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B978-3-437-22453-9.00028-4

10.1016/B978-3-437-22453-9.00028-4

978-3-437-22453-9

Nomogramm

[A300]

Numerische Ratingskala (NRS)

[L157]

Verbale Ratingskala (VRS)

[L157]

Verbale Analogskala (VAS)

[L157]

Thrombemboliehäufigkeit ohne prophylaktische Maßnahmen

Tab. 28.1
Kategorie Unterschenkelthrombose Proximale Thrombose Klinische Lungenembolie Tödliche Lungenembolie
Höchstes Risiko 40–80 % 10–20 % 4–10 % 1–5 %
Hohes Risiko 20–40 % 4–8 % 2–4 % 0,4–1,0 %
Mittleres Risiko 10–20 % 2–4 % 1–2 % 0,1–0,4 %
Niedriges Risiko ca. 2 % ca. 0,4 % ca. 0,4 % ca. 0,002 %

Therapeutische Heparinisierung mit unfraktioniertem Heparin nach aPTT

Tab. 28.2
aPTT Unfraktioniertes Heparin Kontrolle der aPTT
Beginn Normal 80 IE/kg KG Bolus, dann 18 U/kg KG/h Nach 6 h
Dann nach aPTT < 35 Sek. 80 IE/kg KG Bolus, dann um 4 U/kg KG/h erhöhen Nach 6 h
35–45 Sek. 40 IE/kg KG Bolus, dann um 2 U/kg KG/h erhöhen Nach 6 h
46–70 Sek. Unverändert Am nächsten Tag
71–90 Sek. Infusion um 2 IE/kg KG/h vermindern Am nächsten Tag
> 90 Sek. 1 h pausieren, dann um 3 IE/kg KG/h vermindern Nach 6 h
Beispiel für 70kgKG Normal Initialer Bolus 5600 IE, dann 10.000 IE/50 ml NaCl 0,9 % mit 6 ml/h Nach 6 h, weiter nach aPTT

Heparine (Beispiele) zur Thrombembolieprophylaxe und Therapie der tiefen Venenthrombose, tiefeVenenthrombose, tiefeVenenthrombose

Tab. 28.3
Wirkstoff Handelsname Dosierung zur Thrombembolieprophylaxe Therapie der tiefen Venenthrombose
Mittleres Risiko Hohes Risiko Höchstes Risiko
Heparin Heparin-Na.® Liquemin® 3 × 5000 IE/d s. c. 3 × 5000–7500 IE/d s. c.; bei Adipositas 3 × 10.000 IE/d s. c. Nicht empfohlen 800–1200 IE i. v./h als Dauerinfusion oder 25.000 IE verteilt auf 2–3 Einzeldosen/d s. c.
Certoparin MonoEmbolex® 1 × 3000 IE/d s. c. 1 × 3000 IE/d s. c.; Beginn 2 h vor OP 2 × 8000 IE/d s. c.
Dalteparin Fragmin® 1 × 2500 IE/d s. c. 2 h vor u. 6–10 h nach OP 2.500 IE s. c., oder 12 h vor u. 12 h nach OP 5000 IE s. c.; dann 1 × 5000 IE/d s. c. 2 × 100 IE/kg KG/d s. c. (max. 2 × 10.000 IE)
Enoxaparin Clexane® 1 × 2000 IE/d s. c. 1 × 4000 IE/d s. c., Beginn 12 h vor OP 2 × 100 IE/kg KG/d s. c.
Nadroparin Fraxiparin® 1 × 2850 IE/d s. c. 12 h vor u. 12 h nach OP 0,2 ml (< 50 kg), 0,3 ml (50–69 kg) bzw. 0,4 ml (≥ 70 kg) s. c., danach 1 ×/d, ab 4. d 0,3 ml (< 50 kg), 0,4 ml (50–69 kg), 0,6 ml (≥ 70 kg) 1 ×/d s. c. 2 × 85 IE/kg KG/d s. c.
Tinzaparin Innohep® 1 × 3500 IE/d s. c. 1 × 175 IE/kg KG/d s. c.

International Normalized Ratio (INR)INR (International Normalized Ratio)

Tab. 28.4
INR-Wert Quick-Wert
1,0 100 %
ISI: International Sensitivity Index
1,5–2,5 ca. 50–30 %
2,0–3,0 ca. 35–25 %
3,0–4,5 ca. 25–15 %

INR = Internationaler Standard zur Therapieüberwachung der Kumarinderivate (standardisiert mit WHO-Referenz-Thromboplastin)

Angabe unter Vorbehalt, da Quick-Wert aufgrund unterschiedl. Qualität der in verschiedenen Test-Kits benutzten Thromboplastine schwankt u. daher die exakte Umrechnung von Quick in INR nur in Kenntnis des verwendeten Testsystems mögl. ist; ggf. im Hauslabor erfragen

Komplikationsmanagement bei oraler Antikoagulation

Tab. 28.5
Situation Vorgehen Wirkungseintritt
INR erhöht, aber <5,0, keine Blutung Nächste Gaben aussetzen, Dosis reduzieren
INR 5,0 bis <9,0, keine Blutung Vit. K1 1–2 mg p. o. (1–2 Tr. Konakion®) oder Vit. K1 1–2 mg langsam (10–20 Min.) i. v. (Konakion® MM), nächste Gaben aussetzen, Dosis reduzieren Nach > 8–16 h, sign. Effekt auf INR nach 24 h
INR ≥9, keine Blutung Vit. K1 5–10 mg p. o. oder Vit. K1 3 mg langsam i. v., Kontrolle der INR alle 6 h, ggf. erneut Vit. K1, nächste Gaben aussetzen, Dosis reduzieren Nach > 8–12 h, sign. Effekt auf INR nach 24–48 h
INR >20, keine Blutung Vit. K1 10 mg wiederholt alle 12 h langsam i. v., evtl. PPSB i. v., INR alle 6 h kontrollieren, nächste Gaben aussetzen, Dosis reduzieren Nach > 8–12 h, sign. Effekt auf INR nach 24–48 h, bei PPSB-Gabe sofort
Elektive OP, keine Blutung Wenn Absetzen versäumt: Vit. K1 1–2 mg p. o. oder langsam (10–20 Min.) i. v., INR-Kontrolle vor OP u. alle 6 h Nach > 8–16 h, sign. Effekt auf INR nach 24 h
Relevante Blutung oder Notfall-OP PPSB i. v. u. Vit. K1 10 mg wiederholt alle 12 h i. v., INR alle 6 h kontrollieren, nächste Gaben aussetzen Sofort

1 E PPSB/kg KG i. v. hebt Quick-Wert um ca. 1 %, falls nicht verfügbar 10–20 ml/kg KG FFP

WHO-Stufen-Schema zur Schmerztherapie Schmerz:WHO-Stufenschema

Tab. 28.6
Stufe I
Mäßige Schmerzen
Stufe II
Starke Schmerzen
Stufe III
Stärkste Schmerzen
Nichtopioidanalgetikum±
Koanalgetikum
Niederpotentes Opioidanalgetikum ± Nichtopioidanalgetikum ± Koanalgetikum Hochpotentes Opioidanalgetikum ± Nichtopioidanalgetikum ± Koanalgetikum

Saure Nichtopioidanalgetika (nichtsteroidale Antiphlogistika)ParecoxibIndometacinIbuprofenEtoricoxibDiclofenacCelecoxibAcetylsalicylsäure

Tab. 28.7
Wirksubstanz Dosierung (mg) Max. Tagesdosis (mg)
Nicht selektive COX-Hemmer Acetylsalicylsäure 500–1000 3000
Ibuprofen 400–800 2400
Indometacin 25–50 150
Diclofenac 50–75 150
Selektive COX-2-Hemmer Celecoxib 100–200 400
Etoricoxib 60–90 60–90
Parecoxib 40 80

Selektiver COX-2-Hemmer; nur retardiert im Handel

Nicht saure ParacetamolMetamizolNichtopioidanalgetika

Tab. 28.8
Wirksubstanz Dosierung (mg) Max. Tagesdosis (mg)
Paracetamol 500–1000 4000
Metamizol 500–1000 4000

Nichtopioide ohne antipyretische und antiphlogistische FlupirtinWirkung

Tab. 28.9
Wirksubstanz Dosierung (mg) Max. Tagesdosis (mg)
Flupirtin 100 600

Niederpotente Opioidanalgetika (WHO-Stufe II)TramadolTilidinNaloxon

Tab. 28.10
Wirksubstanz Anwendungsweg Einzeldosis (mg) Max. Tagesdosis (mg) Besonderheiten
Tramadol p. o., i. v., i. m., s. c. 50–100 600 Häufig Übelkeit, selten Obstipation
Tilidin/Naloxon p. o. 50–100 600 Nebenwirkungen selten, sehr gute Verträglichkeit

Hochpotente Opioidanalgetika (WHO-Stufe III)PiritramidPethidinOxycodonMorphinLevomethadonHydromorphonFentanylBuprenorphin

Tab. 28.11
Wirksubstanz (nur auf BtM-Rezept!) Anwendungswege
Morphin p. o., i. v., s. c., rektal, epidural, i. m., i. t.
Oxycodon p. o.
Piritramid i. v., s. c., i. m.
Hydromorphon p. o., i. v., s. c., rektal
Fentanyl i. v., transdermal
Buprenorphin Sublingual, i. v., s. c., transdermal, i. m.
Levomethadon p. o., i. v., s. c., i. m.
Pethidin i. v., s. c., i. m.

Äquivalenzdosen verschiedener Opioide TramadolTilidinPethidinMorphinHydromorphonBuprenorphin

Tab. 28.12
Tramadol, Tilidin Morphin Oxycodon Hydromorphon Pethidin Buprenorphin Fentanyl
0,2 1 5 10 10 75 100

Oxycodon wird wegen der sehr variablen Dosierungsmöglichkeiten (ab 5 mg entsprechend 125 mg Tilidin oder Tramadol) sowohl der Stufe II als auch der Stufe III zugeordnet, ist allerdings BtM-rezeptpflichtig

Koanalgetika – Antidepressiva

Tab. 28.13
Wirksubstanz Wiksame Dosis (mg) Maximaldosis (mg)
Amitriptylin 50–75 150
Clomipramin 50–75 150
Duloxetin 60 120

Koanalgetika – Antikonvulsiva

Tab. 28.14
Wirksubstanz Tagesdosis (mg) Maximaldosis (mg) Wirkmechanismus Nebenwirkungen
Carbamazepin 600–1200 (einschleichend dosieren) 1400 Na+-Kanal-Blockade Müdigkeit, Hautausschlag, Hyponatriämie, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen, Blutbildveränderungen, Leberenzymerhöhung
Gabapentin 1200–2400
(einschleichend dosieren)
3600 Ca2+-Kanal-Blockade Müdigkeit, Schwindel, Ödeme, gute Verträglichkeit
Pregabalin 150–250 (einschleichend dosieren) 600 Ca2+-Kanal-Blockade Weniger NW als bei Gabapentin

Bisphosphonate

Tab. 28.15
Wirksubstanz Dosierung
Alendronat 10 mg/d p. o. oder 70 mg/Wo. p. o.
Risedronat 5 mg/d p. o. oder 35 mg/Wo. p. o.
Ibandronat 150 mg/Mon. p. o. oder 3 mg alle 3 Mon. i. v.
Zoledronat 5 mg i. v./J.

Problemfälle der Arzneitherapie

Gabriel Hundeshagen

Maxim Kochergin

Hartwig Nürnberger

Robert Pfitzmann

Guido Schumacher

Klaus Weber

  • 28.1

    Körperoberfläche bei Erwachsenen Hartwig Nürnberger undGuido Schumacher738

  • 28.2

    Arzneimittelinteraktionen Hartwig Nürnberger undGuido Schumacher739

  • 28.3

    Antikoagulation Robert Pfitzmann und Klaus Weber739

    • 28.3.1

      Direkte und indirekte Thrombininhibitoren741

    • 28.3.2

      Kumarinderivate751

    • 28.3.3

      Thrombozytenaggregationshemmer755

    • 28.3.4

      Thrombolyse758

  • 28.4

    Medikamentöse Schmerztherapie Gabriel Hundeshagen, Maxim Kochergin und Hartwig Nürnberger760

    • 28.4.1

      Grundlagen761

    • 28.4.2

      Prinzipien der perioperativen Akutschmerztherapie763

    • 28.4.3

      Prinzipien der systemischen perioperativen Schmerztherapie764

    • 28.4.4

      Prinzipien der Therapie chronischer Schmerzen765

    • 28.4.5

      Substanzen767

Körperoberfläche bei Erwachsenen

Hartwig Nürnberger und Guido Schumacher
Formel: Abb. 28.1.

Arzneimittelinteraktionen

Hartwig Nürnberger und Guido Schumacher

  • Nicht mit Glukose zusammen infundieren: Furosemid, Insulin, Ampicillin, Hydralazin, Chinin, Urokinase.

  • Nicht mit NaCl zusammen infundieren: Amphotericin, Lidocain, Nitroprussid.

  • Nicht mit NaHCO3: Ca2+, Dobutamin, Dopamin, Piperacillin, Adrenalin, Noradrenalin.

  • Nicht verschiedene Medikamente in einer Infusionslösung miteinander mischen.

  • Nicht Lasix zu Dopamininfusion zuspritzen (Ausfällungsreaktion).

Antikoagulation

Robert Pfitzmann und Klaus Weber
ThrombembolieprophylaxeDie periop. Thrombembolieprophylaxe ist wichtiger Bestandteil chirurgischer Maßnahmen. Aufgrund der exponentiellen Risikofaktoren (OP- bzw. Verletzungsart) sowie vorliegender dispositioneller Risikofaktoren ergibt sich ein unterschiedliches periop. Thrombembolierisiko (Tab. 28.1). Der Pat. ist neben den allgemeinen Risiken der OP auch über die Gefahr eines periop. thrombembolischen Ereignisses sowie Möglichkeiten bezüglich der Prophylaxe aufzuklären.
Neben den allgemeinen Maßnahmen wird bei fehlender KI generell eine medikamentöse Thrombembolieprophylaxe empfohlen, deren Intensität sich nach dem periop. thrombembolischen Risiko richtet. Ausnahme: Pat. mit niedrigem Risiko, bei denen die Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen den möglichen Nutzen überwiegen.
Allgemeine Maßnahmen/Faktoren zur Vermeidung thrombembolischer Ereignisse
  • Verkürzung der präop. Immobilisation, kritische Überprüfung der Notwendigkeit einer Immobilisation.

