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B978-3-437-22107-1.50068-6

10.1016/B978-3-437-22107-1.50068-6

978-3-437-22107-1

Tumorwachstum im zeitlichen Verlauf.

Modell zur Tumorzellreduktion unter zytostatischer Therapie. a) Remissionsinduktion b) Progresson nach Therapieabbruch c) Progression unter Therapie durch Resistenz d) theoretisches Modell der Emissionserhaltung und Heilung

Unterschiedliche Erfolge mit Chemotherapie bei metastasierten, primär inoperablen oder disseminierten malignen Erkrankungen.

Tabelle 1
kurative Chemotherapie: 10–12% aller Neoplasien
Heilung > 80%
• Chorionkarzinom der Frau
• Burkitt-Lymphom
• Keimzelltumoren bei Kindern
• Morbus Hodgkin bei Kindern
• Wilms-Tumor bei Kindern
Heilung > 50%
• akute lymphatische Leukämie
• Knochen- und Weichteilsarkome bei Kindern
• Hodgkin-Lymphome
• hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome
• Hodentumoren
palliative Chemotherapie mit kurativer Chance
10–30% Heilung
• akute myeloische Leukämie im Erwachsenenalter
• Ovarialkarzinome
• kleinzellige Bronchialkarzinome
• Osteosarkome
• Weichteilsarkome
palliative Chemotherapie ohne kurative Chance
• Mammakarzinome
• HNO-Karzinome
• Ösophaguskarzinome
• Magenkarzinome
• Bronchialkarzinome, nicht kleinzellige
• Dickdarmkarzinome
• Hirntumoren
• maligne Melanome
• Harnblasenkarzinome
• Zervixkarzinome
• Endometriumkarzinome
• Prostatakarzinome
• Karzinome endokrine
• Organe (APUDome)
• Plasmozytome
• chronische Leukämien
häufig chemotherapieresistente Tumoren
• Pankreaskarzinome
• Gallenblasenkarzinome
• primäre Leberzellkarzinome
• Nierenzellkarzinome
• maligne Mesotheliome

Zytostatisch wirksame Alkylanzien.

Tabelle 2
Arzneimittelstoff (Synonym) Beispiel Abkürzung wichtige Indikationen Besonder- heiten
  • Busulfan

  • Myleran®-Tbl.

BUS
  • chronische Myelose

  • Polycythaemia vera

  • myeloproliferative Syndrome

  • Hochdosis + KMT/PBSCT

  • verzögerte Knochenmarktoxizität

  • gastrointestinale Störungen

  • Hautpigmentierung

  • selten Lungenfibrose

  • Hepatotoxizität

  • Katarakt

  • Addison-Symptome

  • „Busulfanlunge”

  • Gynäkomastie

  • Myasthenie

  • Porphyrie

  • Spätfolge: sekundäre Leukämie, VOD

  • Carmustin (Bis-Chlorethyl-Nitrosourea)

  • Carmubris®

BCNU
  • Hirntumoren, -metastasen

  • akute Leukämien

  • maligne Lymphome

  • Plasmozytome

  • Hochdosis + KMT/PBSCT

  • Liquorgängigkeit

  • verzögerte Knochenmarktoxizität

  • Nephrotoxizität

  • Lungenfibrose

  • Gynäkomastie

  • Chlorambucil

  • Leukeran®-Tbl.

CBL
  • chronische lymphatische Leukämie

  • maligne Lymphome

  • verzögerte Knochenmarktoxizität

  • allergische Reaktionen

  • Visusminderung

  • synergistische Wirkung mit Prednison

  • Verminderung des Ciclosporin-A-Spiegels

  • Cyclophosphamid

  • Endoxan®

  • CPM

  • CYT

  • CTX

  • EDX

  • universell wirksam bei vielen Karzinomen, Sarkomen, Leukämien, malignen Lymphomen

  • Hochdosis + KMT/PBSCT

  • perorale Gabe möglich

  • hämorrhagische Zystitis. Antidot: Mesna = Uromitexan®

  • Leberfibrose

  • Kardiotoxizität bei hohen Dosen

  • nur wirksam nach Aktivierung in der Leber

  • inadäquate ADH-Sekretion

  • Anaphylaxie

  • Interaktion mit Antidiabetika und Muskelrelaxanzien

  • Estramustin

  • Estracyt®

Prostatakarzinom
  • Kombinationsmolekül aus Östradiol und Stickstofflost

  • perorale Gabe möglich

  • Gynäkomastie

  • Angina pectoris

  • Hitzegefühl

  • Hepatotoxizität

  • Libido- und Potenzverlust

  • Ifosfamid

  • Holoxan®

IFO
  • maligne Hodentumoren

  • Sarkome

  • maligne Lymphome

  • Bronchialkarzinome

  • Mammakarzinom

  • Zervixkarzinom

  • Hochdosis + KMT/PBSCT

  • hämorrhagische Zystitis. Antidot: Mesna = Uromitexan®

  • reversible Enzephalopathie

  • Interaktion mit Antidiabetika

  • Lomustin (Cyclohexyl-Chlorethyl-Nitrosourea)

  • C.C.N.U.®-Kps.

CCNU
  • Hirntumoren, -metastasen

  • Morbus Hodgkin

  • kleinzellige Bronchialkarzinome

  • wie Carmustin

  • nur orale Anwendungsform verfügbar

  • Melphalan (L-Phenylalanin-Mustard)

  • Alkeran®

  • MEL

  • L-PAM

  • ALK

  • Plasmozytom

  • Mammakarzinom

  • Ovarialkarzinom

  • malignes Melanom

  • Hochdosis + KMT/PBSCT

  • perorale Anwendung möglich

  • verzögerte Knochenmarktoxizität

  • Hämolyse

  • Lungenfibrose

  • Anaphylaxie

  • Interaktionen mit Nalidixinsäure, Ciclosporin, Cimetidin

  • geeignet für isolierte, hypertherme Extremitätenperfusion

Nimustin ACNU® 50 ACNU Hirntumoren, -metastasen wie Carmustin
  • Thiotepa

  • Thiotepa „Lederle”®

  • karzinomatöse Ergüsse

  • Meningeosis carcinomatosa

  • Harnblasenkarzinom

  • Mammakarzinom

  • Ovarialkarzinom

  • Hochdosis + KMT/PBSCT

  • geeignet für intrakavitäre Applikation

  • verzögerte Knochenmarktoxizität

  • Nephrotoxizität

  • Treosulfan

  • Ovastat®

Ovarialkarzinom
  • Hautpigmentierungen

  • Hepatotoxizität

  • Alopezie

  • Allergie

  • perorale Gabe möglich

Zytostatisch wirksame Antibiotika.

Tabelle 3
Arzneimittelstoff (Synonym) Beispiel Abkürzung wichtige Indikationen Besonder- heiten
Actinomycin D (Dactinomycin) Lyovac-Cosmegen®
  • ACTD

  • DACT

  • Ewing-Sarkom

  • Wilms-Tumor

  • Rhabdomyosarkom

  • maligne Hodentumoren

  • Chorionkarzinom

  • Strahlensensibilisierung

  • Erythem in bestrahlten Gebieten (Recall-Phänomen)

  • Bleomycin

  • Bleomycinum

  • Mack®

BLEO
  • Plattenepithelkarzinome

  • maligne Hodentumoren

  • maligne Lymphome

  • maligne Ergüsse

  • Fieberschübe

  • Pneumopathie

  • Idiosynkrasie

  • Strahlensensibilisierung

  • Hautpigmentierungen

  • sklerodermiforme Veränderungen

  • Stomatitis

  • wenig Knochenmarktoxizität

  • Thrombozytopenie. Maximale Gesamtdosis: 350 mg

  • auch i.m., s.c. und intrakavitär anwendbar

  • Inaktivierung durch SH-Gruppen

  • Chelatbildung mit Kationen, z.B. Kupfer

  • Raynaud-Syndrom (mit CDDP und UPIG)

