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B978-3-437-22107-1.50262-4

10.1016/B978-3-437-22107-1.50262-4

978-3-437-22107-1

TNM-Klassifikation von Kopf-Hals-Tumoren.

Tabelle 1
T1-T4 für jeden Tumor unterschiedlich
NX regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
N0 keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 ipsilateral solitär ≤ 3 cm
N2 ipsilateral solitär > 3-6 cm
ipsilateral multipel ≤ 6 cm
bilateral, kontralateral > 6 cm
N3 Lymphknotenmetastase(n) > 6 cm
M0 keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen

Klinische Stadieneinteilung nach dem TNM-System.

Tabelle 2
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I T1 N0 M0
Stadium II T2 N0 M0
Stadium III T3 N0 M0
T1-T3 N1 M0
Stadium IV T4 N0, N1 M0
jedes T N2, N3 M0
jedes T jedes N M1

Allgemeiner Plan für die Primärtherapie von KHT.

Tabelle 3
Cave:
Die Lage des jeweiligen Primärtumors kann ebenso wie die individuelle Patientensituation zu Abweichungen führen. Gerade in den fortgeschrittenen Stadien müssen neben der Machbarkeit einer Therapie und ihren Chancen auf Lebensverlängerung immer auch die Risiken und besonders ihre Einflüsse auf die Lebensqualität berücksichtigt werden.
Stadium Primärtherapie Sekundärtherapie/Zusatztherapie
frühe Stadien T1-T2, N0, M0: Stadium I und II Operation • → R0 keine Nachbehandlung
frühe Stadien zum Erhalt von wichtigen Funktionen Strahlentherapie
  • zum Organerhalt, oft bei Larynx- und Hypopharynxkarzinom

  • Vermeidung der Glossektomie beim Zungenkarzinom

lokal fortgeschritten, aber M0: Stadium III und IVA/B operabel Operation • → R0
  • meist adjuvante Strahlentherapie, besonders bei großem T3- oder T4-Tumor, knappen Resektionsgrenzen (< 5 mm), Lk-Metastasen mit extrakapsulärer Ausbreitung, multiplen Lk-Metastasen, perineuralem und lymphovaskulären Wachstum;

  • heute oft Kombination mit Chemotherapie, besonders Stadium IVA und IVB

• → R1/2 • Strahlentherapie, nach Möglichkeit in Kombination mit Chemotherapie
lokal fortgeschritten, aber M0: Stadium III und IVA/B inoperabel
  • Radiochemotherapie, meist mit Cisplatin und FU;

  • Radiotherapie plus Cetuximab bei Kontraindikation gegen Chemotherapie

u. U. sekundäre Operation
• metastasierte Erkrankung T1-4, N0-3, M1 primäre Chemotherapie lokoregionäre Therapie nach klinischer Notwendigkeit bzw. Ansprechen

Monochemotherapie rezidivierter und/oder metastasierter Kopf-Hals-Tumoren.

Tabelle 4
Chemotherapeutikum Dosierung Anmerkungen
Methotrexat1 40 mg/m2 i.v. Tag 1
  • Wiederholung alle 7 Tage mit Dosisanpassung nach Toxizität

  • bei Schleimhautulzerationen Therapieunterbrechung

  • nach Abheilung Wiederbeginn mit einer Reduktion der MTX-Dosis um 25%

  • eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatininclearance < 80 ml/Min., Kreatinin > 1,2 mg/dl) und/oder Höhlenergüsse sind Kontraindikation gegen MTX!

Paclitaxel
  • 175 mg/m2 als 3-Std.-Infusion Tag 1,

    Wiederholung alle 3 Wochen

  • 80-100 mg/m2 als I-Std.-Infusion Tag 1,

    Wiederholung wöchentlich

Cave: Antiallergische Therapie vor Paclitaxel Pflicht!
Docetaxel
  • 75 mg/m2 als 3-Std.-Infusion Tag 1,

    Wiederholung alle 3 Wochen

  • 30-35 mg/m2 als 1-Std.-Infusion Tag 1,

    Wiederholung wöchentlich

Cave: Antiallergische Therapie vor Docetaxel Pflicht!

1

Methotrexat-Monotherapie nach Vogl et al.

Polychemotherapie rezidivierter und/oder metastasierter Kopf-Hals-Tumoren.

Tabelle 5
Chemotherapeutikum Dosierung Anmerkungen
Cisplatin/5-Fluorouracil nach Kish et al.
Cisplatin1 • 100 mg/m2 als Kurzinfusion Tag 1 • Wiederholung alle 3(-4) Wochen bzw. nach Erholung des KM
5-Fluorouracil • 1.000 mg/m2 als 24-Std.-Dauerinfusion Tag 1-5
  • Cave: Cisplatin-Nebenwirkungen!

  • nach Vorbestrahlung 5-FU nur über 4 Tage infundieren!