  • Frühzeitige Operation bei Verletzungen der unteren Extremität, des Beckens sowie der Brust- und Lendenwirbelsäule.

  • Periop. Volumen-, Kreislauf- und Atemtherapie.

  • Frühmobilisation, Fast Track Surgery und konsequente Bewegungsübungen (Anleiten des Pat. zum z. B. „Bettfahrradfahren“, aktive und passive Sprunggelenkbewegung).

  • Physikalische Therapie.

  • Bei KI gegen eine medikamentöse Therapie oder sehr hohem thrombembolischem Risiko evtl. zusätzlich intermittierende pneumatische Kompressionstherapie und/oder sorgfältig angepasste Kompressionsstrümpfe (Andruck am distalen Unterschenkel 15–30 mmHg). Cave: Hautläsionen an ischämischen und/oder paretischen Beinen; KI: PAVK,

  • (Rechts-)Herzinsuffizienz.

Medikamentöse Thrombembolieprophylaxe
  • Heparine (unfraktioniert und niedermolekular): Bevorzugtes Medikament zur kurzfristigen Thrombembolieprophylaxe (wenige Ausnahmen, 28.3.1).

  • Selektive Faktor-Xa-Inhibitoren (Fondaparinux).

  • Andere direkte und indirekte Thrombinantagonisten: Dabigatranetexilat, Argatroban; Desirudin, Argatroban und Danaparoid (Heparinoid) bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II.

  • Orale Faktor-Xa-Inhibitoren: Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (Phase-III-Studie).

  • Vitamin-K-Antagonisten (Kumarinderivate): Generell zur Langzeitantikoagulation.

Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Acetylsalicylsäure: ASS; Thienopyridine: Clopidogrel, Ticlopidin; Dipyridamol; Sulfinpyrazone) und Dextrane sind aufgrund geringer bzw. fehlender Wirksamkeit im venösen System sowie der Steigerung des periop. Blutungsrisikos nicht zu empfehlen.
Bei KI gegen Antikoagulanzien sollte bei bestehendem Risiko eine konsequente allgemeine sowie physikalische Thrombembolieprophylaxe erfolgen. Nur in ausgewählten Einzelfällen evtl. passagere Einlage eines Kavaschirms.
Dauer der Antikoagulation
Die Dauer der periop. Antikoagulation ist umstritten und richtet sich nach dem operativen Eingriff, der Art und Dauer der Immobilisation sowie den dispositionellen Risikofaktoren. Zumeist wird die medikamentöse Thrombembolieprophylaxe bis zum 7.–10. d postop. bzw. bis zur vollständigen Mobilisation empfohlen und endet mit der stationären Entlassung. Bei Ruhigstellung von Extremitäten sollte die Antikoagulation i. d. R. auch ambulant fortgeführt werden.
Metaanalysen zur Frage der prolongierten poststationären Thrombembolieprophylaxe nach Hüft- und Kniegelenkersatz zeigen eine signifikante Verminderung postop. Thrombosen bzw. Lungenembolien nach Verlängerung der Antikoagulation bis zum 28. bzw. 35. d postop. Ähnliche Daten liegen auch im Bereich der Viszeralchirurgie bei Pat. mit hohem periop. Thrombembolierisiko (gr. Tumoroperationen im Abdomen + Beckenbereich) vor (4–5 Wo.).

Direkte und indirekte Thrombininhibitoren

Heparin

Prinzip

HeparinDurch Bindung des Mukopolysaccharids Heparin an AT III ca. 1000-fache Verstärkung der Thrombin-AT-III-Reaktion. Der Heparin-AT-III-Komplex hemmt eine Reihe von aktivierten Gerinnungsfaktoren, v. a. Faktor IIa (Thrombin) und Xa. Das durch Fragmentiertung des Heparins gewonnene niedermolekulare Heparin besitzt eine deutlich niedrigere „Anti-Faktor-II-Wirkung“.
Prophylaktische Heparinisierung (Low-dose)
Indikationen
  • Bei mittlerem bis hohem Thrombembolierisiko.Heparinisierung:prophylaktische (Low-dose)

  • Wenn KI gegen Kumarinderivate (28.3.2): Als Embolieprophylaxe bei Vorhofflattern bzw. -flimmern, Herzklappenvitien, künstlichen Herzklappen, wiederholten TIAs, PAVK, nach thrombembolischen Komplikationen.

  • Ruhigstellung von Extremitäten, Bettruhe.

Absolute Kontraindikationen:
  • Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II, Heparinallergie.

  • Akute zerebrale Blutung, Abortus imminens.

Relative Kontraindikationen:
  • OP am ZNS, frisches SHT, Glaskörperblutung, schweres Polytrauma.

  • Spinal- oder Periduralanästhesie (Vorgehen).

  • Akut blutende Magen-Darm-Ulzera, subakute Endokarditis.

  • Thrombozytopenie < 40/nl.

SubstanzauswahlNiedermolekulare Heparine wie Certoparin (Mono-Embolex®), Dalteparin (Fragmin®), Enoxaparin (Clexane®), Nadroparin (Fraxiparin®) und Tinzaparin (innohep®) sind aufgrund der unzureichenden Wirkung von unfraktionierten Heparinen in der periop. Thrombembolieprophylaxe bei hohem und höchstem Risiko diesen vorzuziehen.
  • Vorteile: Einmalgabe aufgrund längerer HWZ, geringere Gefahr einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (Typ II), geringeres Osteoporosepotenzial und geringere lipolytische Aktivität.

  • Nachteil: Teurer als unfraktioniertes Heparin, z. T. nur im operativen Bereich zugelassen, schlechter zu antagonisieren.

Vorgehen
  • Beginn: Unfraktioniertes Heparin ≥ 2 h vor OP; niedermolekulare Heparine sofern nicht anders angegeben, 2 h vor OP.

  • Bei Polytraumen Beginn der Antikoagulation erst nach Ausschluss einer Hirnblutung, bei größeren Insulten wegen Einblutungsgefahr nicht in den ersten 48 h.

  • Bei zu erwartender Resorptionsstörung z. B. im Schock, bei Polytrauma, ausgedehnten Verbrennungen: 300–600 IE/h unfraktioniertes Heparin i. v.

  • Therapiekontrolle: Nur bei Kindern oder schwerer Leber- oder Niereninsuff. (Krea-Clearance < 30 ml/Min.). Bei Verwendung unfraktionierter Heparine Kontrolle der aPTT, bei niedermolekularen Heparinen Anti-FXa-Aktivität (Blutentnahme 4 h nach s. c. Gabe; Ziel: Anti-Xa-Spiegel < 0,4 E/ml). Aufgrund der Gefahr einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (i. d. R. 5.–14.[–21.] d) jedoch Kontrolle der Thrombozytenzahl vor und kurz nach Therapiebeginn, dann 2 x/Wo. für 1 Mon.

  • Spinal- oder Periduralanästhesie sollten bei einer Thromboseprophylaxe erst 4 h nach letzter Gabe eines unfraktionierten Heparins bzw. 12 h nach letzter Gabe eines niedermolekularen Heparins durchgeführt werden, erneute Injektion von unfraktioniertem Heparin frühestens nach 1 h, von niedermolekularem Heparin frühestens 2–4 h nach Beendigung der Regionalanästhesie bzw. Entfernung des Epiduralkatheters.

Therapeutische Heparinisierung (High-dose)
Indikationen
  • Thrombembolische Erkrankungen: Z. B. frische Venenthrombose, Lungenembolie.Heparinisierung:therapeutische (High-dose)

  • Herzinfarkt (mit und ohne nachfolgende Lyse), instabile Angina pectoris, als initiale Embolieprophylaxe z. B. bei Vorhofflattern bzw. -flimmern.

  • Nach Herzklappenersatz, koronarer Stenteinlage u. a.

  • Akuter arterieller Verschluss bei pAVK ohne chirurgische Interventionsmöglichkeit (umstritten).

  • Extrakorporale Zirkulation: Z. B. Dialyse, Herz-Lungen-Maschine (ACT > 350–500 Sek.).

  • DIC: Indikation und Dosierung (Bei DIC).

Kontraindikationen
  • Absolute KI:

    • Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II, Heparinallergie.

    • Hämorrhagische Diathese (Ausnahme: DIC), manifeste Blutung.

    • Floride Magen-Darm-Ulzera, Kolitis, Ösophagusvarizen.

    • Lungenerkrankungen mit hohem Blutungsrisiko (kavernöse Tbc, Bronchiektasen).

    • Hirnverletzungen, Hirnarterienaneurysmen, ZNS-OP < 10 d, frisches SHT, Spinal- und Periduralanästhesie, Lumbalpunktion.

    • Abortus imminens, Glaskörperblutung.

  • Relative KI:

    • OP vor < 10 d (je nach Schwere der OP und Möglichkeit der lokalen Blutstillung), ZNS-OP < 3–6 Mon.

    • Floride bakterielle Endokarditis.

    • Symptomatische Nephrolithiasis, akute Pankreatitis.

    • Nichtembolischer zerebraler Insult (< 6 Mon.).

    • Therapierefraktärer arterieller Hypertonus (RRsyst. ≥ 180 mmHg, RRdiastol. ≥ 110 mmHg).

    • Schwere Leber-, Niereninsuff. (schlecht steuerbar), Kooperationsmangel, Uterus myomatosus.

    • Vor geplanten Arterien- oder Organpunktionen (z. B. auch Angiografie, Spinal-, Periduralanästhesie, Lumbalpunktion). Hierzu sollten Quick > 50 %, aPTT < 40 Sek. und Thrombozyten > 40/nl sein.

Vorgehen und Dosierung
  • Unfraktionierte Heparine: Gewichtsadaptierte i. v. Bolusgabe mit anschließender kontinuierlicher, nach aPTT gesteuerte Infusion (Tab. 28.2) unter Berücksichtigung des Gerinnungsstatus und der Thrombozytenzahl. Verstärkte Wirkung u. a. bei gleichzeitiger Gabe von Digitalisglykosiden, Tetrazyklinen, Antihistaminika, Nikotin.

    • Therapieziel: aPTT = 1,5- bis 2,5-fach und TZ = 2- bis 4-fach verlängert. Bei Langzeittherapie evtl. höherer Heparinbedarf. Blutentnahme zur aPTT-Bestimmung nicht aus Zugang oder Extremität der Heparininfusion. HWZ dosisabhängig: ca. 1–2,5 h (–5 h).

  • !

    Häufigster Fehler bei der Therapie: Ungenügende aPTT-Verlängerung.

  • Niedermolekulare Heparine:

    • S. c. Gabe entsprechend den Angaben zur Therapie der tiefen Venenthrombose (Tab. 28.3).

    • Therapieziel: Abhängig vom Präparat und Verabreichung. Anti-FXa-Aktivität bei zweimaliger s. c. Gabe ca. 0,6–1,0 IE/ml, bei Einmalgabe ca. 1,0–2,0 IE/ml (Blutentnahme 3–4 h nach s. c. Gabe; s. a. Fachinformation der einzelnen Präparate).

Spinal- oder Periduralanästhesie sollten bei therapeutischer Heparinisierung erst 4 h nach letzter Gabe eines unfraktionierten Heparins und Normalisierung der aPTT bzw. 24 h nach letzter Gabe eines niedermolekularen Heparins durchgeführt werden, erneute Injektion von unfraktioniertem Heparin frühestens nach 1 h, von niedermolekularem Heparin frühestens 2–4 h nach Beendigung der Regionalanästhesie bzw. Entfernung des Epiduralkatheters.
  • Bei DIC:

    • DIC, disseminierte intravasale GerinnungInitial- oder Aktivierungsphase: 2000–5000 IE unfraktioniertes Heparin Bolus i. v., dann 300–500 IE/h i. v., bei Thrombozytopenie < 50/nl halbe Dosis (umstritten).

    • Frühe Verbrauchsphase: AT-III-Substitution (Ziel: ≥ 80 %) und/oder FFP-Gabe; evtl. 100–400 IE/h unfraktioniertes Heparin i. v. (umstritten).

    • Späte Verbrauchsphase und reaktive Fibrinolyse: Kein Heparin! AT-III-Substitution und FFP-Gabe, evtl. Fibrinogen und Thrombozytenkonzentrate (cave: Verstärkung der DIC möglich).

    • In schweren Fällen oder bei nicht kontrollierbaren Blutungen: Nach Rücksprache mit Hämostaseologen ggf. Gabe von rFVIIa (NovoSeven®) oder Aprotinin (Trasylol®).

Cave

  • Heparin nicht mit anderen Pharmaka in einer Infusion mischen.

  • Bei AT III < 70 % verminderte Wirksamkeit (unfraktioniertes Heparin höher dosieren bis gewünschte aPTT erreicht wurde), ggf. AT III substituieren (kurze HWZ, teuer).

Vorgehen bei BlutungenLokale Blutstillung, ggf. Antidot Protamin Protaminlangsam i. v. (HWZ des verwendeten Heparins beachten → verlängert bei Niereninsuff. Max. 50 mg über 10 Min.):
  • Bei Verwendung unfraktionierten Heparins: 1 mg Protamin/100 IE.

  • Bei Verwendung niedermolekularer Heparine: 1 mg Protamin/100 Anti-Xa-Einheiten, die in den letzten 8 h verabreicht wurden (bei Gabe vor mehr als 8 h Dosis reduzieren!). Bei persistierender Blutung evtl. erneute Gabe von 0,5 mg Protamin/100 Anti-Xa-Einheiten (es wird nur ca. 25–50 % der Anti-Xa-Wirkung der niedermolekularen Heparine durch Protamin antagonisiert).

