-Syndrom findet sich eine gesteigerte distale Natriumresorption ohne erhöhte Aldosteronaktivität, die auf einer aktivierenden Mutation im epithelialen Natriumkanal (ENAC)-Gen beruht. Sie führt zur
  • arteriellen Hypertonie und

  • Hypokaliämie mit metabolischer Alkalose.

Therapie

  • Kaliumsparende Diuretika:

    • Amilorid oder Triamteren, die nur noch in Kombination mit einem thiazidähnlichen Diuretikum erhältlich sind

    • Eplerenone (Inspra®).

  • Kaliumchloridsubstitution: 1–2 mmol/kg KG bzw. 30–60 mmol KCI täglich oral.

Renal-tubuläre Azidose

Akronym: RTA. Die renal-tubulären Azidosen sind charakterisiert durch eine hyperchlorämische Azidose aufgrund eines Defektes in der renalen Säure-Basen-Regulation sowie gleichzeitig bestehender Hypokaliämie.
Diese Defekte können angeboren oder erworben sein. Man unterscheidet klinisch und pathophysiologisch vier Typen der renal-tubulären Azidose.

Proximale renal-tubuläre Azidose

Bei der proximalen renal-tubulären Azidose liegt ein Defekt der Bikarbonatresorption im proximalen Tubulus vor. Dies führt zu einer massiven Bikarbonaturie mit einem alkalischen Urin-pH bei gleichzeitiger metabolischer Azidose. Dabei auch Hypokaliämie infolge renaler Kaliumverluste.
Durch eine stimulierte Säuresekretion im distalen Tubulus kann das Urin-pH im azidotischen Bereich liegen bei allerdings subnormalem Plasmabikarbonat.
Die proximale renal-tubuläre Azidose kann isoliert auftreten oder ist Teil einer generalisierten Störung des proximalen Tubulus, die sich als Fanconi-Syndrom manifestiert (s. oben).
Die isolierte proximale renal-tubuläre Azidose tritt sporadisch auf oder wird autosomal-dominant vererbt, bei Assoziation mit Augenfehlbildungen auch autosomal-rezessiv.
Klinisch findet man bei der isolierten proximalen renal-tubulären Azidose neben der metabolischen Azidose häufig eine Wachstumsstörung im Kindesalter. Die erworbene proximale renal-tubuläre Azidose tritt meist im Rahmen eines Fanconi-Syndroms auf als Folge von
  • Intoxikationen mit Schwermetallen: Blei, Kadmium, Quecksilber

  • Nebenwirkungen von Medikamenten: überaltertes Tetrazyklin, Gentamycin, Mercaptopurin

  • bei Dysproteinämien: multiples Myelom, Amyloidose, monoklonale Gammopathie

  • bei interstitiellen Nierenerkrankungen: Sjögren-Syndrom, medullär zystischen Nierenerkrankungen, nach Nierentransplantation

  • bei anderen Erkrankungen, z.B. nephrotisches Syndrom, Malignom.

Therapie
Symptomatisch wie beim Fanconi-Syndrom (s. oben).

Distale renal-tubuläre Azidose (klassische RTA)

Der distalen renal-tubulären Azidose können pathophysiologisch verschiedene Ursachen zugrunde liegen:
  • ein primärer Defekt der H+-Sekretion im distalen Tubulus

  • ein Gradienten-Defekt, i.e. saurer Efflux aus dem Tubuluslumen und

  • ein Puffer-Defekt durch verminderte Verfügbarkeit insbesondere von NH3.

Klinisch und laborchemisch ist die distale renal-tubuläre Azidose charakterisiert durch
  • hyperchlorämische Azidose

  • Hypokaliämie

  • Hyperkalziurie und

  • Nephrokalzinose bzw Nephrolithiasis (befallen sind häufig jüngere Frauen!).

  • Zusätzlich kann eine Hypophosphatämie mit Wachstumsstörungen auftreten.

Die distale renal-tubuläre Azidose kann angeboren oder erworben sein.
Die wichtigsten sekundären Ursachen sind:
  • Medikamente und Intoxikationen, z.B. Amphotericin B, Cyclamat, Toluene

  • Hyperkalziurie und Hyperparathyreoidismus

  • tubulointerstitielle Nierenerkrankungen sowie

  • Dysproteinämien.

Therapie

Symptomatisch wie beim Fanconi-Syndrom (s. oben).