Carboplatin/5-Fluorouracil nach Forastiere et al.
Carboplatin2 • Ziel AUC 5 Tag 1 • Wiederholung alle 3(-4) Wochen bzw. nach Erholung des KM
5-Fluorouracil • 1.000 mg/m2 als 24-Std.-Dauerinfusion Tag 1-5 • nach Vorbestrahlung 5-FU nur über 4 Tage infundieren!
Cisplatin/Paclitaxel
Cisplatin1 • 75 mg/m2 als 1-Std.-Infusion Tag 1 Wiederholung alle 3 Wochen
Paclitaxel3 • 175 mg/m2 als 3-Std.-Infusion Tag 1
Cisplatin/Docetaxel
Cisplatin1 • 75 mg/m2 als 1-Std.-Infusion Tag 1 Wiederholung alle 3 Wochen
Docetaxel4 • 75 mg/m2 als 1-Std.-Infusion Tag 1
Cisplatin/Docetaxel/5-Fluorouracil nach Remenar et al.
Cisplatin1 • 75 mg/m2 als 1-Std.-Infusion Tag 1 Wiederholung alle 3 Wochen
Docetaxel4 • 75 mg/m2 als 1-Std.-Infusion Tag 1
5-Fluorouracil • 750 mg/m2 als 24-Std.-Dauerinfusion Tag 1-5

1

Normale Nierenfunktion Voraussetzung, forcierte Diurese; Cave: Nephro-, Neuro- und andere Toxizitäten!

2

Berechung der Carboplatin-Dosis für die Ziel AUC (mg/ml × Min.) nach der Formel von Calvert unter Berücksichtigung der Kreatininclearance.

3

Antiallergische Therapie vor Paclitaxel mit Dexamethason, H1- und H2-Rezeptorantagonist ist zwingend erforderlich!

4

Antiallergische Therapie mit Dexamethason vor Docetaxel ist Pflicht!

Tumoren im Kopf-Hals-Bereich

A. Schalhorn

Kernaussagen:

  • Die Kombination aus Rauchen und Alkohol ist Auslöser für mehr als 75% aller Plattenepithelkarzinome im Hopf-Hals-Bereich.

  • Die Behandlung richtet sich nach dem Stadium der Erkrankung.

  • In den frühen Stadien steht die Operation im Vordergrund, bei primär inoperablen Fällen ist die Radiochemotherapie Standard. Die alleinige Chemotherapie wird bei metastasierter Erkrankung und/oder bei chirurgisch und/oder strahlentherapeutisch ausbehandelten Tumoren angewandt.

  • Lediglich bei Speicheldrüsentumoren und den frühen Stadien von Tumoren der Lippe und der Mundhöhle ist die Operation als Ersttherapie meist gut durchführbar. Bei allen anderen Lokalisationen, bei denen oft nicht ohne schwerwiegende Beeinträchtigung des Patienten operiert werden kann, steht eher die simultane Radiochemotherapie im Vordergrund.

  • In der Strahlentherapie sind hohe Gesamtdosen erforderlich.

  • In der Primärtherapie lokal fortgeschrittener KHT kann eine Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie das Überleben der Patienten verlängern.

  • Bei rezidivierten/metastasierten KHT ergaben Kombinationschemotherapien im Vergleich zu einer Monochemotherapie meist keinen statistisch signifikanten zusätzlichen Gewinn.

  • Als Chemotherapeutika stehen Methotrexat, 5-Fluorouracil, Docetaxel, Paclitaxel, Cisplatin und Carboplatin zur Verfügung.

  • Patienten mit Kontraindikation gegen eine simultane Chemotherapie sollten mit der Kombination aus Strahlen- und Cetuximabtherapie behandelt werden. Cetuximab wurde auch bei Patienten mit rezidiviertem/metastasiertem KHT sowohl in Monotherapie als auch kombiniert mit Radio- oder Chemotherapie erfolgreich eingesetzt.

  • An palliativen Maßnahmen ist vor allem eine effektive und ausreichende Schmerztherapie zu nennen. Bei Schluckstörungen kann auf Ernährung über Magensonden umgestellt werden, Knochenmetastasen erfordern eine Strahlentherapie.

Vorbemerkungen

Tumoren im Kopf-Hals-Bereich (KHT) sind relativ selten und verursachen in Deutschland etwa 4,7% und bei Frauen nur 1,2% aller tumorbedingten Todesfälle.
  • Entsprechend ihrer Abstammung handelt es sich in Mehrheit der KHT um Plattenepithelkarzinome unterschiedlicher Differenzierung.

    • Rauchen ist ein entscheidender Risikofaktor für die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen, wobei besonders die Kombination mit Alkohol das Risiko weiter ansteigen lässt. Die Kombination aus Rauchen und Alkohol ist für mehr als 75% aller Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich verantwortlich!

  • Als Sonderform mit einer engen Beziehung zum Epstein-Barr-Virus ist das lymphoepitheliale Karzinom (Schmincke-Regaud-Tumor) im Nasopharynxbereich zu nennen. Es handelt sich um ein weitgehend entdifferenziertes Karzinom, das von Lymphozyten durchsetzt ist.

  • Zahlenmäßig gering sind in den Speicheldrüsen gelegene Adeno-, Mukodermoid- und adenoidzystische Karzinome.