Nebenwirkungen Protamin

Anaphylaktoide Reaktion, system. Hypotension, pulmonale Hypertension, Bronchokonstriktion; wegen der fibrinpolymerisationshemmenden Eigenschaften von Protamin bei Überdosierung Verlängerung der aPTT möglich.
NebenwirkungenBlutungen (schwer in 2–5 % während High-dose-Heparinisierung), allergische Reaktion, Heparin-induzierte Thrombozytopenie, Hemmung von Wundheilung und Kallusbildung, reversibler Haarausfall, Anstieg der Leberenzyme und LDH, Osteoporose (nach Anwendung > 2 Mon.), Hautnekrosen, vegetative Störungen, Hypoaldosteronismus, Interaktionen mit anderen Pharmaka.
Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ I
Thrombozytopenie:Heparin-induzierteHIT, Heparin-induzierte ThrombopenieHeparin-induzierte ThrombozytopenieWirkungWahrscheinlich vermehrte Thrombozytensequestration durch Heparin-induzierte Hemmung der Adenylatzyklase mit gesteigerter Plättchenaggregation. Etwa 1–5 % bei Gabe von unfraktioniertem Heparin, unter niedermolekularen Heparinen seltener.
DiagnoseAkut oder 2–4 d nach Heparingabe milde, komplikationslose Thrombozytopenie (100–150/nl).
TherapieKeine. Oftmals spontane Rückbildung selbst unter (kritisch zu überdenkender) Fortführung der Heparingabe nach 1–5 d. Cave: Engmaschige Bestimmung der Thrombozyten zum Ausschluss einer beginnenden Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II.
Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II
DefinitionZumeist passagere Immunreaktion, bei der gebildete AK zumeist an den Heparin-PF4-Komplex und an das Gefäßendothel binden und über den thrombozytären Rcγ-IIA-Rezeptor zur Plättchenaktivierung, Endothelaktivierung und erhöhten Thrombozytenclearance durch das RES führen. Gelegentlich sind die AK nicht direkt gegen Heparin gerichtet und können erst kurz nach Beendigung der Heparingabe auftreten. Die AK verschwinden zumeist nach 40–100 d, treten aber nach Reexposition erneut auf. In ca. 20–77 % venöse oder arterielle Gefäßverschlüsse (White-Clot-Syndrom), Blutungen < 5 %.
InzidenzEtwa 0,1–1 % bei Gabe von unfraktioniertem Heparin i. v., seltener bei s. c. Gabe oder unter niedermolekularen Heparinen. Variiert mit Patientenklientel (gefäßchirurgisch > chirurgisch > internistisch > gynäkologisch).
Diagnose
  • Zunächst klin. Diagnose! 4–14 d nach Heparingabe Abfall > 50 % der Thrombozyten (zumeist auf < 100/nl) ohne ersichtliche andere Ursache einer Thrombozytopenie, Auftreten bzw. Progredienz einer Thrombose unter Heparingabe oder Auftreten entzündlicher Reaktionen an Stellen der Heparininjektion (bei Reexposition Stunden, „rapid onset“, vereinzelt auch erst Tage nach Beendigung der Heparingabe am 15–19. d, „delayed onset“).

  • Als Screening Plättchenaggregationstest (PAT) sowie Nachweis von Heparin-assoziierten antithrombozytären AK mittels ELISA (alleiniger Nachweis von AK reicht für die Diagnose einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie nicht aus). Zur Bestätigung Heparin-induzierter Plättchenaktivierungsassay (HIPAA) oder 14C-Serotoninfreisetzungstest. Darüber hinaus Farbduplexsonografie zum Ausschluss einer tiefen Beinvenenthrombose.

Therapie
  • Sofortiges Absetzen des Heparins (Normalisierung der Thrombozytenzahl nach 5–7 d). Entfernung Heparin-beschichteter Katheter, keine Gabe Heparin-haltiger Medikamente (auch einige PPSB- oder AT-III-Präparate).

  • Aufgrund des hohen thrombembolischen Risikos auch nach Absetzen des Heparins zunächst weitere Antikoagulation: Bei Leberinsuff. mittels Desirudin (Revasc®), bei Niereninsuff. mittels Argatroban (Argatra®) oder bei fehlender Kreuzreaktion Danaparoid-Natrium (Orgaran®), zumindest bis zur vollständigen Normalisierung der Thrombozytenzahl. Das alleinige Absetzen von Heparin reicht nicht aus. Prinzipiell auch geeignet wären Fondaparinux, Dabigatranetexilat sowie Bivalirudin, diese sind jedoch in Deutschland bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II nicht zugelassen.

  • Nach thrombembolischen Komplikationen später überlappende Umstellung auf orale Antikoagulanzien vom Kumarintyp zur Sekundärprophylaxe (28.3.2). Beginn erst nach ≥ 2 d konstanter, möglichst normalisierter Thrombozytenzahl mit der Erhaltungsdosis (ansonsten gehäuftes Auftreten von Kumarinnekrosen). Absetzen des vorherigen Antikoagulans erst wenn INR 2 d > 2,0; Ziel: INR (2,0–)2,5–3,0. Dauer individuell, zumindest bis zum Verschwinden der Heparin-assoziierten antithrombozytären AK.

  • Bei Pat. mit einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II, die sich einem Eingriff mit Verwendung der Herz-Lungen-Maschine (HLM) unterwerfen müssen:

    • sollte der Eingriff möglichst hinausgeschoben werden, bis die Heparin-assoziierten antithrombozytären AK nicht mehr nachweisbar sind; prä- und postop. Antikoagulation nicht mittels Heparin, während OP Heparin als Antikoagulans möglich.

    • sollte bei akuter OP-Indikation Lepirudin, Argatroban (bei Möglichkeit der intraop. Ecarin-Clotting-Time-[ECT-]Messung) oder Danaparoid-Natrium (bei Möglichkeit der intraop. Anti-FXa-Aktivitätsmessung) verwendet werden, nur als 2. Wahl Heparin in Kombination mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Iloprost. Antikoagulation entsprechend speziellen Protokollen (möglichst nur in erfahrenen Zentren).

  • Frühzeitige Plasmaseparation bei Pat. mit schweren thrombembolischen Komplikationen, Immunglobuline von fraglichem Nutzen.

  • Information des Pat. und Ausstellen eines Allergiepasses.

PrognoseLetalität nach sofortigem Absetzen: 12–23 %.
Selektive Faktor-Xa-Inhibitoren
FondaparinuxPräparatFondaparinux Natrium (Arixtra®).
PrinzipFaktor-Xa-InhibitorSynthetisches Pentasaccharid, welches AT-III-vermittelt selektiv Faktor Xa und damit indirekt die Thrombinbildung inhibitiert.
IndikationProphylaxe und Therapie tiefer Venenthrombosen und von Lungenembolien. Behandlung der instabilen Angina pectoris oder NSTEMI ohne invasivem Eingriff (PCI) < 2 h oder STEMI mit Thrombolytika oder initial keiner anderen Reperfusionsbehandlung.
KontraindikationenÄhnlich Heparin, bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie einsetzbar (jedoch für diese Indikation nicht zugelassen), schwere Niereninsuff. (Krea-Clearance < 20 ml/Min. für 1,5/2,5 mg; Krea-Clearance < 30 ml/Min. für 5, 7,5, 10 mg), Schwangerschaft, Stillzeit. In der Prophylaxe KI bei Pat. < 50 kg KG.
Dosierung
  • Prophylaktisch: 1 × 2,5 mg/d s. c. (HWZ 18 h, bei Krea-Clearance 20–49 ml/Min. 1 × 1,5 mg/d s. c.), Beginn 6–8 h postop. (keine präop. Gabe!). Nicht bei Pat. < 50 kg KG.

  • Therapeutisch: Gewichtsadaptiert 1 × 5 mg (bei < 50 kg), 1 × 7,5 mg (bei 50–100 kg) bzw. 1 × 10 mg (bei > 100 kg)/d s. c.

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    Wirkungsverlängerung bei Niereninsuff., ggf. Steuerung anhand Faktor-Xa-Aktivität.

NebenwirkungenBlutung (kein spezifisches Antidot, ggf. Gabe von FFPs, partielle Antagonisierung wahrscheinlich auch durch rFVIIa [90 μg/kg KG NovoSeven®]), Anstieg der Transaminasen, allergische Hautreaktionen, Ödeme, Purpura, gelegentlich: Schwindel, epigastrische Beschwerden u. a.
Nur spärliche Daten bei Spinal- oder Periduralanästhesie, kontinuierliche Regionalanästhesien sollten vermieden werden, Single-Shot-Epiduralanästhesien erst ca. 20–22 h nach letzter Gabe von Fondaparinux (bei Niereninsuff. noch später), erneute Gabe frühestens 2–4 h nach Entfernung des Epiduralkatheters.
Heparinoide
DanaparoidPräparatDanaparoid-Natrium (Orgaran®).
PrinzipHeparin-freies Heparinoid, Heparinoidwelches AT-III-vermittelt überwiegend Faktor Xa, in geringem Maße auch Faktor IXa und Faktor IIa inhibiert.
IndikationProphylaxe tiefer Venenthrombosen oder Therapie thrombembolischer Erkrankungen bei Pat. mit bestehender oder anamnestisch bekannter Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II. Danaparoid löst selbst keine Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II aus, aufgrund Kreuzreaktionen mit den AK in ca. 10 % (klin. relevant in < 3 %) jedoch vorherige Austestung empfohlen.
KontraindikationenÄhnlich Heparin, bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II einsetzbar; in Schwangerschaft und Stillzeit einsetzbar, wenn keine alternative antithrombotische Therapie zur Verfügung steht.
Dosierung
  • HIT Typ II und thrombembolisches Ereignis < 5 d: 2500 IE Bolus i. v. (1250 IE bei < 55 kg, 3750 IE bei > 90 kg), dann 400 IE/h i. v. für 4 h, dann 300 IE/h i. v. für 4 h, dann Erhaltungsdosis von 150–200 IE/h für 5–7 d (Ziel: Anti-Xa-Spiegel 0,5–0,7 E/ml 5–10 Min. nach Bolus-Gabe, danach 0,5–0,8 E/ml, nicht > 1 E/ml), später 2–3 × 1250 IE/d s. c.

  • HIT Typ II und thrombembolisches Ereignis ≥ 5 d: 1250 IE Bolus i. v., dann 2–3 × 1250 IE/d s. c. (Ziel: Anti-Xa-Spiegel 0,5–0,7 E/ml 5–10 Min. nach Bolus-Gabe, danach 0,3–0,5 E/ml, Blutentnahme 6 h nach s. c. Gabe).

  • HIT Typ II ohne thrombembolisches Ereignis oder Thrombembolieprophylaxe bei anamnestisch bek. HIT-Typ: 2–3 × 1250 IE/d s. c., Beginn 2 h präop. (Ziel: Anti-Xa-Spiegel 0,2–0,4 E/ml, Blutentnahme 6 h nach s. c. Gabe).

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    Cave: Steuerung bei Niereninsuff. (Zunahme der HWZ von 24,5 h auf mehrere Tage), bei Pat. > 90 kg und bei Kindern anhand Faktor-Xa-Aktivität (die antikoagulatorische Wirkung von Danaparoid und niedermolekularen Heparinen ist bei gleicher Anti-Xa-Aktivität verschieden).

NebenwirkungenBlutung (kein spezifisches Antidot, ggf. Gabe von FFPs, wenn therapierefraktär evtl. Plasmapherese), allergische Hautreaktion (insbes. bei Sulfit-Überempfindlichkeit), Fieber, Konstipation u. a.
Eine Spinal- oder Periduralanästhesie sollte unter Danaparoid-Gabe möglichst vermieden werden.
Hirudin
PrinzipFrüher aus Blutegel (Hirudo medicinalis), heute gentechnisch hergestellter spezifischer, AT-III-unabhängiger direkter Inhibitor von freiem und fibringebundenem Thrombin durch Blockade des aktiven Zentrums.
Desirudin
DesirudinPräparatDesirudin (Revasc®).
IndikationThromboseprophylaxe UCH/Orthopädie (Hüft- und Kniegelenkersatz). Gerinnungshemmung bei Erwachsenen mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II, die einer parenteralen antithrombotischen Therapie bedürfen (bevorzugt bei Pat. mit Leberinsuff.).
KontraindikationenÄhnlich Heparin außer Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II, schwere Leberfunktionsstörung, Schwangerschaft, Stillzeit (Ausnahme: Bei HIT Typ II und Kreuzallergie gegen Danaparoid).
DosierungGrundsätzlich: Max. Gewicht zur Dosisberechnung 110 kg, Bolus nur bei perakuter Indikation zur sofortigen Antikoagulation (s. a. Fachinformation Revasc®).
  • HIT Typ II und thrombembolisches Ereignis: 0,4 mg/kg KG Bolus i. v., danach 0,15 mg/kg KG/h i. v. (Ziel: aPTT 1,5- bis 2,5-fach erhöht; Hirudin-Plasmaspiegel mittels ECT 0,5–1,5 μg/ml).

  • HIT Typ II ohne thrombembolisches Ereignis oder bei Lyse: 0,2 mg/kg KG Bolus i. v., danach 0,10 mg/kg KG/h i. v.

  • Thrombembolieprophylaxe bei anamnestisch bek. HIT Typ II: 0,10 mg/kg KG/h i. v. (Ziel: aPTT 1,5- bis 2,0-fach erhöht; Hirudin-Plasmaspiegel mittels ECT 0,3–0,5 μg/ml).

  • Bei Chirurgie an der HLM (cave: Nur bei Möglichkeit des zeitnahen ECT-Monitorings): 0,2 mg/kg KG in Priming der HLM, dann 0,25 mg/kg KG Bolus i. v. (Start CBP wenn Hirudin-Plasmaspiegel 5 Min. nach Bolus-Gabe > 2,5 μg/ml, sonst erneuter Bolus von 10 mg sowie erneute Kontrolle), danach ca. 0,5 mg/Min. i. v. bis 15 Min. vor Diskonnektion von der HLM (Kontrolle der Hirudin-Plasmaspiegel alle 15 Min. mittels ECT, Ziel 3,5–4,5 μg/ml).

  • Bei intermittierender Hämodialyse: Initial Bolusgabe bei geringer Blutungsgefahr 0,005–0,01 mg/kg KG i. v., ohne Blutungsgefahr 0,05–0,1 mg/kg KG i. v., danach ggf. wiederholte Boli von 0,008–0,17 mg/kg KG i. v. vor Dialysebeginn (je nach residualer Nierenfunktion sowie Dialysemembran und -modalität).

