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B978-3-437-23916-8.00014-7

10.1016/B978-3-437-23916-8.00014-7

978-3-437-23916-8

Abb. 14.1

Histogenese der Keimzelltumoren nach Teilum

Abb. 14.2

Dopplersonografie eines Ovarialkarzinoms

Abb. 14.3

Progressionsmodell des Ovarialkarzinoms (nach Crum et al. 2007)

Abb. 14.4

Wesentliche Therapiesäulen des Ovarialkarzinoms (DGGG 2016)

Abb. 14.5

Klassifikation der KeimzelltumorenKeimzelltumorenKlassifikation und Tumormarker AFP und β-HCG

Differenzialdiagnostik des PCOS

Tab. 14.1
Die diagnostische Vorgehensweise ist skizzenhaft dargestellt und muss im konkreten Fall ergänzt werden
Erkr. Diagnostik
Adrenogenitales Syndrom (AGS) 17-OH-Progesteron, ACTH-Test
Hyperprolaktinämie, Prolaktiom Prolaktin
Cushing-Krankheit/-Syndrom Dexamethason-Kurztest, Mitternachts-Cortisol
Gonadotrope Hypophysenfunktionsstörung LH, FSH, Estradiol, ggf. GnRH-Test
Androgenbildende Tumoren der Nebenniere DHEA, DHEA-S, ggf. Dexamethason-Kurztest, Bildgebung
Androgenbildende Tumoren der Ovarien Testosteron, Androstendion, typische Klinik, Bildgebung
Primäre Ovarialinsuffizienz LH, FSH, Estradiol
Hypothyreose TSH, fT4

WHO-Klassifikation der OvarialtumorenKlassifikationOvarialtumoren

Tab. 14.2
I Epitheliale Tumoren
A: Seröse Tumoren
B: Muzinöse Tumoren
C: Endometrioide Tumoren
D: Hellzellige (mesonephroide) Tumoren
E: Brenner-Tumor
F: Gemischte epitheliale Tumoren
G: Undifferenzierte Karzinome
H: Unklassifizierte epitheliale Tumoren
II Stromatumoren
A: Granulosastromazelltumoren
1. Granulosazelltumoren
2. Tumoren der Thekom-Fibrom-Gruppe
B: Androblastrome, Sertoli-Leydig-Zelltumoren
C: Gynandroblastome
D: Unklassifizierte Stromatumoren
III Lipidzelltumoren
IV Keimzelltumoren
A: Dysgerminom
B: Endodermaler Sinustumor
C: Embryonales Karzinom
D: Polyembryom
E: Chorionkarzinom
F: Teratom
G: Gemischte Formen
V Gemischte Keimzelltumoren und Stromatumoren
A: Reine Gonadoblastome
B: Gemischt, mit Dysgerminom und anderen Keimzelltumoren
VI Bindegewebige, nicht ovarspezifische Tumoren
VII Unklassifizierte Tumoren
VIII Sekundäre metastatische Tumoren
IX Tumorähnliche Veränderungen

Sonografische Dignitätskriterien bei Ovarialtumoren (nach Sohn et al. 1998)

Tab. 14.3
Benigne Maligne
Tumorgröße < 5 cm > 5 cm
Binnenstruktur Homogen Inhomogen
Randkontur Glatt Unscharf
Echogenität Echoleer Solide
Septen Dünner als 3 mm Breiter als 3 mm
Aufbau Rein zystisch Papilläre Auflagerungen

Klassifikation der Keimzelltumoren und gemischten Keimzell-Keimstrang-Stromatumoren nach Einteilung der WHO

Tab. 14.4
I Keimzelltumoren
A Dysgerminom
B Endodermaler Sinustumor
C Embryonales Karzinom
D Polyembryom
E Chorionkarzinom
F Teratom
1 Unreifes (solide und/oder zystische)
2 Zystisches
a Reifes zystisches Teratom (Dermoidzyste)
b Reifes zystisches Teratom (Dermoidyste) mit maligner Transformation
3 Monodermal hochspezialisiert
a Struma ovarii
b Karzinoid
c Struma ovarii und Karzinoid
d Andere
G Gemischte Formen der Typen A–F
II Gonadoblastom

Häufigkeit unterschiedlicher Gewebearten in reifen zystischen Teratomen

Tab. 14.5
Sehr häufige Gewebeanteile (> ½ der Fälle) Haarfollikel, Talgdrüsen, glatte Muskulatur, Fettgewebe, Epidermis, Gehirn (bei Kindern)
Häufige Gewebeanteile (> ⅓ der Fälle) Schweißdrüsen, Gehirn (bei Erwachsenen), periphere Nerven, Knorpel, Knochen
Gelegentlich gefundene Gewebeanteile (<⅓ der Fälle) Zähne, Schilddrüse, Gastrointestinalgewebe, Schweißdrüsen
Selten gefundene Gewebeanteile (< 5 % der Fälle) Ganglien, Lunge, Nieren, Prostata, Retina, Brustdrüsengewebe, Choroidalplexus, quer gestreifte Muskulatur, Thymus

Faktoren, die das Risiko an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, modifizieren

Tab. 14.6
Risikofaktor Geschätztes relatives Risiko
Positive Familienanamnese 3–4
In Nordamerika und Nordeuropa lebende Frauen 2–5
Infertilität 2–5
Nulligravidität 2–3
Hoher sozioökonomischer Status 1,5–2
Perineale Talkexposition 1,5–2
Späte Menopause 1,5–2
Frühe Menarche 1,5
Zustand nach Hysterektomie 0,5–0,7
Orale Antikonzeption 0,3–0,6

FIGO-Stadieneinteilung des Ovarial-/Tuben und primären Peritonealkarzinoms (gemäß Prat 2014)

Tab. 14.7
FIGO Beschreibung
I Tumor auf die Ovarian beschränkt
IA Auf ein Ovar beschränkt, Kapsel intakt, Ovarialoberfläche tumorfrei, negative Spülzytologie
IB Befall beider Ovarien, ansonsten wie Stadium IA
IC Tumor befällt ein Ovar oder beide Ovarien
IC1 Iatrogene Kapselruptur
IC2 Präoperative Kapselruptur oder Tumor auf der Ovarialoberfläche
IC3 Maligne Zellen im Ascites oder in der Spülzytologie nachweisbar
II Tumor auf einem oder beiden Ovarien mit zytologisch oder histologisch nachgewiesener Ausbreitung in das kleine Becken oder primäres Peritonealkarzinom
IIA Ausbreitung und/oder Tumorimplantate auf Uterus und/oder Tuben
IIB Ausbreitung auf weitere intraperitoneale Strukturen im Bereich des kleinen Beckens
III Tumor auf einem oder beiden Ovarien mit zytologisch oder histologisch nachgewiesener Ausbreitung außerhalb des kleinen Beckens und/oder retroperitoneale Lymphknotenmetastasen
IIIA Retroperitoneale Lymphknotenmetastasen (regional pelvin und paraaortal bis Höhe linke Nierenvene) und/oder mikroskopische Metastasen außerhalb des kleinen Beckens
IIIA1 Ausschließlich retroperitoneale Lymphknotenmetastasen
IIIA1i Metastasen ≤ 10 mm
IIIA1ii Metastasen > 10 mm
IIIA2 Mikroskopische extrapelvine Ausbreitung auf das Peritoneum außerhalb des kleinen Beckens mit oder ohne retroperitoneale Lymphknotenmetastasen
IIIB Makroskopische extrapelvine Ausbreitung auf das Peritoneum außerhalb des kleinen Beckens ≤ 2 cm mit oder ohne retroperitoneale Lymphknotenmetastasen; schließt eine Ausbreitung auf die Leberkapsel und die Milz ein
IIIC Makroskopische extrapelvine Ausbreitung auf das Peritoneum außerhalb des kleinen Beckens > 2 cm mit oder ohne retroperitoneale Lymphknotenmetastasen; schließt eine Ausbreitung auf die Leberkapsel und die Milz ein
IV Fernmetastasen mit Ausnahme peritonealer Metastasen
IVA Pleuraerguss mit positiver Zytologie
IVB Parenchymale Metastasen der Leber und/oder der Milz, Metastasen zu außerhalb des Abdomens gelegenen Organen (einschließlich inguinaler Lymphknotenmetastasen und/oder anderer außerhalb des Abdomens gelegener Lymphknotenmetastasen)
Anmerkung:
  • Metastasen an der Leberkapsel entsprechen Stadium III

  • Leberparenchymmetastasen entsprechen Stadium IVB

  • Um einen Pleuraerguss als Stadium IVA zu klassifizieren, muss ein positiver zytologischer Befund vorliegen

  • Stadium IIc entfällt in der neuen Klassifikation

Häufigkeitsverteilung der Keimzelltumoren (nach Prat et al. 2014)

Tab. 14.8
Dysgerminom 45 %
Immatures Teratom 35 %
Gemischte Keimzelltumoren 6 %
Endodermaler Sinustumor 10 %
Embryonales Karzinom 2 %
Polyembryom
Chorionkarzinom 1 %
Andere (z. B. maligne Struma ovarii) 1 %

Erkrankungen der Adnexe

Julia Gallwas

Jörg Herrmann

Franz Edler von Koch

Matthias Rengsberger

Ingo B. Runnebaum

  • 14.1

    Gutartige Neubildungen von Ovar und Tube Julia Gallwas und Franz Edler von Koch454

    • 14.1.1

      Ovarialzysten454

    • 14.1.2

      Tumorähnliche Veränderungen458

    • 14.1.3

      Gutartige Ovarialtumoren460

    • 14.1.4

      Gutartige Neubildungen der Tube471

  • 14.2

    Maligne Erkrankungen der Adnexe Ingo B. Runnebaum, Matthias Rengsberger, Jörg Herrmann472

    • 14.2.1

      Ovarial-/Tuben- und primäres Peritonealkarzinom472

    • 14.2.2

      Maligne Keimzelltumoren496

    • 14.2.3

      Maligne Keimstrang-Stroma-Tumoren497

Gutartige Neubildungen von Ovar und Tube

Julia Gallwas und Franz Edler von Koch
AnatomieDas OvarOvarAnatomie der geschlechtsreifen Frau hat eine Größe von etwa 4 cm × 2 cm × 1 cm und wiegt 7–14 g. Größe und Gewicht schwanken während des Menstruationszyklus. Das Organ wird in 2 unscharf ineinander übergehende Zonen unterteilt (Mark und Rinde).
  • Das Mark besteht aus lockerem faserigem Bindegewebe mit zahlreichen Blutgefäßen, Lymphgefäßen und Nervenfasern.

  • In der Rinde finden sich in einem äußerst zellreichen Bindegewebe die Folliculi ovarici und Corpora lutea.

Die Tuba uterinaTuba uterina entwickelt sich aus dem äußeren Ende des Müller-Gangs und besteht histologisch aus einem Muskelschlauch, der mit Flimmerepithel ausgekleidet ist.
Klassifikation gutartiger NeubildungenDie Ovargutartige NeubildungenKlassifikation gutartiger Neubildungen der Adnexe erfolgt im Wesentlichen nach histomorphologischen Kriterien entsprechend ihres Ursprungs vom Oberflächenepithel, vom Stroma oder von den Keimzellen.
Unter klinischen Gesichtspunkten ist es sinnvoll, am Ovar zwischen Ovarialzysten, echten Neubildungen und Ovarialvergrößerungen anderer Genese zu unterscheiden. Bei den gutartigen Neubildungen der Tuba uterina muss zwischen paratubären Tumoren und Tumoren der Tube unterschieden werden.

Ovarialzysten

EpidemiologieMit einem OvarialzystenAnteil von 65 % stellen Ovarialzysten die größte Gruppe ovarieller Raumforderungen dar. Sie werden bei etwa 7 % aller Frauen, sowohl prämenopausal als auch postmenopausal, gefunden.
EinteilungAufgrund unterschiedlicher Entstehungsmechanismen unterscheidet man:
  • Funktionelle Zysten (häufiger): entstehen infolge normaler hormonell bedingter Veränderungen, im Zusammenhang mit gestörten hormonellen Regelkreisen oder als Nebenwirkung einer Hormontherapie.

  • Retentionszysten (seltener): entstehen funktionell oder dysgenetisch und bleiben meist über Jahre unverändert.

Follikelzysten
PathophysiologieUnter FollikelzystenFSH-Stimulation entwickelt sich der Graaf-Follikel zu einer Größe von etwa 2 cm. Eine Follikelzyste entsteht aus einem nicht gesprungenen Graaf-Follikel, wenn er im Inneren weiter Flüssigkeit produziert. Die Follikelzyste kann längere Zeit bestehen bleiben und auch hormonell aktiv sein. Meist bildet sie sich spontan zurück oder rupturiert.
Klinik
  • Unspezifische Unterbauchschmerzen.

  • Plötzlich auftretende stärkste Schmerzen, die auch das Bild eines akuten Abdomens hervorrufen können, durch Stieldrehung oder hämorrhagische Ruptur.

  • Glandulär-zystische Endometriumhyperplasie durch vermehrte Östrogenbildung und die damit verbundene erhöhte und verlängerte Östrogenstimulation; klinisch ist eine Dauerschmierblutung typisch.

DiagnostikIn vielen Fällen sind Zysten bei einer bimanuellen vaginalen Untersuchung palpabel. Sonografisch glatt begrenzte, echoarme Zysten.
Corpus-luteum-Zysten
PathophysiologieDas Corpus Corpus-luteum-Zystenluteum entsteht nach dem Eisprung aus den Resten des gesprungenen Graaf-Follikels. Durch Einblutung kann ein zystisch vergrößertes Corpus luteum entstehen.
ÄtiologieCorpus-luteum-Zysten werden häufiger in Ovarien schwangerer Frauen gesehen, gelegentlich treten sie auch nach ovulationsauslösender Therapie auf.
KlinikSymptome sind selten. Gelegentlich treten aufgrund der verlängerten Progesteronproduktion Blutungsstörungen auf. Spontanrupturen mit intraabdomineller Blutung sind die Ausnahme.
TherapieCorpus-luteum-Zysten bilden sich i. d. R. spontan zurück.
Multiple Thekaluteinzysten
PathophysiologieMultiple beidseitige ThekaluteinzystenThekaluteinzysten entstehen durch eine verlängerte LH- oder HCG-Stimulation.
ÄtiologieThekaluteinzysten zeigen sich bei 25 % der Pat. mit hydatidiformer Mole oder Chorionkarzinom. Gelegentlich treten sie bei Mehrlingsschwangerschaften und sehr selten im Rahmen einer Einlingsgravidität auf. Auch eine iatrogene Überstimulation mit Gonadotropinen kann zu diesem Krankheitsbild führen.
Klinik
  • Abdominalbeschwerden stehen symptomatisch im Vordergrund

  • Erhebliche Hypovolämie, Hämokonzentration, Aszites und Pleuraergüsse durch massive, durch einen allgemeinen Endotheldefekt bedingte Flüssigkeitsverschiebungen im Rahmen eines Überstimulationssyndroms

  • Akutes Abdomen durch Stieldrehung und Ruptur möglich

  • Sehr selten Virilisierung durch Androgenproduktion der Zysten

Diagnostik
  • Die teilweise erheblich vergrößerten Ovarien können getastet werden.

  • Sonografisch weist das Krankheitsbild multiple glatt begrenzte Zysten auf.

  • Die Stieldrehung kann durch eine reduzierte oder aufgehobene Durchblutung in der Dopplersonografie diagnostiziert werden, Eine normale Vaskularisation schließt diese jedoch bei entsprechender Klinik nicht aus.

TherapieSofern nicht das Bild eines akuten Abdomens vorliegt, steht die konservative Behandlung im Vordergrund. Stieldrehung und Ruptur erfordern die operative Intervention. Zugrunde liegende Erkr. werden wie üblich behandelt. Nach Therapie der Grunderkrankung oder dem Abbruch einer Hormonbehandlung bilden sich die Zysten meist spontan zurück.
Endometriosezysten
PathophysiologieDie Endometriose Endometriosezystenkann eine Zystenbildung am Ovar bewirken. Diese Zysten sind von einem dem Endometrium gleichenden Epithel ausgekleidet, das auch funktionell dem Endometrium entspricht. Makroskopisch lassen sich 2 Formen unterscheiden:
  • Multiple, wenige Millimeter große violette Zysten an der Ovarialoberfläche.

  • Solitäre, wenige Zentimeter große Zysten mit eingedickten, dunkelbraunen Massen (Schokoladenzysten).

KlinikParallel zur Menstruationsblutung treten auch in den Endometriosezysten Blutungen auf, wobei meist das Epithel zerstört wird und durch den Abbau der Blutmassen der dunkelbraune, eingedickte Zysteninhalt entsteht. Bezüglich Diagnostik und Therapie 13.1.
Zölomepithelzysten
Sie Zölomepithelzystensind nur wenige Millimeter groß, von mesothelartigen Zellen ausgekleidet und entstehen durch Einstülpungen des Zölomepithels in die Ovarialrinde.

DiagnostikDie klinische Herausforderung in der Diagnostik von Ovarialzysten besteht in der Unterscheidung zwischen benignen und malignen Befunden.

  • Das Malignitätsrisiko nimmt mit dem Alter zu, wobei die meisten Malignome postmenopausal auftreten.

  • Prämenopausal auftretende Ovarialzysten sind i. d. R. gutartig. Jedoch kommen auch in dieser Lebensphase maligne Ovarialzysten vor.

  • Malignitätsverdächtige Läsionen bedürfen stets einer operativen Abklärung.

Bimanuelle UntersuchungBei allen Raumforderungen des Ovars steht die bimanuelle gynäkologische Untersuchung an erster Stelle der diagnostischen Vorgehensweise.
  • Beurteilt werden Größe, Konsistenz, Schmerzempfindlichkeit und Oberfläche der Raumforderung, ggf. auch ihre Lokalisation und der Bezug zu den Nachbarorganen.

  • Bei der rektovaginalen Palpation kann eine Beteiligung des Douglas-Raums im Sinne eines Übergreifens auf das Peritoneum evaluiert werden.

Endovaginale SonografieWichtigste Untersuchungsmethode. Eine ergänzende abdominale Sonografie ist aber v. a. bei ausgedehnten Befunden und V. a. Malignität sinnvoll. Aufgrund der ovulationsbedingten zyklischen Veränderungen ist die Befundinterpretation prämenopausal oft erschwert:
  • Unilokuläre echoleere Zysten mit einem Durchmesser < 5 cm sind nur selten maligne. Prämenopausal liegt das Malignitätsrisiko < 1 %, postmenopausal < 6 %.

  • Multilokuläre Zysten haben ein Malignitätsrisiko von etwa 8 %.

  • Beinhaltet die zystische Raumforderung solide oder semisolide Anteile, steigt das Malignitätsrisiko prämenopausal auf 2–17 % und postmenopausal auf 66–74 %.

  • Papilläre Formationen korrelieren mit einem erhöhten Malignitätsrisiko bis 10 %.

  • Echogenität der Zyste, Dicke der Zystenwand oder das Vorhandensein von Septen lassen per se keine Rückschlüsse auf die Dignität zu. Jedoch erhöht sich das Malignitätsrisiko, wenn Zysten mit einem Durchmesser > 7,5 cm komplexe Binnenmuster aufweisen.

  • Bilateral zystisch vergrößerte Adnexen erhöhen das Malignitätsrisiko um das 2- bis 8-Fache.

  • Freie Flüssigkeit im Douglas-Raum wird postmenopausal bei 40 % der Malignome und in 5 % bei gutartigen Prozessen beobachtet. Prämenopausal liegen die Zahlen bei 48 % für maligne und 12 % für benigne Prozesse. Damit erhöht der Nachweis von Aszites die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Malignoms postmenopausal um das 8-Fache, prämenopausal um das 4-Fache.

Zur besseren sonografischen Differenzierung zwischen benignen und malignen Läsionen wurden verschiedene Bewertungssysteme entwickelt. Hier werden morphologische Kriterien wie papilläre Proliferationen, Septen und solide Anteile mit der Zystengröße korreliert. Diese Bewertungssysteme haben eine Sensitivität von 82–100 %.

Die wichtigsten prädiktiven Faktoren für Malignität sind papilläre Proliferationen und solide Anteile in der Zystenwand.

DuplexsonografieDie in Verbindung mit der endovaginalen Sonografie eingesetzte Duplexsonografie ermöglicht in erster Linie die Beurteilung der Vaskularisation und Blutströmungsmuster im Bereich von Neubildungen. Dies erhöht die Spezifität der Sonografie. Morphologisch zeigt sich bei einer malignen Neoangiogenese ein Verlust der Tunica muscularis mit Abnahme des Gefäßwiderstandes und damit der Pulsatilität der Blutströmung. Auch irreguläre Gefäßanordnungen werden als Malignitätskriterium angesehen.
MRT, CTBei der Unterscheidung zwischen malignen und benignen Veränderungen ist die CT der Sonografie unterlegen. Auch die Magnetresonanztomografie lässt im Vergleich zur konventionellen Sonografie keine genauere Beurteilung der Dignität ovarieller Läsionen zu.
Labordiagnostik
  • Zytologie: Mit einer Sensitivität von 25–80 % ist die zytologische Beurteilung von Zystenflüssigkeit unzuverlässig. Da bei malignen Prozessen durch eine Zystenpunktion Tumorzellen gestreut werden können, sollte auf diese Untersuchungstechnik verzichtet werden.

  • Tumormarker CA 125: Bei einer oberen Normgrenze von 35 U/ml weist CA-125 eine Sensitivität von 50–83 % auf. Legt man die obere Normgrenze auf 50 U/ml, verringert sich die Sensitivität geringgradig, während sich die Rate falsch positiver Ergebnisse deutlich verringert.

    • Falsch negative Werte sind häufig beim Ovarialkarzinom im Stadium I (Sensitivität 50 %).

    • Falsch positive Ergebnisse finden sich v. a. bei Frauen mit Endometriose und Infektionen.

Therapie
Beobachtung
  • Prämenopausal auftretende Zysten < 6 cm Durchmesser bei normalem CA-125 bilden sich in 50 % der Fälle innerh. von 6 Mon. spontan zurück.

  • Postmenopausal auftretende funktionelle Zysten sind in 50 % der Fälle nach 3–23 Mon. nicht mehr nachweisbar, v. a. bei Frauen < 60 J.

Diese Daten stellen das klassische Konzept infrage, nachdem postmenopausal jeder auffällige Befund am Ovar abgeklärt werden muss. Früher ging man davon aus, dass sich die Ovarien postmenopausaler Frauen in einem Ruhezustand befinden und zystische Läsionen mit hoher Wahrscheinlichkeit einen malignen Prozess darstellen. Diese Auffassung ist aufgrund der o. g. Daten nicht aufrechtzuhalten, und es ist durchaus gerechtfertigt auch postmenopausal einfache Zysten zunächst zu beobachten. Bei einer Größe > 3 cm sollte dennoch die primäre histologische Sicherung diskutiert werden.
HormontherapieSowohl monophasische als auch mehrphasische Ovulationshemmer haben einen nur sehr geringen Einfluss auf die Prävalenz funktioneller Ovarialzysten. Soll bei rezidivierenden Zysten ein Behandlungsversuch erfolgen, wird für 3 Mon. die Gabe von Gestagenen in der 2. Zyklushälfte oder ein gestagenbetonter Ovulationshemmer empfohlen.
OperationEinkammerige, sonografisch außen und innen glatt begrenzte Ovarialzysten der prämenopausalen Frau, bis zu einem Durchmesser von ca. 6 cm, sollten bei Beschwerdefreiheit zunächst konservativ behandelt werden. Nimmt die Zyste im Verlauf an Größe zu oder treten Beschwerden auf, so ist eine Operation indiziert. Diese sollte laparoskopisch und prämenopausal organerhaltend durchgeführt werden.
Läsionen, deren Dignität präoperativ nicht mit der notwendigen Sicherheit eingeschätzt werden kann, sollten zur Diagnosesicherung operativ entfernt werden. Unabhängig von der gewählten Vorgehensweise (Laparoskopie oder Laparotomie) ist die unverletzte Bergung und Entfernung der Raumforderung zu fordern. Die Möglichkeit der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung sollte gegeben sein.
  • Postmenopausal kann der Eingriff als Ovarektomie oder Adnektomie erfolgen.

  • Prämenopausal und v. a. bei noch nicht abgeschlossener Familienplanung bedarf die vollständige Entfernung des Ovars einer strengen Indikationsstellung. Dem Wunsch nach organerhaltendem Vorgehen ist allerdings das erhöhte Risiko der Tumoreröffnung mit dem Risiko der intraoperativen Tumorzellverschleppung entgegenzuhalten.

Bei ovariellen Raumforderungen, die aufgrund der Klinik und präoperativen Diagnostik maligne erscheinen, ist eine eventuelle Laparoskopie sorgfältig unter onkologischen Gesichtspunkten zu planen. Die Möglichkeit der sofortigen Konversion zur Laparotomie mit stadiengerechter Operation muss gegeben sein. Die primäre Laparotomie muss in Erwägung gezogen werden.

Tumorähnliche Veränderungen

Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS)
Syn.: Stein-Leventhal-SyndromStein-Leventhal-Syndrom. Das Polyzystisches Ovarsyndrompolyzystisches Ovarsyndrom wird bei 5–10 % der Frauen im gebärfähigen Alter gefunden. Es ist die häufigste Ursache für anovulatorische Infertilität, Oligomenorrhö, Amenorrhö und Hirsutismus. Das PCOS ist mit Typ-1- und Typ-2-Gestationsdiabetes, kardiovaskulären Risikofaktoren und einer erhöhten Karzinominzidenz assoziiert.

Das polyzystische Ovarsyndrom ist eine Ausschlussdiagnose.

DefinitionDie aktuelle Definition beruht auf den Rotterdam-Kriterien aus dem Jahr 2003. Die Diagnose eines PCOS gilt als gesichert bei Vorliegen von 2–3 der nachfolgenden Kriterien:
  • Oligo- oder Anovulation

  • Klinische oder biochemische Zeichen der Hyperandrogenämie

  • Nachweis polyzystischer Ovarien

  • Ausschluss anderer Erkr. (Tab. 14.1)

PathophysiologieBeim PCOS besteht typischerweise eine Verschiebung des Verhältnisses von luteinisierendem Hormon (LH) zu Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) mit einer Anhebung des LH/FSH Quotienten. Der erhöhte LH-Spiegel steigert die Steroidbiosynthese in den ovariellen Thekazellen.
Die vermehrt sezernierten Androgene werden im Fettgewebe teilweise in Östrogene umgewandelt, die durch ihre azyklische Bildung und Ausschüttung zu einer gesteigerten hypophysären LH-Sekretion führen und so den bestehenden Mechanismus aufrechterhalten.
Die gesteigerte Androgensynthese in den Nebennieren und die verminderte Bildung von Sex-hormon-binding Globulin (SHBG) in der Leber sind weitere Mechanismen, die zur Hyperandrogenämie beitragen.
Die bestehende Insulinresistenz führt kompensatorisch zu einer vermehrten Insulinfreisetzung, die wiederum die vorbestehende Hyperandrogenämie durch eine direkte Steigerung der ovariellen Androgenproduktion und die vermehrte hypophysäre LH-Freisetzung verstärkt.
MorphologieMakroskopisch sind die Ovarien in der Regel auf das 2- bis 3-Fache vergrößert, können aber auch normal groß sein. Die gräulich-weiß schimmernde Kapsel ist verdickt. Darunter sind zahlreiche kortikale Zysten mit bis zu 1 cm Durchmesser zu erkennen. Auf der Schnittfläche zeigen sich subkapsulär aneinandergereihte, mit klarer Flüssigkeit gefüllte Zysten.
DiagnostikTab. 14.1
KlinikKlinisch stehen die Folgen der Hyperandrogenämie mit Oligo-/Amenorrhö, Hirsutismus, Akne, Alopezie, Infertilität und metabolischem Syndrom im Vordergrund.
TherapieBereits durch Normalisierung des Übergewichts können viele Symptome beseitigt werden. Die medikamentöse Therapie, meist mit Kontrazeptiva, orientiert sich an den Leitsymptomen. Bei Kinderwunsch ist eine direkte hormonelle Stimulation der Follikelreifung oft unumgänglich. In den letzten Jahren erlebt die operative Therapie im Sinne einer laparoskopischen Punktion der Zysten beim PCOS, das sog. „ovarian drilling“, eine Renaissance. Dabei zeigen sich in vielen Fällen postoperativ lang anhaltende positive Effekte auf die klinischen und laborchemischen Symptome des PCOS sowie auf die Fertilität (Farguhar, Brown und Marjoribanks 2012).
Ovarialstromaödem
Ein OvarialstromaödemOvarStromaödem tritt v. a. bei Kindern und jungen Frauen auf.
MorphologieHistologisch zeigt sich ein ödematös aufgelockertes Stroma. Gelegentlich sind auch luteinisierte Zellen vorhanden.
Klinik
  • Akute abdominale Schmerzen stehen im Vordergrund.

  • Blutungsstörungen.

  • Geringgradige Virilisierung.

  • Meigs-Syndrom.

  • Durch das Ödem vergrößert sich das Ovar auf 4–10 cm, in 90 % einseitig. Eine partielle oder komplette Torsion des Ovars mit Störung des venösen und lymphatischen Abflusses wird als Ursache diskutiert.

Stromahyperplasie
Eine StromahyperplasieOvarStromahyperplasie tritt peri- und postmenopausal auf und ist meist bilateral lokalisiert. Histologisch zeigt sich in der tumorartig verbreiterten Rinde ein zellreiches Stroma mit Luteinisierungsherden. Klinisch assoziiert mit Übergewicht, Hypertonie und Störung des Glukosestoffwechsels. Das Endometriumkarzinomrisiko ist erhöht.
Hyperthekose
  • Eine HyperthekoseHyperthekose der Ovarien tritt überwiegend im reproduktionsfähigen Alter auf.

  • Stärkere Zeichen der Virilisierung als bei der Stromahyperplasie. Auch hier häufig Übergewicht, Hypertonie und eine Störung des Glukosestoffwechsels. Das Endometriumkarzinomrisiko ist erhöht.

Gutartige Ovarialtumoren

KlassifikationOvarialtumoren sind eine Ovarialtumorensehr heterogene Gruppe verschiedener histologischer Tumorentitäten (Tab. 14.2). Sie können von 3 Geweben abgeleitet werden:
  • Oberflächenepithel: 65 % aller Ovarialneoplasien und 95 % aller malignen Ovarialtumoren

  • Stroma- oder Keimstranggewebe: überwiegend gutartige oder semimaligne Tumoren

  • Keimzelltumoren: überwiegend gutartig. Differenzierungen aller 3 Keimblätter sind möglich

Nach der Dignität unterscheidet man zwischen benignen, malignen und Borderline-Tumoren, welche die zytologischen Kriterien der Malignität erfüllen aber die begrenzende Basalmembran nicht durchbrechen. Eine exakte Gliederung in benigne und maligne Prozesse ist bei den Ovarialtumoren aber nicht möglich, da die meisten Tumorarten sehr unterschiedliche Dignitätsgrade aufweisen können.
Nach dem Wachstumsmuster kann zwischen papillären, zystischen und soliden Tumoren unterschieden werden. Die Einteilung der Ovarialtumoren erfolgt nach histologischen Kriterien entsprechend der Klassifikation der WHO von 2003 (Tab. 14.2).
DiagnostikDie Beurteilung der Dignität ist von großer klinischer Bedeutung, da die weitere Vorgehensweise von der diagnostischen Einstufung abhängt. Da gutartige oder funktionelle Veränderungen des Ovars weit häufiger sind als maligne Tumoren, kann in vielen Fällen durch eine zuverlässige Beurteilung der Befundkonstellation auf eine operative Abklärung verzichtet werden. Auch beeinflussen die Befunde die operative Planung, wo zwischen minimal-invasiver Vorgehensweise und der Einhaltung onkologisch operativer Prinzipien entschieden werden muss.
Bimanuelle Untersuchung: wichtigste konventionelle Untersuchung. Idealerweise sollte sie mit der rektovaginalen Palpation kombiniert werden.
  • Beurteilt werden Größe, Konsistenz, Schmerzempfindlichkeit und Oberfläche des Ovars, bei Raumforderungen die Lokalisation und der Bezug zu den Nachbarorganen.

  • Bei der rektovaginalen Palpation kann zusätzlich eine Beteiligung des Douglas-Raums i. S. eines Übergreifens auf das Peritoneum evaluiert werden.

Endovaginale Sonografie: sollte grundsätzlich zur Abklärung von Ovarialprozessen erfolgen. Im Gegensatz zur abdominalen Sonografie erlaubt sie den Nachweis bereits geringgradiger Veränderungen der Ovarien. Auch bei kleineren Tumoren können die erhobenen morphologischen Befunde wegweisend sein. Beurteilt werden:
  • Größe, Form, Struktur und Echogenität des Tumors

  • Zystische Prozesse und Viskosität der Zystenflüssigkeit

  • Dicke etwaiger Septen

  • Darstellung von Binnenstrukturen und Oberflächenstruktur

  • Abgrenzbarkeit und Verschieblichkeit zu Nachbarorganen

  • Ein- oder beidseitiger Befall der Ovarien

  • Vorliegen von Aszites

Eine Aussage bezüglich der Dignität ist jedoch anhand dieser Merkmale nicht sicher möglich (Tab. 14.3).
Die abdominale Sonografie ist der endovaginalen Sonografie im kleinen Becken unterlegen, erlaubt jedoch bei Vorliegen eines auffälligen Befundes die Beurteilung andere prognostisch wichtiger Faktoren wie Aszites, Adhäsionen, Metastasierung von Leber oder Omentum. Auch bei sehr großen, über das kleine Becken hinausreichenden, ovariellen Prozessen kann die abdominale Sonografie der endovaginalen Sonografie überlegen sein.
CT, MRT und PET zeigen eine vergleichbare Sensitivität und Spezifität in der Erkennung maligner Ovarialtumoren, besitzen aber auch in der Kombination keine Vorteile gegenüber der endovaginalen Sonografie. Eine generelle Empfehlung für die Anwendung dieser Verfahren bei Annahme oder Vorliegen eines Ovarialprozesses ist damit nicht gerechtfertigt.
Auch wenn Tumormarker in Einzelfällen zur Diagnostik beitragen können, kann eine generelle Empfehlung zu ihrer Bestimmung bei klinischen Befunden am Ovar nicht gegeben werden. Sinnvoll ist u. U. die Bestimmung von CA 125, einem hauptsächlich von serösen Ovarialkarzinomen gebildeten Glykoprotein:
  • Erhöhung bei > 80 % der Pat. mit fortgeschrittenen Tumoren.

  • Im Stadium FIGO I nur in 50 % der Fälle erhöht.

  • Falsch positive CA-125-Werte häufig bei benignen Adnextumoren, Endometriose, peritonealen oder genitalen Infektionen.

  • CA 19–9 weist beim muzinösen Ovarialkarzinom im Vergleich zu CA 125 eine höhere Sensitivität auf. CA 72–4 besitzt eine höhere Spezifität bei niedrigerer Sensitivität.

Epitheliale Ovarialtumoren
ÄtiologieEpitheliale OvarialtumorenOvarialtumorenepitheliale entstammen dem Oberflächenepithel, das sich aus dem Müller-Epithel entwickelt und modifiziertem Mesothel entspricht. Morphologisch entspricht dieses Epithel dem Mesothel des Peritoneums.
EinteilungDie Einteilung epithelialer Ovarialtumoren kann erfolgen:
  • Nach dem Zelltyp in seröse, muzinöse, hellzellige, endometrioide, Übergangsepithel oder nicht klassifizierbare Tumoren

  • Nach der hauptsächlichen Wachstumsrichtung in oberflächlich-papillär oder zystisch

  • Nach dem Anteil des fibrösen Stromas

50–60 % der epithelialen Tumoren sind benigne, 30–40 % maligne und 10–20 % sogenannte Borderline-Tumoren (14.2.3). Typisch für Borderline-Tumoren ist das Fehlen von Stromainfiltration und destruktivem Wachstum. Nach der WHO-Definition von Serov und Scully handelt es sich hierbei um Tumoren, die einige, aber nicht alle morphologischen Kriterien der Malignität aufweisen. Die Zuordnung stützt sich ausschließlich auf histo- und zytomorphologische Kriterien.
Seröse Zystadenome
Stellen Zystadenom, seröses20 % aller gutartigen Ovarialtumoren und können von der Kindheit bis in die späte Postmenopause auftreten. Die Tumoren erreichen eine Größe von bis zu 20 cm, haben eine glatte Oberfläche und bilden meist unilokuläre, manchmal auch multilokuläre Zysten aus. Der Zysteninhalt ist klar und oft bernsteinfarben. Bei papillären Zystadenomen finden sich auf der Innenseite der Zystenwand derbe weißliche papilläre Strukturen.
Seröse Zystadenofibrome
Im Zystadenofibrom, serösesVergleich zu den Zystadenomen zeigen diese Tumoren neben den Epithelzellen vermehrt Bindegewebe. Bei einer durchschnittlichen Größe von 10 cm zeigen sie multiple zystische und weißlich imponierende solide Anteile. In etwa 8 % treten sie beidseitig auf.
Seröse Adenofibrome
Die Adenofibrom, serösesDrüsen dieser sehr seltenen soliden Tumoren werden von serösem Epithel gebildet.
Muzinöse Ovarialtumoren
Sie Ovarialtumorenmuzinösestellen 20 % aller gutartigen Neubildungen des Ovars. In 5 % der Fälle sind beide Ovarien betroffen. Diese Neubildungen können einen Durchmesser von 30 cm und mehrere Kilogramm Gewicht erreichen. Sie gehören zu den am häufigsten während der Schwangerschaft diagnostizierten Tumoren.
Einteilung
  • 75–85 % der muzinösen Tumoren sind gutartig.

  • 10–15 % der muzinösen Tumoren sind Borderline-Tumoren.

  • 5 % der muzinösen Tumoren erfüllen die Kriterien für Malignität.

MorphologieDie Kapsel ist glatt, wobei sich einzelne Zysten vorwölben können. Die Zysten selbst sind mit zäher muzinöser Flüssigkeit gefüllt.
DiagnostikErfolgt mittels Tastbefund und Sonografie.
TherapieEinseitigen Salpingo-Oophorektomie. Postmenopausal sollte der Eingriff beidseitig erfolgen.
Endometrioide Ovarialtumoren
Sie Ovarialtumorenendometrioidestellen 10 % aller epithelialen Neubildungen des Ovars und sind nur selten gutartig. Die Endometriose geht in bis zu 10 % der Fälle von endometrioiden Tumoren aus. Das endometrioide Karzinom ähnelt histologisch dem Endometriumkarzinom.
MorphologieGutartige endometrioide Tumoren sind zystische Formationen mit glatter Oberfläche und einer mittleren Größe von 10 cm im Durchmesser. Der Zysteninhalt ist bernsteinfarben. Histologisch zeigen die tubulären Drüsen zylinderförmiges Epithel, ähnlich dem des Endometriums.
TherapieEinseitige Salpingo-Oophorektomie.
Klarzelltumoren
KlarzelltumorenKlarzelltumoren sind vermutlich eine Variante der endometrioiden Tumoren. Ihre epithelialen Anteile ähneln hypersekretorischen Zellen des Endometriums.
  • Gutartige Klarzelltumoren sind äußerst selten.

  • Klarzellige Karzinome treten als lokal im kleinen Becken wachsende Tumoren auf, seltener findet man eine diffuse peritoneale Ausbreitung. Sie sind in 1 % beidseitig lokalisiert und öfters mit einer Endometriose vergesellschaftet.

Brenner-Tumoren
Die Brenner-Tumorennach dem Frankfurter Pathologen Fritz Brenner benannten Tumoren stellen 2 % aller ovariellen Neoplasien und sind überwiegend gutartig. Borderline-Tumoren oder Karzinome werden kaum beobachtet. Sie erreichen selten eine Größe > 2 cm und sind häufig Zufallsbefunde. Der Altersgipfel liegt bei 50–70 Jahren. In etwa 7 % treten sie beidseitig auf.
MorphologieGut umschriebene Tumoren von solider Konsistenz mit einer leicht höckerigen Oberfläche. Unter Umständen liegen auch zystische Anteile oder Verkalkungen vor. Histologisch zeigen sich Epithelinseln mit urothelähnlichen Zellelementen sowie kollagenreiches Stroma mit spindelförmigen Zellen.
KlinikAufgrund der geringen Tumorgröße sind klinische Symptome selten.
BehandlungEine einseitige Salpingo-Oophorektomie ist ausreichend.
Keimstrang-Stromatumoren
Keimstrang-StromatumorenKeimstrang-Stromatumoren stellen 8 % aller Ovarialtumoren und nahezu alle Ovarialtumoren mit endokriner Symptomatik. Die meisten Keimstrang-Stromatumoren sind gutartig. Sie gehen vom endokrin aktiven Ovarialstroma (Granulosa- und Thekazellen) und den Zölomepithelsträngen (Sertoli- und Leydig-Zellen) aus. Mehr als die Hälfte der Tumoren bildet Steroidhormone, wobei häufig ein Hyperöstrogenismus und selten ein Hyperandrogenismus beobachtet wird.
Thekome
ThekomeThekome sind Stromatumoren, die viele Thekazellen mit einem lipidreichen Zytoplasma aufweisen. Sie stellen 1 % aller Ovarialneoplasien, sind fast immer benigne und treten meist postmenopausal auf. Aufgrund einer deutlich erhöhten Östrogenproduktion muss immer durch Hysteroskopie und Abrasio ein Endometriumkarzinom ausgeschlossen werden. Luteinisierte Thekome produzieren oft Androgene oder sind hormonell inaktiv. Die klinische Symptomatik wird durch die vermehrte Östrogenproduktion bestimmt. Therapeutisch ist eine Salpingo-Oophorektomie indiziert.
Fibrome
Fibrome stellen 4 % aller OvarialtumorenOvarialfibrom und innerhalb der Keimstrang-Stromatumoren mehr als 60 % aller Neoplasien. 90 % der Frauen sind > 30 J., das mittlere Alter liegt bei 48 Jahren.
Klinik
  • Meist hormonell inaktiv und in bis zu 50 % Zufallsbefunde.

  • Größenabhängig Unterbauchschmerzen mit Harn- und Stuhldrang oder akute Symptomatik durch Stieldrehung möglich.

  • Aszites bei etwa 10 % der Pat.

  • Pleuraerguss bei etwa 15 % der Pat.

  • Voll ausgeprägtes Meigs-SyndromMeigs-Syndrom (gleichzeitiges Auftreten von Aszites und Pleuraerguss) bei 1–2 % der Pat.

TherapieFalls möglich organerhaltende, laparoskopische Entfernung des Befundes. Bei postmenopausalen Pat. ist eine Salpingo-Oophorektomie indiziert.

Von den einfachen Fibromen müssen die außerordentlich seltenen aber hochmalignen Fibrosarkome abgegrenzt werden.

Thekafibrome
ThekafibromeThekafibrome sind makroskopisch und klinisch nicht von Fibromen zu unterscheiden. Histologisch finden sich jedoch zusätzlich kleine Inseln von Thekazellen. Sie sind fast immer gutartig, eine endokrine Aktivität wird selten beobachtet. Die Therapie unterscheidet sich nicht von der der Thekome.
Androblastome
EpidemiologieAndroblastomeAndroblastom stellen 1 % der Keimstrang-Stromatumoren. Die überwiegend hormonproduzierenden Tumoren treten überwiegend im zweiten bis dritten Lebensjahrzehnt auf, nur 10 % der Frauen sind > 45 J.
FormenAbhängig vom vorherrschenden Zelltyp wird zwischen Sertoli-Zelltumoren, Leydig-Zelltumoren und Sertoli-Leydig-Zelltumoren unterschieden.
Sertoli-Zelltumoren (tubuläre Androblastome)
Reine Sertoli-TumorenSertoli-Tumor sind fast immer gutartige Tumoren, die meist um das 30. Lebensjahr auftreten. Sie stellen 4 % der Androblastome. Sertoli-Zelltumoren werden selten größer als 5 cm, i. d. R. ist nur ein Ovar betroffen. Klinisch steht in ⅔ der Fälle ein Hyperöstrogenismus im Vordergrund, selten auch Reninüberproduktion mit Hypertension und Hypokaliämie.
Sertoli-Leydig-Zelltumoren
Sertoli-Leydig-ZelltumorenSertoli-Leydig-Zelltumoren unterscheiden sich von den reinen Sertoli-Tumoren durch die zusätzlich vorhandenen Leydig-Zellanteile. Mit einem Anteil von 0,2 % aller Ovarialtumoren bilden sie die Hauptgruppe der Androblastome. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 25 J.
MorphologieDie Tumoren wachsen meist unilateral und können einen Durchmesser von 20 cm erreichen. Etwa ⅔ der Tumoren sind hormonell aktiv.
Klinik
  • Klinisch steht eine Virilisierung durch die vermehrte Androgenproduktion (17-Hydroxyprogesteron, Testosteron, Androstendion) im Vordergrund.

  • Typische Symptome sind Oligo- oder Amenorrhö mit langsamem Verlust der sekundären Geschlechtsmerkmale. Fast die Hälfte der Pat. entwickelt einen Hirsutismus.

  • Sehr selten wird eine durch vermehrte Östrogenproduktion bedingte Symptomatik mit unregelmäßigen oder postmenopausalen Blutungen beobachtet.

MorphologieHistologisch unterscheidet man:
  • Gut differenzierte benigne Tumoren.

  • Tumoren des intermediären Typs, die in ⅓ der Fälle ein malignes Verhalten zeigen.

  • Geringgradig differenzierten Tumoren mit sarkomatoidem Wachstumsmuster.

TherapieBei V. a. Malignität entspricht das operative Konzept dem des Granulosazelltumors (14.2.3). Auch hier ist der Erhalt der Fertilität im frühen Stadium möglich.
Leydig-Zelltumoren
Die androgenproduzierenden reinen Leydig-ZelltumorenLeydig-Zell-Tumoren sind sehr selten. Betroffen sind in erster Linie Pat. in der Postmenopause. Sie sind meist sehr klein und fast immer gutartig.
KlinikKlinisch steht eine Virilisierung im Vordergrund. Bei jungen Frauen Oligomenorrhö, Amenorrhö und Verlust der sekundären Geschlechtsmerkmale. In 20 % zeigt sich zusätzlich ein östrogenisierender Effekt (Cave: Ausschluss Endometriumhyperplasie).
Gynandroblastome
GynandroblastomeGynandroblastom sind sehr seltene, meistens einseitig auftretende, gutartige Tumoren. Sie beinhalten Sertoli-Leydig-Zellen und Granulosazellelemente. Die klinische Symptomatik wird durch eine vermehrte Androgen- und/oder Östrogenproduktion bestimmt. Die meisten Pat. weist Zeichen der Virilisierung auf.
Lipidzelltumoren
EpidemiologieLipidzelltumorenLipidzelltumoren bilden eine eigenständige Gruppe im Rahmen der WHO-Klassifikation. 80 % der Lipidzelltumoren sind gutartig, der Altersgipfel liegt bei 20–60 J.
MorphologieHistologisch ähneln die Zellen Stroma- bzw. Thekaluteinzellen, Hiluszellen oder Nebennierenrindenzellen, ohne eindeutig einer dieser Gruppen zugeordnet werden zu können.
Klinik
  • Bei 75 % der Frauen durch erhöhte Androgenbildung Virilisierungserscheinungen.

  • Bei 25 % vermehrte Östrogenproduktion.

  • Bei 10 % cushingoide Symptomatik mit Adipositas, Hypertonie und diabetischer Stoffwechsellage.

TherapieIm Stadium Ia einseitige Salpingo-Oophorektomie, postmenopausal beidseitige Salpingo-Oophorektomie mit Hysterektomie.
Keimzelltumoren
EpidemiologieEtwa 30 % aller Ovarialtumoren Keimzelltumorenund 3 % aller malignen Ovarialtumoren sind Keimzelltumoren. In den ersten beiden Lebensdekaden stellen Keimzelltumoren insgesamt 66 % der Ovarialtumoren. Bei ⅓ handelt es sich um maligne Geschwulste. Sie müssen daher als altersspezifische Ovarialmalignome dieser Lebensperiode betrachtet werden. Die Histogenese der Keimzelltumoren und ihre Beziehung untereinander wurde von Teilum beschrieben (Abb. 14.1).
MorphologieDie meisten Keimzelltumoren kommen in reiner Form vor, es gibt aber auch Mischformen. Eine genaue histologische Aufarbeitung des gesamten Tumors ist unerlässlich, um die einzelnen Komponenten qualitativ und quantitativ zu erfassen. In reifen Formen findet sich ausdifferenziertes Gewebe. Die meisten Tumoren weisen Anteile aus allen 3 Keimblättern auf. Monodermale Formen sind das Karzinoid und die Struma ovarii.
KlassifikationTab. 14.4
Biologisches VerhaltenDas biologische Verhalten von Keimzelltumoren weist trotz ihrer gemeinsamen Abstammung aus Keimzellen erhebliche Unterschiede auf. Man unterscheidet:
  • Langsam wachsende gutartige Dermoidzysten

  • I. d. R. gutartige aber metastasierungsfähige solide Teratome

  • Hochaggressive und therapieresistente Teratokarzinome

Art und Anteil der am wenigsten differenzierten Komponente bestimmen die Prognose. Tumoren der Gruppe A–E der WHO-Klassifikation und unreife Teratome (Teratoblastome) sind bösartig (Tab. 14.4).
Reife zystische Teratome
TeratomeTeratom machen 11–20 % aller Ovarialtumoren und 30 % der gutartigen Ovarialtumoren sowie 95 % aller Keimzelltumoren aus. Sie weisen unreife (embryonale) und reife Anteile von mind. 2, meistens jedoch allen 3 Keimblättern (Endoderm, Mesoderm und Ektoderm) auf. Über 90 % der ovariellen Teratome sind reife zystische Tumoren (Dermoidzysten). Sie kommen am häufigsten in den ersten 5 Lebensjahrzehnten vor.
MorphologieReife zystische Teratome enthalten ausschließlich ausdifferenziertes Gewebe. Unterschiede bezüglich der Dignität bestehen nicht. Ein bilaterales Auftreten wird in 8–15 % beobachtet. Reife zystische Teratome (DermoidzystenDermoidzysten) machen 15–25 % aller benignen Ovarialtumoren aus. Zystische Teratome sind ovaläre oder runde, kapsulär begrenzte Tumoren mit einem mittleren Durchmesser von 8 cm. Sie erreichen nur selten einen Durchmesser > 15 cm.
Der oft mit Haaren durchsetzte Zysteninhalt hat bei Körpertemperatur eine weiche teigige Konsistenz. Die für die Diagnose relevanten Gewebeanteile finden sich hauptsächlich in einer in das Lumen hineinreichenden Vorwölbung (Dermoidzapfen, Rokitansky-Tuberkel, Mamille, Kopfhöcker). Hier können häufig Haarwurzeln, Zähne, Knochen, Knorpel, Fett und Hirnsubstanz gefunden werden. Der Tumor enthält immer ektodermale Gewebeanteile, endodermale oder mesodermale nur in etwa ½ und Anteile aller 3 Keimblätter in ⅓ der Fälle (Tab. 14.5). Es zeigt sich zudem eine ausgeprägte Variabilität zwischen hoch differenziertem Gewebe bis zu vollkommener Unreife.
Klinik
  • Oft Zufallsbefund.

  • Meist unspezifische Symptome abhängig von der Tumorgröße: unklare Bauchschmerzen, Völlegefühl, durch mechanische Irritation bedingter Stuhl- und Harndrang und Amenorrhö.

  • Oft tastbare Resistenz im Unterbauch.

  • Komplikationen: Torsion, Ruptur und Infektion. Torsionen treten v. a. in der Schwangerschaft und postpartal auf. Rupturen sind selten.

Durch Austritt von Zysteninhalt kann eine aseptische, chronische, granulomatöse Peritonitis entstehen.

Diagnostik
  • Gynäkologische Untersuchung: bei zystischem Teratom typischer palpatorisch prall-elastischer Tumor

  • Sonografische Merkmale:

    • Klar abgrenzbare, inhomogene Tumoren

    • Wechsel zwischen echoleeren, echoarmen und echodichten Anteilen

    • Mondsichelförmige Konfiguration des zystischen Anteils

  • In 30 % der Fälle sonografisch (helles Echo mit nachfolgendem Schallschatten) oder im Röntgen-Abdomen nachweisbare Zahnanlagen

  • Differenzialdiagnosen: Zystadenofibrom, lokal begrenztes Ovarialkarzinom.

25 % der Teratome werden sonografisch nicht erkannt. Auch laparoskopisch lässt sich die Diagnose eines reifen zystischen Teratoms nicht sicher stellen, v. a. kann ein maligner Prozess nicht ausgeschlossen werden.

Therapie
  • Behandlung der Wahl: laparoskopische, einseitige Salpingo-Oophorektomie.

  • Eine Probeexzision der Gegenseite ist nicht erforderlich.

  • Bei prämenopausalen Pat. Tumorausschälung mit Erhalt des Restovars möglich, selten kann es durch Ruptur der Zyste zu einer Peritonitis oder einem Lokalrezidiv kommen. Die laparoskopische Einbringung eines Endobags und die Operation des Ovars in diesem Beutel kann dies in vielen Fällen verhindern.

Struma ovarii
Die Struma ovariiStruma ovarii ist mit 1,5 % die häufigste Form des monodermalen reifen Teratoms. Sie liegt vor, wenn der Tumor zu mehr als 50 % aus Schilddrüsengewebe besteht. Die Tumoren sind selten größer als 10 cm und haben eine glatte Oberfläche. Die Struma ovarii tritt immer einseitig auf. Der Altersgipfel liegt bei 40 J.
Klinik
  • Ähnlich dem reifen zystischen Teratom.

  • Oft Aszites, unter Umständen in Kombination mit einem Hydrothorax. Diese Befunde sind jedoch kein Hinweis für Malignität und bilden sich nach Resektion des Tumors zurück.

  • In 5 % der Fälle klinisches Bild einer Hyperthyreose.

  • In 5 % der Fälle maligne Entartung, meist als papilläres Karzinom. Die Prognose ist jedoch gut, da die Tumoren nur sehr langsam wachsen.

TherapieWie bei reifem Teratom. Nach der Tumorexzision ist eine Hypothyreose möglich.
Solide Teratome
Reife solide TeratomeTeratomsolides ohne zystische Anteile sind selten. Reife solide Teratome verhalten sich wie gutartige Ovarialtumoren.
Morphologie
  • Glatte Oberfläche, feste Konsistenz.

  • Oft größer als zystische Teratome.

  • Fast ausschließlich unilateral.

  • Überwiegend aus entdifferenziertem Gliagewebe, oft gastrointestinale, epidermale und retinale Bestandteile.

KlinikÄhnlich wie bei zystischen Teratomen ist die Symptomatik unspezifisch.
Diagnostik
  • Gynäkologische Untersuchung, die palpatorisch glatte feste Tumoren erkennen lässt.

  • Sonografie.

TherapieDie einseitige Salpingo-Oophorektomie ist die Behandlung der Wahl.
Maligne Teratome
In zystischen oder soliden TeratomenTeratommalignes kommt es in 1–2 % der Fälle zur malignen Transformation einer oder mehrerer Gewebskomponenten, der Altersgipfel liegt bei 40–60 J. bei postmenopausalen Frauen.
MorphologieDie karzinomatöse Entartung epidermaler Anteile ist mit 93 % weitaus häufiger als die sarkomatöse Umwandlung mesenchymaler Anteile mit 7 %. Hinweise auf Entartung:
  • Intraoperativ: Überschreiten der Organgrenze, Adhäsionen und Aszites.

  • Histologisch: Vorhandensein unreifer embryonaler Strukturen oder einer multifokalen neuroepithelialen Komponente weist auf unreifes Teratom (adjuvante Radiochemotherapie).

PrognoseDas maligne entartete Teratom breitet sich überwiegend per continuitatem aus. Lymphogene und hämatogene Metastasierung kommen selten vor. Die Prognose ist schlecht, Strahlen- und Chemotherapie sind kaum effektiv. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei auf das Ovar begrenzten Tumoren bei 63–83 %, im metastasierten Stadium bei 6–15 %.
Gemischte Keimzell-Keimstrang-Stromatumoren (Gonadoblastome)
MorphologieDie sehr seltenen GonadoblastomeGonadoblastom zeigen histologisch unreife Granulosa- und Sertoli-Zellen sowie Anteile eines Dysgerminoms.
KlinikPrimäre Amenorrhö oder frühe sekundäre Amenorrhö, Virilisierung bei ½ der Pat., Gonadendysgenesie bei ⅔ der Pat.
TherapieBei reinen Gonadoblastomen ist die beidseitige Salpingo-Oophorektomie Therapie der Wahl.
PrognoseGute Prognose bei reinen Gonadoblastomen, sehr schlechte Prognose bei gemischten Tumoren mit Anteilen unreifer Keimzelltumoren.
Unspezifische Bindegewebstumoren
Leiomyome
Mit Leiomyomeinem Anteil von 1 % aller ovariellen Neoplasien sehr seltene Tumoren. Sie treten meist postmenopausal auf. Größen bis 24 cm Durchmesser wurden beschrieben. Stieldrehungen sind selten. Histomorphologisch finden sich, ähnlich wie beim Leiomyom des Uterus, glatte Muskelzellen getrennt durch Kollagen. Therapie der Wahl ist die Entfernung des Leiomyoms bzw. die einseitige Salpingo-Oophorektomie.
Leiomyomatosis peritonealis disseminata
Bei Leiomyomatosis peritonealis disseminatadiesem gutartigen Krankheitsbild finden sich auf der Oberfläche des Peritoneums disseminierte kleinknotige Veränderungen. In 25 % sind die Ovarien mit betroffen. Symptome bestehen meist nicht, entdeckt werden diese Veränderungen häufig als Zufallsbefund im Rahmen einer Schwangerschaft oder Sectio caesarea. Ursächlich kann eine exogene hormonelle Stimulation in Betracht kommen. Diese sollte entsprechend beendet werden. Eine operative Entfernung größerer Knoten ist nur bei vorhandener Symptomatik indiziert.
Gefäßtumoren
Hämangiome, Lymphangiome und andere seltene mesenchymale Tumoren treten meist einseitig auf und können mehrere Zentimeter groß werden. Torsion und Ruptur stellen mögliche Komplikationen dar. Zur histologischen Abklärung sollte eine Salpingo-Oophorektomie erfolgen.

Gutartige Neubildungen der Tube

Teratome
TeratomeTeratomtubares der Tube sind eine Rarität und immer gutartig. Sie entstehen vermutlich durch Keimzellen, die sich vor ihrer Migration in die Gonaden in der Tube festgesetzt haben. Klinisch ist die Tube aufgetrieben. Die Teratome liegen überwiegend intramural und sind häufig gestielt. Oft finden sich zystische Anteile. Histologisch besteht kein Unterschied zu den zystischen Teratomen des Ovars.
Paratubare Tumoren
In etwa 20 % können im paratubaren Gewebe wenige Millimeter große Knoten von Nebennierenrindengewebe festgestellt werden. Sie haben keine klinische Relevanz.
Paratubäre Tumoren mesonephrischen Ursprungs
Diese seltenen epithelialen intraligamentär im Bereich des Ligamentum latum liegenden oder gestielt an der Serosa hängenden Neoplasien entstehen aus Überbleibseln des Wolff-Gangs. Sie sind in der Regel gutartig, maligne Verlaufsformen wurden jedoch beschrieben. Daher sollte eine Salpingo-Oophorektomie erfolgen.

Maligne Erkrankungen der Adnexe

Ingo B. Runnebaum Matthias Rengsberger und Jörg Herrmann
Etwa 5–10 % der Frauen in westlichen Ländern werden im Laufe ihres Lebens wegen Adnextumoren operiert. Ein geringer Teil dieser Adnextumoren ist maligne und geht entweder vom Ovar, dem Peritoneum oder von der Tube oder den uterinen Ligamenten aus. Das Ovar kann auch Sitz von Metastasen sein. Am häufigsten unter den malignen Ovarialtumoren ist das Ovarialkarzinom (90 %).
KlassifikationDas Ovar besteht histogenetisch v. a. aus 3 Anteilen, die jeweils Ausgangspunkt der Tumorentwicklung sein können: Müller-Oberflächenepithel, Gonaden-Mesenchym und omnipotente Keimzellen. Dementsprechend unterscheidet die WHO-Klassifikation Neoplasien des Oberflächenepithels (65 %), der Keimzellen (15 %), des Keimstrang-Stromas (10 %) sowie Metastasen (5 %). Zusätzlich werden andere Typen unterschieden wie Mischformen der Keimzell-Keimstrang-Stroma-Tumoren, Lymphome und Leukämien und andere seltene Typen.

Ovarial-/Tuben- und primäres Peritonealkarzinom

EpidemiologieIn Deutschland erkranken jährlich etwa 7.380 Frauen an einem malignen Ovarialtumor, jede 72. Frau ist betroffen (RKI 2012) Diese Tumoren rangieren bei Frauen auf Platz 6 bei der Häufigkeit der Krebsneuerkr. Maligne Ovarialtumoren machen 3,3 % aller bösartigen Neubildungen der Frau aus und befinden sich mit 5,6 % aller Krebs-Todesfälle der Frau (RKI 2012) an Platz 2 nach dem Mammakarzinom als Krebstodesursache.
  • Die standardisierte Erkrankungsrate (je 100.000 Personen, standardisiert nach alter Europabevölkerung) beträgt in Deutschland 11,4 Neuerkr.

  • Die standardisierte Sterberate (je 100.000 Personen, standardisiert nach alter Europabevölkerung) beträgt in Deutschland 7,5 pro 100.000 Frauen.

  • Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69 Jahren. Die Erkrankungsrate steigt bis zum 85. Lj. kontinuierlich an.

  • In der Prämenopause entarten nur 7 % aller Ovarialtumoren maligne. In der Postmenopause 30 %.

  • Erkrankungs- und Sterberaten am Ovarialkarzinom nehmen in Deutschland seit der Jahrtausendwende ab.

  • Die absoluten Fallzahlen der Neuerkr. sind leicht rückläufig.

  • Das Lebenszeitrisiko einer Frau in westlichen Ländern, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, beträgt etwa 1,7 %.

  • Die Ansprechrate auf die Primärtherapie (OP gefolgt von Chemotherapie) liegt bei 75–80 %. Bei 75–80 % dieser Pat. kommt es im Verlauf zur Chemotherapieresistenz.

  • Die 5-J.-Überlebensrate über alle Stadien liegt bei optimaler Therapie (makroskopische Komplett-Resektion des Tumors, gefolgt von Chemo- und evtl. Antikörper-Therapie) bei ca. 40 % (RKI 2012).

ÄtiologieEin entscheidender Risikofaktor für das Ovarialkarzinom ist die Gesamtanzahl an Ovulationen. Nachgewiesene Risikofaktoren sind:
  • Höheres Lebensalter

  • Belastete Familienanamnese, insbesondere Hochrisiko-Genmutationen in der Keimbahn (BRCA1, BRCA2, TP53)

  • Endokrine Faktoren: frühe Menarche, späte Menopause, primäre Sterilität, polyzystische Ovarien, Hormontherapie besonders mit Östrogen-Monopräparaten

Protektive Faktoren

  • Höhere Parität (Reduktion des Risikos für ein Ovarialkarzinom um bis zu 60 %).

  • Ovulationshemmer: Langzeitanwendung kann das Risiko für die Entstehung eines Ovarialkarzinoms vermindern: Das relative Risiko bei Anwendung von oralen Kontrazeptiva kann um 40 % gesenkt werden (Tab. 14.6). Dieser protektive Effekt ist bereits nach 6 Einnahmemonaten vorhanden und hält bis zu 15 J. an (IARC 1999).

  • Hysterektomie (Risikoreduktion um 50 %).

  • Tubenligatur: Risikoreduktion um 34 % (Cibula et al. 2011).

  • Salpingektomie.

Hereditäres Ovarialkarzinom
Abhängig Ovarialkarzinomhereditäresvom betroffenen Gen und der Lokalisation der Mutation steigt das Lebenszeitrisiko bei nachgewiesener Genmutation auf 15–60 %. Nahezu 10 % der Ovarialkarzinompat. tragen Keimbahnmutationen. Frauen mit erst- oder zweitgradigen Verwandten, die vor dem 50. Lj. an einem Ovarialkarzinom erkranken, haben ein erhöhtes Risiko, ein defektes Gen zu tragen.
Anamnestisch kann ein Zusammenhang mit dem familiären Mamma- und Ovarialkarzinomsyndrom, dem Lynch-II-Syndrom (mit dem hereditären nonpolypösen kolorektalen Karzinom, HNPCC) oder dem Li-Fraumeni-Syndrom (p53-Keimbahnmutation) erkennbar sein (Runnebaum und Arnold 2013).
  • Familiäres Mamma-und Ovarialkarzinom-Syndrom: Assoziation mit BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation.

    • Das kumulative Risiko für BRCA1-Mutationsträgerinnen, im 50. Lj. am Ovarialkarzinom zu erkranken, liegt bei 14 % und im Alter von 70 J. bei 43 % (Metaanalyse aus 22 Studien an über 8.000 Mutationsträgerinnen).

    • Für BRCA2-Mutationsträgerinnen sind die Erkrankungsrisiken niedriger: 3 % im Alter von 50 J. und 15 % im Alter von 70 J.

  • Lynch-II-Syndrom: Kombination von Lynch-I-Syndrom (familiäres Kolonkarzinom) mit Ovarial-, Endometrium-, Mamma- und anderen Karzinomen aus dem Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt. Gene für DNA-Reparaturenzyme wie MSH2, MLH1 sind durch Mutation in der Keimbahn betroffen. Das Risiko für ein Ovarialkarzinom ist bei Frauen aus solchen Familien gegenüber der Normalbevölkerung etwa um das 3-Fache erhöht.

Genetische Beratung

  • Empfohlen für Familien (Deutsches Konsortium, S3-Leitlinie Ovarialkarzinom) mit Erkr. von mind. 3 Frauen an Mammakarzinom*, 2 Frauen an Mammakarzinom, davon eine Erkr. vor dem 51. Lj., 1 Frau an Mammakarzinom und 1 Frau an Ovarialkarzinom*, 2 Frauen an Ovarialkarzinom*, 1 Frau an Mamma- und Ovarialkarzinom*, 1 Frau ≤ 35 J. an Mammakarzinom, 1 Frau ≤ 50 J. an bilateralem Mammakarzinom oder 1 Mann an Mammakarzinom und 1 Frau an Mamma- oder Ovarialkarzinom* (*unabhängig vom Alter; Runnebaum und Arnold 2013).

  • Die Beratung von betroffenen Familien und das Angebot eines Gentests sowie der Prävention sollten durch Gynäkologen und Genetiker in enger Kooperation erfolgen.

Primärprävention
  • Ovulationshemmer: Reduktion des Erkrankungsrisikos um etwa 60 % bei Einnahmedauer von 6 J.

  • Prophylaktische beidseitige Salpingektomie im Rahmen abdominaler Eingriffe wegen benigner Indikation, z. B. Hysterektomie, reduziert das Ovarialkarzinom-Risiko um 35 % und reduziert das Risiko für Eingriffe wegen prämenopausaler Adnexpathologien (Falconer et al. 2015, Vorwergk et al. 2014).

  • Prophylaktische Salpingo-Oophorektomie senkt das Ovarialkarzinomrisiko am effektivsten um 96 % (Restrisiko für Perintonealkarzinom, sog. extraovarielles Ovarialkarzinom).

  • Bei Lynch II prophylaktische Hysterektomie wegen des erhöhten Endometriumkarzinomrisikos mit der Pat. besprechen (keine prospektiven Daten).

  • Wegen des sprunghaften Risikoanstiegs ab dem 40. Lj., sind chirurgische Maßnahmen ab diesem Zeitpunkt bei abgeschlossener Familienplanung sinnvoll. Die Hormontherapie bis zum Alter der natürlichen Menopause muss dann besprochen werden.

Sekundärprävention
  • Bei familiärer Belastung alle 6 Mon. sonografische Untersuchung des inneren Genitale und hochauflösende Mammasonografie sowie bei Unklarheiten Mamma-MRT bei jüngeren Frauen.

  • Bei Frauen aus Familien mit Lynch-II-Sydrom zusätzlich in regelmäßigen Abständen Koloskopie und Endometriumbiopsie.

Der wissenschaftliche Nachweis positiver Effekte der sekundären Prävention steht aus.

Früherkennung und Screening
Grundsätzlich OvarialkarzinomScreeningstehen neben der klinischen Untersuchung die Sonografie, die Bestimmung des Tumormarkers CA 125 und zur Abklärung bildgebend das CT und das MRT zur Verfügung. Mit keinem der bekannten Tests konnte einzeln oder in Kombination eine Früherkennungsmethode entwickelt werden. Insofern steht kein Screening zur Verfügung.

Die Kombination aus sonografischer Untersuchung und CA-125-Bestimmung ist nicht für das Routinevorsorgeprogramm als effektives Screening nachgewiesen, kann jedoch Risikogruppen empfohlen werden.

Nicht invasive Diagnostik

  • Erstsymptome bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom sind Bauchumfangszunahme durch Aszites oder Symptome der Darmobstruktion.

  • Etwa 75 % der Ovarialkarzinome werden in einem fortgeschrittenen Stadium (ab FIGO IIB) erkannt.

Obligate Diagnostik
Vor Erstoperation eines wahrscheinlich fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms neben einem Rö-Thorax und einer Darmdiagnostik mit Magen-Darm-Passage, Rektoskopie, Koloskopie:
Labordiagnostik
  • CA 125:

    • Sensitivität CA 125von 20–50 % im Stadium I und 80 % im Stadium III

    • Spezifität zu gering für ein generelles Screening/Früherkennung (s. negative UKCTOCS-Studie an 200.000 Frauen)

    • Bestimmung vor Therapiebeginn zur Verlaufsbeurteilung

  • CA 19–9 bei V. a. Keimzelltumoren

  • AFP und HCG

  • Hausübliche präoperative Diagnostik wie Blutbild, Elektrolyte, Gerinnung, Leber- und Nierenwerte

Ultraschall
  • Transvaginal: Die Transvaginalsonografie hat in der bildgebenden Diagnostik den höchsten Stellenwert (Sensitivität von 95 %). Sie ist zur Erkennung eines Ovarialkarzinoms im Rahmen einer gynäkologischen Untersuchung insbesondere bei postmenopausalen Pat. wertvoll, da sonografisch darstellbare Veränderungen am Ovar in einem höheren Prozentsatz maligne sein können (3-fach höheres Risiko im Vergleich zu Ovarialtumoren vor der Menopause). Risikokriterien für Malignität bei der sonografischen Untersuchung:

    • > 5 cm Durchmesser.

    • Solide Anteile.

    • Septierung (Septendicke > 3 mm).

    • Schlechte Abgrenzung zur Umgebung.

    • Aszites.

    • Papilläre Auflagerungen (innen/außen).

    • Hoher diastolischer Flow im Doppler durch vermehrte Neovaskularität – insbesondere im Zentrum einer Raumforderung.

  • Abdominal mit Beurteilung von Leber und Pleura

  • Dopplersonogografie Abb. 14.2

Fakultative Diagnostik
  • Mammografie

  • CT oder MRT Abdomen/Becken: Nachweis von Milz- oder Lebermetastasen für Metastasenentfernung bei der Primär-OP

  • PET zur Darstellung der Tumoraussaat (FIGO IV)

  • Proteomische Signaturen im Serum oder molekulare Expressionsmuster der Tumorzellen stehen derzeit zur Früherkennung, Vorhersage des Therapieansprechens (prädiktive Marker) und als Prognosefaktor nicht zur Verfügung.

  • Derzeit gibt es keine nicht invasive apparative diagnostische Maßnahme, die ein operatives Staging beim Ovarialkarzinom ersetzen oder die Operabilität verlässlich einschätzen kann.

Invasive Diagnostik
Punktion
  • Diagnostische Punktion eines zystisch-soliden oder rein soliden Ovarialtumors ist kontraindiziert, da Tumorzellen intraperitoneal disseminiert werden können.

  • Bei Aszites Nachweis des Adenokarzinoms in der zytologischen Untersuchung des Punktats.

LaparoskopieBei abgegrenztem malignomsuspektem Ovarialtumor, Sicherung bzw. Ausschluss durch Laparoskopie oder falls erforderlich durch Laparotomie (dann einzeitiges Vorgehen erwägen):
  • Gewinnung einer histologischen Diagnose.

  • Betrachtung der Adnexe beidseits sowie der Umgebung, des Peritoneums und des Omentum majus.

  • Entnahme von Spül- oder Aspirationszytologie sowie von Peritonealbiopsien.

  • Entfernung und sichere Bergung von Ovarialtumoren bis zu einer Größe entsprechend dem Bergesack-Öffnungsdurchmesser (meist 10 cm). Cave: bei laparoskopischem Verdacht auf Malignität keine Zystenausschälung sondern Absetzung des Ovars und Bergung in zelldichtem reißfestem Bergebeutel.

Eine diagnostische Laparoskopie kann die Entscheidung für eine neoadjuvante, also präoperative Chemotherapie beeinflussen.

Pathogenese
  • Aggressiver Typ-II-Tumor (Abb. 14.3, links): ensteht de novo aus der Ovaroberfläche durch Endosalpingiose oder anderen Orten des Müller-Epithels (Tube, Peritoneum). Er ist gekennzeichnet durch p53-Signatur und/oder BRCA-Mutation.

  • Typ-II-high-grade-Karzinom: typisches seröses schlecht differenziertes Ovarialkarzinom, das am häufigsten auftritt und zumeist erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird.

  • Typ-I-Tumor: entwickeln sich aus epithelialen Inklusionszysten an der Oberfläche des Ovars über schrittweise Mutationen benigne Tumoren (Endometriome, Zystadenome) und Borderline-Tumoren. Diese können dann in ein Low-grade-Karzinom übergehen mit zumeist günstiger Prognose aufgrund Diagnosestellung in einem frühem Stadium aufgrund der Entwicklung des Karzinoms aus malignen Vorstufen (Crum et al. 2007, Salvador et al. 2009).

  • Die WHO-Klassifikation teilt die häufigen serösen Karzinome in Low-grade serous (G1) und high-grade serous (G3) ein, G2 ist entfallen.

Klassifikation
Die histologische Klassifikation der Ovarialtumoren erfolgt gemäß der WHO-Klassifikation (2014). Borderline-Tumoren und Ovarialkarzinome werden in seröse, muzinöse, endometroide, klarzellige, transitionalzellige, plattenepitheliale, gemischte sowie undifferenzierte/unklassifizierte eingeteilt. Zur Differenzierung ist oft der Einsatz histochemischer und immunhistochemischer Untersuchungen über die HE-Färbung hinaus erforderlich.

Die Schnellschnittuntersuchung ermöglicht in den meisten makroskopisch eindeutigen Fällen eine intraoperative Diagnosesicherung und damit ein einzeitiges Vorgehen bei der explorativen Laparotomie.

  • Borderline-Tumoren: Unterscheidung gemäß Zelltyp (v. a. seröse und muzinöse Borderline-Tumoren) und gemäß Tumorwachstum (mit und ohne invasive peritoneale Implantate). Gemäß neuer WHO-Einleitung wird ein Borderline-Tumor mit invasiven peritonealen Implantaten als low-grade Peritonealkarzinom klassifiziert.

  • Ovarial-/Tuben- und Peritonealkarzinome: Da das Oberflächenepithel des Ovars, der Eileiter, Uterus und das parietale pelvine Peritoneum als gemeinsamen Ursprung das Keimepithel (Zoelomepithel) haben, werden die epithelialen Ovarialtumoren auch als Müller-Tumoren bezeichnet. Die Klassifikation der Ovarial/Müller-Tumoren erfolgt entsprechend ihrer histogenetischen Abstammung in epithelial und noneptithelial.

    • Die häufigsten pimären Ovarial-/Beckenneoplasien sind epithelialen Ursprungs (ca. 70 %) und machen ca. 90 % der malignen Neoplasien aus. Entsprechend dem Zelltyp (Differenzierung des Zoelompepithels) und gemäß molekularbiologischer Klassifikation werden die epithelialen Ovarialtumoren/Müller-Tumoren in high-grade und low-grade seröse, muzinöse, endometroide und klarzellige Subtypen eingeteilt.

    • Neue Erkenntnisse postulieren, dass ein Großteil der High-grade-Ovarialkarzinome von den Fimbrienenden der Tube ausgehen. Die nonepithelialen malignen Neoplasien des Ovars haben Ihren Ursprung nicht im Keimeptihel/Mesothel, sondern in der primordialen Keimzelle oder den Keimsträngen bzw. embryonalen Gonaden-Mesenchym. Sie machen nur ca 10 % der malingen Ovarialneoplasien aus. Die Subtypen sind dementsprechend maligne Keimzelltumoren und maligne Keimstrangtumoren.

  • Klinisch und biologisch weitgehend ähnlich ist das sog. extraovarielle Ovarialkarzinom, auch als Peritonealkarzinom bezeichnet (extraovarielles serös-papilläres Karzinom des Peritoneums).

  • Den endometroiden Formen werden die Adenosarkome, die mesodermalen (Müller-)Mischtumoren und die Stromasarkome zugeordnet. Adenosarkome und primäre reine Sarkome sind am Ovar selten.

Muzinöses Ovarialkarzinom
  • Abgrenzung Ovarialkarzinommuzinösesvon Metastasen intestinaler Adenokarzinome oft schwierig.

  • Signifikant schlechtere Prognose als serös-papilläre und endometroide Ovarialkarzinome.

  • Signifikant schlechteres Ansprechen auf platinhaltige Chemotherapie.

Metastasen
Selten sind Metastasen anderer Karzinome am Ovar, wie der sogenannte Krukenbergtumor als „Abtropfmetastase“ eines Magenkarzinoms oder Metastasen bei Mammakarzinom oder Rektumkarzinom.
Klarzellige Karzinome
  • Signifikant schlechtere Prognose als serös-papilläre und endometroide Ovarialkarzinome

  • Geringes Ansprechen auf platinhaltige Chemotherapie

  • Hohes Rezidivrisiko: auch nach adäquater Operation häufig ausgedehnte peritoneale Rezidive

Maligner mesodermaler (Müller-)Mischtumor
Sonderform des endometroiden Ovarialkarzinoms, das vorwiegend postmenopausal auftritt. Die Diagnose erfolgt meist erst im fortgeschrittenen Stadium. Die Prognose ist schlecht. Die Therapie erfolgt durch eine möglichst komplette Tumorreduktion plus adjuvanter Therapie mit Ifosfamid und Carboplatin (ggf. auch in Verbindung mit einem Anthrazyklin).
Stadieneinteilung
Die OvarialkarzinomStadieneinteilungFeststellung des Tumorstadiums gemäß der FIGO-Klassifikation (Tab. 14.7) kann mit hoher Genauigkeit nur durch eine detaillierte Dokumentation des intraabdominalen Befundes erfolgen (inklusive des Peritonealkarzinose-Index PCI nach Sugarbaker). Daher ist ein vollständiges operatives Staging des Ovarialkarzinoms durchzuführen, soweit der Allgemeinzustand der Pat. dies erlaubt.
Prognose
Prognosefaktoren
  • Wichtige unabhängige prognostische Faktoren: Tumorstadium, postoperativ verbliebener Tumorrest, Differenzierungsgrad, Lymphknotenstatus, Aszites

  • Weitere unabhängige Prognosefaktoren: Alter, Allgemeinzustand, histologischer Typ (ungünstig sind klarzellige und undifferenzierte Karzinome), Tumorgrading, Intervall zwischen OP und adjuvanter Chemotherapie sollte ≤ 6 Wo. betragen (AGO 2016)

  • Geringere Bedeutung haben Hormonrezeptorstatus, DNA-Gehalt/Ploidie und postoperativer CA 125-Verlauf.

Postoperativ verbliebener Tumorrest
  • Eine operative Komplettresektion ohne verbleibenden Tumor (makroskopisch kein Tumorrest) bietet den besten Überlebensvorteil von etwa 60 % 5-Jahres-Gesamtüberleben.

  • Eine Tumorreduktion mit makroskopischem Tumorrest hat auf das Gesamtüberleben keinen wesentlichen Einfluss (20–30 % 5-Jahre-Gesamtüberleben), verbessert möglicherweise den AZ i. S. der Palliation.

Studienlage

Der postoperative Tumorrest ist nach dem Stadium stärkster, unabhängiger Prognosefaktor. Dies belegen mehr als 20 einzelne Studien sowie eine bevölkerungsbezogene Studie mit Langzeitnachbeobachtung von 9,3 Jahren (Tingulstad et al. 2003) und eine Metaanalyse an 81 Kohorten mit 6.885 Pat. (Bristow et al. 2002).

Der Tumorrest ist derzeit der einzige signifikante Prognosefaktor, der sich effektiv beeinflussen lässt. Daher soll die Pat. in einem gynäkologisch-onkologischen Zentrum mit großer Expertise operiert werden.

Offenbar sind die Tumorzellen sehr kleiner Resttumoren für die anschließende Chemotherapie mit höherer Wahrscheinlichkeit erreichbar. Dazu wird das Risiko von primär chemotherapieresistenten Zellklonen reduziert. Zusätzlich hat eine extensive tumorreduktive Operation wohl eine verbesserte Oxygenisierung der verbleibenden Tumorzellen zur Folge. Dadurch werden die verbliebenen Tumorzellen für die Apoptoseinduktion durch Chemotherapie empfindlicher. Diese Hypothesen zur Erklärung schließen nicht aus, dass auch das insgesamt zurückbleibende Tumorvolumen mit dem Rezidivrisiko korreliert.
Tumordifferenzierung (Grading)Ist bei vielen Tumorentitäten ein wichtiger Prognosefaktor. Für das Ovarialkarzinom gibt es kein verbindliches Gradingsystem. Meistens wird das Gradingsystem nach Silverberg, das sich am Nottingham-Grading des Mammakarzinoms anlehnt, benutzt. Es ist der wichtigste unabhängige Prognosefaktor für das rezidivfreie Überleben bei den Frühstadien. Im Stadium I bedeutet ein geringer Differenzierungsgrad im Vergleich zu einem hohen ein etwa 8-fach erhöhtes Risiko für ein Rezidiv (Vergote et al. 2001).
Weitere prognostische Faktoren
  • Anzahl der vorausgegangenen Schwangerschaften: Frauen mit Ovarialkarzinom hatten bei höherer Zahl von Schwangerschaften eine ungünstigere Prognose (von Georgi et al. 2002).

  • VEGF (vascular endothelial growth factor): Präoperativ erhöhte Serumspiegel sind prognostisch ungünstig. Die Expression von VEGF korreliert mit anderen ungünstigen Prognosefaktoren wie Aszitesmenge, Stadium und Grading.

  • Hämoglobin im Vollblut vor Therapie: Präoperative Tumoranämie ist ein unabhängiger negativ prognostischer Faktor. Inwieweit ein normaler Hämoglobinwert möglicherweise zusätzlich vor Apoptose-Resistenzmechanismen schützt, muss noch geklärt werden.

  • Intratumorale Lymphozyten: T-Zellen im Tumorgewebe sind prognostisch günstig.

  • Kallikrein: Bei Nachweis von Kallikreinen (8, 11, 13) ist das rezidivfreie und das Gesamtüberleben von Ovarialkarzinompatientinnen verlängert. Kallikrein 11 war in multifaktoriellen Analysen unabhängig positiv für die Prognose.

Therapie des Ovarialkarzinoms
Die wesentlichen Therapiesäulen (Abb. 14.4) sind die operative und die Systemtherapie (S3-Leitlinie für die Diagnostik und Therapie maligner Ovarialtumoren, AGO e. V. Stand Juni 2013). Die 3. Therapiesäule lokoregionärer Chemotherapie z. B. als erwärmte Chemotherapie (HIPEC) sollte nur innerhalb randomisierter klinischer Studien angewendet werden. Die Systemtherapie entwickelt sich derzeit mit der Immuntherapie (Bevacicumab) und den PARP-Inhibitoren zu einer weiter individualisierten Therapie.
Operative Therapie
Die Therapie des OvarialkarzinomsOvarialkarzinomoperative Therapie soll unabhängig vom Alter der Pat. leitlinien-gerecht mit dem Ziel der postoperativen makroskopischen Tumorfreiheit erfolgen. Die operative Therapie soll in einem gynäkologischen Krebszentrum durch ein Ovarialkarzinom-erfahrenes Team erfolgen. Nur so kann ein optimales Ergebnis für die Pat. erreicht werden!
Frühes Ovarialkarzinom (FIGO IA-IIB)
Für die Klassifizierung eines OvarialkarzinomsOvarialkarzinomfrühes als ein frühes Karzinom ist es unerlässlich, diese Diagnose durch operatives Staging nachzuweisen. Konsequenzen hat das operative Staging für die Prognoseeinschätzung und die Notwendigkeit und Art der anschließenden Chemotherapie. Pat., die nach der OP bei vermeintlichem Frühkarzinom keine Chemotherapie erhalten und nicht vollständig operativ evaluiert sind, haben ein erhöhtes Risiko an der Erkr. zu versterben (HR = 2,31 [95 % CI = 1,08 bis 4,96], p = 0,03) im Vergleich zu Pat., die im Frühstadium nach komplettem operativem Staging ebenfalls keine Chemotherapie erhalten haben. Nach komplettem operativem Staging muss bei etwa 30 % der Fälle das Stadium zu einem höheren korrigiert werden.
Retroperitoneale Lymphknoten
  • Häufig betroffen: 20 % im vermeintlichen Stadium I, 40 % im vermeintlichen Stadium II.

  • Bei Lymphknotenbeteiligung sind in 70 % paraaortale Lymphknoten befallen, in nur 10 % ausschließlich pelvine.

  • In bis zu 30 % haben Pat. mit „frühem“ Ovarialkarzinom okkulte Lymphknotenmetastasen, die zu einer Höherklassifikation in das Stadium FIGO III führen.

  • Sie werden durch eine systematische Lymphonodektomie häufiger erkannt als durch ein sog. „sampling“ (Trimbos et al. 2010).

Eine ausschließlich pelvine oder eine nicht systematische (z. B. nur Sampling) oder einer nicht ausreichend hohe paraaortale Lymphonodektomie (= unterhalb der linken Nierenvene) verpasst die meisten Lymphknotenmetastasen.

Operatives StagingDas vollständige operative Staging ist nur über eine mediane Inzision von Symphyse um den Nabel bis zum Xiphoid zu beginnen. Bei nachgewiesener Expertise für diese minimal-invasive Tumoroperation ist alternativ das Staging auch mittels Laparoskopie mit hoher onkologischer Sicherheit bei ausgewählten Pat. im Stadium FIGO IA durchführbar. Dieser Zugang gilt noch als experimentell, die Mesenterialwurzel und das Zwerchfell oberhalb bzw. hinter der Leber kann nicht adäquat mitbeurteilt werden. Der Standard ist auch in frühen Stadien die Laparotomie mit den folgenden Schritten:
  • Inspektion und Palpation der gesamten Abdominalhöhle (s. OP des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms).

  • Peritonealzytologie.

  • Biopsien aus allen auffälligen Stellen/Verwachsungen, multiple Peritonealbiopsien aus unauffälligen Regionen (Harnblasen-, Douglasperitoneum, parakolische Rinnen, Zwerchfell).

  • Adnexexstirpation beidseits (hohes Absetzen der Gefäßbündel an Aorta oder V. cava, Vermeidung Kapselruptur des Tumors, sonst Erhöhung des Rezidivrisikos um Faktor 1,6).

  • Hysterektomie.

  • Radikale Omentektomie infragastrisch auch der milznahen Anteile, je vollständiger, desto sicherer, da Rezidive meist im Restnetz gefunden werden. Der Erhalt der Gefäßarkade am Magen ist meist möglich.

  • Appendektomie (bei muzinösem oder intraoperativ unklarem Tumortyp).

  • Pelvine, präsakrale und paraaortale Lymphonodektomie beidseits (bis Höhe Vv. renales).

  • Ein kontralateral unauffälliges Ovar wird bei prämenopausalen Pat. mit nicht abgeschlossener Familienplanung bioptiert. Ein makroskopisch unauffälliges kontralaterales Ovar hat das Risiko okkulter Metastasen von 10 %.

  • Fertilitätserhalt ist im Einzelfall möglich, falls die sonst vollständige Staging-OP ein Stadium FIGO I mit nur einseitigem Befall bewiesen hat. Der makroskopisch unauffällige Uterus und die makroskopisch unauffälligen kontralateralen Adnexe verbleiben. Allerdings gibt es zu diesem Vorgehen keine Daten aus prospektiv randomisierten Studien.

  • Nach Abschluss der Familienplanung gibt die Komplettierungs-OP mit Hysterektomie und Entfernung der kontralateralen Adnexe der Pat. zumindest eine relative Sicherheit, der Nutzen hinsichtlich des Gesamtüberlebens ist nicht bewiesen.

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom (FIGO IIB—IV)
Bei etwa 75 % aller Pat. mit einem invasiven Ovarialkarzinom ist bei der Erstbehandlung das Tumorgeschehen über Ovarien, Uterus oder Tuben hinaus fortgeschritten (ab FIGO Stadium IIB).
Ziele der Ovarialkarzinom-typischen Explorativlaparotomie
  • Sicherung der Diagnose und des Ausmaßes der Erkr.

  • Reduktion der Tumormasse ohne postoperativen Tumorrest (makroskopische Komplettentfernung) mit dem Ziel, das Leben signifikant zu verlängern oder die Pat. langfristig zu heilen.

  • Optimale Ausgangslage für postoperative systemische Chemotherapie.

  • Palliation: Verbesserung der Symptome wie abdominale Schmerzen, Obstruktions-bedingte Verdauungsbeschwerden oder Harnabflussstörungen oder Dyspnoe durch die Entfernung großer Tumormassen im Becken und des Omentumkuchens, verbunden mit der dadurch meist abnehmenden Aszitesproduktion.

Präoperative Vorbereitung
  • Bildgebende Diagnostik (s. o.).

  • Koloskopie bei Verdacht auf Darmbeteiligung zum Ausschluss eines primären kolorektalen Karzinoms oder zum Nachweis einer Darminfiltration (Tumormarker CEA?).

  • Labor: Blutbild, Elektrolyte, Leberenzyme, Kreatinin.

  • Blutbank: Type and Screen; Bereitstellung von Erythrozytenkonzentraten.

  • Darmvorbereitung mit Darmspüllösung am Vortag der OP zur Reduktion der Morbidität und Mortalität (septische Komplikationen) im Zusammenhang mit Darmoperationen.

  • Bei signifikanten Pleuraergüssen (ab 500 ml pro Seite): Pleuradrainage für die operative und unmittelbar postoperative Phase, für die optimale Oxygenierung und zur Prophylaxe von Atelektase-assoziierten Komplikationen.

  • Breitspektrumantibiotika-Prophylaxe: z. B. Cephalosporin mit Metronidazol zum Zeitpunkt der Narkoseeinleitung. Bei entsprechender Dauer des Eingriffs Wiederholung nach 4–6 h, evtl. postoperativ Wiederholung nach 6 und 12 h.

  • Thromboseprophylaxe: Maßnahmen, die das Thromboserisiko senken können, sind z. B. Stützstrümpfe perioperativ, Wadenkompression manuell oder pneumatisch in regelmäßigen Abständen intraoperativ, gepolsterte Lagerung in Steinschnitt- oder Rückenlage, niedermolekulares Heparin 12 h präoperativ, postoperativ täglich, bis die Pat. mobil ist.

  • Unterkühlungsprophylaxe intraoperativ.

  • Invasives Monitoring, Temperaturkatheter.

  • Periduralkatheter zur postoperativen Schmerztherapie.

  • Bett auf der Intensivstation.

  • Viszeralchirurgisches Konsiliar in Bereitschaft.

Operatives VorgehenZugangsweg ist die mediane Inzision von der Symphyse um den Nabel bis zum Processus xiphoideus. Dies ist ein einfacher, schneller und nicht limitierender Zugang zu Becken, Mittel- und Oberbauch. Bei inadäquatem operativem Zugang (subumbilikal, Pfannenstiel, Laparoskopie) besteht das Risiko, dass Tumormetastasen im Oberbauch wie oberhalb und hinter der Leber oder an der Mesenterialwurzel sowie oberhalb oder hinter dem Magen „übersehen“ werden oder als „zu kompliziert zu resezieren“, also als inoperabel, eingestuft werden.
  • Histologische Sicherung durch Schnellschnitt.

  • Inspektion beider Ovarien, des Uterus und der Tuben.

  • Revision Dünndarm, Dickdarm, Appendix, Sigma und Rektum.

  • Revision Oberbauch mit Leber, Milz, Magen, Omentum minus (oberhalb kleiner Kurvatur), Bursa omentalis.

  • Komplette Tumorreduktion auf Null mit maximalem Aufwand bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom und entsprechendem Allgemeinzustand der Pat.

Maximale TumorreduktionIn der Reihenfolge der Tumorreduktion empfiehlt sich intraoperativ eine Ausrichtung nach Größe der Tumormasse: größten Tumor zuerst resezieren, damit möglichst viel Reduktion von Tumormasse pro Zeiteinheit erreicht wird. Dies wird bedeutsam, falls die Operation wegen anästhesiologischem Notfall vorzeitig beendet werden muss.
  • Netzresektion infragastrisch: Das Omentum majus ist zuerst von sämtlichen Darmschlingen abzupräparieren, dann erfolgt das infragastrische Absetzen unter Mitnahme der milznahen Anteile. Nicht befallenes Omentum majus wird ebenfalls infragastrisch möglichst unter Erhalt der Magengefäßarkade abgesetzt, Exploration der Bursa omentalis mit Tumorresektion ggf. vom Omentum minus.

  • Adnexektomie bds. nach weiträumiger Eröffnung des Retroperitoneums, Hysterektomie, hohes Absetzen der Ovarialgefäßbündel an der Aorta bzw. der V. cava.

  • Ggf. Deperitonealisieren des kleinen Beckens (Harnblase, Douglas).

  • Resektion infiltrierter Abschnitte des Rektosigmoids. Dieser Abschnitt kann als hintere Exenteration en bloc die gesamte Deperitonealisierung des Beckens und das Absetzen des Uterus extraperitoneal mit den Adnexen zusammen mit dem infiltrierten Sigmoid umfassen.

  • Resektion infiltrierter Dünndarmabschnitte.

  • Appendektomie bei makroskopischem Befall, bei muzinöser oder intraoperativ unklarer Histologie regelhaft.

  • Befallenes (parietales) Peritoneum einschließlich des Zwerchfellperitoneums (Deperitonealisieren) und des befallenen Zwerchfells (Full-thickness-Resektion).

  • Peritoneum-Biopsien, falls keine offensichtliche Peritonealkarzinose: Douglas, Ligg. sacrouterina, Beckenwände, Blasenumschlag, Bauchwand, parakolische Rinnen, Zwerchfellkuppeln.

  • Systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bis zur V. renalis bei kompletter Tumorresektion.

  • Resektion auffälliger/befallener inguinaler oder hoher paraaortaler Lymphknoten (bis subphrenisch, soweit Klinik oder Bildgebung nicht andere, distante Herde beschreiben, individualisierte Indikationsstellung auch entsprechend Stand der technischen Erfahrungen des OP-Teams wg. erhöhtem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko im Bereich Truncus coeliacus/A. mesenterica superior).

Dieses Vorgehen ist zu empfehlen, wenn makroskopisch das gesamte Tumorgewebe entfernt werden kann (komplette Tumorreduktion, makroskopisch R0). Eine optimale Tumorreduktion ist eine makroskopisch vollständige Tumorentfernung, da so das 5-Jahres-Überleben von etwa 30 % auf etwa 60 % angehoben werden kann. Optimale Tumorreduktion kann in 50–85 % der von gynäko-onkologischen Experten in einem gynäkologischen Krebszentrum operierten Pat. mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom erreicht werden (Bristow et al. 2002, Elit et al. 2002, Münstedt et al. 2003, Petignat et al. 2000). Limitierende Faktoren sind der Befall des Leberparenchyms nahe großer Gefäße (nicht Auflagerungen) und mesenteriale, hohe retroperitoneale und extraabdominale Metastasen (s. u.).
Der Einsatz des Argon-Beam-Koagulators oder der gewebeselektiven Tumorfragmentierung mittels Ultraschall (CUSA, Cavitronic ultrasound sonicator aspirator) kann bei diffuser Peritonealkarzinose (Beispiel: massenhafter oberflächlicher Befall des Mesenteriums) zeitsparend zur Tumorreduktion beitragen.

Nur die makroskopische Tumorkomplettresektion führt zu einem Überlebensvorteil!

Lymphadenektomie

Studienlage

Die pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bei Tumorrest bis 1 cm im fortgeschrittenen Stadium hat möglicherweise auf das Gesamtüberleben keinen Einfluss, führte aber zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 7 Mon. (29,4 vs. 22,4 Mon., Nachbeobachtung median 68,4 Mon.; Panici et al. 2005). Ob diese Verlängerung des krankheitsfreien Intervalls ein Vorteil für die Lebensqualität ist, wurde nicht untersucht. Die systematische Lymphadenektomie ist für das Gesamtüberleben möglicherweise nur sinnvoll, wenn Lymphknoten makroskopisch oder palpatorisch auffällig sind. Dazu wird die randomisierte LION-Studie 2017 veröffentlicht. Unklar ist, welchen Einfluss die Rezidivtherapie auf das Gesamtüberleben hatte und ob die Nachbeobachtungszeit zu kurz war, um einen Vorteil für das Gesamtüberleben zu zeigen.

Empfehlung zur Lymphadenektomie
  • Falls intraperitoneal komplette Tumorresektion: systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bis zur V. renalis zur Herstellung von „makroskopisch R0“.

  • Intraperitoneal postoperativer Tumorrest > 0 mm: gezielte Resektion auffälliger Lymphknoten zur Tumorreduktion auf entsprechenden Tumorrestdurchmesser.

  • Systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei Tumorreduktion (0–10 mm), falls ein um 7 Mon. längeres progressionsfreies Intervall erreicht werden soll.

  • „Graubereich“ mit intraperitonealen Resten von 1–5 mm: systematische Lymphopnodektomie erwägen – auch wegen möglichem Vorteil für Gesamtüberleben.

Tumorreduktion bei FIGO IVDie Prognose im Stadium IV lässt sich ebenfalls durch maximale Tumorreduktion verbessern.
  • Leberteilresektion durch die Anwendung von Elektrokauterisation mit stumpfer Dissektion oder die Ultraschalldissektion sowie die anschließende Anwendung des Argon-Beam-Koagulators möglich.

  • Ligatur größerer intrahepatischer Gefäße.

  • Splenektomie bei parenchymatösen Metastasen in der Milz (Indikation siehe unten).

Studienlage

Pat. im Stadium IV profitieren von einer Tumorreduktion auf Reste < 1 cm gegenüber Pat. mit größerem Resttumordurchmesser (Bristow et al. 1999, Liu et al. 1997, Mateo et al. 2005, Munkarah et al. 1997). Kann bei FIGO-IV-Leberbefall (selten) durch Leberteilresektion eine optimale Tumorreduktion erreicht werden, ergibt sich ein weitergehender Überlebensvorteil (Bristow et al. 1999).

DarmoperationDarmresektionen werden bei 40 % der Operationen bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom durchgeführt. Zur Tumorreduktion werden meist Rektosigmoid-Teilresektionen und seltener Dünndarm-Teilresektionen durchgeführt.

Studienlage

Wegen des Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos sind Darmresektionen (v. a. multiple) zur Tumorreduktion dann sinnvoll, wenn ansonsten keine größeren Tumoren (> 1 cm) zurückbleiben (Bristow et al. 2003, O'Hanlan et al. 1995, Scarabelli et al. 2000, Tamussino et al. 2001, Weber und Kennedy 1994). Andernfalls erfolgen darmchirurgische Eingriffe ebenso wie operative Maßnahmen an den harnableitenden Organen, wenn eine funktionell bedeutsame Stenose vorliegt.

Die Appendektomie erfolgt bei makroskopischem Befall. Bei unauffälliger Appendix (nur etwa 5 % mikroskopischer Befall) erfolgt die Appendektomie bei muzinöser oder intraoperativ unklarer Histologie (Ayhan et al. 2005).

Extreme Tumor- oder Aszitesmassen
Pat. mit extremen Tumor- oder Aszitesmassen haben eine erhöhte perioperative Mortalität (Yazdi, Miedema und Humphrey 1996). Eine nicht erfolgreiche operative Intervention („Auf-Zu“) hat ebenfalls ein erhöhtes perioperatives Mortalitätsrisiko.
  • Oft Indikation für primäre Kombinationschemotherapie, deren palliativer Effekt meist erst nach Wochen einsetzt.

  • Nach 2–3 Zyklen systemischer Therapie typische Explorativlaparotomie.

  • Zur Komplettierung von 6 Zyklen der Chemotherapie anschließend die restlichen Zyklen verabreichen.

Initiale oder neoadjuvante Chemotherapie, Intervall-Debulking-Operation

Studienlage

Die neoadjuvante Chemotherapie, gefolgt von einer Debulking-Operation, und die Intervall-Debulking-Operation zwischen Zyklen von paclitaxel- und platinhaltiger Kombinationschemotherapie scheint keinen Überlebensvor- oder -nachteil gegenüber der alleinigen Chemotherapie zu bieten. Beide Ansätze zeigen keine Unterlegenheit, wenn die Operation nicht extensiv durchgeführt wird (Tangjitgamol et al. 2016), z. B. weil dem OP-Team die Erfahrung oder die technische oder infrastrukturelle Voraussetzung fehlt. Der randomisierte Vergleich zu primärer Operation in Experten-Zentren mit hoher Komplettresektionsrate (>50 %) steht aus.

Rücknahme der operativen RadikalitätDie Indikation zu oberbauchchirurgischen Eingriffen (Darmresektion, Splenektomie, Pankreasteilresektion, Leberteilresektion, Diaphragmaresektion, Lymphonodektomie oberhalb der kleinen Kurvatur des Magens) erfolgt individualisiert, da dieses Vorgehen mit erhöhter perioperativer Morbidität und Mortalität einhergehen kann. Die vollständige Tumorentfernung kann bei diffusem Wachstumsverhalten und ausgedehnter Peritonealkarzinose evtl. hinsichtlich erforderlicher Zeit oder hinsichtlich der Morbidität nicht sinnvoll sein (Beispiel: Massenhaft Implantate auf der Darmwand). In diesen Fällen ist die Tumorreduktion auf Reste < 0,5 cm das angestrebte chirurgische Ziel. In dieser Situation kann evtl. auf die Deperitonealisierung und die systematische Lymphadenektomie (siehe dort) bei makroskopisch unauffälligen Lymphknoten verzichtet werden.
Da die Resektion großer Tumormassen und eines großen Netztumors, eines großen Ovarialtumors oder großer zwischen den Darmschlingen gelegener Tumormassen die Beschwerden vermindern und den Allgemeinzustand verbessern können, ist auch bei gegebener lokaler Inoperabilität (Beispiel: massiver Befall mesenterialer Lymphknoten) oder bei eingeschränkter Narkosefähigkeit oft eine begrenzte Tumorresektion angezeigt.
Komplikationen der ausgedehnten Explorativlaparotomie
  • Mortalität (1–4 %), Blutung (2–20 %), Herz-Kreislauf-Versagen (7 %), Pneumonie (11 %), thromboembolische Ereignisse (Lungenembolie 2 %), Relaparotomie (2 %).

  • Weniger schwerwiegende Komplikationen sind Harnwegsinfekt (20 %), Fieber unklarer Genese (2–23 %), prolongierter Ileus (4–17 %).

Postoperative VersorgungRichtet sich nach den Komplikationen der ausgedehnten Explorativlaparotomie.
  • Unmittelbare postoperative Versorgung auf einer IMC-Wachstation oder Intensivstation mit speziellen Kenntnissen in der Überwachung und Therapie nach ausgedehnten abdominalen Tumoreingriffen (Amir, Shabot und Karlan 1997).

  • Periduralkatheter-Anästhesie.

  • Zentraler Venenkatheter wegen der großen Volumenverschiebungen und zur Prophylaxe bzw. frühzeitigem Erkennen kardiovaskulärer und pulmonaler Komplikationen.

  • Überwachungsparameter: klinische Untersuchung, Thoraxauskultation, Puls, Blutdruck, Urinausscheidung, zentraler Venendruck und O2-Sättigung mittels Pulsoxymeter.

RezidivoperationIn der Rezidivsituation liegt per definitionem eine nicht mehr heilbare Erkrankung vor. Jedoch können durch Anwendung mutimodaler onkologischer Therapieansätze deutliche Verbesserungen hinsichtlich des klinischen Outcomes erzielt werden, je nach therapiefreiem Intervall, Zustand der Pat., Symptomatik, Tumorbiologie und bisher durchgeführten Therapien. Bei geeigneter Selektion der Pat. kann hier von einer gewissen Chronifizierung der Erkrankung gesprochen werden mit teilweise über 10 Therapielinien.

Studienlage

Der Stellenwert einer erneuten operativen Intervention des Rezidivtumors ist der umstrittenste Aspekt im therapeutischen Management, da immer eine Systemtherapie indiziert ist. Prospektive Daten, die die Frage beantworten könnten, welche Pat. tatsächlich von einer Rezidivchirurgie profitieren, existieren bisher nicht. Bislang publizierte retrospektive Analysen liefern vielversprechende Ergebnisse: Bei selektionierten Pat. mit platinsensitivem Ovarialkarzinomrezidiv kann nur dann eine Prognoseverbesserung (PFS und OS) erreicht werden, wenn dieses Kollektiv auch bei der Rezidivchirurgie tumorfrei operiert werden kann (Bristow, Puri und Chi 2009, Eisenkop, Friedman und Spirtos 2000, Galaal et al. 2010, Harter et al. 2006, Sehouli et al. 2010).

Die Bedeutung der Rezidivoperation wird gegenwärtig in der Desktop-III-Studie prospektiv randomisiert evaluiert (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01166737).

AGO-Score: präoperativer Logarithmus zur Auswahl geeigneter Pat. für eine zweite max. zytoreduktive OP, um unnötige Morbiditäten und Risiken einer OP zu vermeiden. Ermittelt wird ein passendes Patientinnenkollektiv für das Erreichen einer makroskopischen Tumorfreiheit durch die Rezidivoperation. Wurde in der DESKTOP-II-Studie prospektiv evaluiert.
  • Bei positivem AGO-Score mit gutem präoperativen AZ (ECOG 0), präoperativ keinem Nachweis von Aszites (Cut-Off-Wert 500 ml), erreichter Tumorfreiheit nach der Primäroperation kann mit einer Wahrscheinlichkeit von 76 % durch eine Rezidivoperation die makroskopische Tumorfreiheit erreicht werden (Harter et al. 2011).

  • Bei negativem AGO-Score kann in spezialisierten Zentren noch in > 50 % der Fälle eine makroskopische Komplettresektion des Rezidivtumors erreicht werden. Entscheidend für den operativen Erfolg und die Prognose ist somit die Behandlung in einem spezialisierten High-volume-Zentrum mit hoher operativer und perioperativer Expertise.

Indikationen: Pat. mit platinsensitivem Rezidiv eines Ovarialkarzinoms kann leitlinienkonform eine Rezidivoperation angeboten werden, sofern eine makroskopische Komplettresektion des Rezidivs erreicht werden kann.
Systemtherapie
Die zwei wichtigsten Therapiesäulen bei der Behandlung des OvarialkarzinomsOvarialkarzinomSystemtherapie sind die operative Therapie und die Systemtherapie. Die Systemtherapie (medikamentöse Therapie) besteht aus Chemotherapie (Zytostatika) und Therapie mit Antikörpern und small molecules, die gegen molekularbiologisch detektierte Eigenschaften des Tumors, die das Wachstum der Tumorzellen fördern, gerichtet sind (zielgerichtete Therapie).
Da das Ovarialkarzinom häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird und wie oben beschrieben ein sehr heterogener Tumor mit unterschiedlichen histologischen Subtypen mit teilweise sehr hohem Genmutationspotenzial darstellt, ist nicht immer eine makroskopische Tumorfreiheit erreichbar und die Karzinome haben unterschiedliche Prognosen je nach Tumorbiologie. Im Gesamtbehandlungskonzept ist deswegen die Systemtherapie bis auf das Stadium 1a G1 integraler und enorm wichtiger Bestandteil. Als Ursache für die häufigen Tumorrezidive werden die auch trotz radikaler operativer Therapie mit Erreichen einer makroskopischen Tumorfreiheit intraabdominell disseminierten und in abdomine verbliebenen Tumorzellen oder Mikrometastasen, die der Operateur nicht resezieren kann, gesehen (Sugarbaker 2000). Dies kann in Analogie an die systemische Dissemination von Tumorzellen beim Mammakarzinom (im Blut, im Knochenmark) betrachtet werden, nur sind diese Mikrometastasen oder Tumorzellen intraabdominell disseminiert. Die Rationale für die adjuvante Systemtherapie ist demnach die Elimination disseminierter, intraperitonealer Tumorzellen und Mikrometastasen (minimal residual disease).
Adjuvante Chemotherapie beim Ovarialkarzinom FIGO Ia–IIa
Stadium IA G1: Pat. profitieren nicht von einer adjuvanten Chemotherapie. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt nach adäquatem Staging und chirurgischer Primärtherapie bei ca. 98 %.
Stadium I–IIA (außer IA G1): Pat. profitieren von einer adjuvanten platinhaltigen Chemotherapie mit Carboplatin AUC 5 für 6 Zyklen (Lawrie et al. 2015). Bei IA G2, IB G1/2 kann eine Monotherapie angeboten werden, ab IC oder IA/B mit Grad 3 soll ein eine platinhaltige Therapie gegeben werden. Das Zytostatikum aus der pazifischen Eibe, das Taxan Paclitaxel in der Dosierung 175 mg/m2 kann je nach histologischem Subtyp, Grading und Stadium in Kombination zum Carboplatin appliziert werden. Bei den Typ II, High-risk-Karzinomen (G3, seröse und klarzellige) kann auch im frühen Stadium eine Kombinationschemoherapie gegeben werden, höhere Effektivität ist nicht nachgewiesen.
Primäre Systemtherapie beim Ovarialkarzinom FIGO IIb–IV
Primäre Chemotherapie FIGO IIb–IVDie primäre Chemotherapie erfolgt als Kombinationschemotherapie von Carboplatin in der Dosierung AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m2 über 3 Stunden für 6 Zyklen alle 3 Wo. Bezüglich Wirkung und Toxizität ist dies nun seit 20 Jahren die beste Primärtherapie und etabliert als Standardchemotherapie. Cisplatin und Carboplatin sind äquieffektiv, wobei Carboplatin das günstigere Toxizitätsprofil hat. Es gibt bisher keine Daten, die für eine Therapieverlängerung über mehr als 6 Zyklen (als Erhaltungstherapie) oder für Dosis-Eskalationen oder für die Addition weiterer Zytostatika sprechen. Diese Aspekte sind in großen multizentrischen randomisierten Studien untersucht. Neue Daten einer japanischen Studie aus dem Jahre 2009 zeigten für ein japanisches Kollektiv eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens durch die Applikation eines dosisdichten, dosisintensivierten Schemas (Katsumata et al. 2013: JGOG-3016-Studie). Diese Ergebnisse konnten bisher für das kaukasische Kollektiv in 2 randomisierten Studien nicht bestätigt werden, was für ein unterschiedliches Therapieansprechen je nach ethnischer Zugehörigkeit spricht (Perren et al. 2011: MITO-7-Studie, GOG 262-Studie).
Antiangiogenese in Kombination mit der primären Chemotherapie und als Erhaltungstherapie beim Ovarialkarzinom FIGO IIIb–IVDas Ovarialkarzinom ist ein hoch vaskularisierter Tumor. Angriffspunkt einer zielgerichteten Therapie stellt der vascular endothelial growth factor (VEGF) dar, der eine Schlüsselrolle bei der Angiogenese einnimmt. Die in 97 % der Ovarialkarzinome detektierbare erhöhte VEGF-Expression ist assoziiert mit maligner Progression, Aszites-Bildung durch Erhöhung der Permeabilität der peritonealen Blutgefäße und Bildung der für das Ovarialkarzinom typischen Peritonealkarzinose mit schlechter Prognose.
Mit Bevacizumab ist Bevacizumabseit Dezember 2011 die erste zielgerichtete Therapie zur Behandlung des primären fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (FIGO-Stadium IIIB–IV) zugelassen und in der aktuellen Leitlinie als Standardtherapie empfohlen (keine Zulassung in den USA). Dabei wird Bevacizumab in einer Dosierung von 15 mg/kg kombiniert zur Chemotherapie und als Mono-Erhaltungstherapie alle 3 Wo. über insgesamt 15 Mon. verabreicht.
Der monoklonale Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab bindet VEGF und verhindert dessen Bindung an die endothelialen VEGF-Rezeptoren. Ein Vorteil beim progressionsfreien, nicht beim Gesamtüberleben wurde in zwei großen internationalen Phase-III-Zulassungsstudien (GOG-0218 und AGO-Ovar11/ICON7) nachgewiesen.

Studienlage

Die Behandlung mit Bevacizumab bewirkte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um 6 Mon. (13,1 vs. 19,1 Mon.; Analyse nach RECIST durch unabhängiges Expertenkomitee; Burger et al. 2011, GOG-0218).

Ein signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben zeigte sich für das suboptimal operierte Patientinnenkollektiv (FIGO III mit Tumorrest > 1 cm bzw. FIGO IV bzw. nicht operiert). Dieses Subkollektiv mit erhöhtem Rezidivrisiko profitierte von frühen und kontinuierlichen Applikation von Bevacizumab über die Chemotherapie hinaus mit einen medianen Gesamtüberlebensvorteil von 9,4 Mon. (30,3 vs. 39,7 Mon.; Perren et al. 2011: AGO-Ovar11/ICON7).

Als häufigste Nebenwirkung war die arterielle Hypertonie (bis zu 23 %) zu verzeichnen, welche aber bei Einleitung einer antihypertensiven Therapie gut beherrscht werden konnte.
Weitere Forschung wird zeigen, ob es einen prädiktiven Faktor für Bevacizumab bzw. die Antiangiogenese gibt und ob verschiedene Subkollektive gleichermaßen von einer Anti-VEGF-Therapie profitieren. Die Ergebnisse der internationalen multizentrischen AGO-OVAR17-Studie werden möglicherweise die Frage beantworten, wie lange eine zielgerichtete Therapie mit Bevacizumab als Mono-Konsolidierungstherapie durchgeführt werden sollte.
Lokoregionäre Chemotherapie in der Primärtherapie
Rationale für die lokoregionäre, intraperitoneale Chemotherapie ist vor allem der im Vergleich zur intravenösen Applikation direkte Zugang der Zytostatika zu intraperitoneal disseminierten Tumorzellen und Mikrometastasen, der sog. minimal residual disease.
Die Tumorzellen in der Peritonealhöhle werden unabhängig vom Grad der Tumorvaskularisation mit einer höheren Chemotherapeutika-Konzentration erreicht (u. a. durch verringerte Inaktivierung durch Plasmaproteine).
Primäre intraperitoneale ChemotherapieDie intraperitoneale ChemotherapieChemotherapieintraperitoneale wurde in mehreren großen prospektiven Phase-III-Studien untersucht. Die von Armstrong et al. (2006) publizierte Phase-III-Studie GOG-172GOG-172-Studie randomisierte 429 Pat. mit epithelialem Ovarialkarzinom FIGO III und postoperativem Resttumor < 1 cm. Diese Studie verglich den nordamerikanischen Standardarm Paclitaxel 135 mg/m2 über 24 h i. v. + Cisplatin 75 mg/m2 i. v. 3-wöchentlich für 6 Zyklen mit dem experimentellen Arm Paclitaxel 135 mg/m2 über 24 h Tag 1 + Cisplatin 100 mg/m2 i. p. Tag 2 + Paclitaxel 60 mg/m2 i. p. Tag 8 im 3-wöchentlichen Schema für 6 Zyklen. Im Ergebnis dieser Studie zeigte sich zwar kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben (18,3 vs. 23,8 Mon.), jedoch ein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben von 15,9 Mon. (49,7 vs. 65,6 Mon.) zugunsten des experimentellen Arms, der die intraperitoneale Applikation ins Behandlungskonzept inkludierte. Hauptkritikpunkte an dieser Studie und an der intraperitonealen Therapie als Therapiesäule im Rahmen der Gesamtbehandlungskonzeptes beim Ovarialkarzinom sind das Design des Standardarms (das nicht dem deutschen Standardarm entspricht) und der hohen Anzahl an Therapieabbrüchen wegen nicht tolerabler Toxizitäten mit einer signifikant schlechteren Lebensqualität im i. p.-Arm. Die AGO veranlasste dies zu dem Statement, dass bei den Studien zur intraperitonealen Therapie zu viele Variablen vermischt werden und somit der tatsächliche Wert nicht evaluiert werden konnte. Bei zu starken Toxizitäten, die vor allem katheterassoziiert (intraabdominelle Infektionen, Peritonitis, Adhäsionen, Schmerzen) auftraten, wird derzeit von der i. p.-Therapie außerhalb Studien abgeraten.
Aufgrund des höchsten Evidenzlevels (Level 1a) in der systematischen Cochrane-Metaanalyse von 9 prospektiven randomisierten Studien (Jaaback, Johnson und Lawrie 2016), die einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der normothermen i. p.-Therapie trotz erhöhter Nebenwirkungsrate und vorzeitiger Beendigung der Therapie zeigte, ist die postoperative intraperitoneale Chemotherapie mit Cisplatin und Paclitaxel gemäß NCI-Empfehlung in den USA die Standardtherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. Im Durchschnitt lebten Pat. mit FIGO III-Ovarialkarzinom, die intraperitoneale Chemotherapie erhalten haben, 1 Jahr länger.
Primäre HIPEC (hypertherme intraperitoneale Chemotherapie)Führt Chemotherapiehypertherme intraperitonealein vitro und in vivo zu einem synergistischen tumoriziden und zytostatischen Effekt von Hyperthermie und Chemotherapie. Durch die Hyperthermie verbessert sich die Penetration der Zytostatika in das intraperitoneale Tumorgewebe. Zudem reduzierten sich katheterassoziierte Nebenwirkungen der i. p.-Therapie durch die einmalige Applikation der übererwärmten intraperitonealen Zytostatika-Infusion.
Dennoch konnte diese innovative Therapiemodalität zur Erweiterung des Behandlungsspektrums bei immer noch deutlich eingeschränkter Prognose des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms keinen Einzug in den klinischen Alltag bzw. die Studienlandschaft erhalten. Es gibt bis dato keinen ausreichend hohen Evidenzlevel für die HIPEC-Therapie, da zahlreiche nicht randomisierte Studien beim fortgeschrittenen sowie rezidivierten Ovarialkarzinom durchgeführt wurden. Dies ist vor allem dem vorrangig retrospektiven Charakter, der Vermischung der Entitäten, der sehr hohen Inhomogenität der Patientinnenkollektive und den unterschiedlichen Therapieschemata während der Applikation der HIPEC in den bisher publizierten Phase-I- und II-Studien ohne vorherige solide Dosisfindungsstudien geschuldet. Die erste randomisierte Studie in der Primärsituation wird derzeit in Jena und Bergamo durchgeführt (Chorine).
Dem Behandlungskonzept HIPEC-Therapie, bei dem der Pat. intraoperativ nach radikalem Tumordebulking mit Erreichen einer makroskopischen Tumorfreiheit über 60 bis 90 Min. eine erhitzte (41–43 °C) Chemotherapielösung, intraperitoneal appliziert wird, ist eine zum Teil hohe perioperative Morbidität und Mortalität immanent. Die aktuelle deutsche Leitlinie empfiehlt daher die Durchführung von HIPEC nur innerhalb klinischer Studien.
Neoadjuvante Chemotherapie
Die neoadjuvante Chemotherapie ist eine Therapieoption beim primär nicht komplett resektablen Ovarialkarzinom zur medikamentösen Zytoreduktion vor anschließendem Intervalldebulking bei Therapieansprechen (in vivo Chemosensitivitätsmessung). In randomisierten Studien (Rose et al. 2004, van der Burg et al. 1995, Vergote et al. 2010) zeigte sich kein Unterschied im PFS und OS, jedoch weniger perioperative Morbidität und Mortalität.

In manchen europäischen Ländern und in den USA ist die neoadjuvante Chemotherapie Teil des standardmäßigen Behandlungskonzeptes. In Deutschland ist ein neoadjuvantes Behandlungskonzept derzeit nicht leitlinienkonform und sollte daher ausschließlich in Studien angewandt werden.

Systemtherapie bei Progression/Rezidiv
Es gibt zwar derzeit keine kurative Therapie des Rezidivs des Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinoms. Die Pat. haben jedoch je nach Intervall zur platinhaltigen Primärtherapie und je nach Ansprechen auf die letzte platinhaltige Chemotherapie eine unterschiedliche Prognose.
Platinsensitives RezidivDer platinsensitive Tumor zeigte ein Therapieansprechen auf die platinhaltige Systemtherapie im Rahmen der Primärbehandlung und rezidiviert erst wieder in einem Intervall von 6 Mon. oder mehr zur letzten platinhaltigen Therapiegabe.
Das platinsensitive Ovarial-/Tuben-/Peritonealkarzinom-Rezidiv spricht mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine erneute platinhaltige Systemtherapie an. Die Ansprechrate steigt hierbei mit zunehmendem rezidivfreien Intervall. Das Progressionsfreie Überleben, in manchen Fällen sogar das Gesamtüberleben, und damit die Prognose in der Rezidivsitutation ist umso besser, je länger das platinfreie Therapieintervall ist.
Zu einer erneuten operativen Sanierung des platinsensitiven Rezidivs gibt es bisher keine prospektiven Daten. Es scheint ein Patientinnenkollektiv zu geben, das einen klinischen Benefit durch eine wiederholte Komplettresektion des Rezidivtumors hat.

Studienlage

Die internationale DESKTOP-III-StudieDESKTOP-III-Studie evaluiert den Stellenwert der Rezidivchirurgie. Es scheint ein Pat.-Subkollektiv zu existieren, bei denen gemäß eines positiven AGO-Scores (kein Aszites: Cut-off-Wert 500 ml, Z. n. kompletter Tumorresektion bei der primären Operation, ECOG 0) eine erneute komplette Resektabilität des Rezidivtumors erreicht werden kann und die somit von einer erneuten operativen Therapiestrategie in der Rezidivsituation profitieren könnten. Nur Pat. mit Erreichen einer makroskopischen Tumorfreiheit bei der Rezidiv-Operation haben einen Benefit von der operativen Intervention (Harter et al. 2006).

Die wesentliche Therapiesäule im Behandlungskonzept beim platinsensitiven Rezidiv ist die systemische Therapie. Diese besteht zumeist aus einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie. Die Therapieschemata mit Carboplatin AUC 4 Tag 1 + Gemcitabin 1.000 mg/m2 Tag 1 und Tag 8 3-wöchentlich, Carboplatin AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2 3-wöchentlich und Carboplatin AUC 5 + pegyliertes liposomales Doxorubicin (Caelyx) 30 mg/m2 4-wöchentlich können leitlinienkonform angewendet werden.
Das Prinzip der Antiangiogenese wurde auch für die Rezidivsitutation in der multizentrischen, randomisierten und placebokontrollierten Phase-III-Studie OCEANS als effektiv validiert und führte im November 2012 zur Zulassung von Bevacizumab beim 1. platinsensitiven Rezidiv ohne vorherige VEGF-gerichtete Therapie. Bevacizumab wird hierbei zur Chemotherapie (Carboplatin + Gemcitabin) appliziert und dann als Mono-Erhaltungstherapie weiter bis zum Progress oder nicht tolerabler, inakzeptabler Toxizität fortgeführt.

Studienlage

OCEANS-StudieOCEANS-Studie: Das PFS im experimentellen Arm Carboplatin + Gemcitabin + Bevacizumab 15 mg/kg KG 3-wöchentlich verbesserte sich signifikant von 8,4 Mon. median im Standardarm Carboplatin + Gemcitabin auf 12,4 Mon. im Bevacizumab-Arm (Aghajanian et al. 2012).

Die Phase-III-Studie AGO-OVAR 2.21 hat die Rekrutierung abgeschlossen und hatte als Gegenstand der Untersuchung, welche Kombinationssystemtherapie (Carboplatin+ Gemcitabin + Bevacizumab oder Carboplatin + Caelyx + Bevacizumab) beim 1. platinsensitiven Rezidiv effektiver ist. Eingeschlossen wurden auch Pat., die bereits Bevacizumab als antiangiogene Substanz in der Primärtherapie erhalten hatten in Analogie zu den Daten beim metastasierten kolorektalen Karzinom (ML 18147).

Die Annahme, dass je länger das platin- und tumorfreie Intervall ist, desto besser die Prognose der Pat., gilt als klinisch gesichert. Daraus und aus den Daten der OVA-301-Studie entsteht die Hypothese, dass eine Verlängerung des platinfreien Intervalls in der intermediär platinsensitiven Rezidivsituation (Rezidiv nach 6–12 Mon.) durch eine platinfreie Kombinationstherapie die Prognose des partiell platinsensitiven Rezidiv-Subkollektivs verbessern kann und eine im weiteren Verlauf der Erkr. erhöhte Platinsensitivtät erreicht werden kann. Dies wird in der laufenden Phase-III-Studie INOVATYON (Platin + Caelyx vs. Caelyx/Trabectedin [Yondelis]) untersucht.