  • Daunorubicin (Daunomycin)

  • Daunoblastin®

  • DAUNO

  • DNR

akute Leukämien wie Doxorubicin. Maximale Gesamtdosis: 700 mg/m2 KO
  • Daunorubicin

  • DaunoXome®

AIDS-assoziiertes epidemisches Kaposi-Sarkom mit mukokutanem oder viszeralem Befall
  • in Liposomen eingekapseltes DAUNO

  • Knochenmarkdepression

  • nur in 5% Glukose-Lösung applizieren

  • Doxorubicin (Adriamycin)

  • Adriblastin®

  • DOX

  • (ADR)

  • akute Leukämien

  • maligne Lymphome

  • Mammakarzinom

  • kleinzelliges Bronchialkarzinom

  • Ovarialkarzinom

  • Magenkarzinom

  • Harnblasenkarzinom

  • osteogene Sarkome

  • Ewing-Sarkom

  • Weichteilsarkome

  • akute Kardiotoxizität

  • selten Haarausfall

  • Rotfärbung des Urins

  • allergische Sofortreaktion

  • Lebertoxizität

  • Dosismodifikation nach Bilirubin im Serum

  • Erythem in bestrahlten Gebieten (Recall-Phänomen)

  • Spätkomplikation Kardiomyopathie nach Jahren

  • maximale Gesamtdosis: 550 mg/m2 KO, 450 mg/m2 KO nach Bestrahlung des Mediastinums und/oder linker Thoraxwand

  • liposomales

  • Doxorubicin

  • Myocet®

lipDOX in Kombination mit Cyclophosphamid zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms
  • signifikant niedrigere Kardiotoxizität als Doxorubicin

  • kaum schwere palmar-plantare Erythrodysästhesien

  • liposomales

  • Doxorubicin

  • Caelyx®

lipDOX
  • Kaposi-Sarkom und fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

  • als Monotherapie bei metastasiertem Mammakarzinom

palmar-plantare-Erythrodysästhesie
  • Epirubicin (4′-Epi-Doxorubicin)

  • Farmorubicin®

  • EPI

  • 4′-EPI-DX

  • wie Doxorubicin

  • Hochdosis + PBSCT

  • wie Doxorubicin

  • Kardiotoxizität. Grenzdosis: 900–1000 mg/m2 KO

Idarubicin
  • Zavedos®

  • Zavedos-oral®-Tbl.

akute myeloische Leukämien
  • perorale Verabreichung möglich

  • Kardiotoxizität. Maximale kumulative Dosis 120 mg/m2 KO

  • ausgeprägte Knochenmarkdepression

  • Hepatotoxizität

  • Rotfärbung des Urins

  • Mitomycin

  • Mitomycin-medac®

MMC
  • Magenkarzinom

  • Kolonkarzinom

  • Pankreaskarzinom

  • Harnblasenkarzinom

  • Bronchialkarzinom

  • Mammakarzinom

  • Knochenmarktoxizität

  • selten nephro- und hepatotoxisch

  • hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

  • pulmonale Toxizität

  • Bronchospasmus mit Vinca-Alkaloiden: Glukokortikoidgabe

  • Mitoxantron

  • Novantron®

  • akute Leukämien

  • Mammakarzinom

  • Non-Hodgkin-Lymphome

  • Kardiotoxizität. Grenzdosis: 140–160 mg/m2 KO

  • blaugrüne Verfärbung des Urins

Zytostatisch wirksame Vinca-Alkaloide.

Tabelle 4
Arzneimittelstoff (Synonym) Beispiel Abkürzung wichtige Indikationen Besonder- heiten
  • Vinblastin

  • Velbe®

VBL
  • maligne Hodentumoren

  • maligne Lymphome

  • Kaposi-Sarkom

  • Chorionkarzinom

  • Mammakarzinom

  • Ovarialkarzinom

  • Harnwegskarzinome

  • Bronchialkarzinome

  • HNO-Karzinome

  • maligne Melanome

  • Neurotoxizität weniger ausgeprägt

  • paralytischer Ileus

  • deutliche Knochenmarktoxizität

  • verlängerte Thrombozyten-Überlebenszeit

  • inadäquate ADH-Sekretion

  • Dosismodifikation nach Bilirubin im Serum

  • Bronchospasmus bei Kombination mit MMC

  • Raynaud- Syndrom mit BLEO und DDP

  • Knochenschmerzen

  • Bluthochdruck

  • EKG-Veränderungen

  • Photoexantheme

  • Interaktion mit L-ASP

  • Vincristin (Oncovin)

  • Vincristin Lilly®

  • VCR

  • O

  • akute Leukämien

  • maligne Lymphome

  • in der Kombinationstherapie bei Karzinomen und Sarkomen

  • keine Knochenmarktoxizität

  • deutliche Neurotoxizität

  • paralytischer Ileus

  • verlängerte Thrombozyten-Überlebenszeit

  • inadäquate ADH-Sekretion

  • Dosismodifikation nach Bilirubin im Serum

  • Sehnervatrophie

  • Krämpfe

  • kardiovaskuläre Störungen

  • Bronchospasmus und Raynaud-Syndrom wie bei VBL

  • Interaktionen mit L-ASP

  • Vindesin

  • Eldisine®

VDS
  • Leukämien

  • Blastenkrise bei chronischer myeloischer Leukämie

  • Bronchialkarzinome

  • maligne Melanome

  • Mammakarzinom

  • HNO-Karzinome

  • Hodenkarzinome

  • Neurotoxizität etwas geringer als bei Vincristin

  • Knochenmarktoxizität etwas geringer als bei Vinblastin

  • gelegentlich Fieber

  • Dosismodifikation nach Bilirubin im Serum

  • Muskel-Gelenk-Schmerzen

  • Krämpfe

  • kardiovaskuläre Störungen

  • Interaktionen mit MMC, BLEO, DDP, L-ASP sowie VBL

  • Vinorelbin

  • Navelbine®

  • Mammakarzinom

  • nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

  • Neutropenie

  • geringere Neurotoxizität

Zytostatisch wirksame Antimetaboliten.

Tabelle 5
Arzneimittelstoff (Synonym) Beispiel Abkürzung wichtige Indikationen Besonder- heiten
  • Capecitabin

  • Xeloda®

  • metastasiertes kolorektales Karzinom

  • vorbehandeltes Mammakarzinom

  • orales 5-FU Prodrug, das erst intrazellulär in das aktive 5-FU umgewandelt wird

  • neben Diarrhö und Stomatitis tritt ein Hand-Fuß-Syndrom bei ca. 50% (17% Grad 3) der Patienten auf

  • Cytarabin (Cytosin-Arabinosid)

  • Alexan®

  • ARA-C

  • ARAC

  • akute Leukämien

  • maligne Lymphome

  • CML-Blastenkrise

  • Meningeosis leucaemica

  • intrathekale Applikation möglich

  • Cytarabinsyndrom: Fieber, Rigor, Schwitzen, Myalgie, Arthralgie, Exanthem

  • Kolitis, Pankreatitis

  • Paraplegie nach intrathekaler Gabe

  • Groß- und Kleinhirnfunktionsstörung

  • Neuropathie

  • Somnolenz

  • Okulotoxizität bei hoher Dosierung

  • interstitielle Pneumonie

  • Wechselwirkungen mit Digoxin, Gentamicin, Flucytosin

  • Inkompatibilität mit FU und MTX

  • Cladribin* (2-chloro-2′-deoxyadenosin)

  • Leustatin®

Haarzell-Leukämie
  • Fieberanstieg

  • Knochenmarktoxizität

  • opportunistische Infektionen

  • Dacarbazin (Dimethyl-Triazino-Imidazol-Carboxamid)

  • D.T.I.C.®

DTIC maligne Melanome, Weichteilsarkome, maligne Lymphome
  • Nausea

  • Fieber

  • grippeähnliches (Flu-like) Syndrom

  • Thrombopenie

  • Lichtempfindlichkeit

  • venookklusive Lebererkrankung

  • als Antimetabolit und Alkylans wirksam

  • Fludarabin (Fludarabinphosphat)