  • Bei CVVH: Etwa 0,005 mg/kg KG/h i. v. (Ziel: aPTT nicht > 70 Sek.).

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    Cave: Geringe therapeutische Breite; deutlich erhöhtes Blutungsrisiko ab aPTT ≥ 2,5-fach (d. h. ca. 70 Sek.), da trotz zunehmender Hirudin-Konzentration nur noch geringe Zunahme der aPTT (ab aPTT > 2,0-fach möglichst Steuerung nach ECT!); erhebliche Dosisanpassung bzw. Wirkungsverlängerung bei Niereninsuff. (Zunahme der HWZ von < 1 h auf > 50 h).

NebenwirkungenBlutung (kein spezifisches Antidot, ggf. Filtration mittels High-Flux-Filter [> 30 ml/kg KG/h], ggf. Versuch mit Desmopressin [DDVAP, Minirin®], Gabe von FFPs, in Fallberichten auch Besserung nach rFVIIa [90 mg/kg KG NovoSeven®] oder FEIBA, [cave: Bei Antagonisierung evtl. schwere Thrombembolien]), Fieber, allergische Reaktionen, Übelkeit, Verwirrtheit u. a. Bei > 40 % der Pat. Bildung von AK ab 5. d, dadurch zumeist Wirkungsverstärkung (!) durch verminderte Ausscheidung → bei Reexposition Gefahr der allergischen Reaktion mit anaphylaktischem Schock.
Bivalirudin
BivalirudinPräparatBivalirudin (Angiox®).
IndikationZur Therapie des akuten Koronarsystems (ACS), d. h. instabiler Angina pectoris und NSTEMI, bei Notfalleingriff oder frühzeitiger Intervention; Anwendung zusammen mit ASS und Clopidogrel; ggf. auch zusammen mit GPIIb-/-IIIa-Inhibitoren.
KontraindikationenÄhnlich Heparin außer Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II, schwere unkontrollierte Hypertonie, subakute bakterielle Endokarditis, schwere Niereninsuff. (GFR < 30 ml/Min.). Strenge Indikationsstellung in der Schwangerschaft.
DosierungBei ACS 0,1 mg/kg KG Bolus i. v., danach 0,25 mg/kg KG/h i. v. bis zu 72 h, bei zwischenzeitlich perkutaner Koronarintervention oder Bypass-OP ohne HLM zusätzlich 0,5 mg/kg KG Bolus i. v. und Erhöhung der Infusionsrate auf 1,75 mg/kg KG/h (bei Niereninsuff. mit GFR 30–59 ml/Min. 1,4 mg/kg KG/h) während des Eingriffs, anschließend 0,25 mg/kg KG/h i. v. für 4–12 h, bei geplanter Bypass-OP mit HLM bis 1 h vor OP, anschließend unfraktioniertes Heparin.
Bei PCI 0,75 mg/kg KG Bolus i. v., danach 1,75 mg/kg KG/h bis Ende des Eingriffs, ggf. bis 4 h nach PCI.
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    Cave: Vor Anwendung Absetzen von Heparin, Beurteilung der Wirksamkeit mittels aktivierter Gerinnungszeit (Activated Clotting Time, ACT), Ziel > 225 Sek. 5 Min. nach Bolus-Gabe, ggf. zusätzlich 0,3 mg/kg KG Bolus i. v. sowie erneute Bestimmung der aktivierten Gerinnungszeit nach 5 Min.

NebenwirkungenBlutung (kein spezifisches Antidot, prinzipiell hämodialysierbar), relativ rasche Normalisierung der Gerinnungsparameter (HWZ 35–40 Min.). Entfernung eines arteriellen Schleusensystems 2 h nach Beendigung der i. v. Gabe möglich; gelegentl. Zephalgien, Übelkeit/Erbrechen, allergische Überempfindlichkeitsreaktionen.
Andere direkte Thrombininhibitoren
Argatroban
ArgatrobanPräparatArgatroban (Argatra®).
IndikationGerinnungshemmung bei Erwachsenen mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II, die einer parenteralen antithrombotischen Therapie bedürfen (bevorzugt bei Pat. mit Niereninsuff.).
KontraindikationenÄhnlich Heparin außer Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II, schwere Leberfunktionsstörung, Schwangerschaft, Stillzeit (Ausnahme: Bei HIT Typ II und Kreuzallergie gegen Danaparoid); Cave: Arzneimittel enthält Ethanol 50 Vol.-% (Pat. 70 kg KG und max. Tagesdosis erhält ca. 4 g Ethanol/d).
DosierungVor Gabe sind alle parenteralen Antikoagulanzien abzusetzen und das Abklingen der Wirkung abzuwarten (d. h. Beginn nach Heparin i. v. nach ca. 1–2 h). Initial Dauerinfusion von 2 μg/kg KG/Min. (auch bei älteren Menschen und Niereninsuff., max. 10 μg/kg KG/Min.), danach Steuerung nach aPTT (erste Kontrolle sowie bei jeder Änderung der Infusionsrate nach 2 h danach mindestens 1 ×/d). Ziel: Verlängerung der aPTT auf das 1,5- bis 3-Fache der Norm (cave: Nicht > 100 Sek., sonst Unterbrechung der Infusion bis zum Erreichen des gewünschten Bereichs – meist innerhalb 2 h –, danach Wiederaufnahme mit der Hälfte der vorherigen Dosierung). Empfohlene Behandlungsdauer max. 14 d.
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    Cave: Geringe therapeutische Breite; deutlich erhöhtes Blutungsrisiko ab aPTT ≥ 2,5-fach (d. h. ca. 70 Sek.), erhebliche Dosisanpassung bzw. Wirkungsverlängerung bei Leberinsuff. (bei mäßiger Leberinsuff. Anfangsdosis 0,5 μg/kg KG/Min.). Bei Umstellung auf Kumarinderivate additiver Effekt auf INR-Wert, gleichzeitige Gabe der Kumarinderivate für mindestens 5 d, wobei der INR vor Beendigung der Argatroban-Infusion 2–3 d im therapeutischen Bereich liegen sollte, erneute INR-Kontrolle 4–6 h nach Beendigung der Infusion.

NebenwirkungenBlutung (kein spezifisches Antidot, ggf. Filtration mittels High-Flux-Filter [> 30 ml/kg KG/h], ggf. Versuch mit Desmopressin [DDVAP, Minirin®], Gabe von FFPs, ggf. rFVIIa [90 μg/kg KG NovoSeven®] oder FEIBA® [cave: Bei Antagonisierung evtl. schwere Thrombembolien]), Normalisierung der Gerinnungsparameter innerhalb 4 h (bei Leberinsuff. später).
Dabigatranetexilat
DabigatranetexilatPräparatDabigatranetexilat (Pradaxa®).
IndikationPrimärprävention venöser thrombembolischer Ereignisse nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz. Nichtvalvuläres Vorhofflimmern.
KontraindikationenÄhnlich Heparin außer Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II, schwere Niereninsuff. (GFR < 30 ml/Min.), gleichzeitige Behandlung mit Chinidin. Strenge Indikationsstellung in der Schwangerschaft und Stillzeit. Anwendung bei einer GPT > 2 × Normalwert sowie Kombination mit anderen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern vermeiden.
Dosierung110 mg p. o. 1–4 h postop. (bei GFR 30–59 ml/Min. und Pat. > 75 J. 75 mg), danach 220 mg 1 ×/d p. o. (bei GFR 30–59 ml/Min. und Pat. > 75 J. 150 mg) für 10 d nach Kniegelenkersatz bzw. 28–35 d nach Hüftgelenkersatz; Beginn erst nach gesicherter Hämostase und 2 h nach Entfernung eines Epiduralkatheters, ansonsten Aufschiebung der Behandlung und Beginn mit 220 mg bzw. 150 mg. Cave: Dosisreduktion auf 150 mg/d bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron. 110 oder 150 mg p. o. 2 ×/d bei VHF.
WechselwirkungenEventuell stärkere Wirkung durch P-Glykoproteininhibitoren (z. B. Verapamil, Clarithromycin), Abschwächung der Wirkung durch P-Glykoproteininduktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut).
NebenwirkungenBlutung (kein spezifisches Antidot, prinzipiell hämodialysierbar), gelegentl. Thrombozytopenie, Transaminasenerhöhung.
Orale Faktor-Xa-Inhibitoren
Rivaroxaban
RivaroxabanPräparatRivaroxaban (Xarelto®).
IndikationPrimärprävention venöser thrombembolischer Ereignisse nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz, nichtvalvuläres Vorhofflimmern, Therapie der LAE.
KontraindikationenÄhnlich Heparin außer Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II, schwere Leberinsuff., GFR < 15 ml/Min., Schwangerschaft und Stillzeit. Kombination mit anderen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern vermeiden.
Dosierung10 mg p. o. 1 ×/d, Beginn 6–10 h postop., für 2 Wo. nach Kniegelenkersatz bzw. 5 Wo. nach Hüftgelenkersatz; Beginn erst nach gesicherter Hämostase und 6 h nach Entfernung eines Epiduralkatheters. 20 mg p. o. 1 ×/d bei VHF; Therapie der LAE: 15 mg p. o. 2 ×/d bis 21. d; 20 mg p. o. 1 ×/d ab 21. d.
WechselwirkungenStarke Wirkung durch CYP3A4- u. P-gp-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol etc., Ritonavir), Abschwächung der Wirkung durch CYP3A4- u. P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut).
NebenwirkungenBlutung (kein spezifisches Antidot, nicht hämodialysierbar, ggf. Gabe von Aktivkohle, ggf. rFVIIa [90 μg/kg KG NovoSeven®], HWZ 7–11 h), Transaminasenerhöhung, Übelkeit, gelegentl. Thrombozytopenie, Schwindel, Synkope, GI-Trakt.
Apixaban
ApaxibanPräparatApixaban (Eliquis®).
IndikationPrimärprävention venöser thrombembolischer Ereignisse nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz; nichtvalvuläres Vorhofflimmern.
KontraindikationenÄhnlich Heparin außer Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II, schwere Leberinsuff., GFR < 15 ml/Min., Schwangerschaft und Stillzeit. Kombination mit anderen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern vermeiden.
Dosierung2,5 mg p. o. 2 ×/d, Beginn 6–10 h postop., für 2 Wo. nach Kniegelenkersatz bzw. 5 Wo. nach Hüftgelenkersatz; Beginn erst nach gesicherter Hämostase und 6 h nach Entfernung eines Epiduralkatheters. 5 mg p. o. 2 ×/d bei VHF.
WechselwirkungenÄhnlich Rivaroxaban.
NebenwirkungenBlutung (kein spezifisches Antidot, nicht hämodialysierbar, ggf. Gabe von Aktivkohle, ggf. rFVIIa [NovoSeven®], HWZ 9–14 h), Transaminasenerhöhung, Übelkeit, Thrombozytopenie, Hypotension, Schwindel, GI-Trakt.

Kumarinderivate

KumarinderivatePrinzipKompetitive Hemmung der Vit.-K-abhängigen Carboxylierung der präformierten Gerinnungsfaktoren Faktor II, VII, IX, X, Protein C und S in der Leber.
IndikationenPrinzipiell bei jeder LangzeitantikoagulationLangzeitantikoagulation. Wegen der Blutungsrisiken wird die periop. Thrombembolieprophylaxe nicht mit Kumarinderivaten durchgeführt (effiziente Prophylaxe durch Heparin), ist aber grundsätzlich möglich, z. B. 14 d präop. begonnene Kumarintherapie mit INR-Werten um 2,5 (2,0–3,0) bei orthopädischen OPs mit höchstem Risiko (Tab. 28.4).
  • Bei Vorhofflimmern (v. a. mit Mitralstenose, schlechter LV-Funktion, Embolie oder art. Hypertonus in der Vorgeschichte), bei Nachweis intrakardialer Thromben, rheumatisch bedingt oder Alter ≥ 75 J. für 6–24 Mon., ggf. lebenslang; besser als ASS. Bei über 2 d bestehendem Vorhofflimmern 2–3/Wo. vor bis 4/Wo. nach Kardioversionsversuch.

  • Nach akutem Herzinfarkt bei hohem Embolierisiko oder ASS-Unverträglichkeit für 6 Mon., bei schwerer LV-Dysfunktion, chron. Herzinsuff., Arrhythmie, thrombembolischen Ereignissen ggf. länger; vergleichbare Wirkung wie ASS.

  • Dilatative Kardiomyopathie lebenslang.

  • Nach prothetischem Herzklappenersatz mit biologischen Klappen in den ersten 3 Mon. (INR 2,0–3,0), mit Kunstklappe lebenslang (bei Klappen der 2. Generation INR 2,5–3,5; bei Klappen der 1. Generation INR bis 4,5; falls darunter Thrombembolien Kombination mit ASS 80–100 mg/d; bei infektiöser Endokarditis INR auf 2,0–3,0 reduzieren).

  • Nach Phlebothrombosen vom Becken-/OS-Typ und Lungenembolien 6–12 Mon., bei Rezidiven oder Hyperkoagulabilität aufgrund z. B. APC-Resistenz, AT-III-, Protein-C- oder Protein-S-Mangel evtl. lebenslang.

  • Bei Malignom und tiefer Beinvenenthrombose und/oder Lungenembolie zunächst niedermolekulares Heparin für 3–6 Mon., danach orale Antikoagulation lebenslang oder bis zur Heilung (Tab. 28.5).

  • Schwere PAVK oder Z. n. rekonstruktiver Arterienoperation (v. a. femoropoplitealem Bypass) lebenslang, Indikationen umstritten.

  • Nach ischämischem zerebralem Insult kardialer Ursache lebenslang nach Ausschluss einer Hämorrhagie im CCT, Indikation umstritten.

Absolute Kontraindikationen
  • Hämorrhagische Diathese, DIC, manifeste Blutung.

  • Floride Magen-Darm-Ulzera, Kolitis, Ösophagusvarizen.

  • Lungenerkrankungen mit hohem Blutungsrisiko (kavernöse Tbc, Bronchiektasen).