Kombinierte proximale und distale renaltubuläre Azidose (RTA Typ 3)

Dieser Form der tubulären Azidose, die mit einer Osteopetrose kombiniert ist, liegt ein Defekt der intrazellulären Carboanhydrase II zugrunde. Daraus resultiert im proximalen Tubulus eine verminderte Bikarbonatresorption und im distalen Tubulus eine Reduktion der H+-Sekretion.

Therapie

Symptomatisch wie beim Fanconi-Syndrom (s. oben).

Hyperkaliämische distale renal-tubuläre Azidose (RTA Typ 4)

Veränderungen des Mineralokortikoid-Rezeptors oder des epithelialen Natriumkanals (ENAC) führen zu einer hyperkaliämischen tubulären Azidose.

Therapie

Wie bei der amiloridähnlichen Salzverlust-Tubulopathie (Pseudohypoaldosteronismus Typ 1, s. oben).

Hyperkalziurie

Eine Hyperkalziurie ist definiert als eine tägliche Kalziumausscheidung von mehr als 4 mg/kg KG, die häufig zur Urolithiasis und/oder einer Nephrokalzinose führt. Eine Hyperkalziurie kann Folge multipler Ursachen sein:
  • Hyperparathyreoidismus

  • Sarkoidose

  • Malignome

  • Vitamin-D-Überdosierung

  • Salzverlust-Tubulopathien (s. oben) oder renal-tubuläre Azidose (s. oben) sein.

Im Folgenden ist nur die idiopathische renale Hyperkalziurie und deren Therapie aufgeführt.

Idiopathische Hyperkalziurie

Eine idiopathische Hyperkalziurie kann auf einem renalen Kalziumverlust (renale Form) oder auf einer erhöhten intestinalen Kalziumresorption (hyperabsorptive Form) beruhen, was jedoch nicht zu unterschiedlichen Therapie-Maßnahmen führt.
Therapie
  • Die Kalziumzufuhr soll auf ca. 1.000 mg/Tag (bei Erwachsenen) und die Kochsalzzufuhr auf 1–2 mmol/kg KG/Tag bzw. 100 mmol/Tag (ca. 6 g) reduziert werden.

  • Falls diese Maßnahmen erfolglos sind, sollten Thiazide in niedriger Dosierung eingesetzt werden. Thiazide können die Rezidive von Nierensteinen um bis zu 60% reduzieren.

Familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalziurie und Nephrokalzinose

Es handelt sich um eine komplexe, autosomal-rezessiv vererbte tubuläre Funktionsstörung mit
  • Hypomagnesiämie als Folge einer erhöhten Magnesiumexkretion sowie

  • Hyperkalziurie und progredientem Nierenversagen während der Kindheit oder im Adoleszentenalter.

  • Neben Symptomen der Hypomagnesiämie finden sich eine Polyurie mit Hyposthenurie, Nephrokalzinose und erniedrigter glomerulärer Filtrationsrate (GFR).

Mutationen im Gen für Paracellin-1, das zur Familie der Claudine zählt und in den Tight-Junctions exprimiert wird, führen zu einem Verlust der parazellulären Magnesium- und Kalziumresorption im aufsteigenden Teil der Henleschen Schleife und im distalen Tubulus.

Therapie

Die Magnesiumsubstitution soll bis zur intestinalen Toleranzgrenze (Diarrhö) durchgeführt werden. Eine Normalisierung des Serum-Magnesiums wird aber häufig erst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion erreicht.

Diabetes insipidus renalis

Der Diabetes insipidus renalis beruht auf einer X-chromosomal-rezessiv vererbten Resistenz des Sammelrohrepithels gegenüber Vasopressin oder einem autosomal-rezessiv hereditären Funktionsverlust des Wasserkanals Aquaporin-2. In beiden Fällen liegt funktionell eine Resistenz gegenüber Vasopressin vor.

Klinik

Die Erkrankung geht einher mit einer
  • Polyurie

  • Polydipsie und

  • Ausscheidung eines hypotonen Urins.

Weitere klinische Zeichen können z.B.
  • Nykturie

  • Enuresis nocturna

  • Gedeihstörungen

  • verminderte Konzentrationsfähigkeit oder

  • hypertone Dehydratation bei gastrointestinalen Infektionen sein.

Ein Diabetes insipidus renalis kann auch durch erworbene renale oder systemische Erkrankungen oder iatrogen verursacht werden.

