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B978-3-437-22107-1.50158-8

10.1016/B978-3-437-22107-1.50158-8

978-3-437-22107-1

Klinische Manifestationen der Zöliakie.

Tabelle 1
allgemein extraintestinal assoziierte Erkrankungen
  • Gewichtsverlust

  • Gedeihstörungen

  • Kleinwuchs

  • Mattigkeit, Müdigkeit

  • verspätete Pubertät

  • Eisen- und Folsäuremangelanämie

  • Hypokalziämie

  • erhöhte Transaminasen (Hepatitis)

  • Dermatitis herpetiformis

  • Pigmentierung

  • Milzatrophie

  • Thrombozytopenie

definitive Assoziationen:
  • Typ-I-Diabetes

  • autoimmune Thyreoiditis

  • IgA-Defizienz

  • Sjögren-Syndrom

  • rheumatoide Arthritis

  • Down-Syndrom

  • Epilepsie

  • mikroskopische Kolitis

  • primär biliäre Zirrhose

  • rezidivierende Perikarditis

  • idiopathische Kardiomyopathie

  • mögliche Assoziationen:

  • chronisch entzündliche Darmerkrankungen

  • idiopathische pulmonale Siderose

  • systemischer Lupus erythematodes

  • Myasthenia gravis

  • Mukoviszidose

  • autoimmune Thrombozytopenie

  • autoimmune hämolytische Anämie

  • Schizophrenie

  • Morbus Addison

  • Sarkoidose

  • Migräne

gastrointestinal Muskel-Skelettsystem
  • Durchfall

  • Fettstühle

  • Blähungen

  • Übelkeit

  • Erbrechen

  • aphthöse Stomatitis

  • Zungenentzündung

  • Fettleber

  • Osteoporose

  • Frakturen

  • Knochen- und Gelenkschmerzen

  • Zahnschmelzdefekte

  • Arthritis, Myopathie, Krämpfe, Tetanie

neurologisch
  • periphere Neuropathie

  • Parästhesien

  • Ataxie

  • Epilepsie

psychiatrisch, psychologisch
  • Ängstlichkeit

  • Depression

  • Reizbarkeit

Therapie der refraktären Zöliakie.

Tabelle 2
Medikation Anzahl Patienten Wirksamkeit Referenz
Steroide und Azathioprin 11 (ja) Mulder et al. 2001
Steroide und Azathioprin 18 ja Maurino et al. 2002
Cyclosporin A 13 (ja) Wahab et al. 2000
Cladribin 13 ja Al-Toma et al. 2006
Anti-TNFα 1 ja Costantino et al. 2008
Anti-CD52 (Alemtuzumab) 1 (ja) Vivas et al. 2006

[Evidenzlevel 2b–2c, Empfehlungsgrad B]

Zöliakie

D. Schuppan

Kernaussagen

  • Die Zöliakie (einheimische Sprue) ist eine T-Zell vermittelte Erkrankung des Dünndarms, die mit einer Zerstörung der resorptiven Zotten einhergeht und zur Malabsorption führen kann, sich aber häufig mit geringen oder atypischen, nichtgastrointestinalen Symptomen manifestiert.

  • Auslöser ist die orale Zufuhr der Kleberproteine aus Weizen und verwandten Getreiden (Gluten) in genetisch prädisponierten Individuen (jeder 25.–30. Träger von HLA-DQ2 oder -DQ8, d.h. 1–2% der meisten Bevölkerungsgruppen).

  • Die Diagnostik einer Zöliakie erfolgt mithilfe von Duodenalbiopsien bei Patienten unter Normaldiät. Ferner lassen sich Autoantikörper gegen Gewebetransglutaminase nachweisen. Einen etwas geringeren prädiktiven Wert besitzt ein Serumtest, der Antikörper gegen deamidierte Gliadinpeptide nachweist.

  • Während das Meiden klarer Glutenquellen wie Brot oder Nudeln kein Problem darstellt, ist die Einhaltung einer strikt glutenfreien Diät sehr schwer und bedeutet für die Patienten in der Regel eine große Belastung. Deshalb zielen neue Therapiekonzepte darauf hin, eine strikt glutenfreie Diät überflüssig machen.

  • Liegt eine – unter strikt glutenfreier Diät – refraktäre Zöliakie vor, müssen andere Ursachen – auch eine unbeabsichtigte Glutenexposition – sorgfältig ausgeschlossen werden.

  • Bei refraktärer Erkrankung besteht die Gefahr der Entwicklung eines intestinalen T-Zell-Lymphoms, das eine sehr schlechte Prognose aufweist.