  • Fludara®

F-ara-A chronische lymphatische Leukämie
  • Myelosuppression

  • Infektionen

  • autoimmunhämolytische Anämie

  • Tumorlysesyndrom

  • 5-Fluorouracil (5-Fluoro-Uracil)

  • Fluoro-uracil Roche®

  • FU

  • 5-FU

  • Mammakarzinom

  • Karzinome des Magen-Darm-Trakts

  • Pankreaskarzinom

  • Ovarialkarzinom

  • maligne Ergüsse

  • intrakavitäre Applikation möglich

  • auch Trinkampullen und Kapseln

  • auch lokal als Salbe verwendbar

  • Hautpigmentierungen

  • Bewegungsstörungen

  • Kardiotoxizität

  • Angina pectoris

  • Ftorafur® ist eine verwandte Substanz mit gleichem Indikationsgebiet

  • Wirkungsverstärkung durch Leucovorin

  • verminderte Aktivierung bei gleichzeitiger Allopurinol-Gabe

  • Gemcitabin (2′2′-Difluorodeoxycytidin)

  • Gemzar®

dFdC
  • Pankreaskarzinom

  • Harnblasenkarzinom

  • Bronchialkarzinom

  • Flu-like-Syndrom

  • Myelosuppression

  • Haut- und Schleimhauttoxizität

  • Mercaptopurin (6-Mercaptopurin)

  • Puri-Nethol®-Tbl.

  • MP

  • 6-MP

  • akute Leukämien

  • Blastenschub bei chronischer Myelose (CML)

Cave:
  • Wirkungsverstärkung durch Allopurinol

  • Interaktionen mit Antikoagulanzien, Salicylaten, Sulfonamiden, Tranquillanzien

  • Methotrexat (Amethopterin)

  • Methotrexat

  • „Lederle”®

MTX akute Leukämien, osteogenes Sarkom, Mammakarzinom, Chorionkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphome, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Karzinome im HNO-Bereich, ZNS-Tumoren, Meningeosis leucaemica
  • Lebertoxizität

  • Stomatitis

  • selten Pneumonitis

  • Hauterythem. Evtl. Lyell-Syndrom

  • Akkumulation bei Niereninsuffizienz

  • intrathekale Gabe möglich

  • immunsupprimierend in niedrigen Dosen peroral

  • Antidot: Calciumfolinat (Leucovorin®)

  • hochdosierte Therapie erfordert Serumspiegelbestimmung + Urinalkalierung mit Bikarbonat

  • Pentostatin (2′-Deoxycoformycin)

  • Nipent®

DCF Haarzell-Leukämie
  • Myelosuppression

  • allergische Reaktion

  • Thioguanin (6-Thioguanin)

  • Thioguanin

  • Wellcome®-Tbl.

  • TG

  • 6-TG

  • akute Leukämien

  • CML-Blastenschub

  • UFT

  • UFT®

UFT metastasiertes kolorektales Karzinom
  • orale Kombination aus Tegafur und Uracil, Tegafur wird intrahepatisch zu 5-FU umgewandelt

  • Uracil hemmt die Katabolisierung von 5-FU durch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

  • Myelosuppression und Diarrhö sind dosislimitierend

*

in Deutschland nicht im Handel

Zytostatisch wirksame Substanzen.

Tabelle 6
Arzneimittelstoff (Synonym) Beispiel Abkürzung wichtige Indikationen Besonder- heiten
I. Epipodophyllotoxine
  • Etoposid

  • Vepesid®

VP 16
  • Bronchialkarzinome

  • Hodentumoren

  • Sarkome

  • maligne Lymphome

  • Chorionkarzinom

  • Ovarialkarzinom

  • Hochdosis + KMT/PBSCT

  • perorale Gabe möglich

  • Lichtempfindlichkeit

  • Überempfindlichkeitsreaktionen

  • selten Neuropathien und Schleimhautulzerationen

  • Hepatotoxizität bei hoher Dosierung

  • Spätfolge: Leukämien

  • Etoposidphosphat

  • Etopophos®

wie Etoposid
  • wie Etoposid

  • wasserlösliche Prodrug, für Infusionen besser geeignet

Teniposid VM 26-Bristol® VM 26
  • maligne Hirntumoren

  • maligne Lymphome

  • Harnblasenkarzinom

  • Blutdruckabfall

  • Flush

  • Bronchospasmus

II. Taxoide, Taxane
  • Paclitaxel

  • Taxol®

Taxol
  • Ovarialkarzinom

  • Mammakarzinom

  • nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

  • allergische Reaktionen durch ölige Trägersubstanz (Cremophor). Prophylaxe: Dexamethason, Clemastin + Cimetidin

  • periphere Neurotoxizität

  • Radiosensibilisierung

  • Docetaxel

  • Taxotere®

  • Mammakarzinom

  • Bronchialkarzinom

  • allergische Reaktionen

  • Neurotoxizität

  • Hauterythem

  • Neutropenie

  • Prophylaxe (außer für Neutropenie): Dexamethason

III. Camptothecine
  • Topotecan

  • Hycamtin®

TPT Ovarialkarzinom Myelotoxizität
Irinotecan* CPT 11 Kolon-, Rektumkarzinome
  • Diarrhöen

  • akute cholinergische Symptome

IV. Andere
  • Amsacrin

  • Amsidyl®

m-AMSA akute Leukämien
  • Kardiotoxizität

  • Hepatotoxizität

  • ZNS-Veränderungen

  • Okulotoxizität

  • Hautallergie

  • Asparaginase

  • Crasnitin®

  • ASP

  • L-ASP

akute Lymphoblastenleukämie
  • allergische Reaktionen

  • Fieber

  • Lebertoxizität

  • Verbrauchskoagulopathie

  • Pankreatitis

  • Hyperglykämie

  • Neurotoxizität. Cave: Kombination mit Vincristin

  • Hypothyreoidismus

  • bei Allergie: Umstellung auf Erwinase möglich

  • Cisplatin

  • (cis-Diamino-Dichloroplatin)

  • Platinex®

  • CIS-PT

  • DDP

  • maligne Hodentumoren

  • maligne Melanome

  • Ovarialkarzinom

  • Karzinome im HNO-Bereich

  • Sarkome

  • Bronchialkarzinome

  • Zervixkarzinome

  • Blasenkarzinom

  • Prostatakarzinom

  • Sarkome

  • Lichtempfindlichkeit

  • Nephrotoxizität. Vermeidbar durch forcierte Diurese mit Kochsalz und/oder Mannitol. Cave: Schleifendiuretika

  • Ototoxizität. Cave: Kombination mit Aminoglykosidantibiotika

  • Neurotoxizität

  • Magnesiummangel

  • Hypokalzämie

  • Anaphylaxie

  • Hämolyse

  • inadäquate ADH-Sekretion

  • Antagonisierung durch Na-Thiosulfat

  • Komplexbildung mit Penicillamin

  • Inaktivierung durch Kontakt mit Aluminium

  • Raynaud-Syndrom mit BLEO und VBL

  • Carboplatin

  • Carboplat®

CARBO-PT
  • Ovarialkarzinome

  • Bronchialkarzinome

  • Karzinome im HNO-Bereich

  • Zervixkarzinome

  • qualitativ ähnlich wie CIS-PT, aber insgesamt quantitativ geringere Organtoxizitäten

  • Allergie

  • Geschmacksveränderungen

  • Hydroxycarbamid

  • (Hydroxyharnstoff,

  • Hydroxyurea)

  • Litalir®

HU
  • chronische Myelose

  • myeloproliferative Syndrome

  • Lebertoxizität

  • Strahlensensibilisierung

  • Wirkungsverstärkung von ARA-C, Hypnotika und Alkohol

  • Wirkungsverminderung von FU und MTX

  • Spätfolge: MDS, sekundäre Leukämien

  • Oxaliplatin

  • Eloxatin®

Kolon-, Rektumkarzinome kumulative sensorische Neuropathie, die besonders mit kälteinduzierten Dysästhesien einhergeht
  • Imatinib