Ursachen

Die häufigste Ursache für den erworbenen Diabetes insipidus renalis ist die Therapie mit Lithium, das über eine Hemmung der Adenylatcyclase zur verminderten Expression von Aquaporin-2 führt.
  • Eine Hyperkalzämie oder Hypokaliämie bewirken ebenfalls eine Reduktion von Aquaporin-2.

  • Durch medulläre Schädigung aufgrund von Sichelzellanämie, Amyloidose, Sarkoidose, Sjögren-Syndrom und ausgeprägte Mangelernährung entsteht ebenfalls eine vasopressinresistente Polyurie. Diese Formen beruhen aber auf einer gestörten medullären Konzentrationsfähigkeit, d.h. es liegt kein Diabetes insipidus renalis im engeren Sinne vor.

Therapie

  • Salzarme Diät und Hydrochlorothiazid 2–3 mg/kg KG bei Kindern oder 25–100 mg/Tag oder andere mittellang wirkende Thiazide führen zur Reduktion der täglichen Urinmenge. Ihr Wirkungsmechanismus beruht

    • auf der Induktion eines Volumen- und Natriummangels, der zur gesteigerten Natrium- und Wasserresorption in weiter proximalen Tubulusabschnitten führt und

    • einem direkten Effekt auf die Wasserpermeabilität im Sammelrohr.

  • Um einer Hypokaliämie entgegenzuwirken kann eine Kaliumsubstitution mit Kaliumchlorid (30–60 mmol/Tag) erfolgen.

  • Auch können Thiazide mit kaliumsparenden Diuretika (Amilorid 5–15 mg/Tag, Triamteren 4 mg/kg KG bzw. 50–150 mg/Tag) kombiniert werden.

  • Höhere Dosen DDAVP können gelegentlich wirksam sein.

  • Unter Umständen kann der Einsatz von Indometacin 2–3 mg/kg KG bzw. 100–200 mg/Tag bei persistierender Polyurie und erhöhter Prostaglandin-E-Ausscheidung erwogen werden.

CAVE

! Gefahr intestinaler Blutung!

Kasuistik

Fall 1: Methylmalonazidurie
Bei einem jetzt 48-jährigen Patienten wurde im Alter von 20 Jahren die Diagnose einer Methylmalonazidurie gestellt sowie ein Nierenschaden diagnostiziert. Mehrere Familienmitglieder sind ebenfalls betroffen.
  • Seit der Diagnosestellung erfolgt eine Behandlung mit hohen Dosen Vitamin B12.

  • Vor 20 Jahren wurde eine partielle Strumektomie durchgeführt, damals auch Hautbiopsie, Nierenbiopsie und Beckenkammstanze.

  • Der Patient litt früher zudem unter Gichtanfällen, weswegen seither eine Behandlung mit Allopurinol erfolgt.

  • Wegen Hypertonie wird er mit täglich 2 × 5 mg Enalapril behandelt.

Diagnostik
Klinischer Untersuchungsbefund: unauffällig. Bei einer regelmäßigen Pulsfrequenz von 68/min liegt der Blutdruck bei 120/85 mmHg. Laboratoriumsbefunde:
  • CRP 0,05 mg/dl

  • Hb 12,1 g/dl, Hkt 40%

  • weißes Blutbild, Thrombozyten, Serum-Gesamteiweiß, Elektrophorese, Harnsäure (4,4 mg/dl), Glukose, Leberwerte, Lipase, TSH basal, fT3, fT4, Homocystein, Cholesterin, Vitamin B12, Folsäure, Eisen, Ferritin und Urinstatus unauffällig.

  • Serum-Kalium zunächst 6,1 mmol/l, bei Kontrolle 5,6 mmol/l, Chlorid 111 mmol/l.

  • Serum-Kreatinin 2,38 mg/dl, endogene Kreatininclearance 35 ml/min, Eiweißausscheidung im 24-Stunden-Urin negativ.

  • Blutgasanalyse: pH 7,33, PCO2 36,6, Bikarbonat 19,5 mmol/l, BE –5,1.

  • Methylmalonat-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin: 2.727 mmol/mol Kreatinin (normal < 2).

Diagnose
  • Methylmalonazidurie (hydroxycobalaminsensitive Form)

  • eine Niereninsuffizienz im Stadium der kompensierten Retention mit mäßiger hyperchlorämischer metabolischer Azidose und Hyperkaliämie sowie

  • eine leichte Anämie.