Die KHT werden nach ihrer Lage folgenden anatomischen Regionen zugeordnet:
  • Lippe und Mundhöhle,

  • Nasopharynx,

  • Oropharynx,

  • Hypopharynx,

  • Larynx,

  • Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen und

  • Speicheldrüsen.

Stadieneinteilung
Für eine effektive und sachgerechte Therapie ist eine exakte Stadieneinteilung nach dem TNM-System unerlässlich (Tab. 1). Für jede Lokalisation wird die Ausdehnung des Primärtumors besonders definiert, während die Definition der Lymphknoten-Kategorien mit Ausnahme des Nasopharynxkarzinoms gleich ist.
Nach Bestimmung von T, N und M wird jeder Tumor einem Stadium zugeordnet (Tab. 2).
Diese Zuordnung spiegelt bereits die Prognose wider. Dieses sei beispielhaft für die Tumoren der Mundhöhle demonstriert: Die (relative) 5-Jahres-Überlebensrate beträgt
  • 85% im Stadium I (T1, N0, M0),

  • 66% im Stadium II (T2, N0, M0) und

  • 20% im nicht-metastasierten Stadium IV, hier mit N>1 und M0.

Als Faustregel gilt:

Die Therapieplanung muss sich in allen Fällen nach dem Stadium der Erkrankung richten!

Allgemeiner Therapieplan

Die Therapie wird letztlich bestimmt durch
  • das Stadium der Erkrankung,

  • den histologischen Typ des Tumors und natürlich durch

  • den Allgemeinzustand des Patienten und

  • die häufigen Begleiterkrankungen.

Als Faustregel gilt:

In den frühen Stadien stehen zumeist die operativen Maßnahmen im Vordergrund, in den primär inoperablen Fällen ist heute die Radiochemotherapie Standard.

Die alleinige Chemotherapie ist derzeit nur bei metastasierter Erkrankung und/oder bei chirurgisch und/oder strahlentherapeutisch ausbehandelten Tumoren zu diskutieren.

In Tabelle 3 ist ein Therapieplan für die verschiedenen Stadien und Konstellationen der KHT dargestellt, wobei gerade bei der Radiochemotherapie durch Metaanalysen bewiesen werden konnte, dass die Kombination aus Strahlen- plus Chemotherapie effektiver ist als die alleinige Strahlentherapie. Für jeden Patienten muss abgewogen werden, ob wirklich nach diesem Plan vorgegangen werden darf/muss.
Operation
Gegen eine vom Stadium her sinnvolle Operation können z. B. sprechen:
  • schlechter Allgemeinzustand;

  • schwere internistische Begleiterkrankungen:

    • bei Rauchern häufig KHK und pulmonale Begleiterkankungen (COPD, BK),

    • bei Alkoholikern Leberzirrhose mit den daraus resultierenden Funktionseinschränkungen;

  • Lage des Tumors mit schwerer Mutilation im Falle der Operation und dennoch ohne wirkliche Chance auf Heilung – dies ist oft bei Tumoren im Pharynxbereich der Fall;

  • Funktionsverlust durch die Operation – dies ist besonders beim Larynxkarzinom zu berücksichtigen;

  • fehlende Motivation und mangelnde Mitarbeit des Patienten.

Die Art des operativen Eingriffes zur Entfernung des Primärtumors und der neck dissection werden stark durch die Tumorlokalisation und das Tumorstadium bestimmt. Wegen der Details muss auf spezielle Lehrbücher verwiesen werden.
Strahlentherapie
In der Strahlentherapie sind hohe Gesamtdosen erforderlich.
  • Bei konventioneller Fraktionierung (9-10 Gy/Woche in 5 arbeitstäglichen Einzeldosen) werden der Primärtumor und das regionäre Lymphabflussgebiet homogen mit 50 Gy bestrahlt.

  • Postoperativ erfolgt eine Aufsättigung (“boost”) des Tumorbetts und befallener Lymphknoten auf 60 Gy und bei bestimmten Risikofaktoren (Lymphknotenkapselruptur, Rl-Resektion, > 2 Lk befallen) auf 66 Gy.

  • Bei alleiniger Strahlen- bzw. Radiochemotherapie ist eine Aufsättigung des Primärtumors und befallener Lk-Stationen auf 70-72 Gy anzustreben.

  • Bei klinisch unauffälligen Lymphknoten reichen niedrigere Dosierungen aus, so genügen 45-50 Gy in konventioneller Dosierung, um in ca. 90% der Fälle einen subklinischen Lymphknotenbefall zu kontrollieren.

Therapie der lokoregionär fortgeschrittenen KHT
Wegen der Metaanalysen zufolge signifikant höheren Effektivität wird die Strahlentherapie besonders in der Primärtherapie der fortgeschrittenen KHT zunehmend mit einer Chemotherapie kombiniert.
  • Üblicherweise bieten sich Cisplatin/5-Fluorouracil an. Da aber gerade Cisplatin beim typischen Patienten mit KHT oft nicht gegeben werden kann, wird im Alltag oft auf Carboplatin oder Mitomycin C ausgewichen.