  • Hirnverletzungen, Hirnarterienaneurysmen, ZNS-OP < 10 d, frisches SHT, Spinal- und Periduralanästhesie, Lumbalpunktion.

  • Abortus imminens, Glaskörperblutung.

  • Quick < 60 % vor Therapiebeginn (evtl. abklärungsbedürftiger Leberschaden).

  • Vor und während Lysetherapie.

Relative Kontraindikationen
  • Schwangerschaft (sehr strenge Indikationsstellung, da teratogen; wenn notwendig Warfarin), Stillzeit.

  • Epilepsie, chron. Alkoholismus, Nephrolithiasis, mangelnde Compliance.

Substanzauswahl
  • Phenprocoumon (Marcumar®, HWZ Marcumar‚ca. 5 d): 1. d: 3–4 Tbl. (9–12 mg); 2. und 3. d: 2–3 Tbl. (6–9 mg); 4. d: nach INR-Wert ca. ½–1½ Tbl./d.

  • Warfarin (Coumadin®, HWZ ca. 40 h): 1.–4. d: 2–3 Tbl./d (10–15 mg/d), dann nach INR-Wert, Erhaltungsdosis ca. ½–2 Tbl./d, im Gegensatz zu Phenprocoumon kein Übertritt in die Muttermilch.

Vorgehen Phenprocoumon
  • Therapiebeginn: Ab 3.–6. d postop. (Voraussetzung: Keine Blutungs-KO, keine Makrohämaturie); bei distalen venösen Thrombosen ab 1. d, bei massiver iliofemoraler Thrombose oder Lungenembolien Therapiebeginn ab 3.–7. d (falls keine Lyse).

  • Überlappend mit therapeutischer Heparinisierung oder anderen Antikoagulanzien, da initial prokoagulatorischer Effekt aufgrund frühzeitigem Absinken des Protein-C-Spiegels.

  • Gabe am besten abends (Reduktion der Initialdosis bei Quick < 90 %, ebenso bei leichtgewichtigen Pat. oder schwerer Allgemeinerkrankung, KI: Quick < 60 %).

  • Die „intermediäre“ Antikoagulation (INR 2,0–3,0) scheint für die meisten Indikationen auszureichen. Ausnahmen: Prävention von Thrombembolien bei Kunstherzklappen und zusätzlichem Thrombembolierisiko (z. B. Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, Linksherzdilatation, geringe EF; INR 2,5–3,5). Initiale Dosis heute niedriger empfohlen (geringere Gefahr der Überdosierung und evtl. auch der Kumarinnekrose).

Dosierung
  • Tägl. nach Gerinnungskontrolle, bis angestrebter INR-Bereich für 2 d erreicht ist, dann Absetzen des Heparins und Dosierung nach INR-Wert (Kontrolle ab 2.–3. d zunächst alle 1–2 d, nach Ermittlung der Erhaltungsdosis 1–2 ×/Wo., bei guter Compliance evtl. 1–2 ×/Mon.). Engmaschigere Kontrollen z. B. bei interkurrenten Infekten, Verordnung interferierender Pharmaka.

  • Patientenaufklärung (möglichst dokumentieren), Ausstellen eines „Antikoagulanzien-Passes“, wenn möglich Selbstbestimmung der INR mittels Kapillarblutmethode (z. B. CoaguCheck®), keine Selbstmedikation mit rezeptfreien Medikamenten, Beachten der nahrungsabhängigen Vit.-K-Aufnahme (Informationsbogen), Vorsicht mit Alkohol, ASS u. a.

  • Von einigen Autoren ausschleichende Beendigung empfohlen (⅓ Reduktion/Wo.).

  • Bei KI gegen Kumarinderivate dauerhafte Gabe von Heparinen s. c. erwägen.

NebenwirkungenU. a. Blutung (schwere Blutungen 1,7–2,4 %/J., letale Blutungen 0,2–0,7 %/J.), Allergie, Kumarinnekrose („Marcumarnekrose“), Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Ikterus („Kumarinhepatitis“), Haarausfall, Exanthem, NNR-Insuff. (selten). Zahlreiche Interaktionen mit anderen Pharmaka.
OP bei Marcumarisierung
  • www.aerzteblatt.de/v4/archiv/pdf.asp?id=55477 Marcumar:OP bei

  • Vorgehen bei elektiven Eingriffen: Kumarinderivate 4–7 d vor geplanter OP absetzen, INR engmaschig kontrollieren, wenn INR ca. 2,0 periop. Umstellung auf Heparin (letzte Gabe niedermolekularer Heparine ≥ 12 h präop.; sog. „Bridging“; cave: off label use); bei hohem thrombembolischem Risiko ggf. unfraktioniertes Heparin als kontin. Infusion bis (2–)5 h präop. (z. B. bei thrombembolischem Ereignis < 3 Mon., Kunstklappe in Mitralposition, älteren Modellen von Herzklappen). Nach größeren Eingriffen erneute Marcumarisierung überlappend mit z. B. Heparin erst nach Abschluss der Wundheilung. Bei kleinen Eingriffen mit geringer Blutungsgefahr Kumarinderivate 4–5 d vor OP reduzieren, OP bei INR von 1,3–1,5. Zahnextraktionen durch Mundspülungen mittels Tranexamsäure oder ε-Aminocapronsäure zumeist ohne Unterbrechung der Antikoagulation möglich.

Kumarinnekrose („Marcumarnekrose“)
Marcumar:NekroseKumarinnekroseÄtiologieHautnekrose infolge hämorrhagischer Infarzierung durch hyaline Thromben infolge initialer Hyperkoagulabilität meist am 3.–5. d der Kumarinderivat-Gabe. Inzidenz 0,01–0,1 %, v. a. bei Frauen 60–70 J., Protein-C-Mangel, Adipositas, Östrogenmangel, Infekt.
KlinikSchmerzhafte, überwärmte und derb infiltrierte Rötung (Stadium I, DD: Phlegmone), später prall-elastisch und scharf begrenzt mit petechialen Einblutungen und livider Verfärbung (Stadium II, DD: Einblutung), blasige Epidermolyse mit hämorrhagischer, z. T. tief blauschwarzer Nekrose (Stadium III). Prädilektionsstellen: Mammae, Hüfte, Gesäß, Oberschenkel.
TherapieKeine Standardtherapie: Eventuell Antikoagulation (High-dose-Heparinisierung), Fibrinolyse, Lokaltherapie, OP. Bei strenger Indikationsstellung später erneute vorsichtige einschleichende Gabe von Kumarinderivaten möglich.
PrognoseLetalität bis 15 %, Rezidiv in 20 %.

Thrombozytenaggregationshemmer

Acetylsalicylsäure (ASS)
ThrombozytenaggregationshemmerAcetylsalicylsäurePrinzipIrreversible Azetylierung der Zyklooxygenase, somit Hemmung der Thromboxan-A2-Synthese und damit der Plättchenaggregation.
IndikationAkuter oder abgelaufener Herzinfarkt, instabile und stabile Angina pectoris, koronarer Bypass (Beginn 24 h nach OP, ≥ 300 mg/d für 1 J.) und koronarer Angioplastie (Beginn ≥ 2 h vor Eingriff), Vorhofflimmern bei KI gegen Kumarinderivate, periphere arterielle Gefäßerkrankung, zerebraler Insult, TIA, nach Gefäß-OP (z. B. Carotis-TEA oder femoropoplitealem Bypass), Thrombophlebitis, Schmerzen, Fieber, bei (geplanter) Schwangerschaft und bekanntem Antiphospholipid-Syndrom.
KontraindikationenAllergie, Vorsicht bei Asthma („ASS-Asthma“ mit Exazerbation bei ca. 5 % der Asthmatiker), hämorrhagische Diathese, Magen-Darm-Ulzera, schwere Leberfunktionsstörung, in Schwangerschaft (v. a. im 3. Trimenon): Wehenhemmung, verfrühter Verschluss des Ductus arteriosus Botalli.
Dosierung
  • 75–325 mg/d p. o. (bei akutem Myokardinfarkt initial ≥ 160 mg). In ca. 5 % der Fälle „ASS-Resistenz“, in ca. 25 % unzureichende Wirkung nach längerer Therapiedauer.

  • Bei größeren Eingriffen ASS ca. 7 d präop. absetzen (ggf. Bestimmung der Thrombozytenfunktion mittels Aggregationstests oder PFA-100). Bei kleineren OPs Absetzen von ASS > 2 d präop. zumeist ausreichend, da eine weitgehend normale Thrombozytenaggregation bei normaler Knochenmarkfunktion innerhalb von 3 d erreicht wird (cave: Bei Pat. mit Koronarangioplastie in den letzten 12 Mon. mittels beschichteter Stents besteht wegen der hohen Restenosierungsrate nach Absetzen der Thrombozytenaggregationshemmer die Indikation zur therapeutischen Heparinisierung.).

NebenwirkungenGIT-Störungen (ca. 4 %), Magen-Darm-Ulzera, ZNS-Störungen, GI-Blutung, allergische Reaktionen, Bronchospasmus, Ekzeme, selten Thrombozytopenie u. a. Bei intraop. Blutung ggf. Gabe von Thrombozytenkonzentraten.
Thienopyridine
Präparate: Clopidogrel (Iscover®, Plavix®), Ticlopidin (Tiklyd®)
TiclopidinThienopyridineClopidogrelPrinzipInhibition der thrombozytären P2Y12-Rezeptoren, dadurch nichtkompetitive und irreversible Hemmung v. a. der ADP-induzierten Plättchenaggregation.
IndikationReduzierung atherosklerotischer Ereignisse bei Pat. mit bek. symptomatischer Atherosklerose wie ischämischen Insult, Myokardinfarkt oder PAVK. Bei ASS-Unverträglichkeit. Nach intrakoronarer Stentimplantation nach koronarem Ereignis für 9–12 Mon. (bei niedrigem Stenoserisiko für [≥ 2]–4 Wo. nach Implantation eines reinen Metallstents, für 2–3 Mon. bei Sirolimus-freisetzenden Stents, für 6 Mon. bei Paclitaxel-freisetzenden Stents) in Kombination mit ASS zur Verhinderung von Stentverschlüssen. Aufgrund des gehäuften Auftretens einer Neutropenie und einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura unter Ticlopidin wird i. Allg. Clopidogrel bevorzugt (BB-Kontrollen in ersten 12 Wo.).
KontraindikationenAllergie, akute Blutung, schwere Leberinsuff., BB-Veränderungen, frischer hämorrhagischer Insult, hämorrhagische Diathese, Organverletzungen, Magen-Darm-Ulzera, Schwangerschaft, Stillzeit. Die gleichzeitige Anwendung mit Kumarinderivaten wird nicht empfohlen.
Dosierung
  • Clopidogrel 75 mg/d p. o., bei instabiler Angina pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt 300 mg Loading Dose (Wirkungseintritt nach ca. 6 h, stabiler Effekt nach 4–7 d).

  • Ticlopidin 2 × 250 mg/d p. o. (Wirkungseintritt nach 2 d, stabiler Effekt nach 5–8 d). Bei elektiv geplanter PTCA erste Gabe ≥ 6 h vor Eingriff (bei Erstgabe < 6 h vor PTCA Loading Dose 600 mg).

  • Absetzen von Ticlopidin ≥ 10 d, von Clopidrogel ≥ 7 d vor OP bzw. Spinal- oder Periduralanästhesie (cave: Bei Pat. mit Koronarangioplastie in den letzten 12 Mon. mittels beschichteter Stents besteht wegen der hohen Restenosierungsrate nach Absetzen der Thrombozytenaggregationshemmer die Indikation zur therapeutischen Heparinisierung).

NebenwirkungenGIT-Störungen (v. a. Diarrhö), Magen-Darm-Ulzera (50 % seltener als unter ASS), Hautveränderungen, allergische Reaktionen, Cephalgien, Schwindel, Blutungen (ca. 1,4 % schwer, bei intraop. Blutung ggf. Gabe von Thrombozytenkonzentraten), selten BB-Veränderungen (Neutropenie, Agranulozytose, TTP und aplastische Anämie), Leberfunktionsstörung.
Präparat: Prasugrel (Efient®)
PrasugrelPrinzipInhibition der thrombozytären P2Y12-Rezeptoren durch irreversible Bindung an den ADP-Rezeptor.
IndikationIn Kombination mit ASS bei instabiler Angina pectoris, NSTEMI sowie STEMI mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention.
KontraindikationenÄhnlich Clopidogrel. Die gleichzeitige Anwendung mit Kumarinderivaten wird nicht empfohlen. Pat. ≥ 75 J.: Strenge Indikationsstellung.
DosierungInitial 60 mg p. o., danach 10 mg p. o./d bis zu 12 Mon. (bei Pat. < 60 kg KG und/oder ≥ 75 J. initial 60 mg p. o., danach 5 mg p. o./d) zusammen mit ASS 75–325 mg.
NebenwirkungenÄhnlich Clopidogrel.
Glykoprotein-IIb-/-IIIa-Inhibitoren
Glykoprotein-IIb-/-IIIa-InhibitorenBlockade des Glykoprotein-IIb-/-IIIa-Rezeptors der Thrombozyten, dadurch Verhinderung der Fibrinogenbindung und damit der Thrombozytenaggregation.
Monoklonale AK
AbciximabPräparateZ. B. Abciximab (ReoPro®).
PrinzipMonoklonales Fab-Fragment mit irreversibler, nichtselektiver Bindung an den GP-IIb-/-IIIa-Rezeptor des Thrombozyten und dadurch Inhibition der Aggregation (für Tage).
IndikationZusätzlich zu Heparin und ASS (nicht zusammen mit Thienopyridinen) zur Vermeidung von ischämischen kardialen KO bei refraktärer instabiler Angina pectoris und bei Hochrisiko-PTCA.
KontraindikationenAktive innere Blutungen, zerebrovaskuläre KO in den letzten 2 J., intrakranielle oder intraspinale OP oder Trauma innerhalb der letzten 2 Mon., größere OP während der letzten 2 Mon., intrakranielle Tumoren, arteriovenöse Fehlbildung oder Aneurysma, bekannte Blutungsneigung oder schwerer, nicht ausreichend einstellbarer Hypertonus, vorbestehende Thrombozytopenie, Vaskulitis, hypertensive oder diabetische Retinopathie, schwere Leber- oder Nierenfunktionseinschränkung. Überempfindlichkeit gegen murine monoklonale AK.
Dosierung
  • Abciximab einmalig 0,25 mg/kg KG Bolus i. v. 10 Min. vor PTCA, dann 0,125 μg/kg KG/Min. (max. 10 μg/Min.) i. v. für 12 h zusammen mit Low-dose-Heparinisierung und ASS.