Therapie
Wegen der mäßigen Azidose erfolgt die Einnahme von täglich 3× 1 Tablette Nephrotrans®.
Allopurinol 150 mg pro Tag hochdosierte Vitamin-B12-Gabe (1.000 μg Cytobion®) jede 2. Woche und Einhaltung einer eiweißreduzierten Diät, vor allem Meiden der Aminosäuren Isoleucin, Threonin und Valin.
Fall 2. Phosphatdiabetes
Bei der heute 30-jährigen Patientin wurde im Alter von einem Jahr eine Hypophosphatämie festgestellt. Seither wurde sie mit Vitamin D und anorganischem Phosphat behandelt und hat sich völlig normal entwickelt.
Nach der Umstellung auf das leichter steuerbare 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol, zunächst 25 μg/Tag, unter Beibehaltung der Phosphatdosis von 9 Tbl. Reducto® Spezial/Tag kam es vorübergehend zu
  • leichten Gelenkschmerzen in den Knien

  • Hypophosphatämie (1,7 mg/dl)

  • sekundärem Hyperparathyreoidismus (iPTH 174 ng/ml; normal < 72 ng/ml)

  • Erhöhung der alkalischen Phosphatase auf 133 U/l und

  • Mangel an 25-OH-Vitamin D3 (17 pg/ml).

Therapie
Nach schrittweiser Erhöhung der Dosis von 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (Rocaltrol®) auf 1 μg/Tag verschwanden die subjektiven Beschwerden, die klinisch-chemischen Befunde normalisierten sich mit einer alkalischen Phosphatase von 118 U/l, Phosphat im Serum von 4,0 mg/dl, 25-OH-Vitamin D3 von 25 pg/ml sowie iPTH von 62 ng/ml.
Fall 3: Erworbenes Fanconi-Syndrom
Anamnese
Der 18-jährige Patient stellte sich in der nephrologischen Ambulanz wegen ungeklärter Glukosurie bei normalem Glukose-Belastungstest vor.
Er war wenige Wochen zuvor mit einem Tetrazyklin-Präparat, von dem sich später herausstellte, dass es über 10 Jahre gelagert worden war, behandelt worden.
Diagnostik
Es bestanden
  • eine geringe Proteinurie von 0,8 g/24 Std.

  • eine Glukose-Ausscheidung von 1,2 g/24 Std. sowie

eine Aminoazidurie mit erhöhtem α-Aminostickstoff im Urin sowie einer deutlich erhöhten Ausscheidung von Alanin, Phenylalanin, Serin, Glycin, Valin, Isoleucin und Leucin.
  • Die fraktionelle Ausscheidung von

    • Natrium lag bei 1,5%

    • Kalium bei 161%

    • Kalzium bei 7%

    • Phosphat bei 17% und

    • Harnsäure bei 54%.

Auffällige Serumbefunde des Patienten waren ein
  • Serumkalzium von 2,0 mmol/l

  • Kalium 3,5 mmol/l

  • Harnsäure 1,1 mg/dl und

  • Kreatinin 1,4 mg/dl.

  • Der Blut-pH-Wert lag bei 7,32

  • die Bikarbonat-Konzentration bei 18 mmol/l.

  • Die lichtmikroskopische Untersuchung des Nierenbiopsiematerials zeigte das Vorliegen einer interstitiellen Nephritis, das Epithel des proximalen Tubulus erschien atrophiert, an den Gefäßen fanden sich keine umschriebenen Befunde. Die elektronenmikroskopische Untersuchung des Nierenbiopsiematerials ergab deutliche morphologische Veränderungen ausschließlich im Bereich des proximalen Tubulus mit abgeflachtem Bürstensaum, die Mitochondrien erschienen verklumpt, ihre Cristae verkürzt.

  • Im Nierenrindengewebe fanden sich

    • eine verminderte Aktivität der Succinatdehydrogenase

    • ein deutlich verminderter ATP-Gehalt

    • die Natrium-Kalium-ATPase-Aktivität schien nicht signifikant verändert.