Definition und Prävalenz

Die Zöliakie oder einheimische Sprue ist eine Enteropathie, die durch Kleberproteine des Weizens (Gluten) oder verwandter Getreide wie Dinkel, Gerste und Roggen hervorgerufen wird. Notwendige Voraussetzung ist das Vorliegen der genetischen Prädisposition HLA-DQ2 und/oder HLA-DQ8, Moleküle, welche auf antigenpräsentierenden Zellen des Dünndarms, vorwiegend Monozyten, Makrophagen, dendritischen und B-Zellen exprimiert werden, und besonders gut Glutenpeptide binden. Die Gewebetransglutaminase, das Autoantigen der Zöliakie, verbessert durch eine chemische Reaktion mit Gluten (Deamidierung) diese Bindung. Folge ist eine optimale Stimulation glutensensitiver T-Zellen und die entzündliche Dünndarmzerstörung.
Dabei ist die klassische Zöliakie mit profusen Diarrhöen, Meteorismus und schwerer Malabsorption wesentlich seltener als die silente oder atypische Zöliakie mit Zottenverlust ohne klinische Symptome oder lediglich mit Zeichen der Anämie oder z.B. neurologischen Manifestatione (Tab. 1).
Weltweit liegen die Prävalenzzahlen der klassischen, symptomatischen Zöliakie meist bei etwa 1 : 1000 bis 1 : 4000, während die Prävalenz der silenten oder atypischen Zöliakie in den meisten Ländern Europas, den USA, Nordafrika, dem mittleren Osten und Indien zwischen 1,0 und 2,5% geschätzt wird.

Diagnostik

Die Diagnose einer Zöliakie erfolgt auch heute noch häufig spät, oft nach mehreren Jahren klinischer Beschwerden.
Gefordert wird für Patienten unter glutenhaltiger Normaldiät eine histologische Kryptenhyperplasie und meist auch Zottenatrophie (Marsh-Stadien II–III) in repräsentativen, mindest. 4 Duodenalbiopsien. Alleinig vermehrte intraepitheliale Lymphozyten (mehr als 25 pro 100 Epithelzellen, Marsh-Stadium I) sind nicht wegweisend, da diesen u.a. bakterielle oder virale Infektionen oder intestinale Allergien zugrunde liegen können.
Ferner weisen die Patienten mit aktiver Zöliakie Autoantikörper der IgA-Klasse – bei IgG-Mangel der IgG-Klasse – gegen Gewebetransglutaminase (anti-tTG, identisch mit Autoantikörpern gegen Endomysium oder Retikulin), in der Regel auch gegen deamidierte Gliadine auf. Während IgA anti-tTG den höchsten prädiktiven Wert für das Vorliegen oder das Nicht-Vorliegen einer Zöliakie besitzen, sind die IgG-Antikörper gegen deamidierte Gliadine die besten Prädiktoren bei IgA-Mangel. Dagegen gelten die konventionellen anti-Gliadinantikörper wegen ihrer geringen Sensitivität und Spezifität als obsolet. Andererseits kann eine Zöliakie auch fälschlicherweise diagnostiziert worden sein. In diesem Fall schließt das Fehlen der genetischen Prädisposition HLA-DQ2 oder HLA-DQ8 – welche immerhin in 30–35% der Bevölkerung zu finden ist – eine Zöliakie aus. Falls Patienten mit unklarer Diagnose bereits über mehrere Monate glutenfrei leben, kann eine längerfristige, 1–6-wöchige Glutenexposition mit 2–4 Scheiben Brot täglich mit nachfolgender Duodenalhistologie zum Nachweis oder Ausschluss einer Zöliakie versucht werden.

Therapie

Darmschädigung und assoziierte Symptome bilden sich in der Regel unter streng glutenfreier Ernährung innerhalb weniger Wochen zurück.
  • Erstrebenswert ist ein Glutengehalt der Nahrungsmittel unter 20 ppm (parts per million). Eine schwere Bürde für die meisten Patienten, da Spuren von Gluten in nahezu allen normalen Nahrungsmitteln vorkommen und die Patienten durch die strikte Diät in vielen sozialen Aktivitäten eingeschränkt werden.

  • Die Anbindung an die Selbsthilfegruppen der Deutschen Zöliakiegesellschaft ist empfehlenswert, da die Patienten hier Unterstützung, wertvolle Informationen und Listen von glutenfreien Nahrungsmitteln und Spezialküchen erhalten.

In seltenen Fällen tritt eine Zöliakie unter neu aufgenommener glutenhaltiger Ernährung klinisch manifest nicht mehr auf. Andererseits können Sonderformen auftreten, die nicht mehr auf eine glutenfreie Diät ansprechen. Hier müssen bewusste Diätfehler oder eine unbeabsichtigte Glutenaufnahme zunächst ausgeschlossen werden. Ferner können gleichzeitig andere Darmerkrankungen, z.B. ein Morbus Crohn, eine mikroskopische Kolitis, eine chronische Pankreatitis oder eine bakterielle Fehlbesiedlung vorliegen.

