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B978-3-437-23752-2.00007-9

10.1016/B978-3-437-23752-2.00007-9

978-3-437-23752-2

OHSS Grad II bei einer Pat. in der 4+6 SSW bei Z. n. ICSI

[M406]

Doppler-Fluss-Muster von Ovarialgefäßen bei derselben Pat.

[M406]

Häufigkeit Spermieninjektion intrazytoplasmatische, OHSSSpermieninjektion intrazytoplasmatische, OHSSIn-vitro-Fertilisation, OHSSIn-vitro-Fertilisation, OHSSdes OHSS bei einer IVF/ICSI-Ther. in Deutschland „Überstimulationssyndrom, ovarielles:IVF/ICSI„Überstimulationssyndrom, ovarielles:IVF/ICSI2013

Tab. 7.1
Stimulation [%] Zahl gew. Eizellen OHSS III/ST [%]
GnRH kurz 3.272 6,64 7,05 1 0,03
Nur FSH 1.181 8,17 1 0,03
Nur hMG 1.291 6,62 0
FSH und hMG 642 6,21 0
Sonstige 150 5,79 0
Keine Angaben 8 3,5 0
GnRH lang 12.954 26,27 10,23 50 0,39
Nur FSH 6.746 11,34 23 0,18
Nur hMG 2.638 8,54 3 0,02
FSH und hMG 2.444 9,55 23 0,18
Sonstige 1.105 9,00 0
Keine Angaben 21 7,71 1 0,01
Ohne Analoga 5.764 11,69 5,48 3 0,05
Nur FSH 2.192 6,22 1 0,02
Nur hMG 1,480 4,70 1 0,02
FSH und hMG 28 5,93 1 0,02
Sonstige 1.409 7,33 0
Keine Angaben 655 0,8 0
Antagonisten 27.317 55,40 8,86 71 0,26
Nur FSH 15.003 10,30 50 0,18
Nur hMG 5.088 5,82 2 0,01
FSH und hMG 3.690 7,73 12 0,04
Sonstige 3.409 8,47 7 0,03
Keine Angaben 127 3,73 0
Summe 49.307 100 8,70 125 0,25

Einteilung des ovariellen Überstimulationssy.

nach WHO [WHO 1973]

Tab. 7.2
Grad Symptome
1 Milde Überstimulation
  • Vergrößerung der Ovarien bds. mit multiplen follikulären und Corpus-luteum-Zysten bis 5 cm Durchmesser

  • Serum-Estradiol (E2) > 1.500 pg/ml (6.000 pmol/l)

  • Serum-Progesteron > 30 ng/ml (115 nmol/l) in der frühen Lutealphase

2 Moderate Überstimulation
  • Ovarienvergrößerung bis 12 cm Durchmesser

  • Abdominalbeschwerden

  • Gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö)

  • Eine plötzliche Gewichtszunahme > 3 kg kann ein frühes Zeichen sein

3 Schwere Überstimulation
  • Ovarialzysten > 12 cm Durchmesser

  • Aszites

  • Fakultativ: Pleuraler und/oder perikardialer Erguss, Elektrolytverschiebung (Na ↓, K ↑), Hypovolämie, hypovolämischer Schock

  • Bei sehr schweren Fällen: Starke Hämokonzentration, erhöhte Blutviskosität, thromboembolische Ereignisse

Einteilung des ovariellen Überstimulationssy.„Überstimulationssyndrom, ovarielles:Klassifikation nach GolanGolan-Klassifikation nach Golan

Tab. 7.3
Grad Symptome Ovargröße [cm]
1
  • Leichtes Spannungsgefühl im Unterbauch

  • Unwohlsein

5–10
2 Grad 1 + Übelkeit, Erbrechen, Durchfall 5–10
3 Grad 2 + Aszites > 10
Aszites entscheidend
4 Grad 3 + Pleuraerguss, Luftnot, Atembeschwerden > 2
5 Grad 4 +
  • Zeichen der Hämokonzentration

  • Nierenfunktionseinschränkung

> 12

Ther. Vorgehen bei OHSS im Rahmen einer reproduktionsmedizinischen Behandlung

Tab. 7.4
Prävention
  • Aufklärung vor Behandlungsbeginn

  • Sicherstellung einer telefonischen Erreichbarkeit während der Behandlung

  • Biochemischer Ausschluss einer Hyperandrogenämie, sonografischer Ausschluss einer PCO-S vor Therapiebeginn

  • Bei bekanntem hohem Risikoprofil (z. B. Z. n. OHSS): niedrige Gonadotropin-Dosis

Sonografie Größe der Ovarien, Follikeldurchmesser, Follikelanzahl, Aszites, Pleuraerguss?
Biochemisches Monitoring E-2, Hämatokrit (Hkt), ggf. Gerinnungsparameter
Gonadotropinstimulation Niedrige Gonadotropin-Dosis
  • Alter < 30 J. bei endokrinologischem Normalbefund

  • Bei bekannter immunologischer Hypersensibilität (Allergien)

  • Bei Verwendung des „langen“ Protokolls mit GnRH-Agonisten-Suppression:

  • Mit der niedrigsten Standard-Dosis von Gonadotropinen starten

  • Während der Stimulation eher Step-down Dosisreduktion

Bei absehbarer Ausbildung eines klinisch relevanten OHSS während der Stimulation mit subjektiver Beschwerdesymptomatik und massiver Follikelrekrutierung bei rasch steigenden E-2-Werten > 5.000 pg/ml und Follikeldurchmessern von max. 14 mm an 2 Lösungsmöglichkeiten denken:
  • Abbruch der Behandlung: Keine weitere Gonadotropin-Gabe, kein hCG, keine Punktion oder Insemination, Flüssigkeitsbilanzierung, ggf. Heparinisierung

  • „Coasting“ mit Aussetzen der Gonadotropin-Gabe bis zu E-2-Werten von max. 4.000 pg/ml und einem Follikeldurchmesser von mind. 16 mm. Wenn die Follikeldurchmesser mind. 16 mm betragen, ist eine reduzierte hCG-Gabe (5.000 IE) mit anschließender Punktion ggf. möglich.

Ovulationsinduktion
  • Ggf. hCG-Gabe in der Dosis reduzieren oder auf sie ganz verzichten

  • Signifikant mildere Verläufe bei Einsatz von rekombinantem LH zur Ovulationsinduktion haben sich bisher nicht gezeigt

  • Bei Stimulationsprotokollen ohne den parallelen Einsatz von GnRH-Analoga ist die Ovulationsinduktion mit Ausnutzung des „flare-up-Effektes“ durch gezielte Gabe eines Superagonisten für die Ovulation möglich [Lewit et al. 1996]

Lutealphasenunterstützung Keine hCG-Gabe in der Lutealphase!
Wenn ein Transfer durchgeführt wurde: Progesteron lokal 400 mg/d (z. B. Utrogest® Kps. vaginal 2–0–2 (off-label-use) bis zum hCG-Test)
Wenn hCG positiv (erhöhtes Abortrisiko), bis zum Ende der 12. SSW:
  • Hydroxyprogesteroncaproat 500 mg/Wo. (z. B. Proluton-Depot® i. m. à 250 mg 2 ×/Wo.)

  • Estradiolvalerat 20 mg/Wo. (z. B. Estradiol-Depot® i.m. à 10 mg 2 ×/Wo.)

Modifikation der Therapiefortführung
  • Ggf. können die Oozyten oder die fertilisierten Oozyten im Pronukleus-Stadium kryokonserviert werden, ohne dass ein Embryotransfer im aktuellen Behandlungszyklus durchgeführt wird

  • Wenn kleine Follikel mit unreifen Oozyten ohne hCG-Gabe aspiriert werden, ist ggf. eine In-vitro-Maturation (IVM) erforderlich

  • Kryokonservierung von Embryonen ist in Ausnahmefällen nach Information der zuständigen Ärztekammer möglich

Schmerzther. Symptomatisch, z. B. durch nicht steroidale Antiphlogistika

Ther. Vorgehen bei OHSS nach einer reproduktionsmedizinischen Behandlung

Tab. 7.5
Stationäre Aufnahme
  • Großzügig bei Beschwerden jeder Art

  • Stadienadaptiert (ambulante Betreuung vertretbar bei Grad 1 und 2 nach WHO)

  • Bei Überstimulationsgrad 3 ist eine klinische Überwachung obligat (die Entscheidung zur Aufnahme sollte ca. 3–4 Tage nach reproduktionsmedizinischem Behandlungsende erfolgen)

Bettruhe
  • Wenn möglich, nur eingeschränkte Bettruhe

  • Mobilisierung nach Bedürfnis der Pat., vorzugsweise langsame Bewegungen (Cave: Stieldrehung)

Begleitende Maßnahmen
  • Ggf. Kühlen des Unterbauchs (Drosselung der Durchblutung der Ovarien)

  • Eiweißreiche Kost

Ultraschall
  • Verlaufskontrolle Aszites, Pleuraerguss

  • Größe der Ovarien

Senkung des Thromboserisikos
  • Kompressionsstrümpfe

  • Low-dose-Liqueminisierung

Flüssigkeitsbilanz
  • So viel wie möglich selber trinken lassen (Zielgröße ca. 3 l/d Flüssigkeitszufuhr)

  • Infusionsther. mit Ringer-Lösung 2 l/d, wenn keine 3–4 l oral erreichbar sind. Dies ist selten der Fall

  • Ggf. Plasmaexpander

  • Weitere Infusionsther. entsprechend Klinik und Hkt (Ziel 35–40 %)

  • Gabe von Humanalbumin 20 % sehr zurückhaltend

  • Wenn möglich, kein Furosemid. Dies löst eher eine noch markantere Verschiebung in den Extravasal-Raum aus

  • Die prophylaktische Gabe von Humanalbumin wird kontrovers diskutiert

Tägliche Überwachung klinischer Parameter Grad 1: Ambulante Kontrollen, evtl. mit Bestimmung relevanter Blutwerte (Hkt, Elektrolyte, Gesamteiweiß, Kreatinin, Thrombos, Leukos) zumindest alle 2–3 Tage
Grad 2: Ambulante Kontrolle engmaschiger (alle 1–2 Tage), Körpergewicht täglich. Die Gabe von Heparin zur Hemmung der Blutgerinnung in Erwägung ziehen, ggf. in Abhängigkeit von den Veränderungen der Blutwerte (Thrombos, Hkt)
Grad 3:
  • Täglich: Einfuhr-/Ausfuhrkontrolle, Gewichtskontrolle, Bauchumfang, auf Ödeme achten, Lunge auskultieren, täglich BB, Hkt, Elektrolyte und Gesamteiweiß

  • Bei Besserung Intervall auf 2–3 Tage verlängern

  • Ab 14. Tag nach Follikelpunktion hCG-Test. Wenn positiv: Mit verzögerter Rückbildung des OHSS rechnen

Schmerzther. Symptomatisch, z. B. durch nicht steroidale Antiphlogistika
3.Kompartiment
  • Zurückhaltung bei Pleura- und Aszitespunktion (max. 1–1,5 l pro Sitzung)

  • Aszitespunktion sollte nur durchgeführt werden, wenn die Atemnot im Vordergrund steht und klinisch bedrohliche Ausmaße annimmt. Die Entlastung wird meist sehr schnell wieder aufgehoben, und die Flüssigkeitsbilanzierung leidet darunter.

Ultima Ratio
  • Bei Oligo-Anurie Dopamingabe in „Nierendosis“. Hier ggf. Furosemid wegen seiner kaliumausscheidenden Wirkung erforderlich

  • Bei lebensbedrohlichen, medikamentös nicht beherrschbaren Zuständen bleiben als einzige Maßnahmen der Schwangerschaftsabbruch oder die Entfernung der Ovarien

  • Generell muss der Erfolg einer operativen Intervention äußerst zurückhaltend gewertet werden

Übersicht zu Behandlungsempfehlungen und den korrespondierenden Evidenz-Leveln

[nach Humaidan, Quartarolo und Papanikolaou 2010]

Tab. 7.6
Senken der Gonadotropindosis
  • Milde Stimulation (IVF)

  • Kein FSH am Tag der hCG-Gabe

  • Mind. eine RCT (randomized controlled trial)

  • Mind. eine gut strukturierte, kontrollierte Studie ohne Randomisierung

  • Mind. eine andere, gut strukturierte, quasi experimentelle Studie

  • Experten-Kommentar

  • Bericht oder Meinung und/oder klinische Erfahrung anerkannter Fachkreise

Einsatz von GnRH-Antagonist
  • Senkung des OHSS-Risikos

  • Reduktion der Hospitalisierungsrate

  • Reduktion der Rate an Sekundärinterventionen wie coasting oder Abbruch

Systematisches Review und Metaanalyse eines RCT
Reduzierte Dosis von hCG zur Ovulationsinduktion Scheint die Rate an schweren OHSS zu reduzieren. Es werden aber RCTs benötigt Systematisches Review und Metaanalyse eines RCT
In-vitro-Maturation (IVM) Vielversprechend, aber noch keine Daten vorhanden
  • Systematisches Review und Metaanalyse eines RCT

  • Mind. eine gut strukturierte, kontrollierte Studie ohne Randomisierung

Abbruch der Behandlung
  • Experten-Kommentar

  • Bericht oder Meinung und/oder klinische Erfahrung anerkannter Fachkreise

Coasting Scheint das Risiko eines OHSS zu minimieren, aber nicht vollends zu beseitigen Systematisches Review und Meta-analyse eines RCT
Alternative Wirkstoffe zur Ovulationsinduktion, z.B. GnRH-a Signifikante Reduktion Mind. eine RCT
Alternative Wirkstoffe zur Ovulationsinduktion, z.B. rekombinantes humanes LH Scheint wirkungsvoll, aber die Schwangerschaftsraten scheinen niedriger zu sein und die Kosten hoch Mind. eine RCT
Kryokonservierung aller Embryonen In Deutschland ist das Einfrieren von Embryonen nur in Notfällen erlaubt Mind. eine RCT
Albumin-Gabe Scheint nicht effektiv Systematisches Review und Metaanalyse eines RCT
Hydroxyethyl-Stärke
  • Scheint das Risiko eines leichten und mittleren OHSS zu minimieren

  • Eindeutige Daten fehlen, daher keine Empfehlung

Systematisches Review und Metaanalyse eines RCT
Aromatase-Hemmer Keine Literatur verfügbar
Dopamin-Agonisten Besser als Plazebo aber keine vollständige Risiko-Reduktion Mind. eine RCT
Glukokortikoide Widersprüchliche Ergebnisse, vermutlich wirksam am Beginn einer Stimulation Mind. eine gut strukturierte, kontrollierte Studie ohne Randomisierung

Ovarielles Überstimulationssyndrom

Markus S. Kupka

Das „Überstimulationssyndrom, ovariellesovarielle Überstimulationssyndrom (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) ist eine meist iatrogen induzierte, überschießende Antwort auf eine Stimulationsther. im Rahmen der assistierten Reproduktion (ART). Es ist ein generalisiertes, schwerwiegendes Krankheitsbild, das potenziell lebensbedrohlich werden kann.

Es gibt Einzelfalldarstellungen zu spontan auftretendem OHSS.

Historisch betrachtet muss das als „Meigs-Syndrom“ Meigs-Syndrombeschriebene Phänomen der benignen Ovarialfibrome, verbunden mit Aszites und Hydrothorax, genannt werden. Es wurde bereits 1937 von dem Gynäkologen Dr. Joe V. Meigs und dem Internist Dr. John W. Cass beschrieben – lange bevor Gonadotropine zur Stimulationsther. zur Verfügung standen.

Es werden auch spontane Auftritte beschrieben. Der älteste Beitrag hierzu stammt von Otto von Spiegelberg, der 1866 davon berichtete.

EpidemiologieDie Angaben zur Häufigkeit des Überstimulationssy. mit moderatem oder schwerem Ausbildungsgrad schwanken sehr und werden in der Literatur i. d. R. mit 0,3–5 % angegeben (Tab. 7.1) [Neulen et al. 2001; Westergaard et al. 2000]. Ältere Publikationen berichten meist über eine höhere Inzidenz (1–10 %), was einerseits eine gewisse Sensibilitätsänderung unter Reproduktionsmedizinern reflektiert, andererseits sind auch neue pharmakologische Substanzen in der Lage, das Auftreten eines OHSS zu senken [Brinsden et al. 1995].

Nach den Jahresberichten des Deutschen IVF-Registers beträgt die Rate an schweren Überstimulationssy. < 1 % (WHO-Einteilung in 3 Stufen). Im Jahr 2013 traten bei 125 von 49.307 Stimulationsverläufen im Rahmen einer In-vitro-Fertilisation (IVF) bzw. einer intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) ein OHSS auf [Deutsches IVF-Register, Jahrbuch 2013]. Das entspricht einer Rate von 0,25 %.

Das Europäische IVF-Register (European IVF-monitoring Consortium, EIM) verzeichnete für das Jahr 2011 bei einer Gesamtzahl von 304.253 Behandlungen 1.705 Überstimulationen. Das entspricht einer Rate von 0,6%.

Die meisten Einrichtungen setzen zur kontrollierten Überstimulation der Ovarien Gonadotropine ein, sodass eine leichte Überstimulation häufig ist. Moderate und schwere Ausbildungsgrade sind dagegen eine ernste und bedrohliche Komplikation der Stimulationsther. Hierbei haben sich auch in den Stimulationsprotokollen entscheidende Unterschiede in der Auswertung der Daten 2013 gezeigt:

  • Die Kombination aus einem sogenannten GnRH-Antagonisten und rekombinantem FSH wurde in Deutschland am häufigsten eingesetzt. Bei diesem Stimulationsprotokoll lag die Rate an schweren Überstimulationen (Grad 3) bei 0,18 %.

  • Die höchste Rate an schweren Überstimulationen (0,4 %) wird in Deutschland im so genannten „langen Protokoll“ unter dem Einsatz von GnRH-Agonisten beobachtet. Rationale dabei ist die Unterdrückung der physiologischen GnRH-Ausschüttung, sodass ein vorzeitiger, endogener LH-Anstieg verhindert wird. Bei einem solchen endogenen LH-Anstieg muss die Behandlung vorzeitig abgebrochen werden, da entweder eine Follikelpunktion frustran enden würde oder die Oozytenqualität unzureichend ist. Bevor protektive Stoffgruppen verfügbar waren (Agonisten und Antagonisten des GnRH), wurden bis zu 15 % aller Stimulationsbehandlungen vorzeitig abgebrochen [Diedrich et al. 1988].

  • Die niedrigste Rate (2 von 5.088) wird bei Behandlungszyklen beobachtet, bei denen ein Antagonist des GnRH eingesetzt wurde und humanes (urinäres) Gonadotropin.

  • Die Schwangerschaftsrate liegt beim Einsatz eines GnRH-Agonisten im „langen Protokoll“ für IVF-Behandlungen bundesweit bei durchschnittlich 36,8%. Die Schwangerschaftsrate liegt beim Einsatz eines GnRH-Antagonisten für IVF-Behandlungen bundesweit bei durchschnittlich 32,6%.

Ätiologie

  • Auslösende Medikamente: Bei der kontrollierten ovariellen Ovarielle Stimulation, kontrollierteStimulation (controlled ovarian hyperstimulation COH) ist es durch das große, in der Embryonalperiode angelegte Reservoir an Oozyten möglich, die Steuermechanismen der physiologischen Mono-Ovulation auszuschalten und eine Polyovulation zu induzieren. Eine gewisse Form der Überstimulation ist somit gewollt.

    • Verwendete Medikamente: Antiöstrogene (z. B. Clomifencitrat, CC), humanes Menopausen-Gonadotropin (HMG), Gonadotropine (FSH, LH), Agonisten des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH), humanes Choriongonadotropin (hCG)

    • Humanes Choriongonadotropin stellt den entscheidenden Trigger-Mechanismus zur Ovulationsinduktion und damit auch zur Auslösung eines OHSS dar. Das Krankheitsbild tritt i. d. R. 5–10 Tage nach hCG-Gabe auf. Eine sich entwickelnde Schwangerschaft oder weitere hCG-Gaben zur Unterstützung der Lutealphase können die Symptome später auftreten lassen und sie verstärken.

  • Risikofaktoren:

    • Eine hohe Ansprechrate auf eine kontrollierte ovarielle Stimulation

    • Das Vorliegen eines polyzystischen Ovarsy. (PCO-S), das häufig mit einer ovariellen Hyperandrogenämie verbunden ist

    • Der Gebrauch von hCG.

Das Überstimulationssy. wird in Fallberichten auch als spontan auftretend beschrieben [Ayhan, Tuncer und Aksu 1996; Chae et al. 2001]. In der überwiegenden Anzahl der Fälle ist es jedoch als iatrogene Erkrankung zu klassifizieren [Kissler, Siebzehnrübl und Kaufmann 2002].

PathophysiologieZentraler „Überstimulationssyndrom, ovarielles:PathophysiologieMechanismus bei der Ausbildung der typischen klinischen Symptome ist die Erhöhung der Kapillarpermeabilität. Diese führt zur Flüssigkeitsverschiebung aus dem Intravasalraum in das sog. „3. Kompartiment“, v. a. in die großen Körperhöhlen. Eine Hämokonzentration im Intravasalraum ist die Folge.

Die Permeabilitätsänderung ist in ihrem Grundmechanismus noch nicht vollständig verstanden [Schubert, Merz und Distler 2002]. Bekannt sind:

  • Zahlreiche beeinflussende Substanzen: Renin-Angiotensin-System (siehe Kasten), Histamine, Serotonin, Prolaktin, Prostaglandine

  • Weitere Faktoren, die v. a. die Permeabilität der Gefäße erhöhen, wurden aktuell ermittelt: vaskulärer Permeabilitätsfaktor (VPF), immunreaktives Endothelin, Interleukine.

Als Folge der erhöhten Kapillarpermeabilität kommt es unmittelbar zu Verschiebungen im Wasser- und Elektrolythaushalt, als entscheidendem Mechanismus für die meisten Komplikationen. Aus dem Intravasalraum tritt nicht nur Flüssigkeit, sondern auch Protein (Albumin) aus. Dadurch sinkt der onkotische Druck im Intravasalraum, was den Flüssigkeitsabstrom noch verstärkt. Eine Hypovolämie und Flüssigkeitseinlagerung in die großen Körperhöhlen (Abdomen, Pleura, Perikard, Labien usw.) sowie in den Interzellularraum sind die Folge. Letztlich können eine Hyponatriämie und damit verbunden eine hypotone Dehydratation auftreten.

  • Renin-Angiotensin-System: Die Bedeutung für die Pathogenese „Renin-Angiotensin-System, beim OHSS „Überstimulationssyndrom, ovarielles:Renin-Angiotensin-Systemdes OHSS wurde schon früh beschrieben [Navot et al. 1987]. Abhängig vom Schweregrad des OHSS steigt der Plasmareninspiegel. Durch die Hypovolämie wird dabei u. a. die Renin-Angiotensin-Kaskade aktiviert. Renin wird dann nicht nur aus dem juxtaglomerulären Apparat der Niere, sondern auch aus dem Ovar sezerniert, da sowohl Prorenin als auch aktives Renin in humanen Thekazellen synthetisiert werden kann. Bereits 1987 konnten Lightman und Kollegen zeigen, dass HMG und hCG die ovarielle Proreninproduktion sowie die Reninaktivität in der Follikel- und Peritonealflüssigkeit erhöhen [Lightman et al. 1987]. Bei ovarieller Stimulation sind in der Follikel- und Peritonealflüssigkeit nicht nur Prorenin und Renin, sondern auch Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE), Angiotensinogen sowie Angiotensin I und II nachweisbar [Delbaere, Bergmann und Englert 1997]. Letzteres führt u. a. zur Angioneogenese und erhöht die Kapillarpermeabilität. Therapieversuche im Tiermodell mit ACE-Hemmern erwiesen sich als wenig Erfolg versprechend [Morris et al. 1995].

  • Vascular endothelial growth factor (VEGF): ist „Vascular-Endothelial-Growth-Factornach aktuellem Wissensstand ebenfalls ein wesentlicher Faktor für die erhöhte Gefäßpermeabilität [Molskness et al. 2004]. VEGF soll unter physiologischen Bedingungen Einfluss auf die Ausbildung von Gefäßen haben, die um das Corpus luteum (graviditatis) entstehen. Hier wird die zentrale Rolle des hCG (exogen zugeführt oder auch endogen produziert) bei der Triggerung der path. Abläufe deutlich [Geva und Jaffe 2000]. Zwischen der Endothelzellpermeabilität und dem VEGF-Gehalt der Peritonealflüssigkeit konnte ein linearer Zusammenhang nachgewiesen werden [Levin et al. 1998]. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass VEGF auch zu einer verstärkten Freisetzung des Von-Willebrand-Faktors führt, was zur Erklärung thromboembolischer Ereignisse im Zusammenhang mit einem OHSS beitragen kann [Clauss et al. 1990].

  • Weitere Auslöser: Zahlreiche weitere Faktoren wurden im Zusammenhang mit der Entstehung und Progredienz eines Überstimulationssy. diskutiert. So wurden neben Prostaglandinen und Histamin auch bestimmte Zytokine, wie z. B. Interleukin-1, -2, -6 und -8 sowie der Tumornekrosefaktor (TNF) untersucht. Die Identifizierung einer Mutation des FSH-Rezeptor-Gens, die mit einer erhöhten Sensitivität auf hCG verbunden zu sein scheint, führte zu der Vermutung, dass spontan auftretende Überstimulationssy. hier ihren pathophysiologischen Hintergrund haben [Delbaere 2004].

Klassifikation

  • Einteilung nach Schweregrad: Es wurden bereits zahlreiche „Überstimulationssyndrom, ovarielles:SchweregradeSkalierungsmodelle des ovariellen Überstimulationssy. publiziert. Die Stufenanzahl reicht dabei von 3 bis 6. Bekannt sind die Einteilung der WHO von 1973 in 3 Grade und das System von Golan (Tab. 7.2 und Tab. 7.3), das in der klinischen Praxis weit verbreitet ist [Golan et al. 1989]. Wenn Klassifizierungen erfolgen, sollte die Quelle angegeben werden. Dieses ist leider oft nicht der Fall.

  • Einteilung nach Zeitpunkt der Manifestation:

    • Early-onset-OHSS: klinische Manifestation 3–7 Tage nach Ovulationsinduktion. Durch das zur Oozytenmaturation bzw. Ovulationsinduktion verabreichte hCG induziert [Lyons et al. 1994; Mathur et al. 2000]

    • Late-onset-OHSS: klinische Manifestation 12–17 Tage nach Ovulationsinduktion. Das endogene hCG in der Frühschwangerschaft spielt die zentrale Rolle bei der Entstehung [Mathur et al. 2000].

KlinikDie „Überstimulationssyndrom, ovarielles:Klinikklinischen Leitsymptome reichen vom abdominellen Spannungsgefühl mit zystisch vergrößerten Ovarien über Aszitesbildung, Hämokonzentration, Hydrothorax und Dyspnoe bis zu Gerinnungsstörungen und Einschränkungen der Nierenfunktion.

  • Niere:

    • Hypovolämie und arterielle Hypotonie können zu Oligo- bis Anurie und prärenalem Nierenversagen führen (Bestimmung von Kreatinin, Kalium und Harnstoff).

    • Mikrozirkulationsbedingte Schädigung des Nierenparenchyms

    • Der erhöhte intraabdominelle Druck kann die Nierenausscheidung negativ beeinflussen.

  • Atmungssystem:

    • Behinderte Atemexkursion (Zwerchfellhochstand, Pleuraergüsse)

    • Ein Übertritt von Aszites entlang des Ductus thoracicus durch das Zwerchfell kann das Auftreten eines unilateralen rechtsseitigen Hydrothorax bewirken. Die Ausbildung eines Hydrothorax ohne nennenswerten Aszites ist auch beschrieben [Rabinerson et al. 2000].

    • Bedingt durch die erhöhte Permeabilität des pulmonalen Kapillarendothels mit interstitiellem Lungenödem ist die Ausbildung eines lebensbedrohlichen Atemnotsy. (ARDS) möglich. Folge kann die Fibrinauskleidung der Alveolen und Bronchiolen sowie Proliferation des Alveolarepithels sein.

  • Leber und Blut:

    • Ein interstitielles Ödem führt durch die erhöhte Kapillarpermeabilität zur Zellschädigung, die sich durch erhöhte Transaminasen nachweisen lässt.

    • Die veränderte Produktion von Gerinnungsfaktoren kann zur Thrombose-Entstehung beitragen.

    • Thromboembolische Prozesse treten beim Überstimulationssy. gehäuft auf und sind für einen Teil der schweren Krankheitsverläufe verantwortlich.

    • Die Hämokonzentration bewirkt eine Leuko- und Thrombozytose mit Aktivierung des Gerinnungssystems.

    • Erhöhungen verschiedener Gerinnungsfaktoren wurden im Zusammenhang mit einem OHSS beschrieben [Kodama et al. 1996]. So wird der Von-Willebrand-Faktor in den Endothelzellen vermehrt ausgeschüttet. Ursächlich ist hierbei der VEGF zu nennen, der ebenfalls die Ausschüttung von thromboplastischem Material aus den Monozyten bewirken soll.

    • Als eher unspezifisch ist die Wirkung von Estradiol auf den Leberstoffwechsel mit der Zunahme von Fibrinogen, Faktor VII, VIII, X und XII zu werten.

  • Magen-Darm-Trakt: Erbrechen und Diarrhö können kombiniert mit Nahrungs- und Flüssigkeitsintoleranz auftreten.

DiagnostikViele Versuche „Überstimulationssyndrom, ovarielles:Diagnostikwurden unternommen, um eine Art Frühwarn-Marker zu etablieren. D’Angelo beschreibt in einer Serie von 40 Pat. mit Überstimulationssy. einen Estradiol-Wert von > 3.354 pg/ml am 11. Tag der ovariellen Stimulation als Schwellenwert, mit dem eine Sensitivität und Spezifität von 85 % erreicht werden kann [D’Angelo et al. 2004]. Auch der Anti-Müller-Hormonwert (AMH) wird als Frühwarn-Marker eingesetzt. Dies hat einen direkten Zusammenhang zum PCO-Sy. Werte bereits ab 3,3 ng/ml können hier Hinweise auf ein entsprechendes Risiko geben [Salmassi et al. 2015]. Letztlich hat sich aber das sorgfältige biochemische und sonografische Zyklusmonitoring in Kombination mit der subjektiven Beschwerdesymptomatik der Pat. als zuverlässigste Methode erwiesen.

Nur zu einem geringen Grad werden Pat. mit einem OHSS in der Klinik betreut, in der auch die reproduktionsmedizinische Behandlung erfolgte. ⅔ der momentan 121 deutschen IVF-Zentren sind im niedergelassenen Bereich angesiedelt und verfügen nicht über stationäre Betreuungsmöglichkeiten. Daher ggf. anamnestische Daten dort in Erfahrung bringen.

In einigen Fällen werden Pat. nicht in gynäkologische, sondern in internistische Abteilungen überwiesen. Hier ist nicht selten eine eher zu umfangreiche Diagnostik üblich, die v. a. auch maligne Prozesse miteinschließt. Die zurückhaltende Vorgehensweise bzgl. Aszites- und Pleurapunktion ist Domäne erfahrener Einrichtungen.

  • Anamnese: Art der Stimulation, Punktion (ja/nein), Transfer (ja/nein), medikamentöse Lutealphasenunterstützung?

  • Sonografie: Ovargröße, Corpus-luteum-Zyste, Aszites, Pleuraerguss, ggf. Gravidität? (Abb. 7.1 und Abb. 7.2).

  • Untersuchung

    • Tastbefund: Abwehrspannung, Aszitesmenge, Beinödeme, Lungenperkussion

    • RR, Messung von Bauchumfang und Gewicht

    • Einfuhr- und Ausfuhrkontrolle

    • Auskultation der Lunge

  • Labor: Hämatokrit, Blutbild, Gerinnung, Serum-Chemie, Elektrolyte, Eiweiß, Kreatinin, CRP, E-2, ggf. hCG (bei Embryotransfer frühestens 14 Tage nach Punktion).