  • Glivec®

  • CML in Blastenkrise

  • CML in akzelerierter Phase

  • CML in IFN-α resistenter chronischer Phase

  • inoperabler oder metastasierter GIST

Tyrosinkinasehemmer, der die Zellproliferation in Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämiezellen und in c-kit exprimierenden gastrointestinalen Stromatumoren blockiert
  • Procarbazin

  • Natulan®

  • P

  • PCZ

maligne Lymphome
  • Alkoholunverträglichkeit

  • Somnolenz bis Koma

  • Hepatotoxizität

  • Neurotoxizität

  • Wirkungsverstärkung von Sedativa und Sympathomimetika

  • Miltefosin

  • Miltex®

MIL
  • Mammakarzinom

  • Hautmetastasen

  • lokale Anwendung

  • Juckreiz

  • keine systemischen Nebenwirkungen

  • Wirkung über Membranphospholipidstruktur

*

in Deutschland nicht im Handel

Dosismodifikation für Zytostatika entsprechend dem peripheren Blutbild, der Nieren- und der Leberfunktion.

Tabelle 7
A. für knochenmarktoxische Substanzen
Leukozyten/μl Blut Thrombozyten/μl Blut Dosis
> 4000 > 100.000 100%
3000–4000 70.000–100.000 75%
2000–3000 50.000–70.000 50%
< 2000 < 50.000 0%
B. bei Nierenfunktionsstörungen
Kreatinin im Serum ≥ 2,0 mg/dl Methotrexat, Cisplatin kontraindiziert
Kreatinin-Clearance ≤ 25 ml/Min. Cyclophosphamid, Bleomycin, Carmustin, Lomustin: 75–50% Reduktion
Vorsicht bei allen vorwiegend renal eliminierten Substanzen, z.B. MTX, BCNU, DDP, BLEO, CTX, 5-FU, HU
C. bei Leberfunktionsstörungen
Bilirubin im Serum ≥ 2,0 mg/dl ≥ 3,0 mg/dl
Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Vincristin, Vinblastin, Etoposid (VP 16), Teniposid (VM 26) 50% Reduktion 75% Reduktion
Vorsicht bei allen vorwiegend biliär eliminierten Substanzen, z.B. ADR, DAUNO, MMC, VCR, VBL, VDS

Allgemeines Untersuchungsprogramm vor und während einer zytostatischen Behandlung.

Tabelle 8
Laboruntersuchungen vor Beginn einer Zytostatikatherapie (Minimalprogramm)
  • ganzes Blutbild mit Thrombozyten, Retikulozyten, Differenzialblutbild

  • Blutsenkungsgeschwindigkeit, CRP

  • Kalium, Kalzium, Bilirubin, Harnsäure, Kreatinin, evtl. Clearance

  • GOT, GPT, γ-GT, LDH, alkalische Phosphatase

  • weitere Untersuchungen nach Bedarf bzw. krankheitsspezifisch

Laborkontrollen während einer Zytostatikatherapie
  • Hämoglobin

  • Leukozyten

  • Thrombozyten

  • während einer Dauertherapie zuerst wöchentlich, später alle 2 Wochen

  • während einer intermittierenden Stoßtherapie 2–3-mal pro Woche

  • alle 4 Wochen Kontrolle der Werte unter 1. Ggf. häufiger bei pathologischen Werten

Die häufigen Blutbildkontrollen auch im Intervall zwischen intermittierenden Zyklen einer Polychemotherapie sind erforderlich, um den Tiefstwert der Leukozyten und Thrombozyten zu erfassen (Nadir). Bei Abfall der Leukozyten unter 1000/μl oder der Thrombozyten unter 40.000/μl muss die Dosis im nachfolgenden Therapiezyklus auf 75% reduziert werden. Bei Chemotherapie in kurativer Absicht kann auch der nachfolgende Zyklus mit 100%-Dosis und prophylaktischer Gabe von knochenmarkstimulierenden Faktoren (G-CSF, GM-CSF) appliziert werden.

Spezielle Kontrolluntersuchungen während der Behandlung mit bestimmten Zytostatika.

Tabelle 9
Freiname Handelsname (Beispiel) Untersuchung Häufigkeit der Kontrollen
Asparaginase Crasnitin®
  • Blutzucker

  • Fibrinogen

täglich während der Therapie bis zur Normalisierung der Werte
Bleomycin Bleomycinum®
  • Lungenfunktion: Diffusionskapazität

  • Röntgen-Thorax

jeweils nach 90 mg Dosissteigerung
Cisplatin Platinex®
  • Kreatinin-Clearance

  • 99m-Tc-MAG-3-Clearance

  • Magnesium i.S.

  • Audiogramm

  • neurologischer Status

vor jedem neuen Therapiezyklus
Daunorubicin Daunoblastin®
  • Bilirubin i.S.

  • EKG

  • Herzecho oder Herzszintigramm

vor jedem neuen Therapiezyklus
Methotrexat Methotrexat
  • Kreatinin i.S.

  • Kreatinin-Clearance nur bei hochdosierter Gabe

  • MTX-Spiegel während und nach hochdosierter Gabe

vor jedem neuen Therapiezyklus
Vincristin Vincristin
  • Bilirubin i.S.

  • neurologischer Status

vor jedem neuen Therapiezyklus

Verlaufsadaptierte Dosierung der zytostatischen Chemotherapie bei Patienten mit soliden Tumoren im höheren Lebensalter.

Tabelle 10
praktische Empfehlungen für Patienten über 60 (65) Jahre
1. Therapiezyklus: ⅔ der Solldosis in mg/m2 KO oder mg/kg KG
Intervall: 2–3-mal wöchentlich Kontrolle von Leukozyten und Thrombozyten im Blut zur Erfassung des Tiefpunktes (Nadir)
2. Therapiezyklus: Dosisanpassung an Nadir und an Blutbildwerte bei Zyklusbeginn
Intervall usw.: wie oben

Zytostatische Therapie

J. Atta

  • Grundlagen der zytostatischen

  • Chemotherapie B 7.1 – 1

  • Wirkungsweise der Zytostatika B 7.1 – 2

  • Zytostatikaresistenz B 7.1 – 3

  • Indikationen und Besonder- heiten der

  • wichtigsten Zytostatika B 7.1 – 4

  • Zytostatische Kombinationstherapie und

  • allgemeine Toxizität B 7.1 – 5

  • Spezielle Toxizität einiger Zytostatika B 7.1 – 6

  • Chemotherapie im höheren Lebensalter B 7.1 – 7

  • Molekular zielgerichtete Substanzen

  • in der Onkologie B 7.1 – 8

Kernaussagen

  • Zytostatika werden entweder im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte – adjuvant = nach einer Tumor-Operation, neo-adjuvant = vor einer Tumor-Operation, oder als Radiochemotherapie simultan mit Radiotherapie sowie in Sequenz mit Radiotherapie – oder in kurativer oder palliativer Absicht als einzige Therapie-Modalität eingesetzt. Meist besteht eine Zytostatika-Therapie aus einer Kombination verschiedener Substanzen, die häufig auf Grund der Toxizität der Schemata in Chemotherapie-Zyklen eingesetzt werden.

  • Entscheidend für die Wirkung der zytostatischen Therapie ist neben der verabreichten Gesamt-Dosis vor allem die Dosisdichte (Dosis/Zeit), die Dauer der Anwendung und die Sequenz der Anwendung der einzelnen Substanzen. Die Kenntnis pharmakodynamischer, z.B. die Abhängigkeit der Wirkung vom Zellzyklus, und pharmakokinetischer Kennzahlen, z.B. die Resorptions- und Eliminationsgeschwindigkeit sowie die Gewebegängigkeit, der Substanzen sind entscheidend für ihre erfolgreiche Anwendung.