Gerade bei den Patienten mit fortgeschrittenem KHT wird man vergleichsweise häufig wegen eines schlechten Allgemeinzustands und/oder wegen gravierender internistischer Begleiterkrankungen auf eine Chemotherapie ganz verzichten müssen. Hier ist eine alleinige Strahlentherapie weiterhin zu rechtfertigen.
Cetuximab
In einer großen randomisierten Studie von Bonner et al. wurde nachgewiesen, dass die Zugabe des gegen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) gerichteten monoklonalen Antikörpers Cetuximab die Effektivität beeindruckend steigert. Die mediane Dauer der lokoregionären Tumorkontrolle wurde um 9,5 Monate auf 24,4 Monate verlängert (p 0,005), und das mediane Überleben stieg unter der Kombination hochsignifikant von 29,3 auf 49,0 Monate an.
Dies bedeutet, dass heute aktive und kooperative Patienten mit Kontraindikation gegen eine simultane Chemotherapie mit der Kombination aus Strahlen- und Cetuximabtherapie behandelt werden sollten.
Induktions-Chemotherapie
Die primäre “neoadjuvante” oder Induktions-Chemotherapie der lokal fortgeschrittenen KHT erwies sich in vornehmlich älteren Studien als sehr effektiv und führte in der Mehrzahl der Studien in > 80% der Fälle zu einer Remission. Die Hoffnung, durch den frühen Einsatz der systemischen Therapie (Beeinflussung etwaiger Mikrometastasen) und der erst anschließenden lokoregionären Therapie mit Operation und/oder Radio- bzw. Radiochemotherapie die Prognose entscheidend zu verbessern, enttäuschte bisher.
  • In der großen Metaanalyse von Pignon et al. konnte noch kein signifikanter Lebensgewinn durch eine neoadjuvante Chemotherapie nachgewiesen werden.

  • Erst die Berücksichtigung von Cisplatin/5-Fluorouracil allein weist auf einen möglichen geringen Vorteil einer neoadjuvanten Chemotherapie hin.

Als Faustregel gilt:

Derzeit ist bei den lokal fortgeschrittenen nicht oder nur fraglich sicher operablen KHT weiterhin die Radiochemotherapie der Standard.

Taxane
Möglicherweise stärkt der Einsatz von Taxanen zusätzlich zu Cisplatin/5-FU die Bedeutung der Induktions-Chemotherapie. In einer randomisierten Studie, in der eine Docetaxel/Cisplatin/5-Fluorouracil- mit einer Cisplatin/5-Fluorouracil-Induktionstherapie, nicht aber mit einer simultanen Cisplatin/5-FU-Radiochemotherapie verglichen wurde, stiegen jeweils hoch signifikant unter der taxanhaltigen Therapie die Remissionsrate von 53,6 auf 67,8% und die mediane Überlebenszeit von 14,2 auf 18,6 Monate an.
Bei gutem Ansprechen auf die simultane Radiochemotherapie und weiterhin Metastasenfreiheit sollte jeweils die sekundäre Operation diskutiert werden.
Lokalrezidiv eines KHT
Bei einem Lokalrezidiv nach vorausgegangener Operation und/oder Bestrahlung bzw. Radiochemotherapie sind die therapeutischen Möglichkeiten meist begrenzt. Selten wird ein (erneuter) operativer Ansatz möglich sein.
  • Wurde primär alleine operiert, bietet sich eine Radiochemotherapie mit vergleichsweise günstigen Erfolgschancen an.

  • Bei Rezidiv im Strahlenfeld wird man die möglichen gesteigerten Nebenwirkungen einer erneuten Bestrahlung berücksichtigen müssen. Liegt die primäre Strahlentherapie bereits ≥ 1 Jahr zurück, streben wir meist eine erneute Strahlentherapie mit reduzierten Dosen, aber in Kombination mit einer Chemotherapie, oft 5-Fluorouracil, an.

    Die Ergebnisse der Rezidivbestrahlung zumeist in Kombination mit einer Chemotherapie schwanken von Studie zu Studie erheblich, das Gesamtüberleben dieser Patienten ist schlecht, nach 2 Jahren leben zwischen 10 und bestenfalls 25%.

  • Ist eine Strahlentherapie nicht mehr möglich, wird man wie bei der metastasierten Erkrankung vorgehen und eine Chemotherapie anstreben.

Metastasierte KHT
In den primär oder sekundär metastasierten Stadien steht die systemische Chemotherapie im Vordergrund. Wegen deren meist beschränkten Effektivität ist aber in jedem Einzelfall über den Einsatz zu entscheiden! Auf die Wahl der Chemotherapie wird weiter unten im Detail eingegangen (s. Abschnitt L 18 – 5).
Wahrscheinlich werden in naher Zukunft zielgerichtete Therapien an Bedeutung gewinnen, bei denen z. B. die Funktion der besonders bei den KHT überexprimierten Wachstumsfaktorrezeptoren (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) durch Antikörper oder durch Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) aufgehoben wird. Als erster Antiköper gegen EGFR wurde das Cetuximab bereit in Kombination mit einer Strahlentherapie zugelassen, wenn eine Chemotherapie nicht möglich erscheint.