  • Bei akuter Notwendigkeit einer OP (z. B. Bypass-OP nach Koronarintervention) Zufuhr von Abciximab schnellstmöglich beenden.

NebenwirkungenBlutungskomplikationen in den ersten 36 h (KI beachten, ggf. wiederholte Gabe von Thrombozytenkonzentraten), akute Thrombozytopenien in 2–3 % (zumeist nach 1 h), Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen, Bradykardie, Fieber und vaskuläre Störungen. Humane, antichimäre AK (HACA) üblicherweise mit niedrigem Titer bei 6,5 % der Pat. nach 2–4 Wo.
WechselwirkungenBei gleichzeitiger Gabe von Heparin Anstieg der Blutungshäufigkeit möglich. Inkompatibilitäten beachten, nicht mit anderen Arzneimitteln mischen.
Parenterale Fibane
FibanePräparateZ. B. Eptifibatid (EptifibatidIntegrelin®), Tirofiban (TirofibanAggrastat®), Lamifiban.
LamifibanPrinzipKleine Moleküle mit selektiverer Bindung an den GP-IIb-/-IIIa-Rezeptor des Thrombozyten. Im Gegensatz zu Abciximab reversible und damit sehr viel kürzer anhaltende Wirkung (Stunden) nach Beendigung der Medikamentenzufuhr.
IndikationIn Kombination mit ASS und Heparin zur Prävention eines drohenden Myokardinfarkts bei Pat. mit instabiler Angina pectoris (bei moderatem oder hohem Risiko) oder NSTEMI mit Klinik ≤ 24 h bzw. ≤ 12 h (Tirofiban) und EKG-Veränderungen und/oder Troponinerhöhung sowie bei Hochrisiko-PTCA.
KontraindikationenWie Abciximab (abgesehen von: Überempfindlichkeit gegen murine monoklonale AK).
Dosierung und NebenwirkungenSiehe Herstellerangaben. Möglichst Beendigung der Gabe ≥ 48 h präop., bei Blutung ggf. Gabe von Thrombozytenkonzentraten.

Orale Fibane

Der Einsatz oraler Glykoprotein-IIb-/-IIIa-Antagonisten, z. B. Orbofiban, Sibrafiban und Xemilofiban wird derzeit außerhalb von Studien nicht empfohlen, da sie in mehreren Studien möglicherweise durch prothrombotische Effekte und erhöhte Blutungs-KO zu einer erhöhten Mortalität geführt haben.

Thrombolyse

ThrombolysePrinzipIntravasale Auflösung eines Thrombus bzw. Embolus durch Aktivierung des fibrinolytischen Systems, z. B. durch Streptokinase, StreptokinaseUHSK (ultrahoch dosierte Streptokinase)UHSK (ultrahoch dosierte Streptokinase), APSAC (azetylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex)APSAC (azetylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex), Urokinase, Pro-UrokinaseUrokinase, rtPA (Recombinant Tissue-type Plasminogen Activator)rtPA (recombinant tissue-type plasminogen activator), Reteplase, ReteplaseStaphylokinase,Staphylokinase Tenecteplase u. Tenecteplasea.
Trend zur frühzeitigeren Lyse, schnelleren und sichereren Rekanalisierung und zur Verminderung der Blutungskomplikationen durch neuere Thrombolytika bzw. andere Begleitmedikation.
Indikationen
  • Myokardinfarkt: Wenn perkutane koronare Interventionsmöglichkeit nicht verfügbar und Symptomenbeginn ≤ 3 h vor Lysebeginn. Signifikante Senkung der Mortalität (bis zu 50 % bei frühem Beginn).

  • Phlebothrombose vom OS- und/oder Beckentyp oder gesamter US-Querschnitt: Zur Verminderung postthrombotischer Syndrome bei Pat. ≤ 50–60 J. mit geringem Blutungsrisiko und ausgedehnter Thrombose mit hohem Risiko der Entwicklung eines postthrombotischen Syndroms, Therapiebeginn ≤ 10–14 d nach Ereignis. Lyseerfolg (> 50 % Rekanalisation): UHSK ca. 75–80 % nach 3 d, Urokinase ca. 50–55 % nach 12 d Lyse. Isolierte Unterschenkel- oder Subklaviathrombose keine Lyseindikation.

  • Lungenembolie: Nur bei hämodynamischer Instabilität (Grosser-Stadium III–IV). Senkung der Gesamtmortalität durch Lyse bei submassiver Lungenembolie statistisch nicht signifikant (aufgrund hoher Spontanlyserate von ca. 70 %). Ziel: Rasche Senkung des pulmonalen Widerstands. Ob sek. pulmonale Hypertonie günstig beeinflusst werden kann, bleibt fraglich. Gleiche Effizienz der Fibrinolytika, Trend zur Kurzzeitlyse.

  • Akuter arterieller Verschluss: Ziel ist Rekanalisierung des verschlossenen Gefäßes. Therapiebeginn sobald möglich, bis zu > 6 Mon. Wiedereröffnungsraten (je nach Lage, Alter, Langstreckigkeit) ca. 60–90 %, Reokklusionsrate ca. 20 %. Heute zumeist lokale Katheterthrombolyse (mit besseren Ergebnissen als systemische Lyse).

  • Andere Indikationen: Z. B. Shuntverschluss, Basilaristhrombose, akuter thrombotischer Hirninfarkt (≤ 3 h, intraarterielle Thrombolyse bis ≤ 6 h) mit deutlichem neurologischem Defizit ohne große Abnormalitäten im CCT, Zentralgefäßverschluss des Auges, Blutungen in vordere Augenkammer oder Glaskörper.

Absolute Kontraindikationen
  • Akute Blutung.

  • Aortendissektion; akute Perikarditis.

  • Zerebraler Insult > 6 h ohne Ausschluss von Ischämiezeichen im CCT, ZNS-Operation < 10 d, zerebrale Gefäßfehlbildungen oder zerebrales Neoplasma.

  • Bei Streptokinase- und APSAC-Lyse: Vorausgegangener Streptokokkeninfekt oder Streptokinase-/APSAC-Lyse > 4 d bis < 6–12 Mon., Vorsicht bei ASL-Titer > 200 IU/ml.

Relative Kontraindikationen
  • Frisches Polytrauma; OP, Organ- oder Liquorpunktion < 6–10 d, je nach Schwere und Lokalisation des Eingriffs; i. m. Injektion < 7 d; nicht komprimierbare Organ- oder Arterienpunktion < 10 d; Zahnextraktion < 14 d, GI-Blutung < 10 d, Hirnblutung in Anamnese.

  • Arteriovenöse Fehlbildungen; therapierefraktäre Hypertonie (RRsyst. ≥ 180 mmHg, RRdiastol. ≥ 110 mmHg), Fundus hypertonicus IV°, schwere diab. Retinopathie.

  • Hämorrhagische Diathese, pathologischer Gerinnungsstatus und Thrombos < 100/nl vor Heparinisierung.

  • Malignome, Leber- und Nierenerkrankungen, floride bakterielle Endokarditis, Aortenaneurysma, Pankreatitis, Sepsis, V. a. Thrombus im linken Herzen, kavernöse Lungen-Tbc.

  • Z. n. kardiopulmonaler Reanimation.

  • Gravidität (v. a. erste 18 SSW) bis 14 d nach Geburt, starke Menstruation.

  • Bei antikoagulierten Pat. aufgrund 5- bis 7-fach gesteigertem Blutungsrisiko vor Lysebeginn Gabe von Vit. K1, evtl. PPSB.

Vorgehen
  • Diagnostik vor Lyse: BB, Gerinnung mit AT III, Krea, E'lyte, GOT, γ-GT, Lipase, CHE, Bili, Blutgruppe, Rö-Thorax, EKG, ggf. Doppler-Sonografie (zur Verlaufsbeurteilung) und evtl. Augenfundusbeurteilung (Relative Kontraindikationen).

  • Erheben und ggf. Abklären von Kontraindikationen.

  • Aufklärung und Einverständnis des Pat.

  • Kleinlumige Venenverweilkanüle an gut komprimierbarer Stelle legen. „Geplatzte“ Venen mit Druckverband versorgen.

  • Allgemeine Maßnahmen: Bettruhe, keine rektale Temperaturmessung, keine arterielle Punktion oder i. m. Injektion, Schonkost, Stuhlregulierung.

  • Laborkontrollen: 2 ×/d Kontrolle von aPTT, Quick, TZ, Fibrinogen, 1 ×/d Kontrolle von BB, Stuhl und Urin auf Blut (bei UHSK modifiziert).

  • Begleitmedikation beachten.

Dosierung der Fibrinolytika
  • Phlebothrombose: Phlebothrombose vom OS- und/oder Beckentyp oder gesamter US-Querschnitt (Indikationen werden zunehmend strenger gestellt).Phlebothrombose:Fibrinolytika

  • Streptokinase:

    • Standarddosierung: Initial 250.000 IE i. v. über 30 Min. als Testdosis am 1. d, dann 100.000 IE/h i. v. bis zum Lyseerfolg (normalerweise 1.–3. d, in Ausnahmefällen bis 5 d).

    • UHSK-Lyse: Initial 250.000 IE i. v. über 30 Min. als Testdosis am 1. d, dann 1,5 Mio. IE/h i. v. über 6 h/d bis zum Lyseerfolg (normalerweise 1.–3. d, in Ausnahmefällen bis 5 d).

    • Kava-Schirm: Möglichst passagerer V.-cava-inferior-Filter bei Streptokinaselysen von tiefen Beckenvenen- und Kava-Thrombosen aufgrund rel. hoher Inzidenz von Lungenembolien (bis 5 %).

  • Urokinase:

    • Mittelhohe Dosierung: Initial 250.000 IE i. v. über 10–20 Min., dann 2200 IE/kg KG/h i. v. bis zum Lyseerfolg (Dosisanpassung nach Fibrinogen), Dauer: 7–14 d, im Mittel 12 d, in Ausnahmen bis 4 Wo.

    • Hohe Dosierung: Initial 600.000 IE i. v. über 10–20 Min., dann 2200 IE/kg KG/h i. v. bis zum Lyseerfolg (Dosisanpassung nach Fibrinogen), Dauer: 7–14 d, im Mittel 12 d, in Ausnahmen bis 4 Wo.

  • Lungenembolie: Lungenembolie:Fibrinolytika

    • Streptokinase: Kurzlyseprotokoll: 1,5–3 Mio. IE über 5 Min. i. v.

    • Urokinase: Initial 2 Mio. IE i. v. über 10–20 Min., alternativ 1 Mio. IE als Bolus, dann 2 Mio. IE über 2 h i. v.

    • rtPA: Bolus 10 mg i. v., dann 90 mg i. v. über 2 h; Studien: 0,6 mg/kg KG i. v. über 2 Min.

  • Ischämischer Insult: rt-PA, 0,9 mg/kg KG (max. 90 mg), davon 10 % als Bolus über 1 Min. i. v., dann 90 mg i. v. über 1 h.rtPA (recombinant tissue-type plasminogen activator):Ischämischer Insult

  • Akuter arterieller Verschluss: Zahlreiche Lyseverfahren, heute v. a. lokale Katheterlysen z. B. Infiltrationsthrombolyse, Pulsed-Spray-Thrombolyse, lokale Infusionsthrombolyse.

Begleittherapie
  • Heparinisierung vor Urokinase- und rtPA-Lyse: 80 IE/kg KG unfraktioniertes Heparin i. v. als Bolus, dann ca. 15–20 IE/kg KG/h i. v. nach aPTT und TZ bis > 24–72 h nach Lyseende.Heparinisierung:bei Fibrinolyse

  • Heparinisierung bei Streptokinaselyse: Bei Myokardinfarkten nur empfohlen bei hohem kardioembolischem Risiko (z. B. anteriorer HI, Herzinsuff., Vorhofflimmern, vorangegangene Embolie). Je nach aPTT beginnend ≥ 4 h nach Lyse. Während UHSK-Lyse z. B. 400 IE/h unfraktioniertes Heparin i. v. 2 h vor bis ca. 2 h nach Lyse, dann High-dose-Heparinisierung nach aPTT.

  • In klin. Studien direkte und indirekte Thrombininhibitoren (z. B. Hirudin, Hirulog, TAP) z. T. besser als Heparin, hohe Kosten.

  • Medikation vor Streptokinaselyse: Zur Verminderung unerwünschter NW, z. B. Methylprednisolon 250 mg/d i. v. (z. B. Urbason®), Clemastin 2 mg/d i. v. (z. B. Tavegil®) und Ranitidin 50 mg/d i. v. (z. B. Zantic®) ca. 20 Min. vor Lysebeginn.

Nebenwirkungen
  • Allgemein: Blutungen (ca. 10 % schwer, ≤ 1 % mit letalem Ausgang, v. a. durch Hirnblutungen), Unverträglichkeitsreaktionen, in 10–20 % Rethrombosierung.

  • Streptokinase und APSAC: Allergisch-anaphylaktische Reaktion (2–4 %). Sehr oft Kopf-, Rücken- und Muskelschmerzen, Flush, Fieber, Antikörperbildung; Embolien, v. a. bei UHSK-Lyse.

Therapie bedrohlicher Blutungen unter Fibrinolysetherapie

  • Fibrinolytikum und Antikoagulation absetzen, evtl. Protamingabe. Lokale Blutstillung mit Druckverband.Fibrinolyse, Therapie bedrohlicher Blutungen

  • Antifibrinolytika:

    • Aprotinin initial 1–2 Mio. KIE (Kallikrein-Inaktivator-Einheiten) über 10–20 Min. i. v., dann 70.000–100.000 KIE/h i. v. (Antagosan®, Trasylol®) oder:

    • Tranexamsäure 1–2 g als i. v. Bolus, dann 5 mg/kg KG/h i. v. (Anvitoff®, Ugurol®) oder:

    • ε-Aminocapronsäure 2–4 g als i. v. Bolus, dann 1 g/h i. v.