Sehr vielversprechende Substanzen der zielgerichteten Behandlungsstrategie (targeted therapy) in der Rezidivsituation sind die PARP-Inhibitoren, zugelassen ist OlaparibOlaparib. Rationale hierfür ist, dass 10–15 % der epithelialen Ovarialkarzinome Defizite in den Reparaturmechanismen auf Basis von BRCA1- oder BRCA2-Mutationen zeigen. Zusätzlich haben etwa 50 % der high-grade Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinome außerdem Defizite in der Reparatur von DNA-Schäden aufgrund BRCA 1/2-Mutationen oder -Inaktivierung.
Das Wirkprinzip der PARP-Inhibitoren beruht PARP-Inhibitorenauf der Hemmung des PARP-Enzyms, das für die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen in der Zelle wichtig ist. Wird Poly-ADP-Ribose-Polymerase inhibitiert, kann in einer Tumor/Krebszelle mit Mutationen in den Tumorsuppressorgenen BRCA1/2 und/oder anderen Pathways der homologen Rekombination dieser alternative Reparaturmechanismus nicht stattfinden und es kommt zum Zelltod. Das Zusammenspiel aus PARP-Inhibition und Defekt in der homologen Rekombination wird als tumorselektive synthetische Letalität bezeichnet.
Übertragen auf die klinische Situation bedeutet dies, dass BRCA1/2-mutierte Pat. besonders empfänglich für eine Therapie mit PARP-Inhibitoren sein müssten. Die große, internationale und multizentrische, placebokontrollierte, prospektive und randomisierte Phase-II-Studie 19 von Ledermann et al. (2012 Publikation der Gesamtkohorte im NEJM und 2015 Publikation der geplanten Subgruppenanalyse der BRCA-Mutationsträgerinnen in Lancet Oncology) führte zur Zulassung des PARP-Inhibitors Olaparib (Lynparza®) im Dezember 2014. Olaparib versus Placebo wurde als orale medikamentöse Mono-Erhaltungstherapie (2 × 400 mg/d p. o.) bei Pat. mit platinsensitivem high-grade Ovarialkarzinom im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie, auf die die Pat. ansprechen mussten, evaluiert. In der Subgruppe der Pat. mit BRCA1/2-Mutation im Tumor verlängerte Olaparib signifikant das PFS von 4,3 Mon. auf 11,2 Mon. um insgesamt 6,9 Mon. (HR=0,18) bei ausreichend guter Verträglichkeit. Olaparib führte zu einer 82%igen Reduktion des Risikos von Progression oder Tod. Hauptnebenwirkungen waren Nausea, Erbrechen, Fatigue, Anämie und Durchfall, welche aber nicht über CTCAE-Grad I und II hinausgingen und nicht zum Therapieabbruch führten. Somit ist das Therapiespektrum beim platinsensitiven high-grade serösen Ovarialkarzinom-Rezidiv für BRCA 1/2-Mutationsträgerinnen auf Keimbahn- oder somatischer Ebene mit erneutem Ansprechen auf eine platinhaltige Chemotherapie um die Mono-Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib erweitert worden.
Platinresistentes/-refraktäres RezidivDas platinresistente OvarialkarzinomrezidivOvarialkarzinomplatinresistentes Rezidiv hat ein sehr kurzes rezidivfreies Intervall von unter 6 Mon. nach Abschluss der letzten platinhaltigen Therapiegabe. Noch prognostisch schlechter ist der platinrefraktäre Tumor, der bereits unter der platinhaltigen Therapie rezidiviert bzw. progredient wird. Diese Patientinnengruppe hat eine sehr schlechte Prognose und damit stehen als Ziele der palliativen Therapie Linderung der Symptome sowie Sicherung bzw. Verbesserung der Lebensqualität im Vordergrund. Weder Kombinationschemotherapien noch eine operative zytoreduktive Therapie bringen in der platinresistenten Rezidivsituation nach derzeitiger Datenlage einen klinischen Benefit für dieses prognostisch stark eingeschränkte Patieninnenkollektiv und führen zu mehr Toxizität.
Es muss während der Betreuung der Pat. immer wieder Nutzen und Risiko einer palliativen Therapie abgewogen werden. Zur Symptomlinderung kann eine operative Intervention (z. B. palliative AP-Anlage) und/oder eine nebenwirkungsarme Systemtherapie in Betracht gezogen werden. Eine Monochemotherapie mit Topotecan (1,25–1,5 mg/m2 Tag 1–5 3-wöchentlich oder wöchentlich Tag 1, 8 und 15, Zykluswiederholung 4-wöchentlich), pegyliertes liposomales Doxorubicin (Caelyx®: 40 mg/m2 4-wöchentlich), Paclitaxel wöchentlich (80 mg/m2 Tag 1, 8 und 15, Zykluswiederholung 4-wöchentlich), Gemcitabin wöchentlich (1.000 mg/m2 Tag 1, 8 und 15, Zykluswiederholung 4-wöchentlich oder Tag 1 und 8, 3-wöchentlich) und Treosulfan (5–7 g/m2 30-minütige Infusion Tag 1, 3-wöchentlich oder p. o. 400–600 mg/m2/d Tag 1–28, dann 28 Tage Pause) können in dieser Rezidivsituation appliziert werden und führen zu Ansprechraten von etwa 20 %.
Auch für das platinresistente Rezidiv liegen seit 2012 Ergebnisse der Phase-III-Studie AURELIA zur gezielten VEGF-Hemmung vor. Bevacizumab wird nun gemäß Zulasslungstext in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit platinresistentem Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms angewandt, die zuvor mit höchstens zwei Chemotherapien behandelt wurden und die zuvor keine Therapie mit Bevacizumab oder einem anderen VEGF-Inhibitor bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen erhalten haben.

Studienlage

AURELIA-StudieAURELIA-Studie: Die Pat. wurden entweder in den Standardarm mit einer Standard-Monochemotherapie (Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertes liposomales Doxorubicin) mit Placebo oder in den experimentellen Arm, bestehend aus einer Standard-Monochemotherapie in Kombination mit Bevacizumab und anschließender Mono-Konsolidierungstherapie bis Progress oder inakzeptable Toxizität, randomisiert. Es zeigte sich bei den insgesamt 361 Pat. eine signifikante Verlängerung des PFS von 3,4 auf 6,7 Mon. zugunsten des Armes mit dem monoklonalen antiangiogenetischen Antikörper gegen VEGF. Vor allem jedoch die signifikante Symptomkontrolle und Verbesserung der Lebensqualität ist unter den palliativen Aspekten die besonders wertvolle Information aus dieser Studie. Unter der Therapie mit dem Anti-VEGF-Antikörper kam es bei signifikant mehr Pat. (≥ 15 %) zu einer Verbesserung abdominaler und GI-Symptome im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie sowie zur Verbesserung körperlicher, sozialer und emotionaler Funktionen.

Aufgrund der begrenzten Prognose von Pat. mit platinresistentem Rezidiv sollte sich die Behandlung insbesondere unter Berücksichtigung der Toxizität an der Lebensqualität orientieren. Effekte von Dritt- und Viertlinien-Chemotherapien auf das Überleben sind nicht nachgewiesen.

Neue Therapieoptionen
Zukunft bei der Behandlung der unterschiedlichen Subtypen des Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinoms mit unterschiedlicher Prognose ist die zielgerichtete Therapie je nach molekularbiologischem Subtyp. Ein Haupttarget für Behandlung ist die AntiangiogeneseOvarialkarzinomAntiangiogenese mit Tyrosinkinasehemmern (Ninteclanib, Pazopanib) und dem Angiopoetin-Hemmer Trebananib.
Neue therapeutische Optionen in der Systemtherapie ergeben sich auch durch Defizite bei der DNA-Reparatur (homologe Rekombination) beim Ovarialkarzinom. Mehrere PARP-Inhibitoren (Olaparib, Rucaparib) werden derzeit in klinischen Studien evaluiert. Eine vielversprechende Phase III-Studie für die Primärsituation beim high-grade Ovarialkarzinom (PAOLA-1-Studie) rekrutiert aktuell (2016) und untersucht den klinischen Benefit der Kombination aus Antiangiogenese mit PARP-Inhibition.
Weitere translationale Projekte zur Untersuchung neuer, direkter, individueller prädiktiver Marker und ggf. Selektion zielgerichteter Therapien, unter anderem auch Immuntherapie (Checkpoint-Inhibitoren), anhand molekularbiologischer Verfahren sind derzeit Gegenstand internationaler Studienkonzepte.

Maligne Keimzelltumoren

DefinitionDie primitive omnipotente Keimzelle bildet den Ursprung dieser Tumoren. Es sind Neoplasien mit embryonaler bzw. extraembryonaler Differenzierung. Entsprechend der Omnipotenz beinhalten die Tumoren häufig Anteile aller 3 Keimblätter unterschiedlichen Reifegrades.
EinteilungDie Keimzelltumoren werden gemäß der WHO eingeteilt (Tab. 14.8, Abb. 14.5). Etwa 3 % der Keimzelltumoren sind maligne. Sie machen insgesamt 3–10 % aller malignen Ovarialtumoren aus.
KlinikFür das Ovarialkarzinom typische Symptome wie Bauchumfangszunahme. Meist Entdeckung anlässlich von Routineuntersuchungen.
DiagnostikAnalog zum Ovarialkarzinom transvaginale Sonografie, CT-Thorax-Abdomen, plus MR-Schädel. Zur Verlaufskontrolle AFP und β-HCG als Tumormarker.
TherapieZiele der operativen Behandlung sind die Diagnose, die vollständige Entfernung und der Fertilitätserhalt. Bei malignen Keimzelltumoren ist wie beim Ovarialkarzinom ein sorgfältiges chirurgisches Staging erforderlich (Stadium IA: einseitige Adnexektomie mit Fertilitätserhalt).
Außer bei reinen Dysgerminomen Stadium IA und bei malignen Teratomen Stadium IA, G1 sollte eine platinbasierte Chemotherapie angeschlossen werden. Der Standard sind 2 bis 4 Zyklen Etoposid und Cisplatin. Bei intraoperativer Ruptur oder positiver Zytologie sind in der Regel Kombinationen aus Cisplatin, Etoposid, ergänzt durch Ifosfamid (PEI) oder Bleomycin (PEB) empfohlen. Bei lokalen Tumoren werden 2–3 Zyklen, bei organüberschreitenden und disseminierten Tumoren 4 Zyklen Chemotherapie gegeben. Genauere Untersuchungen zur Anzahl der benötigten Zyklen liegen derzeit jedoch noch nicht vor. Größere randomisierte Studien sind nicht publiziert. Selbst in der Persistenz- oder Rezidivsituation ist mit dem VAC-Schema (Vincristin, Actinomycin, Cyclophosphamid) noch bei 40 % der Pat. eine Heilung möglich.

Maligne Keimstrang-Stroma-Tumoren

Leiten sich von der nicht germinativen Komponente der Gonaden ab, sind aber hormonell aktiv. Bei den Tumoren mit malignem Potenzial, dem Granulosazelltumor, dem Sertoli-Leydig-Zelltumor mit G2/G3 oder dem Steroid-Zelltumor NOS ist das operative Staging entsprechend dem frühen Ovarialkarzinom wichtig.

Granulosazelltumor
Ätiologie und EinteilungGranulosazelltumorenGranulosazelltumor machen ca. 5 % der malignen Ovarialtumoren aus. Unterschieden werden adulte (ab dem 3.–4. Lebensjahrzehnt) und die selteneren juvenilen Formen. Beide Subtypen haben eine mehr als 90%ge 10-Jahres-Überlebensrate. Spätrezidive kommen vor allem beim adulten Typ vor.
Klinik
  • Etwa 80 % verursachen endokrine Symptome mit Zeichen einer Östrogenwirkung.

  • Zu 95 % einseitiges Wachstum als große Tumoren.

  • Normalerweise keine miliare peritoneale Metastasierung.

DiagnostikInhibin und Anti-Müller-Hormon (AMH) sind sensitive Serummarker. Die Diagnose erfolgt häufiger im Stadium I als beim epithelialen Ovarialkarzinom.
Therapie
  • Operative Therapie 14.2.1.

  • Chemotherapie bei ovarübergreifender Ausbreitung in Anlehnung an das Vorgehen bei Ovarialkarzinomen. Auch Schemata wie sie bei der Behandlung der Keimzelltumoren zum Einsatz kommen (Cisplatin, Vinblastin, Etoposid, Bleomycin) können eingesetzt werden.

  • Granulosazelltumoren sind strahlensensibel.

PrognoseGranulosazelltumoren sind maligne aber prognostisch günstig. Prognostisch bedeutsam sind Stadium, Ruptur, Grading, Mitosefrequenz, Alter über 40 Jahre und Tumorgröße über 15 cm. Von besonderer prognostischer Bedeutung ist der Lymphknotenstatus.

Neue therapeutische Alternative beim Rezidiv eines Keimstrangtumors ist auch hier die Antiangiogenese mit Bevacizumab (ALIENOR-Studie).

Borderline-Tumor
Ätiologie und EinteilungBorderline-TumorenBorderline-Tumoren weisen eine verstärkte atypische Epithelproliferation ohne destruierendes invasives Wachstum, jedoch mit mitotischer Aktivität und Kernatypien auf. 50 % sind serös (SBOT), 46 % muzinös (MBOT), 4 % sind andere Histologien. Sie machen etwa 9–16 % aller nicht benignen epithelialen Ovarialtumoren aus. Betroffen sind jüngere Pat. Sie sind meist noch länger ohne Symptome als Ovarialkarzinom-Pat., die Diagnose wird häufiger im Stadium I (50–90 %) gestellt und die Pat. haben deutlich höhere 5-Jahres-Überlebensraten (80–95 %). Relevant ist die Unterscheidung zwischen serösen und muzinösen Borderline-Tumoren.
ÄtiologieRisikofaktoren sind Infertilität, Adipositas, Talkumexposition. BRCA1-/2-Mutationen sind nicht mit einer erhöhten Inzidenz assoziiert.
DiagnostikFür die histologische Diagnosestellung werden mind. 2 der folgenden 4 Kriterien in wenigstens 10 % des Tumorgewebes gefordert:
  • Papillenbildung

  • Mehrreihigkeit des Epithels

  • Erhöhte Mitosezahl

  • Geringe bis mäßige nukleäre Atypie

Die histologische Typisierung der Borderline-Tumoren erfolgt gemäß der WHO-Klassifikation in seröse, muzinöse (intestinaler und endozervikaler Typ), endometrioide, klarzellige, transitionalzellige und gemischtzellige. Die Unterscheidung der histologischen Subtypen ist von klinischer Bedeutung.
PrognoseBorderline-Tumoren der Ovarien haben eine gute Prognose. Noninvasive peritoneale und omentale Metastasen sowie eine Beteiligung der regionären Lymphknoten werden bei 25 % aller serösen Borderline-Tumoren gefunden und bedeuten keine Verschlechterung der Prognose.
Prognose beim serösen BOT beeinflussend:
  • Bilateraler Tumor in 30 %

  • Extraovarielle Implantate in 20 bis 40 %, davon invasiv 12 % (LGS-OVCA; Implantate enthalten die gleichen KRAS- und BRAF-Mutationen wie im Ovarialtumor)

  • Mikroinvasion

  • Lymphknotenbefall

  • Mikropapilläres Muster – Prognose deutlich schlechter

Eine unabhängige prognostische Bedeutung haben:
  • Stadium I 98 % 5-Jahresüberleben, bei invasiven extraovariellen Implantaten nur noch 66 % 5-Jahresüberleben

  • Hohes Lebensalter der Pat.

  • Tumorrest nach Primäroperation

  • Invasive peritoneale Implantate

Operative TherapieDie Staging-Operation ist wichtig, das Stadium wird in 10–30 % höhergestuft. Bei den benignen Tumoren sowie den Tumoren mit malignem Potenzial im Stadium FIGO IA und bestehendem Kinderwunsch ist der Erhalt von Uterus und kontralateralen Adnexen möglich:
  • Wird der Uterus belassen, ist die Hysteroskopie und Abrasio durchzuführen, um eine zusätzliche Endometriumhyperplasie oder ein Endometriumkarzinom auszuschließen (Östrogenaktivität, Granulosazelltumor).

  • Bei Tumoren mit malignem Potenzial ist eine Komplettierung der OP zu empfehlen.

Der Nutzen einer adjuvanten Chemo- oder Radiotherapie ist nicht nachgewiesen. War die operative Tumorresektion R1 oder R2, ist die Chemotherapie möglicherweise sinnvoll. Die Therapie beinhaltet ein:
  • Sorgfältiges chirurgisches Staging mit Inspektion des Abdomens, Spülzytologie, Peritonealbiopsien, Omentektomie.

  • Bei Zufallsbefund oder Diagnose eines Borderline-Tumors nach Laparoskopie ist Staging per laparotomiam Standard. Das Ziel der operativen Therapie ist auch hier die komplette Tumorresektion mit der Vermeidung der intraoperativen Tumorzellverschleppung (bzw. Tumorruptur).

  • Bei postmenopausaler Pat. oder abgeschlossener Familienplanung erfolgt die beidseitige Adnexektomie mit Hysterektomie.

  • Bei beidseitigen zystischen Borderline-Tumoren und dringendem Kinderwunsch ist die uni- oder bilaterale ovarerhaltende Zystektomie vertretbar aber mit einem erhöhten (ca. 4-fach) Rezidiv-Risiko insbesondere bei MBOT assoziiert.

  • Die systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie ist bei makroskopisch unauffälligen Lymphknoten ohne Überlebensvorteil und daher nicht zu empfehlen.

  • Beim muzinösem Borderline-Tumor vom intestinalen Typ sollte zusätzlich eine Appendektomie zum Ausschluss einer Ovarmetastase bei muzinösem Appendixtumor erfolgen.

Chemotherapie
  • Im Stadium III mit invasiven extraovariellen Implantaten kann eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie erwogen werden. Bei SBOT gibt es bisher keinen Nachweis für ein verbessertes onkologisches Ergebnis. Bei MBOT soll ein gastrointestinaler Ersttumor ausgeschlossen werden, damit eine spezifische Chemotherapie für z. B. kolorektales Karzinom erwogen werden kann.

  • Bei Stadium III und inkomplettem Debulking (R1/R2) liegen Daten von kleineren Gruppen mit platinbasierter Chemotherapie unterschiedlichem Ansprechen vor. Therapeutischer Benefit konnte auch hier bislang nicht gezeigt werden.

  • Für die Frühstadien (FIGO I/II) konnte bisher kein Nutzen der Chemotherapie bewiesen werden.

Therapie des frühen Ovarialkarzinoms (FIGO I–IIA)

  • Adäquates chirurgisches Staging/OP

  • Adjuvante platinhaltige Chemotherapie über 6 Zyklen (außer FIGO IA G1)

Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (FIGO IIB–IV)

  • Radikale leitliniengerechte zytoreduktive OP mit dem Ziel des Erreichens einer makroskopischen Tumorfreiheit und

  • State-of-the-art-Chemotherapie mit Carboplatin AUC5 und Paclitaxel 175 mg/m2 über 3 h i. v. für insgesamt 6 Zyklen alle 3 Wo. und

  • Ab Stadium IIIB–IV auch in Kombination mit Bevacizumab 15 mg/kg über insgesamt 15 Mon. möglich.

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