  • Probleme der Zytostatika-Therapie sind die Toxizität und die Resistenzentwicklung. Resistenzentwicklung erfolgt durch Zytostatika-induzierte Veränderungen der Tumorbiologie. Gut untersuchte Mechanismen sind Veränderungen in der Fähigkeit von Tumorzellen zum Substanzausschluss (multi drug resistance, MDR) oder zur Entgiftung.

  • Praktisch alle Zytostatikakombinationen führen zu toxischen Nebenerscheinungen wie Knochenmarkdepression, Immunsuppression, Schleimhautulzerationen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Alopezie, Amenorrhö und Azoospermie.

  • Um die Nebenwirkungen früh zu erfassen, sind neben den routinemäßigen Kontrollen des Blutbildes und ggf. der Elektrolyte, der Retentionswerte und der Leberfunktion vor jeder erneuten Anwendung Zytostatika-spezifische Untersuchungen unerlässlich.

  • Auf Grund der hohen Toxizität, der geringen therapeutischen Dosierungsbreite, und der vielen zu berücksichtigenden patienten- und tumorspezifischen Faktoren bei der Anwendung von Zytostatika sollte die Indikation zu ihrer Anwendung, die Anwendung und die Überwachung der Anwendung nur unter Anleitung von in der medikamentösen Tumortherapie erfahrenen Onkologen erfolgen.

  • Da die zytostatische Therapie in der Regel Teil eines multimodalen Therapie-Konzeptes darstellt, sollte die Indikationsstellung in der Regel in interdisziplinären Arbeitskreisen erfolgen.

Grundlagen der zytostatischen Chemotherapie

Unter Chemotherapie versteht man in der Onkologie eine auf den Tumor und/oder die disseminierte Tumorerkrankung gerichtete Therapie mit zytotoxischen Substanzen (Zytostatika). Im Rahmen der multidisziplinären Aufgabe der Tumortherapie kommt der Chemotherapie neben chirurgischen und strahlentherapeutischen Maßnahmen eine wesentliche Bedeutung zu. Ein Tumor muss bis zu einer Masse von ca. 1 g heranwachsen, bis er mit der zur Verfügung stehenden Bilddiagnostik erfasst werden kann.
  • Diese Tumormasse entspricht etwa 109 Zellen, die ca. 30 Zellteilungen durchlaufen haben (= präklinische Phase).

  • Bis in vivo diese Zellzahl erreicht ist, können u.U. Monate bis Jahre vergehen.

  • Während dieser Zeit des okkulten Tumorwachstums können bereits auf lymphogenem oder hämatogenem Weg Tumorzellen verschleppt werden und ubiquitäre Mikrometastasen bilden.

Die Patienten kommen meist erst mit Krankheitssymptomen zum Arzt, wenn die Tumormasse zwischen 1 und 1000 g oder darüber liegt, eine Größe, die aus nur 10 weiteren Teilungsschritten resultiert (Abb. 1). Je nach Ausdehnung des Primärtumors, seiner Operabilität, Chemo- und Strahlensensibilität oder einer vorhandenen Metastasierung erfolgt die differenzierte Behandlung. Das Behandlungsziel ist eine komplette Remission (CR), d.h. ein Zustand, in dem klinisch keine Tumormasse mehr nachweisbar ist.
Spätere Rezidive oder die Ausbildung von Fernmetastasen aus den vorbestehenden Mikrometastasen treten nach primären chirurgischen oder strahlentherapeutischen Maßnahmen häufig auf. Die adjuvante Chemotherapie – zytostatische Behandlung ohne klinischen Tumornachweis – bietet hier zusätzliche Möglichkeiten, indem versucht wird, Mikrometastasen zu eliminieren. Wenn die Tumorzellzahl auf die Größenordnung von 106 Zellen – ≙ 1 mg Tumormasse – reduziert ist, besteht die Möglichkeit einer endgültigen Heilung, indem die körpereigene Immunabwehr die restlichen Tumorzellen eliminiert.
Während durch operative Maßnahmen ein Tumor in toto entfernt werden kann und auch die Strahlentherapie bei bestimmten Tumoren imstande ist, praktisch alle Zellen des Tumors zu devitalisieren, steht die Chemotherapie vor dem Problem, dass die meisten Zytostatika nur auf proliferierende Zellen, die Wachstumsfraktion, wirken. Da Tumoren aber einen unterschiedlich großen Anteil an temporär ruhenden Zellen, die G0-Fraktion, enthalten, ist es unmöglich, durch eine kurzfristige Chemotherapie einen Tumor ganz zu beseitigen.
  • Eine zytostatische Therapie muss folglich so lange durchgeführt werden, bis jede Tumorzelle mindestens einmal einen Zellteilungszyklus durchlaufen hat und dabei durch die Zytostatika letal geschädigt wurde.

  • Klassische Richtlinien für die Tumorzellreduktion unter zytostatischer Therapie ergeben sich aus dem Logkill-Modell von Skipper und Schabel, das an einer Mäuseleukämie erarbeitet wurde. Unter Annahme einer konstanten Wachstumsfraktion und Zellzykluszeit bleibt der jeweilige Anteil getöteter Zellen pro Therapiezyklus mit einer definierten Zytostatikadosis bei exponentiellem Tumorwachstum konstant (Abb. 2).

  • Folgt man diesem Modell, ist der zeitliche Ablauf der Chemotherapie, das Timing, entscheidend wichtig.

    • Ein optimales Timing führt zu einer stetigen Reduktion der Tumormasse, im Idealfall zum gänzlichen Verschwinden des Tumors (ausgezogene Linie).

    • Ein zu früher Abbruch der Therapie bei klinischer Remission würde einem Frührezidiv mit erneuter Progression gleichkommen (punktierte Linie b).

    • Würde man bei der angenommenen Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors das Zeitintervall zwischen den einzelnen Therapiestößen verdoppeln, käme es auf längere Sicht zu keiner Reduktion der Tumormasse. Im Intervall wächst genauso viel Tumormasse nach, wie durch einen Chemotherapiestoß zerstört wird.

    • Der Verlauf der strichpunktierten Linie (c) entspricht einem Tumorwachstum, das sich durch Chemotherapie nicht weiter beeinflussen lässt.

    • Unter klinischen Bedingungen kommt es nach anfänglichem Ansprechen auf die Therapie häufig zur erneuten Tumorprogression trotz konstanter Dosisintensität der Zytostatikagabe. Dies ist am ehesten zurückzuführen auf das Vorhandensein primär resistenter oder induziert-resistenter Subklone, die fortgesetzt wachsen.

Die Zuordnung verschiedener maligner Erkrankungen zu unterschiedlichen Gruppen je nach ihrer Prognose zeigt Tabelle 1.
Neben der oben erwähnten Einbettung der zytostatischen Therapie in multimodale Therapiekonzepte, zum Beispiel als adjuvante Therapie, können Zytostatika auch als alleinige Therapiemodalität eingesetzt werden. Dann ergibt sich die Therapieindikation unter anderem aus der Wirksamkeit in einer gegebenen Situation:
  • Die kurative zytostatische Chemotherapie ist die

    Behandlung manifester lokaler und/oder metastatischer Tumormassen. Das Ziel ist die Heilung des Patienten. Allerdings gibt es nur wenige Tumorarten, bei denen die Heilung durch Chemotherapie häufig ist. In der Bundesrepublik Deutschland können jährlich ca. 10.000 Patienten durch Zytostatika geheilt werden. Dies entspricht ca. 6% der erwarteten tumorbedingten Todesfälle.

  • Bei der palliativen zytostatischen Chemotherapie

    lassen sich selten anhaltende Remissionen erzielen. Die Remissionen sind nur von kurzer Dauer. Entscheidend ist die Erhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität durch Linderung von Schmerzen, Atemnot oder anderen tumorbedingten Symptomen.

  • Eine weitere Gruppe von Tumoren ist häufig chemotherapieresistent. Für diese Tumorentitäten liegt im metastasierten Stadium derzeit kein allgemein zu empfehlendes Behandlungskonzept vor. Diese Tumorarten sind jedoch Gegenstand der Therapieforschung und der Erprobung neuer Medikamente und Strategien.