  • Blutderivate:

    • Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate, Humanalbumin.

    • Evtl. Fresh Frozen Plasma oder Fibrinogen (cave: Eventuell Fibrinolyseaktivierung).

Medikamentöse Schmerztherapie

Gabriel Hundeshagen, Maxim Kochergin und Hartwig Nürnberger
SchmerztherapieSchmerztherapie:medikamentöseUnterschieden werden muss zwischen der Behandlung akuter und chronischer Schmerzen.
  • Akutschmerz tritt in unmittelbarem Zusammenhang mit einem Gewebetrauma (postop., posttraumatisch) auf; seine Behandlung gehört in das Grundrepertoire jedes Chirurgen, da es den Großteil der periop. Schmerzbelastung betrifft.

  • Als chronisch bezeichnet man über 3–6 Mon. bestehende Schmerzen, die in die Planung der periop. Schmerztherapie mit einbezogen werden müssen, jedoch in der Regel ein multidimensionales Assessment und Management erfordern.

Grundlagen

Schmerzanamnese und Schmerzmessung
  • Präop. Schmerznamnese bei jedem Patienten; bei positiver Anamnese Lokalisation, Charakter, Frequenz und Dauer sowie auslösende Faktoren des Schmerzes erfragen, da diese sowohl die postop. Schmerzintensität als auch die Gefahr der Schmerzchronifizierung beinflussen können.Schmerztherapie:Schmerzanamnese

  • Zur Durchführung einer suffizienten Schmerztherapie regelmäßige Messung der aktuellen Schmerzintensität aus Sicht des Patienten. Hierzu stehen numerische (bevorzugt verwendet), visuelle und verbale Ratingskalen zur Verfügung (Abb. 28.2, Abb. 28.3, Abb. 28.4).Schmerztherapie:Schmerzmessung

  • Durchführung von Schmerzmessungen:

    • ≤ 24 h nach größeren Eingriffen: Alle 2 h.

    • Bei neuen oder stärker werdenden Schmerzen: Bei Bedarf, vor und nach jeder Schmerzmittelgabe, i. d. R. 30 Min. nach i. v. Gabe und ca. 60 Min. nach p. o. Gabe; mind. alle 8 h (1 ×/Schicht).

  • Die Schmerzerhebung erfolgt getrennt für Ruhe- und Belastungsschmerz.

    • Für kognitiv oder kommunikativ eingeschränkte Patienten existieren gesonderte Erhebungsmethoden (z. B. PAINAD-Skala).

    • Als Indikationsschwelle zur Intervention gilt derzeit eine Schmerzintensität NRS 3–4 für Ruheschmerz und NRS > 5 für Belastungsschmerz

Applikationswege der Schmerzmedikation
Lokoregional
  • Peridural: Effektivste Analgesie, i. d. R. ein Teil des periop. anästhesiologischen Konzepts bei Eingriffen mit zu erwartender mittelstarker/starker Schmerzintensität. Auf diesem Wege können nur dafür zugelassene Opioide, Lokalanästhetika und deren Kombinationen injiziert werden (28.4.5). Die Verabreichung kann entweder kontinuierlich oder in Einzelgaben erfolgen.

  • Perineural: Einmalige oder kontinuierliche Injektion der Lokalanästhetika zur Blockade peripherer Nerven. Kann ebenfalls ein führender Bestandteil eines periop. Schmerzkonzepts, insbesondere bei schmerzhaften Extremitäteneingriffen sein.

  • Lokal: Einmalige oder kontinuierliche Injektion des Lokalanästhetikums im Bereich der OP-Wunde (intra-, subkutan oder subfaszial); wird häufig durch den Operateur durchgeführt.

Systemisch
  • Oral: Weg der Wahl in der systemischen Schmerztherapie. Ausnahmen: Starke Schmerzen, die einer sofortigen Intervention bedürfen, sowie Situationen, in denen die orale Einnahme oder enterale Resorption des Medikaments beeinträchtigt sind (z. B. frühe postop. Phase, Ileus etc.).

  • Intravenös: Schnellster Wirkungseintritt und Wirkabfall; Weg der Wahl bei starken Schmerzen, u. a. auch in der frühen postop. Phase. Bei mittelstarken und starken postop. Schmerzen insbesondere als patientenkontrollierte Analgesie (PCA, Regionalanalgesie) effektiv.

  • Subkutan: Mögliche Alternative bei schlechten Venenverhältnissen, setzt aber intakte periphere Durchblutung voraus (KI: Hypothermie, Schock). Gegenüber i. v. Applikation verzögerter Wirkeintritt und verlängerte Wirkdauer; s. c. Infusionstherapie auch als PCA möglich, postop. der i. v. Gabe jedoch unterlegen.

  • Transdermal: Mittels Opioidpflaster, die sehr kurz wirksame Opioide enthalten; werden kontinuierlich über 3 d abgegeben. Ind.: V. a. bei Tumorschmerzen oder anderen sehr starken, körperlich gut erklärbaren Schmerzen; zur Behandlung akuter Schmerzen ungeeignet (Ausnahme: Iontophoretische transdermale Systeme). Bei Schmerzspitzen empfiehlt es sich, ein schnell wirkendes Morphin p. o. zusätzlich zu geben.

  • Intramuskulär: Gilt heute als obsolet, da schmerzhaft, komplikationsträchtig (Hämatome, Abszesse, Nerv- und Gefäßverletzungen) und gleichzeitig genug alternative Applikationswege zu Verfügung stehen. Kann aber in besonderen Situationen eine Option darstellen.

Andere seltene Applikationswege (sublingual, rektal, transnasal) können bei speziellen Indikation erwogen werden.

Prinzipien der perioperativen Akutschmerztherapie

Eine praktische Durchführung der perioperativen Schmerztherapie schließt eine Reihe von nichtmedikamentösen und medikamentösen Verfahren in der prä-, intra- und postoperativen Phase ein.
Präoperative Maßnahmen zur Schmerzreduktion
Basierend auf der Schmerzanamnese und zu erwartender postop. Schmerzintensität wird über den Einsatz der Peridural- bzw. Regionalanästhesie entschieden.
  • Bei Eingriffen mit hoher oder mittlerer Schmerzintensität:

    • Peridural- oder Regionalanästhesie erwägen.

    • Bei KI: Als Alternative i. v. PCA (patientenkontrollierte Analgesie) mit Opiat anstreben.

  • Bei Eingriffen mit niedriger Schmerzintensität: I. d. R in eine postop. Schmerztherapie mit Nichtopiat, ggf. in Kombination mit Opiat, ausreichend.

  • Bei präoperativ bestehenden akuten Schmerzen: Frühzeitig adäquate Analgesie. Das früher gültige Dogma, dass Schmerzmittelgabe zur Verschleierung der Diagnose führt, gilt heute in der Form nicht mehr.

  • Intraoperative Maßnahmen zur Schmerzreduktion:

    • Korrekte Lagerung des Patienten auf dem Operationstisch.

    • Reduktion des Zugangstraumas durch Nutzung minimalinvasiver Techniken.

    • Vermeidung gewebetraumatisierender Halte- und Zugmanöver.

    • Sorgfältige Blutstillung.

    • Verzicht auf das Einlegen von Drainagen zur Hämatom- und Seromprävention, falls möglich.

    • Regionale Nervenblockaden im OP-Bereich oder Infiltrationsanästhesie der Operationswunde.

Postoperative Maßnahmen zur Schmerzreduktion
Fortführung der Peridural- oder Regionalanästhesie, bzw. i. v. PCA, je nach präop. festgelegtem Konzept.
  • Konventionelle Schmerztherapie: Physiotherapie (schnelle Mobilisation, Atemtraining, schmerzarme Bewegungsmuster etc.).

  • Spannungsfreie Verbandanlage, Vermeidung haftender Verbände, potenziell schmerzhafte Verbandwechsel stets unter suffizienter Analgesie.

  • Sonstige zusätzliche Maßnahmen zur Schmerzreduktion (Kühlung der Wunde, TENS [transkutane elektrische Nervenstimulation], Akkupunktur etc.).

Periduralanalgesie
Schmerztherapie:PeriduralanalgesiePeriduralanalgesieDie Periduralanalgesie durch Medikamentengabe über Periduralkatheter (PDK) ist die wirkungsvollste und effektivste Form der perioperativen Schmerztherapie.
Hierbei können Opioide, Lokalanästhetika oder Kombinationen in den epiduralen Raum appliziert werden. Dabei ist eine Kombination aus Opioid und Lokalanästhetikum effektiver als die Verabreichung einzelner Substanzen. In Deutschland sind Opioide, Morphin und Sufentanyl für peridurale Applikation zugelassen. Von den Lokalanästhetika kommen Bupivacain und Ropivacain bevorzugt zum Einsatz.
Neben der ausgezeichneten Analgesie weist der thorakale PDK positive Auswirkungen auf kardiale (Myokardinfarktrate ↓), pulmonale (Pneumonierate ↓, schnelleres Weaning) und gastrointestinale Funktionen (Darmatonie nach abdominalen Operationen ↓) auf.
AnlageBei PDK-Anlage und -entfernung müssen vorgeschriebene Zeitintervalle zur Gabe gerinnungshemmender Medikamente eingehalten werden.

Die Anlage eines PDK bleibt nicht zuletzt aufgrund der möglichen KO Patienten mit mittelgroßen/großen Operationen und zu erwartenden mittelstarken bis starken Schmerzen vorbehalten.

RisikenZu den Risiken des Verfahrens zählen Kathetermigration, epidurale Hämatome und Abszesse, Miktions- und Defäkationsstörungen, hämodynamische Deregulation durch Hypovolämie sowie Übelkeit und Atemdepression.
KontraindikationAls KI zur PDK-Anlage gelten Gerinnungsstörungen, Infektion im Punktionsbereich, Blutungen und Infektion des ZNS, erhöhter Hirndruck, einige neurologische Erkrankungen, Sepsis, Schock, hochgradige Aorten- oder Mitralklappenstenose sowie Allergien gegen Lokalanästhetika.

Postop. sollte der Epiduralkatheter für mind. 48h und höchstens 5–6d belassen werden.

Regionalanalgesie
Schmerztherapie:RegionalanalgesieRegionalanalgesiePCA (= Patient Controlled PCA (Patient Controlled Analgesia)Analgesia, patientenkontrollierte Analgesie) 2.3.4.
Im Unterschied zum ärztlich verordneten fixen Schema von Analgetika ermöglichen PCA-Systeme dem Patienten, sich analgetische Substanzen in einem vorher festgelegten Rahmen selbst und nach eigenem Bedarf zu verabreichen.
  • Vorteile von PCA-Systemen: Bessere Analgesie, werden von Patienten gegenüber konventionellen Schemata bevorzugt.

  • Gabe: Die Schmerzmedikamente können dabei i. v., s. c., peridural, perineural oder iontophoretisch transdermal verabreicht werden.

  • Bei i. v. PCA werden Opioide verabreicht, in der Regel Dipidolor oder Morphin. Kombinationen mit adjuvanten Substanzen sind zur Zeit nicht empfohlen.

  • Bewährt hat sich bei Eingriffen mit zu erwartenden mittelstarken oder starken Schmerzen in der postop. Frühphase eine i. v. PCA-Analgesie mit Opiat (in Deutschland am häufigsten: Dipidolor). Ind.: Alternative in den Fällen, in denen PDA oder Regionalanästhesie nicht infrage kommen; soll konventionellen Verabreichungsformen vorgezogen werden.

  • Aufgrund der Nebenwirkungen: Vermeidung einer kontinuierlichen Opioidinfusion.

Prinzipien der systemischen perioperativen Schmerztherapie

Zum suffizienten perioperativen Schmerzmanagement ist eine systemische Pharmakotherapie bei den allermeisten chirurgischen Operationen notwendig. Auswahl und Dosierung der Schmerzmedikamente richten sich immer nach Eingriffsart, Vorhandensein anderer schmerztherapeutischer Verfahren im periop. Konzept, Schmerzart und -intensität sowie Patientenbesonderheiten.
  • Bei Eingriffen mit starker und mittelstarker Schmerzintensität: Rückenmarknahe oder lokoregionäre Schmerztherapieverfahren; alternativ: i. v. PCA.

  • Grundsätzlich wird zusätzlich zum gewählten Verfahren ein Nichtopioid verabreicht.

  • Gleichzeitige epidurale und systemische Opioidverabreichung vermeiden.

Falls weder lokoregionäre Schmerztherapieverfahren noch i. v. PCA im Einsatz sind, wird nach WHO-Stufenschema (Tab. 28.6) abhängig von der Schmerzintensität therapiert:
  • Basismedikation: Nichtopioidanalgetika (Tab. 28.7, Tab. 28.8). Diese können entweder mit einem schwachen (Tab. 28.10) oder mit einem starken (Tab. 28.11) Opioid kombiniert werden.

    • In der frühen postop. Phase werden starke Opioide bevorzugt.

    • In der späten postoop. Phase kann ggf. auf schwache Opioide umgestiegen werden.

  • Schmerzspitzen werden zusätzlich zur Basisanalgesie mit Nichtopioiden bedarfsorientiert mit i. v. verabreichtem starkem Opioid behandelt.

  • Bei Eingriffen mit niedriger Schmerzintensität ist die Verwendung eines Nichtopiods in der Regel ausreichend.

  • Die Überschreitung der Maximaldosis der Nichtopioidanalgetika und der schwachen Opioide führt zur Steigerung der Nebenwirkungen, jedoch nicht des analgetischen Effekts.

  • Die Kombination von saurem und nicht saurem Nichtopioidanalgetikum kann zur Steigerung einer analgetischen Wirkung führen. Die Kombination gleich wirkender Nichtopiate ist nicht sinnvoll.

  • Der Umstieg auf oralen Schmerzmittelapplikationsweg ist möglichst schnell anzustreben.