Therapie in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation

Larynxkarzinom
Mehr noch als bei den anderen KHT steht beim Larynxkarzinom die Funktionserhaltung im Vordergrund. Bedingt durch die frühen klinischen Symptome (Heiserkeit!) werden die Larynxkarzinome oft in günstigen T-Stadien (T1 und T2) und oft mit noch negativen Lymphknoten diagnostiziert.
  • Beim glottischen Karzinom des Stadiums T1, N0 ermöglicht die Strahlentherapie gleich gute Ergebnisse wie die Operation (Chordektomie), die 5-Jahres-Überlebensraten betragen 82 bzw. 80%.

  • Für die überwiegenden supraglottischen und glottischen Larynxkarzinome des Stadiums I sind Strahlentherapie und Operation gleichwertig,

  • in den fortgeschritteneren Stadien steht die operative Therapie im Vordergrund.

Steht ein verstümmelnder Eingriff mit Laryngektomie an, muss aber immer abgewogen werden, ob wirklich eine Heilung erzielt werden kann. Mit dem Patienten muss auch immer die Möglichkeit einer Kehlkopferhaltung unter einer Radiochemotherapie diskutiert werden.
Erfolgte eine Operation des Larynxkarzinoms, richtet sich die postoperative Strategie nach dem T-, N- und R-Status, wie in Tabelle 3 angegeben.
Tumoren der Lippe und der Mundhöhle
In den frühen Stadien bei Tumoren der Lippe (Stadium I und II) und der Mundhöhle (Stadium I) sind Heilungschancen durch eine Operation hoch. Die Frage der neck dissection hängt von der primären Lokalisation des Tumors und den klinischen Befunden ab.
In der Mundhöhle können bereits T2- und T3-Tumoren bzw. Tumoren der Stadien II und III zu großen und verstümmelnden Eingriffen zwingen. Daher muss jeweils abgewogen werden, ob solch ein Eingriff gerechtfertigt ist oder ob die primäre Radiochemotherapie eingeleitet wird.
Bei inoperablen Tumoren, besonders im Stadium IV, ist die primäre Radiochemotherapie der therapeutische Standard.
Nasopharynxkarzinom
Nasopharynxkarzinome (NPK), besonders das lymphoepitheliale Karzinom (Schmincke-Regaud), sprechen sehr gut auf eine Strahlentherapie an. Bedenkt man die ungünstige Lage dieser Tumoren, ist die Bestrahlung in Kombination mit einer Chemotherapie, üblicherweise Cisplatin/5-Fluorouracil, der therapeutische Standard.
Wegen des meist frühen Befalls der Halslymphknoten (bei Diagnose bereits 80-90%) sind ausgedehnte Strahlenfelder unter Einschluss der Lymphknotenregionen notwendig. Fernmetastasen treten beim Nasopharynxkarzinom rascher und relativ häufiger auf als bei den übrigen KHT und können sekundär zu großen therapeutischen Problemen führen.
Studien zur Therapie der metastasierten Erkrankung liegen kaum vor, sodass meist Therapien zur Anwendung gelangen, die sich in der Erstbehandlung als effektiv erwiesen haben.
  • Bei größerem zeitlichem Intervall zur Vortherapie wird man erneut mit Platin/5-FU behandeln.

  • Ist der Patient zum Zeitpunkt der Metastasierung noch chemonaiv (heute kaum der Fall!), ist die Chance auf eine Remission mit Werten zwischen 50 und 80% hoch, in bis zu 20% der Fälle kann sogar eine Vollremission und in einem niedrigen Anteil der Patienten sogar eine Langzeitremission erreicht werden.

An der Effektivität der Platin/5-FU-Kombinationen (in der Mehrzahl der Studien Cispatin, seltener Carboplatin) bestehen keine Zweifel. Studien zur Effektivität nach primärer Radiochemotherapie liegen nicht vor. Von den Taxanen ist Paclitaxel als Monosubstanz mit einer Remissionsrate von 22% auch beim NPK effektiv. Mit Kombinationen aus Carboplatin und Paclitaxel wurden bei Patienten mit metastasiertem bzw. fortgeschrittenem NPK Remissionsraten von 59-75% erzielt.
Oropharynxkarzinom
Überwiegend handelt es sich um Tonsillenkarzinome und Karzinome des Zungengrundes. Abgesehen von kleinen, auf die Tonsille beschränkten, Tumoren ist das operative Vorgehen mit großen Schwierigkeiten verbunden. Gerade beim Zungengrundkarzinom bringt die Operation mit kurativer Intention nur dann Vorteile, wenn ein streng einseitiges Wachstum gesichert ist.
  • Bei allen Operationen mit kurativer Intention ist eine neck dissection durchzuführen und postoperativ soll zur Verbesserung der Prognose nachbestrahlt werden.

Bei großen und primär inoperablen Tumoren ist die primäre Radiochemotherapie indiziert.
Hypopharynxkarzinom
Hypopharynxkarzinome sind überwiegend im Bereich des Sinus piriformis (ca. 60%), in der Postkrikoidregion (ca. 30%) oder an der Pharynxhinterwand lokalisiert. Meist führen Schluckstörungen, Heiserkeit oder zervikale Lymphknoten zur Diagnose. Bei der Mehrzahl der Patienten liegen bei Diagnosestellung bereits T3- oder T4-Tumoren vor.
Entsprechend der Lokalisation handelt es sich um schwierige Operationen (Pharyngektomie, bei Einbruch in den Kehlkopf Pharyngolaryngektomie), die nur in Einzelfällen durchgeführt werden können.
  • Bei Operation ist zusätzlich die (ein- oder doppelseitige) neck dissection und eine anschließende Strahlentherapie erforderlich.