Therapie und Verlauf
Unter der Behandlung mit den oben dargelegten Therapieoptionen (Cholecalciferolgabe, Phosphatsubstitution, Alkaligabe, Kaliumsubstitution) normalisierten sich sämtliche Blut- und Serumparameter, die Glukosurie und Aminoazidurie sowie Proteinurie bestanden zunächst weiter.
Das subjektive Beschwerdebild des Patienten, am ehesten bedingt durch die Störungen im Säure-Basen-Haushalt, hatte sich rasch gebessert.
Fall 4: Gitelman-Syndrom
Anamnese
Die heute 19 Jahre alte Patientin wurde zur Abklärung einer kürzlich erstmals festgestellten Hypokaliämie überwiesen. Sie klagte über schmerzhafte Muskelkrämpfe in den Beinen sowie wiederholt auftretende Schmerzen in beiden Armen.
Diagnostik
  • Der Blutdruck lag bei 110/77 mmHg.

  • Laborchemisch zeigte sich eine

    • Hypokaliämie von 2,5 mmol/l

    • eine Hypomagnesämie von 0,46 mmol/l

    • eine Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität auf 19,5 ng/ml/Std.

    • Die Kaliumausscheidung im Urin war mit 139 mmol/24 Std. erhöht

    • die Kalziumausscheidung mit 1,6 mmol/24 Std. erniedrigt.

    • Die klinische Untersuchung von Mutter, Vater, Bruder und Großeltern ergab keinen Hinweis auf eine phänotypisch dem Gitelman-Syndrom ähnliche Veränderung.

Therapie
Die Substitution mit Kalium und Magnesium – eine Behandlung mit Spironolacton wurde wegen Alter und Geschlecht nicht eingeleitet – führte zu einer Normalisierung der biochemischen Parameter und einem Verschwinden der klinischen Symptomatik.
Bei der molekularbiologischen Untersuchung wurde bei dieser Patientin über die bisher bekannten Mutationen hinaus eine weitere Genmutation des NaCl-Cotransporters (NCCT S 402 F) zusammen mit dem häufig beobachteten Austausch R209W als Ursache des Gitelman-Syndroms gefunden.
Fall 5: Diabetes insipidus renalis
Ein 45-jähriger Patient litt seit dem 1. Lebensjahr an Polyurie und Polydipsie; im Alter von 12 Jahren wurde die Diagnose eines nephrogenen Diabetes insipidus in der Universitäts-Kinderklinik gestellt.
  • Das Urinvolumen lag damals zwischen 4,2 und 7,9 l/24 Std. mit einem spezifischen Gewicht zwischen 1003 und 1005.

  • Die Infusion von 2,5%iger Natriumchlorid-Lösung führte lediglich zu einem Anstieg der Urinosmolarität auf 452 mosmol/l bzw. des spezifischen Gewichts auf 1012.

Der Patient wurde zunächst ohne großen Erfolg mit einem Schleifendiuretikum behandelt.
Weitere Therapie, Verlauf
Als Erwachsener stellte er sich dann in unserer nephrologischen Sprechstunde vor, dabei wurde er auf eine Behandlung mit zunächst täglich 3 × 12,5, später 2 × 25 mg Hydrochlorothiazid umgestellt.
  • Das Urinvolumen sank auf 1,5–3 l/24 Std.

  • das spezifische Gewicht stieg bis auf 1018 an.

Der Patient berichtete, dass bereits sein Vater unter einer Polydipsie und Polyurie litt.
Im Gegensatz zu der am häufigsten beobachteten Mutation im AVPR-2-Gen im X-Chromosom ergab die Genomanalyse des AQP2-Gens des Patienten eine Mutation in einem Allel, nämlich G 761T, was zu einem AQP2-Protein führt, bei welchem Arginin 254 durch Leucin ersetzt ist (AQP2-R254L).
  • Unter Kontrolle des Elektrolythaushalts wird der Patient weiterhin mit täglich 2 × 25 mg Hydrochlorothiazid behandelt.

  • Eine vorübergehende Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) in hoher Dosis führte ebenfalls zu einer partiellen Besserung der Polyurie.