Im Rahmen der klinikinternen Standardisierung der perioperativen Schmerztherapie enthalten die verfügbaren Algorithmen in der Regel eine Auswahl aus 2–3 Nichtopioiden und 1–2 Opioiden. Die häufigsten Analgetika zur perioperativen Schmerztherapie sind Metamizol und Paracetamol (nicht saure, nichtsteroidale Analgetika, Tab. 28.8), Ibuprofen und Diclofenac (saure nichtsteroidale Antiphlogistika, Tab. 28.7), Dipidolor und Oxycodon (Opioide, Tab. 28.12).

Prinzipien der Therapie chronischer Schmerzen

Die Behandlung chronischer Schmerzen erfordert multidimensionales Assessment und multimodales therapeutisches Vorgehen. Je nach Schmerzart und Lokalisation werden in die Therapie chronischer Schmerzen verschiedene Fachdisziplinen einbezogen.
Zur Festlegung des therapeutischen Konzepts wird eine Schmerzanalyse und Schmerzmessung durchgeführt. Sinnvoll ist dabei, sowohl organische als auch nicht organische Schmerzursachen zu analysieren und Schmerzen multidimensional zu verstehen.
Folgende Kategorien chronischer Schmerzen werden unterschieden:
  • Schmerz als Leitsymptom einer Organerkrankung (nozizeptiv, neuropathisch).

  • Schmerz bei Organerkrankung mit psychischer Komorbidität.

  • Schmerz als Leitsymptom einer psychischen Erkrankung.

Je nach Kategorie erfolgt eine differenzierte Schmerztherapie, die häufig ein interdisziplinäres Management erfordert. Hierbei kommen außer einer adäquaten medikamentösen Schmerztherapie häufig nicht medikamentöse Maßnahmen zum Einsatz (z. B. Akupunktur, physikalische Therapie, Physiotherapie, Psychotherapie etc.). Die Durchführung der Schmerztherapie gehört in die Hände der jeweiligen Fachdisziplin.
Die Grundlagen der strukturierten systemischen Schmerztherapie sind im WHO-Stufenschema von 1986 festgelegt (Tab. 28.6).
  • Bei nozizeptiven Schmerzen kommt nach wie vor das WHO-Stufenschema zum Einsatz.

  • Bei Therapie mit Opioiden der Stufe III wird meistens eine Dosistitration mit kurz wirksamen Opioiden durchgeführt und dann auf ein retardiertes Präparat für Basistherapie umgestiegen. Bei Durchbruchschmerzen werden schnell und kurz wirkende Opioide verabreicht.

  • Falls Bedarfsmedikation zu häufig notwendig wird, Basismedikation anpassen.

  • Bei neuropatischen Schmerzen sind Antidepressiva und Antikonvulsiva das Mittel der 1. Wahl. Diese können ggf. mit Opioiden der Stufen II und III kombiniert werden. Nichtopioidanalgetika sind bei neuropathischen Schmerzen in der Regel nicht indiziert.

Die 5 Regeln der Analgetikaverabreichung

  • 1.

    „By mouth“: Bevorzugung des oralen Applikationswegs, um die Unabhängigkeit des Patienten zu gewährleisten.

  • 2.

    „By the clock“: Analgetikagabe möglichst zu festgelegten Zeiten. Dabei soll die nächste Einnahme vor Wirkungsende der vorherigen Dosis stattfinden, um der Schmerzrückkehr vorzubeugen (sog. Basismedikation). Bei Durchbruchschmerzen schnell wirkende Bedarfsmedikation geben (etwa ⅙ der Tagesdosis).

  • 3.

    „By the ladder“: Verordnung der Analgetika nach WHO-Stufenschema (Tab. 28.6).

    • Zuerst wird ein Nichtopioid angesetzt.

    • Bei nicht ausreichender Wirkung und Erreichen der Höchstdosis wird ein niederpotentes Opioidanalgetikum gegeben.

    • Falls keine ausreichende Wirkung, umsteigen auf ein hoch potentes Opioidanalgetikum.

    • Gleichzeitig nur ein Opioid aus einer Gruppe geben.

    • Beibehaltung der Nichtopioide kann abhängig von Schmerzgenese und Nebenwirkungsprofil erwogen werden.

    • Bei speziellen Indikationen können an jeder Stufe Koanalgetika verabreicht werden.

  • 4.

    „For the individual“: Wahl und Dosierung der Opiate individuell anpassen. Standarddosierungen nur bei Nichtopioidanalgetika und schwachen Opiaten berücksichtigen.

  • 5.

    „Attention to detail“: Bei Verschreibung der Schmerzmedikation Tagesrhythmus sowie alters- und krankheitsbedingte Einschränkungen des Patienten in Betracht ziehen. Außerdem: Patient soll ausführlich über Effekte und Nebenwirkungen der Medikamente aufgeklärt werden.

Substanzen

Saure Nichtopioidanalgerika (nichtsteroidale Antiphlogistika)
Saure NichtopioidanalgetikaNichtopioidanalgetikum:saures weisen analgetische, antipyretische und antiphlogistische Effekte auf. Synonym: Nichtsteroidale AntiphlogistikaAntiphlogistikum:nichtsteroidales (Tab. 28.7).
WirkmechanismusDie Wirkung wird durch die Hemmung des Enzyms Zyklooxygenase (COX) vermittelt. Das Enzym existiert in 2 Isoformen: COX-1 und COX-2 mit unterschiedlicher Lokalisation, was die Unterschiede im Nebenwirkungsprofil erklärt.
Nebenwirkungen
  • Nicht selektive COX-Hemmer: Vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen.

  • Selektive COX-Hemmer: Größtenteils kardiovaskuläre Nebenwirkungen.

Parecoxib ist der einzige selektive COX-Hemmer, der in Deutschland zur periop. Schmerztherapie zugelassen ist.

  • Bei Verschreibung nichtsteroidaler Antiphlogistika (insbesondere nicht selektiver COX-Hemmer) gleichzeitig Magenschutz (z. B. Omeprazol oder Pantoprazol) erwägen.

  • Acetylsalicylsäure ist zur Durchführung der Schmerztherapie wenig geeignet.

Cave

Bei der Wahl des Analgetikums das führende Risikoprofil des Patienten berücksichtigen.
Nicht saure Nichtopioidanalgetika
Nicht saure NichtopioidanalgetikaNichtopioidanalgetikum:nicht saures haben eine deutlich stärkere analgetische und antipyretische Wirkung als antiphlogistische und schließen Metamizol und Paracetamol ein (Tab. 28.8). Die beiden Medikamente können mit nichtsteroidalen Antiphlogistika kombiniert werden.
Wirkmechansimus und NebenwirkungenVorwiegend zentrale Wirkung, geringe periphere Hemmung der Prostaglandinsynthese. Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt.
  • Metamizol: Gute analgetische, antipyretische, spasmolytische und leichte antiphlogistische Wirkung; weist fast keine gastrointestinalen Nebenwirkungen sowie keine Hepato- und Nephrotoxizität auf. Daher großzügiger Einsatz in der periop. und Tumorschmerztherapie, bei Koliken und zur Fiebersenkung. Eine sehr seltene Nebenwirkung ist Agranulozytose. Eine zu schnelle Infusion kann zum starken Blutdruckabfall und sogar Schock führen.

  • Paracetamol: Analgetische und antipyretische Wirkung; bei leichten bis mäßigen akuten und chronischen Schmerzen und zur Fiebersenkung einsetzen. Wichtige Nebenwirkung: Hepatotoxizität bis zur Leberzellnekrose bei Überschreitung der Tagesdosis.

Nichtopioidanalgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung
Diese Substanzgruppe ist durch das Analgetikum Flupirtin vorgestellt (Tab. 28.9); wirkt schmerzhemmend und muskelrelaxierend. Antipyretische und antiphlogistische Effekte sind nicht vorhanden.

Laut Rote-Hand-Brief vom Juli 2013 darf das Medikament aufgrund der Hepatotoxizität nur zur Behandlung akuter Schmerzen bei Erwachsenen verwendet werden, wenn eine Behandlung mit anderen Nichtopioidanalgetika und schwachen Opioiden kontraindiziert ist. Die Behandlung muss unter wöchentlicher Kontrolle der Leberwerte durchgeführt werden und darf nicht länger als 2Wo. dauern.

Opioide
Bei nicht ausreichender analgetischer Wirkung der Nichtopioide werden Opioide Opioideingesetzt.
  • Schwache Opioide der WHO-Stufe II werden bis zur empfohlenen Höchstdosis verabreicht und sind nicht BtM-rezeptpflichtig (Tab. 28.10). Wenn diese Dosis erreicht ist und analgetische Wirkung nicht ausreicht, wird auf die Opioide der Stufe III umgestiegen (Tab. 28.11).

  • Starke Opioide der WHO-Stufe III haben keine Standard- oder Höchstdosis und sind BtM-rezeptpflichtig. Die Wahl der Dosis richtet sich nach Indikation, ausgewähltem Opiat und Applikationsweg.

Wirkmechanismus und Nebenwirkungen
  • Wirkung über μ-, κ- und δ-Opioidrezeptoren zentral und peripher.

  • Äquivalenzdosen Tab. 28.12.

  • Außer analgetischer Wirkung, treten auch andere – z. T. unerwünschte – Effekte auf:

    • Analgesie.

    • Atemdepression.

    • Sedation.

    • Anxiolyse.

    • Hustenhemmung.

    • Orthostatische Dysfunktion.

    • Dysphorie, Euphorie.

    • Miosis.

    • Übelkeit und Erbrechen.

    • Rigidität der Skelettmuskulatur.

    • Verzögerung der Magenentleerung.

    • Obstipation.

    • Steigerung der Bronchosekretion bei Bronchokonstriktion.

    • Vasodilatation.

  • Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung finden vor allem bei kurz wirksamen und parenteral applizierten Opioiden statt. Bei regelmäßig eingenommenen Retardpräparaten selten.

  • Entzugssymptome: Bei abruptem Absetzen dauerhaft eingenommener Opioide können – z. T. lebensbedrohliche – Entzugsymptome auftreten (z. B. Angst, Unruhe, Schlaflosigkeit, Blutdruckanstieg, Tremor, Krämpfe) → Opioide langsam und schrittweise ausschleichen, Morphinentzug unter Substitution durchführen.

Koanalgetika und adjuvante Substanzen
Sowohl Koanalgetika als auch Adjuvanzien können an jeder Stufe des WHO-Stufenschemas zusätzlich zum Hauptanalgetikum verabreicht werden.
Die Koanalgetika schließen Antidepressiva, Antikonvulsiva, Bisphosphonate und Kortikosteroide ein.
Antiemetika (z. B. Metoclopramid, Haloperidol, Ondansetron) und Laxanzien (z. B. Macrogol, Bisacodyl, Lactulose) werden zur Prophylaxe und Therapie von opioidinduzierter Übelkeit, Erbrechen und Obstipation verabreicht. Gegen Übelkeit und Erbrechen entwickelt sich i. d. R. innerhalb von einigen Tagen eine Toleranz, sodass eine antiemetische Therapie meistens nur in der Anfangsphase notwendig ist. Die obstipierende Wirkung zeigt keine Besserung durch Gewöhnung, daher Prophylaxe mit Laxanzien essenziel.
Antidepressiva
Schmerztherapie:AntidepressivumAntidepressiva werden sowohl als Koanalgetika bei nozizeptiven Schmerzen als auch als Mittel der 1. Wahl bei neuropathischen Dauerschmerzen eingesetzt.
Trizyklika sind Antidepressiva der 1. Wahl (Amitriptylin, Doxepin, Imipramin, Clomipramin). Studien der letzten Jahren zeigen ebenfalls gute Ergebnisse für Duloxetin und einige andere SSNRI (Tab. 28.13).
WirkmechanismenAktivierung des zentralen Schmerzhemmsystems durch Wiederaufnahmehemmung von Serotonin und Noradrenalin, Erhöhung der Schmerzdistanzierung, Membranstabilisierung.
IndikationenMittel der 1. Wahl bei neuropathischen und psychogenen Schmerzen. Als Koanalgetikum bei nozizeptiven Schmerzen mit neuropathischer Komponente oder mit vorliegenden depressiven Angst- oder Schlafstörungen.
NebenwirkungenMundtrockenheit, Tagesmüdigkeit, Gewichtszunahme, Obstipation, Schwindel, Tremor, Miktions- und Potenzstörungen, Akkommodationsstörungen etc.
DosierungAnalgesie tritt vor antidepressiver Wirkung ein; um NW zu vermeiden einschleichend mit niedriger Dosis beginnen. Sedierende Antidepressiva werden zur Nacht, antriebssteigernde morgens oder tagsüber verabreicht.
Antikonvulsiva
Schmerztherapie:AntikonvulsivumIndikationenMittel der Wahl bei neuropathischen Schmerzen, v. a. mit einschießenden Qualitäten. Zur Behandlung neuropathischer Schmerzen sind Carbamazepin, Gabapentin und Pregabalin effektiv (Tab. 28.14).

Antidepressiva und Antikonvulsiva können zu einer Wirkverstärkung z.B. bei gleichzeitig vorliegenden attackenförmigen Schmerzen und Dauerschmerzen kombiniert werden, wenn die Leberenzyme regelmäßig kontrolliert werden und auf NW geachtet wird.

Bisphosphonate
Schmerztherapie:BisphosphonatBisphosphonate hemmen die osteoklastische Knochenresorption. Ind.: Zur Reduktion skelettbezogener Schmerzen und Komplikationen bei Tumoren und Osteoporose (Tab. 28.15).
Kortikoide
Schmerztherapie:KortikoidKortikoide sind nicht direkt analgetisch wirksam, sondern wirken entzündungshemmend und abschwellend und dadurch schmerzlindernd.
  • Bei Tumorschmerzen sind außerdem appetit- und stimmungssteigernde Wirkungen von Kortikoiden von Vorteil.

  • Bei benignen Schmerzen unbedingt Nutzen-Risiko-Abwägung.

  • Ind.: Hoher intrakranialer Druck, Nerven- oder Rückenmarkkompression, Nerveninfiltration, starke Lymphödeme und Leberkapselschmerz.

  • Mittel der Wahl: Dexamethason.

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