Bei den primär inoperablen Fällen muss bestrahlt werden üblicherweise in Form der simultanen Radiochemotherapie.
Tumoren der Nasennebenhöhlen und der inneren Nase
Am häufigsten gehen Tumoren in dieser Region von der Kieferhöhle (ca. 60%) aus, gefolgt von der Nasenhaupthöhle (ca. 20%), und den Siebbeinzellen (ca. 15%). Operationen sind wegen der meist notwendigen Resektion von Knochen und Weichteilgewebe oft verstümmelnd. Die Indikation muss daher sehr streng gestellt werden, und rekonstruktive und prothetische Eingriffe sind fester Bestandteil des Therapieplanes.
  • Eine neck dissection erfolgt im Allgemeinen nur bei manifester Lymphknotenmetastasierung.

  • Eine Nachbestrahlung ist bei der Mehrzahl der Patienten erforderlich.

Bei primär inoperablen Tumoren wird bestrahlt, heute zumeist in Kombination mit einer simultanen Chemotherapie.
Speicheldrüsentumoren
Maligne Tumoren der Speicheldrüsen sind überwiegend in den Glandulae parotis (ca. 86%), submandibulares bzw. sublinguales lokalisiert. Es überwiegen Adeno- und Mukoepidermoidkarzinome sowie adenoidzystische Karzinome.
  • Bei den primär meist begrenzten Tumoren steht praktisch immer die Operation an erster Stelle.

  • Die Entscheidung zur neck dissection und/oder zur postoperativen Nachbestrahlung erfolgt im Allgemeinen unter Berücksichtigung des Malignitätsgrades des Tumors und dessen primären Ausdehnung.

  • Bei der Chemotherapie rezidivierter/metastasierter Tumoren wird neben einer Cisplatin/5-Fluorouracil- auch eine CAP-Therapie (Cyclophosphamid/Adriamycin/Cisplatin) in Erwägung zu ziehen sein.

Chemotherapie

Monotherapie
Die Effektivität der Chemotherapie von Kopf-Hals-Tumoren (KHT) wird entscheidend vom Zeitpunkt ihres Einsatzes bestimmt:
  • Werden Kopf-Hals-Tumoren primär, d. h. vor einer Operation und/oder einer Strahlentherapie behandelt, können mit Standardprotokollen aus Cisplatin in Kombination meist mit 5-FU Remissionsraten von 80-94% nachgewiesen werden.

Trotz dieser beeindruckenden Erfolge vermochte sich die alleinige präoperative Chemotherapie nicht durchzusetzen, da ein relevanter Lebensgewinn auch in Metaanalysen weiterhin nicht gesichert werden konnte.

Als Faustregel gilt:

In Kombination mit entsprechenden Bestrahlungsprotokollen können Chemotherapeutika bei lokal fortgeschrittener Erkrankung das Überleben der Patienten signifikant verlängern.

Bei Lokalrezidiven nach meist mehrfacher lokaler bzw. regionaler Vorbehandlung ist die Effektivität der verschiedenen Zytostatika ebenso wie bei metastasierter Erkrankung immer noch unbefriedigend. In dieser Situation wird die Auswahl der Patienten einen großen Einfluss auf die Remissionsraten haben. Dies erklärt unterschiedliche Remissionsraten in den verschiedenen Studien.
  • In der Monotherapie erwiesen sich bei Zusammenfassung verschiedener Phase-II-Studien die Substanzen Methotrexat, Bleomycin, Cisplatin, Carboplatin, die Taxane Paclitaxel und Docetaxel sowie 5-Fluorouracil als effektiv.

    Die Remissionsraten schwankten bei den rezidivierten/metastasierten KHT mit Werten zwischen 15 und 30% erheblich.

  • In den randomisierten Studien wurde die Effektivität einer Monotherapie mit Methotrexat, Cisplatin oder den Taxanen mit Remissionsraten von 15-30% bestätigt.

  • Die alleinige 5-Tageinfusion mit 5-Fluorouracil ermöglichte in 13% der Fälle eine Remission.

  • In den Überlebenszeiten ließen sich mit Werten zwischen 4 und 6 Monaten keine wesentlichen Unterschiede nachweisen.