Komplikationen

Als Komplikationen einer lange Zeit unbehandelten Zöliakie gelten
  • die refraktäre Zöliakie,

  • die ulzerative Jejunitis und

  • die sehr seltene kollagene Sprue.

CAVE

! Bei diesen Erkrankungen besteht die Gefahr der Entwicklung eines intestinalen T-Zell-Lymphoms (EATL), welches bei bis zu 2% erstdiagnostizierter älterer, bisher unbehandelter Zöliakie-Patienten gefunden wird.

Therapierefraktäre Zöliakie

In der Diagnostik helfen hier spezielle Immunfärbungen, z.B. Fehlen der T-Zellrezeptor-β-Kette oder des CD8 auf den intraepithelialen Lymphozyten, und die Testung auf T-Zellrezeptor-Monoklonalität in der Biopsie durch Polymerase-Kettenreaktion weiter.
  • Andere Ursachen müssen jedoch rigoros ausgeschlossen werden, da sich bei bis zu 2/3 der Patienten, die mit der Diagnose einer refraktären Zöliakie an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden, andere Ursachen finden lassen, z.B. eine meist unbeabsichtigte geringe Glutenexposition, ein irritables Darmsyndrom, eine Laktoseintoleranz oder eine mikroskopische Kolitis.

Während etwa die Hälfte der Patienten mit einer refraktären Zöliakie langfristig auf immunsuppressive Therapien, insbesondere Kortikosteroide und/oder Azathioprin (refraktäre Zöliakie Typ I) gut anspricht, zeigt die andere Hälfte der Patienten bereits aberrante T-Zellen (refraktäre Zöliakie Typ II), mit einem passageren Ansprechen auf Immunsuppressiva, z.B. Cladribin.
Rund 50% der Patienten mit refraktärer Zöliakie Typ II entwickeln ein intestinales T-Zell-Lymphom innerhalb von 4–6 Jahren. Therapieoptionen bei refraktärer Zöliakie sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
  • Die Prognose des manifesten intestinalen T-Zell-Lymphoms ist infaust mit einem 2-Jahres-Überleben von 15–20%.

Beschwerdefreie Patienten

Es ist fraglich, inwieweit Personen, die einen positiven Serumtest für die zöliakiespezifischen Autoantikörper aufweisen, aber keinerlei Beschwerden und z.T. nur geringe Veränderungen im Dünndarm aufweisen, eine lebenslange glutenfreie Diät einhalten müssen. Diese Patienten werden im Rahmen des Verwandten-Screenings oder laufender epidemiologischer Studien zunehmend zufällig entdeckt. Erste Verlaufsdaten deuten jedoch auf eine erhöhte Mortalität auch dieser Patienten u.a. durch maligne Erkrankungen hin, wenn sie keine glutenfreie Diät erhalten, während die Rate an Brustkrebs erniedrigt ist.

Neue Therapieansätze

Wünschenswert wäre eine zukünftige Therapie, die den Zöliakie-Patienten die lebenslange glutenfreie Diät erspart. Realistischer ist eine Therapie, die kleine Mengen Gluten < 1 g täglich neutralisiert und damit den Patienten eine strikt glutenfreie Diät, d.h. das Meiden der zahllosen Lebensmittel, die Gluten enthalten könnten, erspart. Eine derartige medikamentöse Therapie, welche das Meiden klarer Glutenquellen wie Brot und Pasta voraussetzt, würde den Patienten die wesentlichste Belastung, d.h. die Elimination kleinster und potenzieller Glutenquellen, nehmen und somit ein normales soziales Leben erlauben. Darüber hinaus könnten Patienten mit refraktärer Zöliakie Typ I oder extremer Glutensensitivität davon profitieren.
Die Erzeugung gentechnisch veränderten Weizens ist ein schwieriges Projekt, welches das Problem der sozialen Einschränkung nicht löst.
In klinischer Testung befindet sich
  • einerseits eine Enzymkombination aus einer bakteriellen Endopeptidase und einer Protease aus keimender Gerste (EP-B2), welche antigene Glutenpeptide zerstört, und

  • andererseits ein Peptidinhibitor der intestinalen Permeabilitat (AT1001).

Andere Strategien beinhalten
  • die Inhibierung der Gewebe-Transglutaminase, welche die Antigenität der Glutenpeptide potenziert,

  • die Blockierung des für die antigene Präsentation der Glutenpeptide notwendigen HLA-DQ2/DQ8 sowie

  • die Erzeugung einer oralen Toleranz gegenüber Gluten, z.B. durch diätetische Zufuhr gegenregulatorischer Gliadinpeptide.

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