Literatur

Bichet 1998

Bichet D.G. Nephrogenic diabetes insipidus. Am J Med 105 1998 431 442

Brewer 1985

Brewer E.D. The Fanconi syndrome: Clinical disorders. Gonick H.C. Buckalew M.Jr. Renal Tubular Disorders. 1985 M Dekker New York, Basel S. 475 544

Brodehl 1998

Brodehl J Fanconi syndrome. Davison A.M. Cameron S.C. Grünfeld J-P Kern D.N.S. Ritz E Winearls C.G. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 2nd ed. 1998 Oxford University Press Oxford S. 1018 1037

Copelovitch et al., 2007

Copelovitch L Nash M.A. Kaplan B.S. Dent disease is an underrecognized cause of focal glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 2 2007 914

Econs 1999

Econs M.J. New insights into the pathogenesis of inherited phosphate wasting disorders. Bone 25 1999 131 135

Gonick et al., 1985

Gonick H.C. Kramer H.J. Pathogenesis of the Fanconi syndrome. Gonick H.C. Buckalew M.Jr. Renal Tubular Disorders. 1985 M Dekker New York, Basel S. 545 607

Greven et al., 2007

Greven J Kramer H.J. Therapie von Ödemen. Lemmer B Brune K Pharmakotherapie. 13. 2007 Auflage. Springer-Verlag Heidelberg 58 65

Köckerling et al., 1998

Köckerling A Konrad M Seyberth H.W. Hereditäre Tubulopathien mit Diuretika-ähnlichem Salzverlust. Deutsches Ärzteblatt 95 1998 A1841 A1846

Kramer et al., 1970

Kramer H.J. Gonick H.C. Experimental Fanconi syndrome. I. Effect of maleic acid on renal cortical Na-K-ATPase activity and ATP levels. J Lab Clin Med 76 1970 799 808

Kramer et al., 1981

Kramer H.J. Glänzer K Düsing R The role of prostaglandins in the regulation of renal water excretion. Kidney Int 19 1981 851 859

Kruse 1997

Kruse K Neue Aspekte zum Hypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus im Kindesund Jugendalter. Monatsschr Kinderheilkunde 145 1997 1264 1280

Magaldi 2000

Magaldi A.J. New insights into the paradoxical effect of thiazides in diabetes insipidus therapy. Nephrol Dial Transplant 15 2000 1903 1905

Monnens et al., 2000

Monnens L.A.H. Noordam K Trijbels F Necessary practical treatment of cystinuria at night. Pediatr Nephrol 14 2000 1148 1149

Morath et al., 2008

Morath M.A. Okun J.G. Müller I.B. Sauer S.W. Hörster F Hoffmann G.F. Kölker S Neurodegeneration and chronic renal failure in methylmalonic aciduria – a pathophysiological approach. J Inherit Metab Dis 34 2008 35 43

Paillard 1998

Paillard M Renal tubular acidosis. Davison A.M. Cameron S.C. Grünfeld J-P Kern D.N.S. Ritz E Winearls C.G. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 2nd ed. 1998 Oxford University Press Oxford S. 1063 1084

Perazella et al., 1993

Perazella M.A. Buller G.K. Successful treatment of Cystinuria with captopril. Am J Kidney Dis 21 1993 504 507

Reissinger et al., 2002

Reissinger A Ludwig M Utsch B Prämse A Baulmann J Weisser B Vetter H Kramer H.J. Bokemeyer D Novel NCCT gene mutations as a cause of Gitelman's syndrome and a systematic review of mutant and polymorphic NCCT alleles. Kidney Blood Press Res 25 2002 354 362

Reubi 1982

Reubi F Nierenkrankheiten. 5. Teil: Die tubulären und interstitiellen Nierenerkrankungen. 3. 1982 Auflage. H. Huber Bern, Stuttgart, Wien S. 263 316

Rodriguez-Soriano 2000

Rodriguez-Soriano J New insights into the pathogenesis of renal tubular acidosis – from functional to molecular studies. Pediatr Nephrol 14 2000 1121 1136

Scheinman 1998

Scheinman S.J. X-linked hypercalciuric nephrolithiasis: Clinical syndromes and chlorid channel mutations. Kidney Int 53 1998 3 17

Schneider et al., 1995

Schneider J.A. Clark K.F. Greene A.A. Recent advances in the treatment of cystinosis. J Inher Metab Dis 18 1995 387 397

Seyberth et al., 1998

Seyberth H.W. Soergel M Köckerling A Hypokalaemic tubular disorders: the hyperprostaglandin E syndrome and Gitelman-Bartter syndrome. Davison A.M. Cameron S.C. Grünfeld J-P Kern D.N.S. Ritz E Winearls C.G. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 2nd ed. 1998 Oxford University Press Oxford S. 1018 1037

Simon et al., 1999

Simon D.B. Lu Y Choate K.A. Paracellin-1, a renal tight junction protein required for paracellular Mg2+ resorption. Science 285 1999 103 106

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen