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B978-3-437-23916-8.00013-5

10.1016/B978-3-437-23916-8.00013-5

978-3-437-23916-8

Abb. 13.1

Prävalenzen der Endometriose in speziellen Kollektiven

Abb. 13.2

Altersverteilung der Endometriose

Abb. 13.3

Flussdiagramm zum diagnostischen Vorgehen bei Dysmenorrhö

Abb. 13.4

Makroskopischer Aspekt und Farbe in Korrelation zur mikroskopischen Struktur von Endometrioseimplantaten

Abb. 13.5

Stoffwechsel von Östrogenen und Gestagenen im Endometrioseherd

Abb. 13.6

(nach Kauppila und Rönnberg 1985)

Steroidrezeptorkonzentrationen und Aktivität der 17-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in eutopem und ektopem Endometrium vor und nach ovarieller Suppressionsbehandlung mit Danazol 600 mg/d

Abb. 13.7

Versagerrate der Gestagenbehandlung bei Schmerzpat.

Abb. 13.8

Vorgehen bei endometriotischem Befall der Nachbarorgane oder ausgedehnter Rezidivendometriose

Abb. 13.9

Geschätzte altersstandardisierte Inzidenz und Mortalität verschiedener Malignome bei Frauen im Jahr 2012 (GLOBOCAN 2012)

Abb. 13.10

Altersstandardisierte Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms in verschiedenen Ländern (GLOBOCAN 2012)

Abb. 13.11

(nach Stanley 2006)

Das HPV-16 Genom

Abb. 13.12

(aus Krebs in Deutschland 2011/2012)

Altersspezifische Erkrankungsraten in Deutschland; 2011–2012

Abb. 13.13

(aus Krebs in Deutschland 2011/2012)

Absolute (links) und relative (rechts) Überlebensrate bis 10 Jahre nach Erstdiagnose

Abb. 13.14

Beobachtetes und relatives Überleben nach FIGO-Stadium (Cave: entspricht noch dem FIGO-Staging 2003)

Sinnvolle Zusatzdiagnostik bei tief infiltrierender Endometriose (Empfehlung gemäß den Leitlinien der Dt. Ges. f. Gynäkologie u. Geburtshilfe, Ulrich 2013)

Tab. 13.1
Untersuchungsmethode Aussage
Kolorektoskopie Impression von außen, Mukosabefall selten, Ausschluss primärer Darmerkrankungen
Magnetresonanztomografie (MRT) Befall der Darmwand? Befall der Blase? Ureterummauerung?
Rektale Endosonografie Befall der Darmwand, Infiltrationstiefe und -breite
Kolonkontrasteinlauf Darmbefall in höheren Abschnitten
i. v. Pyelogramm Harnleiterbefall, Harnleiterstenose
Zystoskopie Blasenbefall

TransformationsdosisGestageneTransformationsdosis verschiedener Gestagene im Vergleich

Tab. 13.2
Gestagen Transformationsdosis [mg/Zyklus]
Progesteron 200
Dydrogesteron 150
Norethisteron 100–150
Medroxyprogesteronacetat 80
Lynestrenol 70
Medrogeston 60
Norethisteronacetat 30–60
Megestrolacetat 40
Cyproteronacetat 20
Norgestrel 12
Levonorgestrel 6
Dienogest 6

RezidivratenGestageneEndometrioserezidive nach Gestagenbehandlung

Tab. 13.3
Autor Jahr Medikation Dosis [mg/d] Dauer [Mon.] Pat. [n] Rez. [n] Rez. [%]
Nevinny-Stickel 1962 Norethisteronacetat 10–30 9–12 19 3 16
Hugentobler 1971 Norethisteronacetat 30 0 18 4 22
Korte, Beck und Scherholz 1979 Lynestrenol 5 Nicht berichtet 44 15 34
Richter, Schmidt-Tannwald, Terruhn 1981 Lynestrenol 5 9 67 8 12
Schindler 1983 Norethisteronacetat 10–20 6–10 11 3 27

Fertilitätsmindernde Interaktionen im lokalen Milieu

Tab. 13.4
Erstautor Jahr Parameter Veränderung bei Endometriose
Awadalla et al. 1987 Spermaphagozytose Keine Veränderung
Embryotoxizität Keine Veränderung
Dodds, Miller und Friedman 1992 Peritonealflüssigkeit IVF: Peritonealflüssigkeit schlechter als Medium
Fertilisierung bei Mäusen In vivo: Keine Differenz mit oder ohne Endometriose
Coddington et al. 1992 Hemizona-Assay Bindung vermindert
Taketani, Kuo und Mizuno 1992 Zytokine Embryotoxizität erhöht
Bielfeld et al. 1993 Beweglichkeit und Morphologie von Spermien Kein Unterschied
Arumugam 1994 Akrosomale Reaktion Vermindert
Eisenkonzentration Erhöht
Tasdemir et al. 1995 Akrosomale Reaktion Vermindert
Harada et al. 1999 TNF-α, Interleukin TNF-α erhöht; IL-8 erhöht
Arici et al. 2003 Interleukin 15 Erhöht, Korrelation zum Stadium
Reeve, Lashen und Pacey 2005 Tubenepithel Spermienadhäsion gesteigert
Zhang et al. 2005 Interleukin 17 Erhöht, Korrelation zum Stadium

Gutartige VeränderungenPortiogutartige Veränderungen der Portiooberfläche

Tab. 13.5
Bezeichnung Definition Pathogenese Kolposkopie Prozedere
Ektopie Ektozervikales Zylinderepithel Physiologisch unter dem Einfluss von Steroidhormonen Gleichmäßige
papilläre
Struktur
Nil
Ovula Nabothi Mucusgefüllter zervikaler Ausführungsgang Obstruktion eines zervikalen Drüsenausführungsgangs durch Epithelüberzug Glatte, opaque Erhabenheit Nil
Erosio vera Epitheldefekt Mechanisch, Östrogenmangel Inflammation Östrogenhaltige Salbe topisch, Reizausschaltung
Leukoplakie Hyperkeratose Zervixdysplasie Zytologie, Kolposkopie, histologische Untersuchung, HPV Bestimmung
Condylomata acuminata Warzenähnliche Epithelverdickung mit Koilozyten Humane Papillomaviren
low risk
Punktierung, Mosaik Zytologie, Biopsie, Laservaporisation

Myome

Tab. 13.6
Lokalisation Charakteristika Symptomatik
Subserös Wachstum in die Bauchhöhle mit Vorwölbung der Serosa, breitbasig dem Myometrium aufsitzend oder gestielt Druck auf Nachbarorgane mit Defäkations-/Miktionsbeschwerden, akutes Abdomen durch Torquierung eines gestielten Myoms oder Einblutung
Intramural Im Myometrium wachsend Die Behinderung der Kontraktion führt zu Blutungsstörungen, Anämie, ischialgiforme Rückenschmerzen
Submukös Wachstum in das Cavum uteri mit Vorwölbung des Endometriums Blutungsstörungen 95–98 % (Zwischenblutungen, Hypermenorrhö), gestielte Myome können als „Myoma in statu nascendi“ im Zervikalkanal sichtbar sein
Intraligamentär Wachstum im Ligamentum latum Verdrängung/Kompression des Ureters (Hydronephrose), Beckengefäße, Nerven
Zervixmyome Kein ausweichendes Wachstum in Bauchhöhle möglich Druck auf Ureter, Blase oder Rektum

Erregergerechte Therapieoptionen außerhalb der SchwangerschaftDoxycyclinZervizitisPenicillinZervizitisTetracyclinZervizitisAciclovirZervizitis

Tab. 13.7
Erreger Wirkstoff/Verfahren Dosis/Applikation Dauer
Bakterien
Chlamydia trachomatis Doxycyclin 2 × 100 mg/d p. o. 10 d
Gonokokken Penicillin 4 Mio. IE/d i. m. oder p. o. 10 d
Tetracyclin 2 g/d 10 d
Viren
Herpes simplex (Typ II) Aciclovir 5 × 200 mg/d 5 d
Papillomaviren Laservaporisation

Erregergerechte Therapieoptionen in der Schwangerschaft und StillzeitErythromycinZervizitis

Tab. 13.8
Erreger Wirkstoff/Verfahren Dosis/Applikation Dauer
Bakterien
Chlamydia trachomatis Erythromycin 4×500 mg/d p. o. 10 d
Gonokokken Cephalosporin, z. B. Ceftriaxon 250 mg/d p. o. 10 d
Viren
Herpes simplex (Typ 2) Aciclovir Topisch 10 d
Papillomaviren Laservaporisation

Genitale HPV Subtypen und malignes Potenzial (Munoz et al. 2003)

Tab. 13.9
Risiko Subtyp
Low risk 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108
Wahrscheinlich high risk 26, 53, 66
High risk 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82

Stadieneinteilung nach FIGO (UICC/TNM- und FIGO-Klassifikation WHO 2014)ZervixkarzinomFIGO-Stadien

Tab. 13.10
TNM FIGO Definition
Tx Primärtumor nicht beurteilbar
T0 Kein Primärtumor
Tis 0 Carcinoma in situ, keine Stromainvasion (CIN3)
T1 I Begrenzt auf Zervix
T1a IA Mikroskopische Diagnose; Stromainvasion ≤ 5 mm, horizontale Ausbreitung ≤7 mm
T1a1 IA1 Stromainvasion ≤3 mm, horizontale Ausbreitung ≤ 7 mm
T1a2 IA2 Stromainvasion 3–5 mm, horizontale Ausbreitung ≤ 7 mm
T1b IB Klinisch sichtbar oder mikroskopisch diagnostiziert > T1A2
T1b1 IB1 ≤ 4 cm
T1b2 IB2 > 4 cm
T2 II Ausdehnung jenseits des Uterus, aber nicht zur Beckenwand und nicht zum unteren Vaginaldrittel
T2a IIA Vagina befallen, Parametrien frei
T2a1 IIA1 ≤ 4 cm
T2a2 IIA2 > 4 cm
T2b IIB Parametrien befallen, aber nicht bis zur Beckenwand
T3 III Ausdehnung zu unterem Vaginaldrittel/Beckenwand/oder Hydronephrose (oder stumme Niere)
T3a IIIA Unteres Vaginaldrittel befallen, Parametrien nicht bis zur Beckenwand befallen
T3b IIIB Parametrien bis an die Beckenwand befallen und/oder/Hydronephrose oder stumme Niere
T4 IVA Schleimhautinfiltration von Harnblase oder Rektum und/oder Tumor jenseits des kleinen Beckens
M1 IVB Fernmetastasen

Stadieneinteilung nach UICC (Wittekind und Meyer 2010)ZervixkarzinomUICC-Stadien

Tab. 13.11
Stadium Definition
0 Tis N0 M0
IA T1a N0 M0
IA1 T1a1 N0 M0
IA2 T1a2 N0 M0
Ib T1b N0 M0
IB1 T1b1 N0 M0
IB2 T1b2 N0 M0
IIA T2a N0 M0
IIA1 T2a1 N0 M0
IIA2 T2a2 N0 M0
IIB T2b N0 M0
IIIA T3a N0 M0
IIIB T1, T2a, T3a N1 M0
T3b Jedes N M0
IVA T4 Jedes N M0
IVB Jedes T Jedes N M1

Münchner Nomenklatur III für gynäkologische Zytodiagnostik (Griesser et al. 2013)Münchner Nomenklatur III

Tab. 13.12
Gruppe Definition Korrelat im Bethesda-System
0 Unzureichendes Material → Abstrichwiederholung Unsatisfactory for evaluation
I Unauffällige und unverdächtige Befunde → Abstrich im Vorsorgeintervall NILM
IIa Unauffällige Befunde bei auffälliger Anamnese → ggf. zytologische Kontrolle wegen auffälliger Anamnese (zytologischer/histologischer/kolposkopischer/klinischer Befund) NILM
II Befunde mit eingeschränkt protektivem Wert
II-p Plattenepithelzellen mit geringergradigen Kernveränderungen als bei CIN 1, ASC-US auch mit koilozytärem Zytoplasma/Parakeratose → ggf. zytologische Kontrolle unter Berücksichtigung von Anamnese und klinischem Befund (evtl. nach Entzündungsbehandlung und/oder hormoneller Aufhellung; in besonderen Fällen additive Methoden und/oder Kolposkopie) ASC-US
II-g Zervikale Drüsenzellen mit Anomalien, die über das Spektrum reaktiver AGC Veränderungen hinausreichen → ggf. zytologische Kontrolle in Abhängigkeit von Anamnese und klinischem Befund (evtl. nach Entzündungsbehandlung; in besonderen Fällen additive Methoden und/oder Kolposkopie) AGC endocervical NOS
II-e Endometriumzellen bei Frauen > 40. Lebensjahr in der zweiten Zyklushälfte → Klinische Kontrolle unter Berücksichtigung von Anamnese und klinischem Befund Endometrial cells
III Unklare bzw. zweifelhafte Befunde
III-p CIN 2/CIN 3/Plattenepithelkarzinom nicht auszuschließen → Differentialkolposkopie, ggf. additive Methoden, evtl. kurzfristige zytologische Kontrolle nach Entzündungsbehandlung und/oder hormoneller Aufhellung ASC-H
III-g Ausgeprägte Atypien des Drüsenepithels, Adenocarcinoma in situ/invasives Adenokarzinom nicht auszuschließen → Differentialkolposkopie, ggf. additive Methoden AGC endocervical favor neoplastic
III-e Abnorme endometriale Zellen (insbesondere postmenopausal) → Weiterführende klinische Diagnostik, ggf. mit histologischer Klärung AGC endometrial
III-x Zweifelhafte Drüsenzellen ungewissen Ursprungs → Weiterführende Diagnostik (zum Beispiel fraktionierte Abrasio; ggf. additive Methoden/Differentialkolposkopie) AGC favor neoplastic
IIID Dysplasiebefunde mit größerer Regressionsneigung
IIID1 Zellbild einer leichten Dysplasie analog CIN 1 → Zytologische Kontrolle in sechs Monaten, bei Persistenz > ein Jahr: ggf. additive Methoden/Differentialkolposkopie LSIL
IIID2 Zellbild einer mäßigen Dysplasie analog CIN 2 → Zytologische Kontrolle in drei Monaten, bei Persistenz > sechs Monate: Differentialkolposkopie, ggf. additive Methoden HSIL
IV Unmittelbare Vorstadien des Zervixkarzinoms → Differentialkolposkopie und Therapie
IVa-p Zellbild einer schweren Dysplasie/eines Carcinoma in situ analog CIN 3 HSIL
IVa-g Zellbild eines Adenocarcinoma in situ AIS
IVb-p Zellbild einer CIN 3, Invasion nicht auszuschließen HSIL with features suspicious for invasion
IVb-g Zellbild eines Adenocarcinoma in situ, Invasion nicht auszuschließen AIS with features suspicious for invasion
V Malignome → Weiterführende Diagnostik mit Histologie und Therapie
V-p Plattenepithelkarzinom Squamous cell carcinoma
V-g Endozervikales Adenokarzinom Endocervical adenocarcinoma
V-e Endometriales Adenokarzinom Endometrial adenocarcinoma
V-x Andere Malignome, auch unklaren Ursprungs Other malignant neoplasms

NILM = negative for intraepithelial lesion or malignancy

CIN 1/2/3 = Cervikale Intraepitheliale Neoplasie Grad 1/2/3

ASC-US = atypical squamous cells of undetermined significance

AGC endocervical NOS = atypical glandular endocervical cells not otherwise specified

ASC-H = atypical squamous cells of undetermined significance cannot exclude HSIL

AGC endocervical, favor neoplastic = atypical glandular endocervical cells favor neoplastic

AGC endometrial: Atypical glandular endometrial cells

AGC favor neoplastic = atypical glandular cells favor neoplastic

LSIL = low-grade squamous intraepithelial lesion

HSIL = high-grade squamous intraepithelial lesion

AIS = Adenocarcinoma in situ

Therapiemodalitäten bei CIN

Tab. 13.13
Exzisionsmethoden Destruierende Methoden
Messerkonisation CO2-Laservaoporisation
Hochfrequenzschlingenexzision (LEEP = loop electrosurgical excision procedure) Kryotherapie
CO2-Laserkonisation Kauterisation
Thermokoagulation

Übersicht über die wichtigsten epidemiologischen Maßzahlen für Deutschland ICD-10 C54 – C55 (Krebs in Deutschland 2011/2012).

Tab. 13.14
2011 2012 Prognose für 2016
Neuerkrankungen 11.140 10.930 10.800
Rohe Erkrankungsrate1 27,1 26,6 26,2
Standardisierte Erkrankungsrate1,2 16,9 16,6 15,8
Mittleres Erkrankungsalter3 69 69
Sterbefälle 2.442 2.515
Rohe Sterberate1 5,9 6,1
Standardisierte Sterberate1,2 3,0 3,0
5-Jahres-Prävalenz 45.900 45.600
nach 5 Jahren nach 10 Jahren
Absolute Überlebensrate (2011–2012)4 71 (66–73) 58 (55–61)
Relative Überlebensrate (2011–2012)4 80 (75–82) 76 (73–78)

1

je 100.000 Personen

2

altersstandardisiert nach alter Europabevölkerung

3

Median

4

in Prozent (niedrigster und höchster Wert der einbezogenen Bundesländer)

Klassifikation des EndometriumkarzinomsEndometriumkarzinomKlassifikation (TNM und FIGO; 2010)

Tab. 13.15
TNM-Kategorien FIGO-Stadien Definitionen
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
T1 I1 Tumor begrenzt auf Corpus uteri
T1a IA1 Tumor begrenzt auf Endometrium oder infiltriert weniger als die Hälfte des Myometriums
T1b IB Tumor infiltriert die Hälfte oder mehr des Myometriums
T2 II Tumor infiltriert das Stroma der Zervix, breitet sich jedoch nicht jenseits des Uterus aus
T3 und/oder N1 III Lokale und/oder regionäre Ausbreitung wie nachfolgend beschrieben:
T3a IIIA Tumor befällt Serosa und/oder Adnexe (direkte Ausbreitung oder Metastasen)
T3b IIIB Vaginal- oder Parametriumbefall (direkte Ausbreitung oder Metastasen)
N1 IIIC Metastasen in Becken- und/oder paraaortalen Lymphknoten2
IIIC1 Metastasen in Beckenlymphknoten
IIIC2 Metastasen in paraaortalen Lymphknoten
T4 IVA Tumor infiltriert Blasen- und/oder Rektumschleimhaut3
M1 IVB Fernmetastasen (ausgenommen Metastasen in Vagina, Beckenserosa oder Adnexen, einschließlich Metastasen in inguinalen und anderen intraabdominalen Lymphknoten als paraaortalen und/oder Beckenlymphknoten)

1

Die alleinige Beurteilung von endozervikalen Drüsen soll als Stadium I klassifiziert werden.

2

Eine positive Zytologie soll gesondert diagnostiziert und ohne Änderung des Stadiums dokumentiert werden.

3

Das Vorhandensein eines bullösen Ödems genügt nicht, um einen Tumor als T4 zu klassifizieren. Infiltration der Schleimhaut von Blase oder Rektum bedarf des Nachweises durch Biopsie.

Progressionsverhalten der Endometriumhyperplasien (Kurman, Kaminski und Norris 1985)

Tab. 13.16
Typ der Hyperplasie Anzahl der Patientinnen Regression (%) Persistenz (%) Progression zu Karzinom (%)
Einfach 93 74 (80) 18 (19) 1 (1)
Komplex 29 23 (80) 5 (17) 1 (3)
mit Atypien 13 9 (69) 3 (23) 1 (8)
Komplex, mit Atypien 35 20 (57) 5 (14) 10 (29)

LymphknotenstatusEndometriumnkarzinomLymphknotenstatus in Abhängigkeit von Invasionstiefe und Grading (Angaben in %)

Tab. 13.17
Myometrale Invasionstiefe Lymphknotenstatus
P− A− P+ A− P− A+ P+ A+
Lymphknotenstatus in Abhängigkeit von der Invasionstiefe
Unbekannt 97,42 1,81 0,17 0,60
Keine 94,20 3,40 0,60 1,80
< 50 % 93,88 4,56 0,62 0,94
> 50 % 73,90 18,41 1,56 6,14
Lymphknotenstatus in Abhängigkeit vom Grading G1
Keine 98,57 1,08 0,36
< 50 % 97,56 2,14 0,31
> 50 % 88,89 8,89 0,37 1,85
Lymphknotenstatus in Abhängigkeit vom Grading G2
Keine 91,20 6,40 1,60 0,80
< 50 % 93,61 4,63 0,32 1,44
> 50 % 78,15 15,97 0,84 5,04
Lymphknotenstatus in Abhängigkeit vom Grading G3
Keine 83,93 10,71 5,36
< 50 % 87,89 7,81 2,34 1,95
> 50 % 59,89 27,51 2,87 9,74

P− = pelvine Lymphknoten nicht befallen P+ = pelvine Lymphknoten befallen

A− = paraaortale Lymphknoten nicht befallen A+ = paraaortale Lymphknoten befallen

Positiver Lymphknotenstatus in Abhängigkeit von Invasionstiefe und Grading (Angaben in %)

Tab. 13.18
Myometrale Invasionstiefe Grading
G1 G2 G3
Keine 1,43 7,20 16,07
< 50 % 2,14 6,07 9,77
> 50 % 10,74 21,01 37,25
Positiver paraaortaler Lymphknotenstatus in Abhängigkeit von Invasionstiefe und Grading
Keine 0,36 2,40 5,36
< 50 % 0,31 1,76 4,30
> 50 % 2,22 5,88 12,61

P− = pelvine Lymphknoten nicht befallen

P+ = pelvine Lymphknoten befallen

A− = paraaortale Lymphknoten nicht befallen

A+ = paraaortale Lymphknoten befallen

FIGO/TNM-Staging von LeiomyosarkomenLeiomyosarkomStaging und endometrialen Stromasarkomen des Uterus (Denschlag et al. 2015)

Tab. 13.19
FIGO-/TNM-Stadium Definition
I/T1 Tumor begrenzt auf den Uterus
IA/T1a < 5 cm in größter Ausdehnung
IB/T1b > 5 cm in größter Ausdehnung
II/T2 Tumor breitet sich im Becken, jenseits des Uterus aus
IIA/T2a Befall der Adnexe (einseitig oder beidseitig)
IIB/T2b Tumorausbreitung im extrauterinen pelvinen Gewebe, andere als Adnexe
III/T3 Tumor infiltriert Strukturen des Abdomens
N1 IIIA/T3a Eine Lokalisation
IIIB/T3b Mehr als eine Lokalisation
IIIC Metastasen in pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten
IVT4 IVA/T4 Tumor infiltriert Blase und/oder Rektum
IVB Fernmetastasen

Simultane Tumoren des Corpus uteri und von Ovar/Becken in Begleitung einer Endometriose von Ovar/Becken sollen als unabhängige Primärtumoren klassifiziert werden

Erkrankungen des Uterus

Christian Dannecker

Isabelle Himsl

Franz Edler von Koch

Karl-Werner Schweppe

  • 13.1

    Endometriose Karl-Werner Schweppe382

    • 13.1.1

      Einleitung382

    • 13.1.2

      Epidemiologie383

    • 13.1.3

      Ätiologie und Pathogenese384

    • 13.1.4

      Diagnostik385

    • 13.1.5

      Operative Therapie390

    • 13.1.6

      Arzneimitteltherapie394

    • 13.1.7

      Endometriose und Sterilität402

  • 13.2

    Gutartige neoplastische Veränderungen es Uterus Isabelle Himsl und Franz Edler von Koch408

    • 13.2.1

      Tumorähnliche Veränderungen408

    • 13.2.2

      Verletzungen und Narben410

    • 13.2.3

      Fehlbildungen des Uterus411

    • 13.2.4

      Uterus myomatosus412

    • 13.2.5

      Polypen415

    • 13.2.6

      Entzündliche Veränderungen416

  • 13.3

    Bösartige neoplastische Veränderungen des Uterus Christian Dannecker417

    • 13.3.1

      Zervixkarzinom417

    • 13.3.2

      Endometriumkarzinom434

    • 13.3.3

      Uterine Sarkome443

Endometriose

Karl-Werner Schweppe

Einleitung

  • Endometriose: Vorkommen Endometriosevon endometrialem Stroma und Drüsen (u. U. auch mit Muskulatur) außerhalb der physiologischen Lokalisation des Cavum uteri. Die Drüsen können alle Enddifferenzierungsstufen des Müller-Epithels imitieren (tuboide, isthmus-ähnliche, endometroide und zervikoide Erscheinungsformen).

  • Stromatose: Alleiniges Vorkommen von zytogenem Stroma.

  • Endosalpingeose: Nur tuboides (Flimmer-)Epithel ohne Stroma.

Beschwerdebild der Endometriose

Folgende Symptome treten mit abnehmender Häufigkeit auf (nach Ballweg 2004):

  • Dysmenorrhö (bei ca. 95 %)

  • Unterbauchschmerzen (bei ca. 85 %)

  • Übelkeit (bei ca. 82 %)

  • Darmsymptome (bei ca. 78 %)

  • Meno-Metrorrhagien (bei ca. 65 %)

  • Dyspareunie (bei ca. 60 %)

  • Kopfschmerz, Schwindel

  • Magenbeschwerden

  • Kinderlosigkeit

  • Häufige Infekte

  • Subfebrile Temperatur

Die Endometriose ist während der Reproduktionsphase als chron. Erkr. anzusehen. Unabhängig von der Art der Primärtherapie (operative Sanierung, medikamentöse Suppression der Ovarfunktion oder eine Kombination von chirurgischen und medikamentösen Maßnahmen) sind die Langzeitergebnisse unbefriedigend. Folgende Probleme sind praxisrelevant:
  • Rezidivrate stadienabhängig 5 J. nach der Behandlung 20–80 %.

  • Beeinträchtigung von Lebensqualität, Leistungs- und Arbeitsfähigkeit sowie des Sexuallebens durch die variationsreiche Schmerzsymptomatik.

  • Stadienabhängige funktionelle oder mechanische Reduktion der Fruchtbarkeit.

  • Operative Behandlungen (oft mehrfach durchgeführt) können neben Organverlust auch zu zusätzlichen Beschwerden führen, etwa durch iatrogene Schäden (Narben, Fibrosierungen, Verwachsungen) oder durch Traumatisierung der Patientin.

  • Wiederholte medikamentöse Therapieversuche (oft nur kurzzeitig erfolgreich) chronifizieren die Beschwerden und führen zu einer autonomen Schmerzkrankheit.

Einerseits ist die Entwicklung eines Langzeitbehandlungskonzeptes nach primär chirurgischer Therapie zur Beseitigung der Symptomatik und Reduktion der Rezidivraten von zentraler Bedeutung, andererseits muss analog zur Onkologie eine verbesserte und frühzeitigere Diagnostik der Endometriose erreicht werden.

Eine Endometriose kann operativ beseitigt oder medikamentös supprimiert werden, auch eine Rezidivprophylaxe durch Unterdrückung zyklischer Östrogenproduktion und Verminderung der Menstruationen ist möglich. Geheilt werden kann eine Endometriose nicht!

Epidemiologie

Die EndometrioseEndometriosePrävalenz ist neben den Myomen die häufigste benigne proliferative Erkr. der geschlechtsreifen Frau. Epidemiologische Daten zur Relevanz ergaben etwa 0,25 Neuerkrankungen pro 1.000 Frauenjahre, was einer Häufigkeit von 7,5 % der weiblichen Bevölkerung entspricht und für Deutschland etwa 1,5 Mio. Endometriosepatientinnen bedeutet.
Bei Antikonzeption durch Ovulationshemmer werden zwar endometriosebedingte Symptome maskiert, aber offensichtlich nicht die Entwicklung einer Endometriose verhindert. So fanden Balasch und Mitarbeiter (1996) eine erhöhte Prävalenz nach ehemaliger Anwendung oraler Kontrazeptiva. Da exakte Daten zur Häufigkeit in der Bevölkerung fehlen, schätzen wir aufgrund der Prävalenzen (Abb. 13.1), dass etwa 10 % der Frauen zwischen 15 und 50 Jahren eine Endometriose aufweisen.
Im Gegensatz zu EndometrioseAltersverteilungfrüheren Daten weist die Endometriose keinen eindeutigen Gipfel im 3. und 4. Lebensjahrzehnt auf. Fast 10 % aller Endometrioseerkr. sind bei jungen Frauen vor dem 20. Lebensjahr nachweisbar (Abb. 13.2).
Obwohl die Endometriose Organe invasiv befallen kann und eine tumoröse Myohyperplasie und Fibrose verursacht, ist die maligne Entartung selten. Epidemiologische Studien lassen allerdings vermuten, dass Endometriosepatientinnen ein höheres Erkrankungsrisiko für andere Karzinome haben. Bestimmte Formen des Ovarialkarzinoms (endometroide, klarzellige und low grade seröse Karzinome) sind 2–3 mal so häufig (Krawczyk et al. 2016).

Die Endometriose ist eine Hauptursache von Unterbauchschmerzen und Unfruchtbarkeit.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ursachen der Endometriose sind ungeklärt und ihre Entstehung nur teilweise geklärt. Verlauf und Symptome sind umfangreich untersucht worden, warum aber manche Frauen trotz einer Endometriose keinerlei Beschwerden haben, ist ebenfalls unklar.
Das Erkrankungsrisiko wird durch genetische Faktoren beeinflusst. Bei Verwandten 1. Grades von Endometriosepatientinnen besteht eine 4-bis 6-fach erhöhte Prävalenz. Neben verlängerter Dauer und erhöhter Frequenz der Menstruationsblutung sollen spontane und induzierte Aborte, v. a. bei jüngeren Frauen, das Risiko einer Endometriose erhöhen.
TransplantationDie am EndometrioseTransplantationweitesten akzeptierte Theorie ist die Erklärung von Sampson (1927), wonach während der Menstruation vitales Endometrium retrograd durch die Tuben in das kleine Becken transportiert wird. Klinische und experimentelle Untersuchungen sichern einige sehr wichtige Aspekte zur Unterstützung dieses Konzeptes:
  • Im desquamierten Menstruationssekret finden sich lebensfähige endometriale Drüsen und endometriales Stroma, die sich im Bauchfell festsetzen können.

  • Die retrograde Menstruation scheint ein natürliches Phänomen zu sein.

  • Retrograd menstruierte Endometriumfragmente müssen eine vermehrte Adhäsions- und Invasionsfähigkeit besitzen. In Tierversuchen konnten solche Mechanismen imitiert werden.

  • Schließlich wird diese Theorie durch die anatomische Verteilung der Endometrioseimplantate im Becken in Korrelation zur Lage der Gebärmutter unterstützt.

MetaplasieDas Konzept EndometrioseMetaplasieder „retrograden Menstruation“ erklärt jedoch nicht das Vorkommen von Endometrioseherden außerhalb des Bauchraumes. Die zweite wichtige Gruppe zur Erklärung der Endometrioseentstehung sind die Metaplasietheorien. Hierunter versteht man die Entwicklung und Differenzierung von Zellen zu speziellen Gewebestrukturen, basierend auf den komplexen und vollständigen Informationen, die im Chromosomensatz jeder Zelle enthalten sind. Diese Entstehungsmöglichkeit einer Endometriose wurde zuerst von Meyer (1919) postuliert. Infektiöse Einflüsse, hormonelle Ungleichgewichte oder immunologische Störungen können metaplastische Veränderungen verursachen.
TIAR-KonzeptAktuelle EndometrioseTIAR-KonzeptUntersuchungen aus der Arbeitsgruppe von Leyendecker liefern Hinweise, dass Dysrhythmie und Hyperperistaltik sowie menstruationsbedingte Gewebeverletzungen (Tissue injury and repair [TIAR]) Ursache der Verschleppung von Basalis des Endometriums in die Peritonealhöhle sind. Störungen der Architektur der Basalis und der inneren Schicht des Myometriums sind additive Faktoren. So können Endometriose und ungünstige Nidationsbedingungen, welche die Fertilität beeinträchtigen, gemeinsam aus pathologischen Veränderungen des Uterus entstehen (Leyendecker et al. 2004).

Jeder Gynäkologe muss bei unklaren Schmerzzuständen oder therapieresistenten Beschwerden im Unterleib unabhängig vom Alter der Pat. immer auch an eine Endometriose denken.

Diagnostik

Endometriosebedingte Symptome haben ein großes Spektrum an Differenzialdiagnosen und zyklusabhängige Beschwerden sind häufig. Zur Vermeidung einer „Überdiagnostik“ und zur Verbesserung der oben beschriebenen Diagnoseverzögerung ist folgendes Vorgehen praxisgerecht. Trotz der Häufigkeit der Dysmenorrhö v. a. bei jungen Frauen ist es nicht sinnvoll, jede Pat. mit sekundärer Dysmenorrhö oder unklaren Unterbauchschmerzen primär einer invasiven Differenzialdiagnostik zuzuführen (Abb. 13.3).
Voraussetzung für eine suffiziente Behandlung der Endometriose ist nicht nur die differenzialdiagnostische Abklärung der Schmerzsymptomatik, sondern die Beachtung verschiedener Krankheitscharakteristika im Rahmen des diagnostischen Prozesses.
Diagnostische Kriterienzur Festlegung eines individuellen Therapiekonzeptes sind:
  • Lokalisation der Erkr.: Endometriosis genitalis interna, externa und extragenitalis.

  • Schweregrad der Erkr.: Am weitesten verbreitet ist die Klassifikation der American Society of Reoproductive Medicine (rASRM), wobei die tief infiltrierende, extraperitoneale Endometriose nicht berücksichtigt wird, dies wird durch die ENZIAN-Klassifikation ergänzt. Alle Stadieneinteilungen sind letztlich klinisch unzureichend!

  • Aktivität und endokrine Abhängigkeit der Implantate.

  • Wachstumstyp der Endometriose (peritoneal, ovariell, tief infiltrierend).

Morphologische, immunologische und biochemische Untersuchungen haben gezeigt, dass neben Lokalisation und Schweregrad v. a. die proliferative Aktivität der Endometrioseimplantate, ihr Wachstumstyp und ihre endokrine Abhängigkeit wichtige diagnostische Kriterien sind, auf die sich dann ein individuelles Therapiekonzept aufbauen kann. Nur so kann im Einzelfall entschieden werden, ob die diagnostizierte Endometriose ein bedeutungsloser Zufallsbefund oder eine relevante aktive Erkrankung ist; ob ein organerhaltendes eher konservatives Therapiekonzept oder aggressive medikamentöse und/oder operative Behandlungen anzeigt sind.

DiagnoseverzögerungDas Hauptproblem für eine Frau mit Unterbauchschmerzen, Dysmenorrhö, Dyspareunie oder anderen uncharakteristischen Bauch- und Rückenbeschwerden besteht darin, eine gründliche differenzialdiagnostische Abklärung und gesicherte Diagnose zu bekommen. Weil die Symptome so variabel sind und andere Krankheiten ähnliche Beschwerden verursachen, kommt es oft zu erheblichen Verzögerungen zwischen dem Auftreten der Symptome und dem Stellen der korrekten Endometriosediagnose:
  • Diagnoseverzögerung in Deutschland im Mittel 6 J.!

  • Diagnoseverzögerung in England 8–10 J. und in den USA 6–9 J.

  • Bei Sterilitätspatientinnen Diagnoseverzögerung von „nur“ 3 J., da die Indikation zur Laparoskopie eher gestellt wird.

Frühe Endometriosestadien besitzen eine höhere Stoffwechselaktivität, eine höhere Mitoserate, verstärkte immunologische Reaktionen mit Prostaglandin- und Zytokinexpression als fortgeschrittene Stadien und reagieren besser auf Hormonentzug. Die Rezidivraten sind niedriger und das rezidivfreie Intervall ist länger im Vergleich zu den Therapieergebnissen bei fortgeschrittener Erkrankung.

Diagnostische Verfahren
Bewertung
  • Gründliche Anamnese und Beachtung der Symptome: obligatorisch, können aber nur den V. a. das Vorliegen einer Endometrioseerkrankung lenken.

  • Schmerztagebuch und die Burteilung der Schmerzintensität anhand des VAS-Scores (Visual-Analog-Skala): hilfreich bei Objektivierung der Beschwerden und Beurteilung des Therapieerfolges v. a. bei chronischen Verläufen.

  • Gynäkologische Untersuchung:

    • Bei sichtbaren Lokalisationen (Hautnarbe, Vulva, Portio, Fornix vaginae) oft Diagnose möglich.

    • Palpationsbefund (rektal!) liefert bei tumorösen Befunden im Septum rektovaginale oder Douglas-Raum klare Hinweise.

  • !

    Beweisend ist erst die histologische Bestätigung.

  • Laborparameter: wenig hilfreich, CA-125 weder zur Diagnostik noch zur Verlaufskontrolle geeignet.

  • Bildgebende Verfahren: Verifizierung und genaue Vermessung des Tastbefundes möglich, jedoch keine differenzialdiagnostische Abgrenzung. Bei peritonealer Endometriose wertlos. Bei ovarieller Endometriose hat die vaginale Sonografie in der Routine einen nicht ausreichenden positiven Prädiktionswert von nur 75 %:

    • MRT bei tief infiltrierender Endometriose, um Befall von Blase, Rektum, Beckenwand und Ureterkompression zu erkennen.

    • Rektalsonografie liefert exakte Informationen über Ausmaß und Infiltrationstiefe der Darmendometriose bis ca. 15 cm abanal.

(nach Kupfer, Schwimmer und Lebonic 1992)

Ultraschallbild von Endometriomen

  • Heterogenes Erscheinungsbild

  • Größe bis zu 15 cm

  • Begrenzung: glatt

  • Wanddicke: unterschiedlich verdickt

  • Echogenität: nicht echoleer, echoarm bis echoreich

  • Binnenechos: fein, meliert, gleichmäßig verteilt

  • Ein- oder auch mehrkammerig

  • Ein- und beidseitiges Auftreten

KOK-Test
Bei unauffälligem Untersuchungsbefund primär KOK-Test (kombiniertes orales Kontazeptivum für 3–6 Mon.) als symptomatische Maßnahme durchführen. Sofern die Behandlung auch nach Dosiserhöhung oder Wechsel des Gestagens keine Beschwerdebesserung bringt, kann die Langzyklusapplikation versucht werden.
Laparoskopie
Führt EndometrioseLaparoskopieder KOK-Test auch bei Langzeitgabe nicht innerhalb von 6–12 Mon. zum gewünschten Erfolg, muss zur weiteren Abklärung eine Laparoskopie durchgeführt werden (Abb. 13.3). In einem so selektierten Patientinnengut beträgt die Häufigkeit einer laparoskopisch und histologisch nachweisbaren Endometriose altersunabhängig über 50 % → Vermeidung unnötiger Laparoskopien und Reduzierung der Diagnoseverzögerung auf max. 1–2 J.
Auch therapieresistente oder rezid. „entzündliche Adnexerkr.“ laparoskopisch abklären, da bei ⅓ der Fälle eine Endometriose zugrunde liegt, die natürlich nicht durch rezidivierende Antibiotikagaben und symptomatische antientzündliche Maßnahmen zu behandeln ist.
Argumente für den Einsatz der LaparoskopieLaparoskopieEndometrioseEndometrioseLaparoskopie und Biopsie zur Abklärung des V. a. Endometriose:
  • Keine pathognomonischen Symptome bei Endometriose. Das Beschwerdebild ist variationsreich und die Symptome sind zyklusabhängig aber auch zyklusunabhängig.

  • Schweregrad von Erkrankung und subjektiver Symptomatik korrelieren nicht.

  • Verzicht auf invasive diagnostische Maßnahmen (= Laparoskopie) führt oft zu Fehldiagnosen.

Es ist wichtig, die Pat. auf Notwendigkeit dieses inzwischen risikoarmen Routineeingriffes hinzuweisen. Alle Bemühungen, die Endometriose weniger invasiv anhand biochemischer Parameter, durch Tumormarker oder Autoantikörpern im peripheren Plasma zu diagnostizieren, sind klinisch bisher nicht brauchbar, da der Laboraufwand teilweise erheblich und die Sensitivität und Spezifität zu gering sind.

Die Laparoskopie mit histologischer Sicherung des makroskopisch auffälligen Befundes ist die einzige sichere diagnostische Methode und muss vor jeder sinnvollen Endometriosebehandlung durchgeführt werden.

Studienlage

Fassbender et al. (2013) kommen zu dem Ergebnis, dass unter der Vielzahl der geprüften Substanzen im peripheren Blut einschließlich Proteomics und miRNA zwar einige eine akzeptable Spezifität und Senistivität aufweisen und erfolgversprechend scheinen, aber eine Validierung an größeren und unabghängigen Populationen fehlt. Nach heutigem Urteil sind Biomarker für die Diagnostik der Endometriose in der Praxis noch wertlos.

Anforderung an die LaparoskopieEine suffiziente diagnostische Laparoskopie erfordert die exakte Beschreibung von Lokalisation und Schweregrad der Endometriose, was nur mit mindestens zwei Arbeitstrokaren möglich ist. Eine Beurteilung des Wachstumstyps, eine Stellungnahme zum Aktivitätsgrad und eine histologische Sicherung werden gefordert. Fehlermöglichkeiten bei Endoskopie:
  • Diagnostischer Blick zeigt einige braunschwarze Implantate: Diagnose Endometriose wird gestellt, die histologische Sicherung unterbleibt; die Herde werden koaguliert.

  • Diagnostischer Blick zeigt subtile und atypische peritoneale Veränderungen: Diese sind dem Operateur nicht als endometrioseverdächtig bekannt, werden deshalb übersehen; die Patientin wird mit der Diagnose „organisch unauffälliger Befund“, dem einweisenden Kollegen zurückgeschickt.

Studienlage

Umfangreiche Untersuchungen in den USA (Redwine 1987) und Australien (Jansen und Russell 1986) haben bestätigt, dass peritonealen Veränderungen (weißliche Verdickung, farblose Bläschen, flammenartige Veränderungen, Hypervaskularisation, Closure peritoneale, Fibrosierung) in einem hohen Prozentsatz aktive proliferierende Endometrioseherde zugrunde liegen. Eine histologische Abklärung unterbleibt, was zur Folge hat, dass die invasive, die Patientin belastende Diagnostik insuffizient und damit vergeblich ist.

Spezielle Diagnostik
Während die peritoneale Endometriose nur durch laparoskopische Visualisierung und Biopsie zu erkennen ist, kann die vaginale Sonografie bei Endometriomen Größe und Lage darstellen. Bei tief infiltrierender, retroperitonealer Wachstumsform sind die vaginale und rektale Palpation kombiniert mit der Endosonografie die wichtigsten Untersuchungsmethoden.
Bei Befall der Nachbarorgane (Blase, Darm, Ureter):
  • Oft komplette operative Sanierung notwendig (interdisziplinäre Kooperation und Abstimmung!).

  • Zur Operationsplanung möglichst genaue Kenntnis des Ausmaßes der Erkrankung.

  • Auch wenn erst intraoperativ der genaue Situs erkennbar ist, liefern die in Tab. 13.1 gelisteten Zusatzuntersuchungen sinnvolle präoperative Informationen.

Abklärung der hormonellen Aktivität
Durch Endometriosehormonelle Aktivitätelektronenmikroskopische Untersuchungen an Endometrioseherden lassen sich Proliferationsgrad, Differenzierungsgrad und hormonelle Modulation beurteilen. Da diese aufwändigen Untersuchungsmethoden für die klinische Routine zu kostspielig sind, wurden einfache makroskopische Kriterien, wie Wachstumstyp und Farbe des Implantats, in die revidierte Klassifikation der American Society of Reproductive Medicine aufgenommen.
Makroskopischer AspektDa offensichtlich der makroskopische Aspekt einer Endometriose nicht nur vom Wachstumstyp und der hormonellen Beeinflussbarkeit des Implantats abhängt, sondern auch natürliche Alterungsprozesse und körpereigene Abwehrvorgänge, Progression und Regression diese Herde beeinflussen, liefert der Befund im Rahmen der diagnostischen Pelviskopie lediglich die Momentaufnahme eines komplizierten, multifaktoriellen, dynamischen Prozesses.
Abb. 13.4 zeigt einen Ordnungsversuch in Anlehnung an Köhler und Lorenz (1991), der in einem einfachen Schema verdeutlicht, dass medikamentöse Behandlungen v. a. bei frischen Implantaten wirksam sind, während ältere Herde chirurgisch saniert werden müssen oder u. U. keiner Therapie mehr bedürfen. Dies wurde durch Untersuchungen der Steroidrezeptoren und des Proliferationsmarkers Ki67 (Arndt et al. 2003) in peritonealen Herden bestätigt.
Mikroskopischer AspektMikroskopisch ist die Vielfalt der Implantate noch größer als im groben makroskopischen Raster erkennbar. Wichtig sind unterschiedliche Differenzierung, variable hormonelle Abhängigkeit (Zyklusabhängigkeit, Rezeptorstatus), unterschiedliche oder fehlende proliferative Aktivität (Mitoseindex, Proliferationsmarker), Begleitentzündung und Degenerationsvorgänge.
Biochemischer Aspekt

Studienlage

Biochemische Untersuchungen an Enzymsystemen und Steroidhormonrezeptoren in Endometrium und Endometriosegeweben bestätigen die vorgenannten morphologisch erkennbaren Unterschiede. Die finnische Arbeitsgruppe von Kauppila, Rönnberg und Vihko (1986), die weltweit als erste umfangreich die Biochemie von Endometrioseimplantaten untersucht hat, kommt zu dem Ergebnis, dass Endometriose und Endometrium hinsichtlich ihrer Reaktion auf ovarielle Steroide unterschiedliche Gewebe sind. Aktuelle molekularbiologische Befunde (Bulun et al. 2000) stützen diese Daten.

Defekte oder anders aktivierte Enzymsysteme führen zur autonomen Östrogenproduktion und damit zur zyklusunabhängigen Dauerproliferation. Diese Erkenntnisse haben auch praktische Konsequenzen für die medikamentösen Therapiekonzepte. Niedrige oder fehlende Progesteronrezeptoren in Implantaten und Störungen des intrazellulären Progesteronstoffwechsels (sog. Progesteronblock) erklären den ungenügenden Effekt einer Gestagentherapie zur Regression der Endometriose (Abb. 13.5).

Operative Therapie

Grundsätze der chirurgischen Therapie
Organerhaltende Operation
  • Prinzip: vollständige EndometrioseOperation, organerhaltendeEntfernung der Implantate und Korrektur der Sekundärschäden am inneren Genitale, um die Erkrankung zu sanieren und die Fertilität zu erhalten.

  • Frühe Stadien I und II: anlässlich der diagnostischen Laparoskopie Therapie der Wahl.

  • Fortgeschrittenere Stadien: Die Entwicklung der letzten Jahrzehnte hat die endoskopische OP hinsichtlich Sicherheit und Effektivität auf einen hohen Standard gebracht, sodass bei entsprechender Ausstattung von erfahrenen Operateuren auch fortgeschrittenere Stadien saniert werden können.

Präoperative medikamentöse Vorbehandlung mit GnRH-Agonisten:
  • Reduzierung der Ausdehnung des path. Befundes und damit Verminderung von operativer Traumatisierung, OP-Zeit und Blutverlust sowie dem Risiko von Adhäsionen.

  • Bei Schmerzpat. kontrovers diskutiert.

  • Bei Sterilitätspat. abgelehnt.

Problem jeder OP sind mikroskopisch kleine Endometrioseherde, die übersehen werden, sodass jede OP unvollständig ist und diese Residuen für die hohen Rezidivraten verantwortlich sind. In der Literatur schwankt das Rezidivrisiko nach konservativen OPs abhängig vom Nachuntersuchungszeitraum zwischen 7 % und 31 %.

Resektion und AdnexektomieSichereEndometrioseResektion Rezidivfreiheit ist nur durch Resektion der Endometriose und bilaterale Adnexektomie zu erzielen. Wissenschaftlich ungeklärt ist das dann auftretende Problem der geeigneten Substitutionstherapie. In der Praxis ist bei prämenopausalen Patientinnen eine Hormonbehandlung mit Gestagenen oder mit niedrig dosierter Östrogen-Gestagen-Kombination angezeigt. Von Einzelfällen abgesehen sind bisher keine Rezidive beobachtet worden. Ähnlich sollte man sich verhalten, wenn eine Patientin nach konservativer Endometriosetherapie ins Klimakterium kommt und über relevante Ausfallerscheinungen klagt.
MikrochirurgieMikrochirurgische EndometrioseMikrochirurgieOperationsprinzipien sind in der Vergangenheit erfolgreich bei jungen Frauen in allen Endometriosestadien eingesetzt worden. Domäne waren jedoch fortgeschrittenere Endometriosebefunde bei Sterilitätspatientinnen. Zur Beurteilung der Leistungsfähigkeit dieser Operationstechniken eignen sich in diesem Kollektiv die Schwangerschaftsrate und das Intervall bis zum Eintritt einer Schwangerschaft nach Behandlungsende, die stadienabhängig mit ca. 40 % für schwerste Endometriose bis ca. 75 % für geringgradige Endometriose angegeben werden.
Operative Verfahren
Endoskopische VerfahrenBei Schmerzpat. ist die laparoskopische Beseitigung der peritonealen Endometrioseherde Goldstandard.

Studienlage

Vergleichende Untersuchungen (Keckstein 1993, Wolf, Müller und Hütter 1993) haben gezeigt, dass die verschiedenen Koagulationsverfahren ebenso wie die Vaporisationsverfahren durch verschiedene Laser im Behandlungsergebnis gleichwertig sind. Das gilt auch für den Vergleich zwischen gewebezerstörenden Verfahren und der Exzision der Implantate (Tulandi und Al-Took 1998).

Der Zykluszeitpunkt beeinflusst die Rezidivrate: Die endoskopische Sanierung von Peritonealendometriosen in der Lutealphase ergab nach 2 Jahren mit 15 % eine doppelt so hohe Rezidivrate wie ein Eingriff in der Follikelphase (7 % Rezidive). Als ursächlich werden noch nicht abgeheilte operativ erzeugte Peritonealdefekte zum Zeitpunkt der nachfolgenden Menstruation angesehen (Schweppe und Ring 2002).

  • Ergebnisse: Bei situsgerechtem Einsatz der verschiedenen Schneide- und Koagulationstechniken sind laparoskopische Behandlungsergebnisse in allen Stadien mit denen der Laparotomie vergleichbar oder diesen sogar überlegen.

  • Rezidive: Wieder auftretende Beschwerden sind durch neu entstandene Herde oder bei der OP übersehene Implantate zu erklären. Abhängig von Lokalisation und Schweregrad wurden Rezidivraten nach endoskopischer Chirurgie zwischen 25 und 70 % innerhalb von 5 J. berichtet. Additive OP-Maßnahmen wie die Resektion der Ligg. sacrouterinae verbessern die Langzeitergebnisse bei Schmerzpat. nicht. Eine postoperative medikamentöse Therapie mit GnRH-Agonisten vermindert die Rezidivraten und erhöht das rezidivfreie Intervall signifikant.

Organerhaltende LaparoskopieAdäquater Zugang zum Abdomen ist die Endoskopie mit Einbringen von 3 oder mehr Trokaren (eine Laparotomie kann bei frozen pelvis und ausgedehnter oder multipler Resektion von Rektum-Sigma-Colon descendens sinnvoll sein). Unabhängig vom Zugangsweg werden nach den Regeln der klassischen Chirurgie alle path. Befunde (Endometrioseherde, Zysten, Indurationen, Adhäsionen, Teile der Darm- oder Blasenwand) reseziert und die gesunden Organstrukturen erhalten. Wichtig sind eine optimalen Blutstillung und eine vollständige Peritonealisierung, um das erhöhte Risiko postoperativer Adhäsionen zu minimieren. Dazu wurden folgende Maßnahmen in der chirurgischen Praxis angewandt, deren therapeutischer Effekt nicht gesichert ist:
  • Chirurgische Maßnahmen: Antefixation, Plikation der Ligg. sacrouterina, Verwendung von freien Omentum-majus- oder Peritonealtransplantaten zur Deckung des Operationsgebietes.

  • Pharmakologische Maßnahmen (Glukokortikoide, Antihistaminika, Dextran usw.) zusammen mit einem künstlichen Aszites.

Radikal mittels LaparoskopieNur die komplette Resektion der Endometrioseherde mit Hysterektomie und bilaterale Adnexektomie ist die einzige sicher vor Rezidiven schützende Behandlungsmethode. Dieses radikale chirurgische Vorgehen kommt heute nur noch ausnahmsweise in Betracht. Indikationen sind:
  • Rezidivierende, schwerste Endometriose

  • Abgeschlossene Familienplanung

  • Ausgeprägte Beschwerden

  • Ablehnung einer erneuten konservativen OP oder medikamentösen Behandlung mit entsprechendem Rezidivrisiko durch die Pat.

Studienlage

Ist die Erkrankung so weit fortgeschritten, dass eine Hysterektomie indiziert ist, führt die Erhaltung ovariellen Gewebes, auch wenn es sich nur um einen Rest (Residual Ovarian Syndrome) handelt, in einem hohen Prozentsatz zu einem Rezidiv, das eine erneute Operation (Namnoum et al. 1995) oder eine bis zur Menopause dauernde medikamentöse Behandlung notwendig macht.

Chirurgische Möglichkeiten bei tief infiltrierender EndometrioseNoduläre Befunde im Septum rectovaginale, Blasenbefall, Darmbefall und Beckenwandbefall mit Ureterummauerung (Adenomyosis externa) erfordern als eigene Endometrioseentität spezielle operative Erfahren und sollten interdisziplinär in Endometriosezentren behandelt werden. Aufgrund ihrer morphologischen Charakteristika reagieren diese nodulär wachsenden Herde auf Östrogenentzug durch medikamentöse Maßnahmen nur mit Wachstumsverzögerung oder -hemmung, die reaktive Begleitentzündung und Ödeme klingen ab und obstruktive Funktionsstörungen bessern sich. Die Implantate bleiben aber vital und bald nach Beendigung der Medikation kommt es zu erneutem Progress. Neben operativer Sanierung kommt nur eine medikamentöse Dauerbehandlung infrage.
Die komplette Exzision der Endometrioseherde unter Erhalt der Organfunktion ist das Operationsziel:
  • Bei kleinen Knoten: Defekt an Blase oder Darm primär verschließen.

  • Bei ausgedehnten Befunden: Resektion des befallenen Darmsegments und Kontinuitätherstellung durch Anastomose. Bei Ureterendometriosen bedeutet dies oft eine Neueinpflanzung durch Psoas-Hitch-Technik oder Boari-Plastik.

  • Tief infiltrierende Implantate im Septum rectovaginale und Douglas befallen das Rektum oft sekundär. Auch in fortgeschrittenen Fällen oft komplette Entfernung durch sorgfältige Präparation in der Muskularis, ohne die Mukosa zu verletzen und das Lumen zu eröffnen (MSR = Muscosa Saving Resection) möglich. Muskulo-muskuläre und sero-muskuläre zweischichtige Übernähung anstreben → Resektion mit Anastomose kann so oft vermieden werden.

Studienlage

Diese OPs werden heute üblicherweise laparoskopisch durchgeführt. In der Literatur finden sich Studien über endoskopische Techniken, die zeigen, dass bei entsprechendem Training und interdisziplinärer Zusammenarbeit Darmteilresektionen, Ureter-Anastomosen und Boari-Plastiken endoskopisch mit gleich guten oder besseren Ergebnissen durchgeführt werden können (Darai et al. 2010, Keckstein et al. 2003).

Arzneimitteltherapie

PrinzipObwohl verschiedene immunologische, entzündliche und endokrine Faktoren für die Progression einer Endometriose von Bedeutung sind, beruhen alle bisher etablierten medikamentösen Behandlungen auf dem Entzug der ovariellen Östrogene. Geeignet sind Steroidhormone, die in den neg. Feedback des Regelkreises Hypothalamus-Hypophyse-Ovar eingreifen, ohne dass sie selbst oder ihre Metaboliten östrogene Eigenschaften entwickeln (Gestagene) oder aber direkt auf hypophysärer Ebene die Gonadotropinfreisetzung blockierende Stoffe wie die GnRH-Analoga.
Die Unterdrückung der Ovarfunktion für 6 Mon. durch den Einsatz von GnRH-Analoga, orale Kontrazeptiva (Kombinationspräparate) oder Gestagene reduziert die mit der Endometriose assoziierten Beschwerden, wobei sich die Substanzen hinsichtlich Art und Intensität der NW unterscheiden. Nach Beendigung der Medikation werden abhängig vom Schweregrad der Erkr. Rezidivraten bis zu 70 % innerhalb von 5 J. beobachtet.
Endometriosebedingte Schmerzen, die durch Veränderungen des Prostaglandinstoffwechsels am Ort der Erkr. bedingt sind, lassen sich durch Prostaglandinsyntheseinhibitoren beeinflussen.

Im Krankheitsverlauf sind oft wiederholte oder langdauernde Behandlungen auch als Kombination von Medikament und endoskopischer Chirurgie notwendig. Daher kommt es nicht nur auf die Wirksamkeit einer Substanz hinsichtlich Regression der Endometriose und Reduktion der Symptome an, sondern auch auf Verträglichkeit und individuelle NW.

GnRH-Analoga
SubstanzenGnRH-AnalogaGnRH-AnalogaGnRH-AnalogaEndometrioseEndometrioseGnRH-Analoga werden unterteilt in Antagonisten und Agonisten.
  • GnRH-Antagonisten: Der Wert bei der assistierten Reproduktion und im onkologischen Bereich (Prostatakarzinom) wurde von klinische Studien untermauert (Meldrun, Chang und Lu 1982).

  • GnRH-Agonisten: sind bei benignen proliferativen Erkr. der Frau klinische Routine. Sie wurden als neues Therapieprinzip für Endometriose vor schon mehr als 30 J. eingeführt, sind die am besten untersuchte Substanzgruppe und haben auch heute ihren Stellenwert als sekundäre medikamentöse Therapie (Johnson et al. 2013).

WirkmechanismusDurch Veränderungen der Aminosäuresequenz in Position 6 und 10 des natürlichen Decapeptids LHRH wurden zahlreiche Analoga mit hoher Affinität zum LHRH-Rezeptor der Hypophysenzellen entwickelt. Nachdem der Rezeptor-Analogon-Komplex die Second-Messenger-Mechanismen in der Hypophysenzelle aktiviert hat, ist sein Abbau durch Enzymsysteme deutlich verlängert, sodass nach einer anfänglichen Stimulationsphase keine freien Rezeptoren an der zellulären Membran mehr zur Verfügung stehen. Das weiterhin pulsatil vom Hypothalamus abgegebene LHRH ist wirkungslos, weil die Hypophysenzellen sich in einer Refraktärphase befinden. Die Hypophyse ist desensitiviert. Nach einer anfänglichen Stimulationsphase von 10–14 Tagen kommt es zur Funktionsruhe mit Erlöschen der Follikelreifung und der Östrogensynthese.
  • GnRH-Agonisten: komplette medikamentöse Kastration mit Estradiolspiegeln im postmenopausalen Bereich. Die verschiedenen GnRH-Agonisten, die heute klinisch eingesetzt werden, unterscheiden sich in ihrem Applikationsmodus, aber nicht in ihrer Wirksamkeit. Depot-Applikationsformen haben sich als für die Pat. angenehme und mit sicherer Suppression einhergehende praktikable Behandlungen durchgesetzt.

  • GnRH-Antagonisten durch Blockade der GnRH-Rezeptoren an der Adenohypophyse sofortige Suppression der FSH- und LH-Sekretion und damit der Gonadenfunktion.