Wirkungsweise der Zytostatika

Die Wirkprinzipien der Zytostatika stehen im engen Zusammenhang mit Zellteilungsvorgängen und ihrer Kinetik.
  • Nachdem eine Zelle aus einer Zellteilung hervorgegangen ist, beginnt der nächste Zellteilungszyklus:

    • die postmitotische Ruhephase G1. G steht für engl. gap = Lücke, Unterbrechung

    • DNA-Synthese-Phase (S) unter Verdoppelung des Chromosomensatzes

    • die prämitotische Ruhephase (G2)

    • zum Schluss die Mitosephase (M).

  • Am Ende der Mitosephase sind zwei neue Zellen entstanden, die entweder im proliferierenden Kompartiment (P) der Tumorzellen verbleiben oder in das ruhende (Q = quiescent) Kompartiment übergehen können.

    • Die Zellen des ruhenden Kompartiments werden auch G0-Zellen genannt.

    • Das G1/G0-Verhältnis beschreibt den Anteil der Gesamtzellpopulation, die der Wachstumsfraktion entspricht.

Innerhalb des Zellteilungszyklus greifen die Zytostatika in spezifischer Weise an definierten Stellen ein.
  • Die Alkylanzien (Tab. 2) führen zur kovalenten Verknüpfung von Basen der DNA innerhalb eines Stranges (intrastrand cross-link) oder zur Brückenbildung zwischen den DNA-Strängen (interstrand cross-link) und verhindern so die identische Reduplikation, zu deren ordnungsgemäßem Ablauf die DNA-Doppelstränge voneinander getrennt werden müssen.

  • Die zytostatisch wirksamen Antibiotika (Tab. 3) schieben sich zwischen die Windungen der DNA-Stränge (Interkalation) und verhindern die Verdoppelung durch die DNA-Polymerase. Ebenso verhindern einige Antibiotika, z.B. Bleomycin, Reparaturmechanismen an der DNA.

  • Für die DNA-Synthese und -Reparatur essenzielle Enzyme (Topoisomerasen I und II), haben die Funktion, die Konformation der DNA zu kontrollieren. Die chromosomale Verdrillung (supercoiling) der DNA wird durch diese Enzyme aufgehoben, indem durch temporäre Bindung an die DNA reversible Brüche an Einzelstrang-DNA (Topoisomerase I) bzw. Doppelstrang-DNA (Topoisomerase II) katalysiert werden. Beide Prozesse bewirken eine Relaxation der DNA. Topoisomerase-Hemmstoffe führen zu irreversiblen Bruchstellen an der DNA, indem der DNA-Bindungskomplex stabilisiert wird.

    • Podophyllotoxine, z.B. Etoposid, hemmen die Aktivität der Topoisomerase II.

    • Die neue Wirkstoffklasse der Camptothecine, z.B. Topotecan und Irinotecan, hemmen die Topoisomerase I.

  • Vinca-Alkaloide (Tab. 4), z.B. Vinorelbin, Vinblastin, Vincristin und Vindesin, führen zu einer Blockade der Tubulinpolymerisation aus a- und b-Tubulinen. Durch die Störungen im Bereich der Mikrotubuli wird die Ausbildung des Spindelapparates verhindert, die schon in der S-Phase beginnt. Dadurch wird die Trennung der Chromosomensätze in der Mitose unmöglich. Die Zellen bleiben in der Metaphase der Mitose stecken.

  • Die Taxane, z.B. Paclitaxel und Docetaxel, interferieren mit der strukturellen Reorganisation bereits gebildeter Mikrotubuli, indem sie deren Depolymerisation verhindern. Die Überladung der Zellen mit mikrotubulären Elementen resultiert ähnlich wie bei den Vinca-Alkaloiden in einer Arretierung der Zellen mit Akkumulation in der G2- und M-Phase des Zellzyklus.

  • Am besten definiert ist der Wirkungsmechanismus der Antimetaboliten (Tab. 5). Der Folsäureantagonist Methotrexat, die Purin- und Pyrimidinanaloga (6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, 5-Fluorouracil, Gemcitabin und Cytosinarabinosid), der Hydroxyharnstoff sowie das Dacarbazin hemmen mehrere verschiedene Schlüsselenzyme der Purin- und Pyrimidin-de-novo-Synthese sowie der DNA- und RNA-Synthese. Außerdem können die Purin- und Pyrimidinantagonisten als falsche Basen in die DNA oder RNA eingebaut werden.

Die Zuordnung der Zytostatikawirkung zu einer bestimmten Phase des Zellzyklus wird erschwert durch die pleiotrope Wirkung an verschiedenen Zielstrukturen sowie die beobachtete Latenzzeit bis zur Wirkungsentfaltung. Vereinfachend kann man sagen:
  • Die Alkylanzien und die Antibiotika sind mehr oder weniger in allen Phasen des Zellteilungszyklus wirksam. Sie sind also phasenunspezifisch.

  • Die Vinca-Alkaloide und Taxane wirken in oder kurz vor der M-Phase.

  • Am strengsten phasenspezifisch ist die Wirkung der Antimetaboliten, die sich praktisch nur in der S-Phase entfalten kann.

Zytostatikaresistenz

Resistenz kann auf dem unterschiedlichen Proliferationsverhalten der Tumorzellen beruhen (zellkinetische Resistenz).
Nach Exposition gegen antineoplastische Substanzen werden bei unterschiedlichen Einzelsubstanzen unterschiedliche Resistenzmechanismen beobachtet. Meist handelt es sich dabei um Veränderungen in den molekularen Zielstrukturen, die durch das Zytostatikum in ihrer Aktivität verändert werden, beispielsweise die Erhöhung der Enzymaktivität, die durch ein Zytostatikum verringert wird oder Ähnliches.
Daneben sind Resistenzmechanismen beschrieben, die auf viele verschiedene Zytostatika wirken, wie Veränderungen in der Menge oder Effizienz von Transportproteinen (multi drug resistance protein = MDR oder MRP), die Zytostatika aus der Zelle schleusen oder von Entgiftungsmechanismen.
All diese Mechanismen führen klinisch dazu, dass bis auf ganz wenige Ausnahmen alle Tumoren bei lang anhaltender Anwendung von Zytostatika-Kombinationen, die nicht zu ihrer Eradikation führen, eine sekundäre Resistenz entwickeln. Daher ist es bei jeder kurativen Anwendung einer zytostatischen Tumortherapie entscheidend, dass die initiale Therapie optimal geplant und angewandt wird, bevor sekundäre Resistenzen entstehen können. Therapie-Pausen oder andere Maßnahmen, die zu einer Verminderung der geplanten Dosis-Dichte führen, sind daher bis auf ganz wenige Ausnahmen unbedingt zu vermeiden.

Indikationen und Besonder- heiten der wichtigsten Zytostatika

In der Tabelle 6 ist eine Auswahl der wichtigsten Zytostatika mit Indikationsgebieten und Besonder- heiten zusammengefasst. Dosisangaben wurden bewusst nicht aufgenommen, da für jeden Tumor, jede Applikationsart und jede Kombination besondere Regeln gelten. Individuelle Dosierungen für den betreffenden Patienten beziehen sich entweder
  • auf das Körpergewicht (Dosis/kg KG) oder

  • auf die Körperoberfläche (Dosis/m2 KO), die aus Körpergröße und -gewicht auf einfache Weise mit Hilfe von Nomogramm-Schiebetafeln ermittel wird.

Dosismodifikationen entsprechend der Leukozyten- und Thrombozytenzahl im peripheren Blut oder der Kreatinin- oder Bilirubinkonzentration im Serum erfolgen nach den in Tabelle 7 gegebenen Richtlinien.
  • Als eine allgemeine Empfehlung sollte gelten, dass Zytostatika bei Organfunktionsstörungen dosisreduziert verabreicht werden müssen.

  • Als Richtlinie kann dabei gelten, dass bei der ersten Therapie nur 50% der errechneten Solldosis verabreicht wird.

  • Im Anschluss an eine Zytostatika-Anwendung ist es erforderlich, 2–3-mal wöchentlich die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen im peripheren Blut des Patienten zu bestimmen, um die niedrigsten Werte (Nadir) im Intervall vor der nächsten Chemotherapie zu ermitteln.

    • Wenn hier 2000 Leukozyten/μl und/oder 70.000 Thrombozyten/μl nicht unterschritten werden, kann im nachfolgenden Therapiezyklus die Dosis der Zytostatika um 25% gesteigert werden.

    • Fallen die Leukozyten- bzw. Thrombozytenwerte aber unter 1000/μl und/oder unter 40.000/μl ab, muss die Dosis weiter reduziert oder die Therapie abgebrochen werden.

CAVE

! Überdosierungen sind schwerwiegende Komplikationen bei einer Therapie mit Zytostatika.

Die Dialysierbarkeit von Zytostatika, z.B. MTX, 5-FU, MMC, CTX, IFO, ALK, BCNU und DTIC, ist ein wichtiges Kriterium zur Entscheidung, welche Vorgehensweise bei toxischen Überdosierungen zu wählen ist. Keine etablierten Richtlinien gibt es für die Applikationsweise und Dosierung bei Patienten, die aufgrund einer Niereninsuffizienz im chronischen Dialyseprogramm stehen. Wenn in diesen Fällen wegen einer chemotherapiesensitiven Tumorerkrankung die Indikation für eine zytostatische Therapie besteht, kann in der Praxis folgendermaßen vorgegangen werden:
  • Die dialysierbaren Zytostatika sollten nicht unmittelbar vor einer Hämodialyse gegeben werden. Am besten für die Applikation ist der Tag nach Dialyse geeignet.

  • Beim ersten Chemotherapiezyklus sollte man sich auf 50% der Solldosis beschränken.

  • Dosismodifikationen im weiteren Verlauf können entsprechend den Nadirwerten für Leukozyten und Thrombozyten vorgenommen werden (s. o.).

Zytostatische Kombinationstherapie und allgemeine Toxizität

Zytostatika kommen oft in verschiedensten Kombinationen mit zwei oder mehr Medikamenten zum Einsatz.

Als Faustregel gilt:

Praktisch alle Zytostatikakombinationen führen zu toxischen Nebenerscheinungen wie Knochenmarkdepression, Immunsuppression, Schleimhautulzerationen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Alopezie, Amenorrhö und Azoospermie.

Für die Dokumentation der Nebenwirkungen verschiedener Zytostatika und Zytostatikakombinationen in Abhängigkeit von Dosis und Zeitdauer der Behandlung wurde von der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) ein Formblatt (EORTC Systemic Therapy Checklist) erstellt, das alle Richtlinien für die Beurteilung der Toxizität enthält.

EORTC Systemic Therapy Checklist:

Fax: +32-2-772 35 45.

Eine intermittierende Therapie, sogenannter Chemotherapiezyklus, wird bevorzugt, da sie nicht so ausgeprägt immunsuppressiv wirkt wie eine Dauertherapie. In den meist 2–4-wöchigen therapiefreien Intervallen können sich Immunsystem und Knochenmark regenerieren.
Tabelle 8 gibt eine Übersicht über die Laboruntersuchungen, die vor und während einer zytostatischen Behandlung generell erforderlich sind.
Bei versehentlicher paravenöser Applikation verursachen einige Zytostatika, z.B. ADM, CIS-PT und VCR, schwere lokale Nekrosen, die nur sehr langsam abheilen oder nur chirurgisch mit Exzision und Hauttransplantation beherrscht werden können.

Als Faustregel gilt:

Zur Vermeidung schwerer Komplikationen werden diese Zytostatika in den Schlauch einer laufenden Infusion appliziert, deren regelrechte intravenöse Lage durch die Tropfgeschwindigkeit kontrolliert wird.

Kommt es trotzdem zu einem Zytostatikaextravasat:
  • Die Infusion muss sofort abgebrochen werden.

  • Subkutane Instillationen von Prednisolon oder Dexamethason sowie von Heparin hemmen die lokale Entzündungsreaktion und vermeiden den Verschluss von Gefäßen durch Thrombosen.

  • Äußerlich soll für mindestens 1 Stunde gekühlt werden.

Da Zytostatika potenziell mutagen sind, soll während einer Zytostatikatherapie und bis 6 Monate nach Therapieende sowohl bei der Frau als auch beim Mann eine strenge Kontrazeption durchgeführt werden.
In Bezug auf Spätfolgen der Zytostatika ist aufgrund bisheriger Nachbeobachtungen mit einer nicht zufälligen Häufung von Zweittumoren und akuten Leukämien zu rechnen; insbesondere nach einer Therapie mit Alkylanzien und zusätzlicher Bestrahlung, z.B. bei Patienten mit Morbus Hodgkin.

Spezielle Toxizität einiger Zytostatika

Als Faustregel gilt:

Um die Nebenwirkungen früh zu erfassen, sind neben den routinemäßigen Kontrollen des Blutbildes und ggf. der Elektrolyte, der Retentionswerte und der Leberfunktion vor jeder erneuten Anwendung bei bestimmten Zytostatika spezielle Untersuchungen unerlässlich. Eine Übersicht findet sich in Tabelle 9.

Doxorubicin
Doxorubicin (Adriamycin) weist eine akute dosisunabhängige Kardiotoxizität auf, die sich in Herzrhythmusstörungen äußert, und eine chronische, dosisabhängige Kardiotoxizität, die zu einer therapierefraktären hydropischen Herzinsuffizienz führen kann.
  • Die Häufigkeit dieser kongestiven Kardiomyopathie liegt bei Einhaltung der Grenzdosis von maximal 550 mg/m2 KO unter 5%, steigt aber darüber sprunghaft an.

  • Durch regelmäßige echokardiographische (Herzecho) oder radionuklidangiographische (Herzszintigramm) Untersuchungen kann evtl. frühzeitig das Nachlassen der linksventrikulären Kontraktionskraft erfasst werden. Die nichtinvasiven Verfahren sind aber nur von eingeschränktem diagnostischem Wert.

  • Umstritten ist die Frage, ob sich die Manifestation der chronischen Doxorubicin-Kardiomyopathie durch frühzeitige Digitalisierung oder andere Substanzen, z.B. Kalziumantagonisten oder Vitamin E, schon zu Beginn der Adriamycintherapie verhindern oder verzögern lässt.

Für die neueren Anthracyclin- und Anthrachinonderivate, z.B. Epirubicin und Mitoxantron, gelten andere Grenzdosen (Tab. 9) aufgrund ihrer geringeren kardiotoxischen Wirkung.
Cisplatin
Eine Besonderheit ist die Schädigung der Nierentubuli durch Cisplatin, die durch forcierte Diurese mit Mannitol verhindert werden kann.
  • Unter einer täglichen Dauerinfusion von 3 l Flüssigkeit/m2 KO erhalten die Patienten vor der Cisplatingabe 60 ml 20-prozentiges Mannitol als Bolus, danach 6 Stunden lang jeweils 50 ml/h als Infusion.

  • Oft genügt es auch, die forcierte Diurese durch die Flüssigkeitszufuhr allein aufrechtzuerhalten und eine Wasserretention durch Gabe von Furosemid (Lasix®) auszugleichen.

  • Eine zusätzliche Protektion der Niere wird erreicht durch erhöhte Kochsalzkonzentrationen, z.B. Gabe von Cisplatin in 500 ml 3-prozentigem NaCl.

Zu beachten sind außerdem die Ototoxizität – Audiogramm – und die Neurotoxizität – Magnesiummangel? – des Cisplatins.
Bleomycin
Die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose, deren Ursache möglicherweise Mikroembolisierungen der Lungengefäße aufgrund von Intimaschäden sind, kann evtl. durch niedrigdosierte Heparingaben mit 10.000–15.000 IE/Tag verhindert werden.
Cyclophosphamid und Ifosfamid
Eine therapielimitierende hämorrhagische Zystitis unter hochdosierter Cyclophosphamid- und Ifosfamidtherapie kann durch Mesna, z.B. Uromitexan®, verhindert werden.
Eine dreimalige i.v. Gabe von jeweils 20% der Cyclophosphamid- oder Ifosfamiddosis bei Therapiebeginn und nach 4 und 8 Stunden stellt eine zuverlässige Prophylaxe der Zystitis dar.
Nach wiederholter hochdosierter Ifosfamidgabe auch in Kombination mit anderen nephrotoxischen Zytostatika, z.B. Cisplatin, kann sich ein Nierentubulusschaden manifestieren, ähnlich der renalen tubulären Azidose beim Fanconi-Syndrom.
Die Ifosfamid-assoziierte Enzephalopathie kann mit reversiblen Komazuständen einhergehen. Im Akutfall wird die Gabe von 2-prozentiger Methylenblaulösung 50 mg intravenös als 2-Minuten-Bolus empfohlen.
6-Mercaptopurin
Zu schweren toxischen Wirkungen kann die Akkumulation von 6-Mercaptopurin bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol führen: Blockierung des Abbaus von 6-Mercaptopurin über die Xanthinoxidase, die durch Allopurinol gehemmt wird.
Gegebenenfalls muss die Dosis von 6-Mercaptopurin auf ein Drittel bis ein Viertel reduziert werden, wenn gleichzeitig Allopurinol, z.B. Zyloric®, gegeben wird.
Vinca-Alkaloide
Bei einer durch Vinca-Alkaloide hervorgerufenen Polyneuropathie kann eine Behandlung mit α-Liponsäure, z.B. Thioctacid®, versucht werden. Die Wirkung der prophylaktischen Gabe ist nicht bewiesen.
Mit einer verstärkten Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide muss bei Bilirubinerhöhungen über 2,0 mg/dl gerechnet werden.
Methotrexat
Eine Sonderstellung unter den Zytostatika nimmt das Methotrexat ein. Als einziges Zytostatikum besitzt dieser Folsäureantagonist ein echtes Antidot: Citrovorumfaktor (Leucovorin®), das bei toxischen Reaktionen oder bei Überdosierungen effektiv eingesetzt werden kann. Dieses Prinzip hat man sich auch bei der sogenannten Hochdosis-Methotrexattherapie, z.B. beim osteogenen Sarkom, zunutze gemacht. Dabei reichen relativ geringe Mengen von Leucovorin® im Anschluss an die für den Antitumoreffekt notwendigen hohen Methotrexatdosen aus, um die normalen, schnell proliferierenden Wechselgewebe vor einer zytostatischen Wirkung zu schützen, jedoch nicht die Tumorzellen.
Bei zusätzlichen Verteilungsräumen – Pleuraerguss, Aszites, sogenannter Third-space – besteht die Gefahr einer kumulierten Toxizität, da die Halbwertszeit bis auf das 4-fache verlängert sein kann.
Als eine sehr seltene Komplikation der hochdosierten Methotrexattherapie tritt die sogenannte Leukenzephalopathie auf. Ein besonderes Risiko besteht bei der Kombination von Methotrexat mit einer Bestrahlung des ZNS, unabhängig davon, in welchem zeitlichen Zusammenhang beide Maßnahmen stehen.

Chemotherapie im höheren Lebensalter

Bei gutem Allgemeinzustand und normaler Funktion der wichtigsten Organsysteme wie Niere, Leber, Knochenmark und Herz-Kreislauf können aggressive Chemotherapien auch bei Patienten über 60 Jahre verabreicht werden, wenn auch oft dosisreduziert auf Grund der hohen Toxizität und Komplexität der Anwendung von Zytostatika.
Bei älteren Patienten mit eingeschränkten Organfunktionen sollte die Indikation zur zytostatischen Chemotherapie nur von erfahrenen Onkologen gestellt werden.
Bei älteren Patienten ist die Knochenmarktoxizität schwieriger prospektiv abschätzbar, hier gelten die in Tabelle 10 aufgeführten Regeln. Bei diesen Patienten ist es besonders wichtig, engmaschige Kontrollen der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen durchzuführen. Es erfolgt die Dosisanpassung an den Nadir und an die Blutbildwerte vor Beginn eines neuen Therapiezyklus.

CAVE

! Bei der Dosisberechnung in Bezug auf Körpergewicht oder Körperoberfläche muss der erhöhte Fettanteil an der Körpermasse bei älteren Patienten berücksichtigt werden. Der relative Fettanteil nimmt im Alter um 15–20% zu. Dieser Teil des Körpergewichts muss bei der Dosisberechnung pro Kilogramm oder bei der Bestimmung der Körperoberfläche abgezogen werden.

Molekular zielgerichtete Substanzen in der Onkologie

In den vergangenen Jahren ist eine Vielzahl neuer Substanzen entwickelt und in die medikamentöse Therapie von Tumoren eingeführt worden, bei denen es sich nicht mehr um zytostatische Therapien im engeren Sinne handelt, sondern vielmehr Besonder- heiten der Tumorzelle hinsichtlich ihrer Zelloberfläche, genetischer Konstitution und Signaltransduktion als Grundlage des Wirkprinzips ausgenutzt werden. Unter diesem Paradigma der zielgerichteten Therapie werden heute so verschiedenartige Prinzipien wie Antikörper, Tyrosinkinaseninhibitoren, immunmodulierende Substanzen, Angiogeneseinhibitoren und die sogenannten epigenetischen Therapien subsumiert.
Zunehmend zeigt sich, dass die klinische Wirksamkeit solcher Therapeutika in noch viel höherem Maß als die Zytostatikatherapie von der Anwendung beim richtigen Patienten abhängt.
Die Substanzen werden mit klar definierten molekularbiologischen Zielstrukturen entwickelt und ihre erfolgreiche Anwendung ist daher meist abhängig von molekular definierten Eigenschaften der behandelten Tumoren.
  • So ist die Behandlung von B-Linien-Lymphomen mit einer Kombination von Rituximab und Zytostatikatherapie nur erfolgreich, wenn die Lymphomzellen CD20, das vom Antikörper erkannte Antigen, auf ihrer Oberfläche aufweisen.

  • Die erfolgreiche Behandlung von Mammakarzinomen mit Trastuzumab ist abhängig von der Expression von HER2 auf der Oberfläche der Mammakarzinomzellen.

  • Auch für dern erfolgreichen Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren, die die onkogene Signaltransduktion in Tumorzellen hemmen sollen, ist die Aktivierung der Zielstruktur der Substanz, gegen die sie entwickelt wurde in dem gegebenen Tumor Voraussetzung.

    • So reagieren nahezu alle Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie auf die Behandlung mit dem Bcr-Abl-Inhibitor Imatinib mit einer hämatologischen Remission der Erkrankung, da alle Patienten in ihren Leukämiezellen Bcr-Abl aufweisen.

    • Dagegen können Patienten mit Lungenkarzinom nur dann erfolgreich mit dem EGFR-Inhibitor Gefitinib behandelt werden, wenn ihre Tumoren eine aktivierende Mutation in diesem Rezeptor aufweisen, was in Europa nur für etwa 10% der Patienten mit dieser Erkrankung zutrifft.

Die molekulare Diagnostik von Tumorerkrankungen wird also zunehmend wichtig, um den Patienten diese neuen teuren Medikamente zukommen lassen zu können, die von ihnen wahrscheinlich profitieren werden und um den Patienten die Nebenwirkungen und Kosten dieser Substanzen nicht zuzumuten, deren Ansprechwahrscheinlichkeit sehr gering ist.
Für eine Diskussion der Wirkungen und Nebenwirkungen, der Entwicklung und Indikationen dieser Substanzen wird auf entsprechende Fachliteratur verwiesen.

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