Tipp für die Praxis

Die Amerikanische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (ASRM) hat in ihrer umfangreichen Leitlinien-Sammlung einen Beitrag zum Überstimulationssy. publiziert, der alle wesentlichen Kriterien beinhaltet [Ovarian hyperstimulation syndrome 2014, 2008]. Ebenso gibt es von der britischen [Mathur und Tan 2014] und der kanadischen Fachgesellschaft [Corbett et al. 2014] Empfehlungen.

TherapieDie „Überstimulationssyndrom, ovarielles:TherapieTher. des Überstimulationssy. erfordert z. T. die Kooperation mit anderen Fachgebieten wie Intensivmedizin oder Gerinnungsphysiologie. Da eine Latenzzeit zwischen dem Ende einer reproduktionsmedizinischen Behandlung und dem manifesten Bild einer Überstimulation vorliegen kann, sind nicht immer die spezialisierten Zentren erste Anlaufstation. Das kann zu Fehleinschätzungen und falscher Ther. führen. Themenbezogene Fortbildungen und wissenschaftliche Publikationen sind deshalb erfreulicherweise immer häufiger auch in anderen Fachdisziplinen zu finden.

Die ther. Schritte des Überstimulationssy. richten sich nach dem klinischen Ausprägungsgrad und sollten bereits im Vorfeld durch Strategien zur Vermeidung beginnen.

Prinzipiell kann man Therapieoptionen im Rahmen einer reproduktionsmedizinischen Behandlung (Tab. 7.4) und im Zeitraum nach Abschluss einer solchen Behandlung einteilen (Tab. 7.5). Für die Empfehlungen der evidenzbasierten Ther. Tab. 7.6.

Neue Untersuchungen haben gezeigt, dass die Gabe von Dopaminagonisten in der Phase vor der Ovulationsinduktion die ovarielle Ansprechbarkeit auf FSH reduziert [Humaidan, Quartarolo und Papanikolaou 2010]. Dabei können sie auch auf den VEGF-Rezeptor Einfluss nehmen, der wiederum eine Rolle bei der vaskulären Hyperpermeabilität spielt. Sie können den Ausprägungsgrad eines OHSS reduzieren, aber das Auftreten nicht komplett verhindern. Umfangreiche Studien dazu fehlen bislang [Gómez et al. 2010]. Eine klinische Anwendung bestand z. B. in der Gabe von Cabergolin 0,5 mg/d p.o. über 7 Tage bzw. Ganirelix 250 mg/d s.c. an 2 aufeinanderfolgenden Tagen während der Stimulationsphase [Rollene et al. 2009].

Die Cochrane-Bibliothek enthält 12 relevante Angaben zum Überstimulationssy. So konnte z. B. kein signifikanter Unterschied bezüglich des Auftretens eines OHSS unter der Verwendung von rekombinantem FSH bzw. urinären Gonadotropinen gefunden werden [Bayram, van Wely und van der Veen 2004]. Beim Vergleich der Akutther. von Kryokonservierung der Gameten und i. v. Humanalbumin-Gabe konnte kein Unterschied gezeigt werden. Die elektive Kryokonservierung konnte im Vergleich zum Transfer der gewonnenen Embryonen ebenfalls keinen Vorteil demonstrieren [D’Angelo 2004a]. Ein signifikanter Vorteil von „coasting“ konnte bisher nicht gezeigt werden [D’Angelo 2004b]. Es konnte jedoch in einer umfangreichen Meta-Analyse gezeigt werden, dass der Einsatz des Insulin-Sensitizers Metformin die Rate an Überstimulationen senken kann [Huang et al. 2015].

KomplikationenEine deutliche Zunahme der Ateminsuffizienz, massive Aszites-Bildung und Zeichen des Nierenversagens erfordern ggf. die interdisziplinäre Kooperation zur Intensivmedizin.

Prognose Prinzipiell ist der Ausbildungsgrad bei Vorliegen einer Schwangerschaft meist deutlicher; die Rückbildung erfolgt verzögert. Durchschnittlich ist nach 6–8 Tagen stationärer Betreuung ein Rückgang der Beschwerdesymptomatik zu verzeichnen. Dabei ist die anschließende ambulante Kontrolle bis zur Rückbildung der Ovargröße auf < 5 cm und der Aszitesmenge auf Normalniveau zu empfehlen. Die Gefahr einer Stieldrehung sollte dann gebannt sein. In Einzelfällen kann die stationäre Ther. auch mehrere Wo. erforderlich sein. Dies ist besonders häufig bei gleichzeitig eingetretener Gravidität (v. a. bei Mehrlingsschwangerschaft) der Fall.

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