Derzeit gebräuchliche Monotherapien sind in Tabelle 4 dargestellt.
Kombinationstherapien
Durch Kombination verschiedener, in der Monotherapie effektiver Einzelsubstanzen versuchte man, die Effektivität der Chemotherapie weiter zu steigern. Dabei wurden in den älteren Studien meist Platinsalze, Methotrexat, 5-FU und vereinzelt Bleomycin untersucht. Durch Kombination von zwei oder drei Substanzen stiegen unter den Cisplatin-haltigen Therapien die Remissionsraten auf Werte um 30% (22-48%) an. Die mediane Überlebenszeit liegt aber auch unter den Kombinationstherapien zumeist nur bei 6 Monaten und unterscheidet sich damit leider nicht von den Ergebnissen der Monotherapie.
In verschiedenen neueren Studien wurden Platinsalze in Kombination mit Taxanen untersucht (Tab. 5).
  • An kleinen Fallzahlen (meist 20-40 Patienten) werden z. B. mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel Remissionsraten zwischen 30 und 40% und manchmal darüber erzielt, ohne dass wirklich längere Überlebenszeiten erreicht werden können.

  • In den relativ wenigen randomisierten Phase-III-Studien liegen die Remissionsraten auch der moderneren Taxankombinationen im gleichen Bereich wie mit der von Kish et al. beschriebenen Standardtherapie mit Cisplatin und 5-FU.

  • Auch in der Überlebenszeit konnte mit einer modernen Taxan/Platinkombination immer noch kein signifikanter Gewinn nachgewiesen werden.

Ein wichtiger Grund für die Wahl einer Kombinationstherapie liegt darin, dass eine höhere Ansprechrate zu einem besseren klinischen Benefit führen kann und dass in Einzelfällen doch ein etwas längeres Überleben erzielt werden kann, das sich aber nicht in der medianen Überlebenszeit widerspiegelt.
Nachdem die TPF-Kombination sich in der Induktionstherapie effektiver als die klassische Cisplatin/5-FU-Therpaie nach Kish et al. erwiesen hat, haben wir dieses Therapieprotokoll mit in Tabelle 5 aufgenommen. Es ist bei der Anwendung aber zu berücksichtigen, dass sich die verhältnismäßig gute Verträglichkeit bei der Induktionstherapie nicht auf die Patienten mit rezidivierten/metastasierten KHT übertragen lässt, da die Belastbarkeit dieser Patienten oft dramatisch schlechter ist. Solange keine Studien mit größeren Fallzahlen zu TPF in den fortgeschrittenen Stadien vorliegen, ist diese Therapie allenfalls in sehr wenigen Einzelfällen mit einem Karnofsky-Index von 100%, Fehlen von Begleiterkrankungen und höchster Motivation zu rechtfertigen.
Wahl der Chemotherapie
Protokolle, die überwiegend in randomisierten Studien untersucht worden sind, werden in den Tabellen 4 und 5 aufgeführt. In den letzten Jahren hat Bleomycin wegen möglicher Toxizitäten weitgehend an Bedeutung verloren, sodass Methotrexat, die Platinsalze Cisplatin und Carboplatin sowie der Antimetabolit 5-Fluorouracil immer noch Standardsubstanzen für die Therapie rezidivierter und/oder metastasierter Kopf-Hals-Tumoren sind. Dieses Spektrum wird durch die Taxane Docetaxel und Paclitaxel erweitert, sodass verschiedene praktikable Protokolle zur Verfügung stehen.
Die Wahl der Chemotherapie richtet sich stark nach den individuellen Gegebenheiten des Patienten.
  • Kommt es zur Linderung von Symptomen besonders auf eine Remission an oder handelt es sich um jüngere Patienten, wird man heute meist eine platinhaltige Kombinationschemotherapie wählen.

  • Bei älteren Patienten und/oder weniger gutem Allgemeinzustand kann im Einzelfall eine Monotherapie indiziert sein.

  • Bei sehr schlechtem Allgemeinzustand oder starkem, alkoholbedingtem Persönlichkeitsabbau wird man häufig auf eine Chemotherapie ganz verzichten müssen.

  • Das Alter per se ist aber kein Grund auf eine Chemotherapie zu verzichten, da – normale Organfunktionen vorausgesetzt – die Remissionsraten im gleichen Bereich liegen wie bei jüngeren Patienten.

Kombinationstherapie
Nachdem die in Tabelle 5 aufgeführten Kombinationen letztlich zu ähnlichen Ergebnissen führen, wird die Wahl der Therapie von den möglichen Toxizitäten der Einzelsubstanzen abhängen.
  • Wegen der Nephrotoxizität wird in der Platin/5-FU-Kombination das Cisplatin durch Carboplatin ersetzt, ohne das Überleben negativ zu beeinflussen. Wegen der Möglichkeit, die Carboplatindosis exakt der Nierenfunktion anzupassen, wurde die ursprüngliche Angabe mg/m2 in eine Ziel AUC (mg/ml × Min.) geändert.

  • Die Taxane Paclitaxel und Docetaxel haben sich eindeutig als effektiv erwiesen und sind sowohl als Monotherapie wie in Kombination mit einem Platinsalz sicher und praktikabel einzusetzen. Besonders wenn man auf eine 5-FU-Dauerinfusion verzichten möchte, kann man eine der Taxankombinationen einsetzen.

Monotherapie

Als Faustregel gilt:

In der Monotherapie sind Methotrexat, die Platinsalze und die Taxane gleichwertig.

Auch hier gilt es, unter Berücksichtigung der Verträglichkeit und der Praktikabilität zu entscheiden.
  • Bei Fehlen von Kontraindikationen (eingeschränkte Nierenfunktion, “third space” [Höhlenergüsse]) ist Methotrexat immer noch eine praktikable und einfach durchzuführende Therapie.

  • Die Taxane sind ebenfalls ambulant zu gebende Zytostatika, machen aber die Gabe von Dexamethason (Docetaxel) bzw. Dexamethason plus H1- und H2-Rezeptorantagonisten erforderlich.

    Auch wenn beide Substanzen überwiegend in dreiwöchentlicher Applikation untersucht worden sind, gewinnen in Analogie zu anderen soliden Tumoren wöchentliche Protokolle an Bedeutung, auch wenn bisher nur die wöchentliche Gabe von Docetaxel untersucht wurde. In dem wöchentlichen Docetaxelprotokoll wurde nicht die Taxandosis der Originalstudie übernommen, sondern der besser verträglichen Dosis angepasst, die bei anderen soliden Tumoren zur Anwendung gelangt.

Probleme der Chemotherapie der rezidivierten/metastasierten KHT

CAVE:

! Alle in den Tabellen 4 und 5 genannten Therapieprotokolle können zu u. U. schweren Nebenwirkungen führen und dürfen nur von internistischen Onkologen oder in der onkologischen Therapie erfahrenen Hals-Nasen-Ohren-Ärzten durchgeführt werden!

Bedingt durch den chronischen Nikotin- und Alkoholabusus befinden sich viele der Patienten mit rezidiviertem und/oder metastasiertem KHT bereits in oft erheblich reduziertem Allgemeinzustand und sind zudem nicht ausreichend motiviert. Hinzu kommen spezifische Störungen, die die Anwendung bestimmter Zytostatika erschweren oder ausschließen können.
  • Grundsätzlich ist bei der Mehrzahl der Patienten mit KHT (meist chronischer Alkoholabusus) mit der Möglichkeit eines Vitamin-B12- und/oder Folatmangels und damit mit einer u. U. massiv gesteigerten Toxizität von MTX zu rechnen.

  • Eine bereits bestehende Neuropathie schränkt besonders die Gabe von Cisplatin und Paclitaxel ein,

  • eine eingeschränkte Nierenfunktion schließt eine MTX- oder Cisplatintherapie aus und

  • eine häufige Koronarsklerose (Raucher!) kann auch die Gabe von 5-FU erschweren oder unmöglich machen.

Wegen der Fortschritte in der Radiochemotherapie werden zudem die hier genannten effektiven Zytostatika, insbesondere 5-Fluorouracil und die Platinsalze oft bereits in der Primärtherapie der lokal fortgeschrittenen KHT eingesetzt. Dies bedeutet bei einem Rezidiv, das weder operativ noch mit einer (erneuten) Bestrahlung behandelt werden kann, oder bei Fernmetastasen, dass das Arsenal der Chemotherapeutika weiter eingeschränkt wird und oft nur noch sehr wenige Medikamente zur Verfügung stehen.

Neue Therapieansätze

Der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) ist bei vielen soliden Tumoren, insbesondere auch den KHT auf den Tumorzellen exprimiert. Diese Expression ist u. a. mit einer malignen Progression, einem gesteigerten metastatischen Potenzial und Chemo- und Strahlenresistenz verknüpft.
Cetuximab
  • In einer randomisierten Studie konnte der monoklonale Antikörper gegen EGFR, Cetuximab, bei lokal fortgeschrittenen KHT als Zusatz zur Strahlentherapie deren Effektivität signifikant steigern.

  • Als Monotherapie bei Patienten mit Cisplatin refraktären rezidivierten und/oder metastasierten KHT führte Cetuximab noch in 16,5% der Fälle zu einer Remission.

  • Auch in Kombination mit einer Chemotherapie erwies sich Cetuximab als effektiv: In Phase-II-Studien mit Patienten, die auf eine Cisplatintherapie nicht (mehr) ansprachen führte die Zugabe von Cetuximab in etwa 10% der Fälle doch noch zu einer Remission und in etwa der Hälfte der Fälle zu einem Krankheitsstillstand.

Durch randomisierte Studien konnte die Effektivität von Cetuximab bewiesen werden. Die Zugabe von Cetuximab zur platinhaltigen Chemotherapie führte zu signifikant höheren Remissionsraten. Bei Nachweis auch einer Überlebensverlängerung wird Cetuximab bald das therapeutische Arsenal zur Therapie rezidivierter/metastasierter KHT bereichern.

Palliative Maßnahmen bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren

  • In den fortgeschrittenen Fällen kommt es oft zu Schluckstörungen, die u. U. eine orale Ernährung unmöglich machen. Hier kann eine perkutan-endoskopisch gelegte Magensonde mit der Möglichkeit einer pumpengesteuerten Dauerernährung den Allgemeinzustand und die Lebensqualität verbessern.

  • Schmerzende und/oder frakturgefährdete Knochenmetastasen können erfolgreich bestrahlt werden.

    • Bei Schmerzen ist eine Schmerztherapie nach dem Stufenschema der WHO zwingend erforderlich. Bei schweren Schmerzen dürfen dem Patienten Opioide nicht vorenthalten werden!

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