NebenwirkungenDemineralisierung des Knochens durch den Hypoestrogenismus je nach Intensität des Östrogenentzuges bei 3–10 %. Bei knochenstoffwechselgesunden Frauen ist eine reversible Demineralisierung klinisch irrelevant, dennoch sollte eine GnRH-Agonisten-Behandlung primär nur über 6 Mon. und immer mit „Add-back“-Therapie (s. u.) erfolgen. Vor Rezidivbehandlungen grundsätzlich genaue Abklärung des Knochenstoffwechsels.
Klinische ErgebnisseGnRH-Agonisten wirken effektiv auf die Endometrioseimplantate. So besserten sich die subjektiven Symptome in 70–90 %; laparoskopisch war bei 43–87 % eine Regression der Herde objektivierbar. Allerdings beträgt die Rezidivrate bereits im 1. J. nach Therapieende 12–18 %.

Studienlage

GnRH-Analoga sind im Vergleich zu Gestagenen (Monotherapie oder orale Kontrazeptiva) hinsichtlich der Regression der Endometrioseimplantate effektiver, was durch prospektiv randomisierte Untersuchungen gezeigt wurde (Regidor, Regidor und Ruwe 2001) und mind. so effektiv in der Reduktion der Beschwerden, was durch eine umfassende Cochrane-Analyse (Prentice, Deary und Bland 2003) untermauert wird.

Um die Verträglichkeit zu verbessern, wiederholte Gabe oder auch Langzeitbehandlungen zu ermöglichen wurde geprüft, ob die additive Gabe von Gestagenen oder Gestagen-Östrogen-Kombinationen die NW beseitigen würde, ohne den therapeutischen Effekt zu minimieren. Die Ergebnisse dieser sogenannten „Add-back“-Therapie zeigten übereinstimmend, dass durch verschiedene Add-back-Regime die subjektiven NW drastisch reduziert werden können, während die Demineralisierung nur durch einen ausreichenden Östrogenzusatz verhindert werden konnte. Bei zu hoch dosierter Add-back-Behandlung oder bei zyklischer Gabe wird der therapeutische Effekt der GnRH-Agonisten verständlicherweise reduziert oder aufgehoben.
Einsatz bei endometriosebedingten BeschwerdenHeute gelten folgende Empfehlungen für den Einsatz der GnRH-Agonisten zur Behandlung der Endometriose:
  • Die verschiedenen, auf dem Markt befindlichen GnRH-Agonisten sind ähnlich effektiv hinsichtlich Schmerzreduktion und Endometrioseregression, wie eine Übersichtsarbeit von Shaw (1992) zeigte. Allerdings haben noch 50 % der Pat. nach 6 Mon. Therapie mehr oder weniger narbige Restherde, die noch vitale endometriale Drüsen und Stroma enthalten.

  • Eine dreimonatige Behandlungsdauer kann hinsichtlich Schmerzreduktion genauso effektiv sein wie eine sechsmonatige, das rezidivfreie Intervall ist aber bei Letzterer signifikant länger.

  • Die sechsmonatige Gabe von GnRH-Agonisten nach einer OP reduziert die Rezidivraten signifikant und verlängert das rezidivfreie Intervall.

  • Der klinische Nutzen einer zusätzlichen medikamentösen Therapie ist speziell bei Schmerzpatientinnen mit aktiver Endometriose relevant.

Studienlage

Im Gegensatz zur weit verbreiteten Anwendung oraler Kontrazeptiva in der Behandlung von Endometriosebeschwerden zeigte eine prospektiv randomisierte Studie (Muzii, Marana und Caruana 2000), dass ihr postoperativer Einsatz nicht so effektiv ist wie die Gabe von GnRH-Agonisten. Auch die Lebensqualität ist unter GnRH-Agonisten mit Add-back-Medikation besser als unter dem Gestageneinfluss oraler Kontrazeptiva (Zupi, Marconi und Sbracia 2004).

RezidivtherapiePraxisrelevant EndometrioseRezidivtherapieist die Pat. mit Rezidiverkr. (Rezidivbeschwerden und/oder Rezidivbefunde). Man kann erneut eine OP, medikamentöse Therapiephasen oder eine Kombination aus beidem anbieten. Da die Endometriose eine chron. Erkr. ist, muss gemeinsam mit der Pat. ein therapeutisches Vorgehen erarbeitet werden, das für die Frau akzeptabel ist, möglichst wenig NW hat, kosteneffektiv ist und von der Pat. nach entsprechender Information und Aufklärung gewünscht wird. Mögliche Regime sind:
  • Wiederholte oder kontinuierliche Gabe von GnRH-Agonisten mit „Add-back“-Therapie bis zu 2 J.

  • Titration des „therapeutischen Östrogenfensters“ mit niedrig dosierten GnRH-Antagonisten (Studien).

  • Intermittierend dreimonatige Behandlungsepisoden mit einem GnRH-Agonisten und einer niedrig dosierten kontinuierlich kombinierten Östrogen/Gestagen-Add-back-Medikation. Dies ist eine kosteneffektive und von den Patientinnen gut tolerierte Behandlungsform.

Studienlage

GnRH-Agonisten sind auch bei wiederholtem Einsatz bei Rezidiverkrankungen wirksam, obwohl Mori, Taketani und Uemura (1999) nach einem Jahr nur 18 % Rezidive nach Buserelintherapie mit 900 µg beschrieben, ist aus größeren Untersuchungen bekannt, dass die Rezidivraten stadienabhängig sind und drei Jahre nach Therapieende 70–90 % bei progressiven Erkrankungsformen betragen können (Sahl, Martschausky und Schweppe 1996). Daher sind Daten von Uemura, Shirasu und Katagiri (1999) bedeutsam, wonach die Knochendemineralisierung bei der zweiten Behandlungsphase mit GnRH-Agonisten niedriger war als bei der ersten. Sie folgerten, dass eine gezielte Patientenselektion, ein suffizientes Intervall und eine optimale Dosis des GnRH-Agonisten das Risiko der Demineralisierung trotz wiederholter GnRH-Applikation vermindern können.

Gestagene
SubstanzenMan GestageneEndometrioseGestageneEndometrioseGestageneunterscheidet Progesteronderivate (z. B. Medroxyprogestronacetat, Dydrogesteron) und C-19-Nortestosteron-Derivate (z. B. Norethisteron, Lynestrenol, Desogesterel). Beide Gruppen unterscheiden sich im Wirkprofil und der Wirkintensität auf den Stoffwechsel, den Gonadostaten, die Mamma und die Genitalorgane.
WirkmechanismusGestagene sind physiologisch die Gegenspieler der Östrogene. Sie bewirken die sekretorische Transformation von östrogenvorbehandeltem Endometrium. Ihre biologischer Aktivität unterscheidet sich, sodass unterschiedliche Substanzmengen für eine suffiziente Transformation benötigt werden (Tab. 13.2). Neben den eigentlichen gestagenen Wirkungen haben fast alle synthetischen Gestagene weitere Partialwirkungen, die sich aus der strukturellen Ähnlichkeit mit anderen Steroiden erklären lassen. So weisen Progesteronderivate östrogene Wirkungen und Nortestosteronderivate androgene Wirkungen auf.
Zentrale WirkungDie Ausschüttung der Gonadatropine aus der Hypophyse wird durch die pulsatile GnRH-Freisetzung reguliert. Für ovarielle Steroide wurden positive und negative Rückkopplungsmechanismen nachgewiesen. Ob der Angriffspunkt für diese Modulation am Hypothalamus und/oder an der Hypophyse liegt, ist noch unbekannt. Gestagene vermindern die Frequenz und erhöhen die Amplitude der GnRH-Pulse und supprimieren über diesen Effekt die Gonadotropinfreisetzung, sodass eine kontinuierliche Gestagenmedikation in geeigneter Dosierung indirekt die ovarielle Steroidbiosynthese supprimiert und zu niedrigen peripheren Östrogen- und Gestagenspiegeln führt, die für die anovulatorische Situation charakteristisch sind.
Wirkung auf die GenitalorganeAn den Ovarien verursachen Gestagene eine verminderte Ansprechbarkeit auf Gonadotropineinflüsse; ferner wird die sekretorische Aktivität und Motilität der Tuben reduziert, das Myometrium wird ruhig gestellt und die Ansprechbarkeit auf Oxytocin herabgesetzt. Am Endometrium kommt es zur Hemmung der Proliferation, zur sekretorischen Transformation und zur Glykogeneinlagerung. Der Zervikalkanal wird enger gestellt und der Zervixschleim zähflüssig und seine Menge geringer. Im Vaginalepithel werden Oberflächenzellen abgeschilfert und der Karyopyknoseindex herabgesetzt.
Stoffwechselwirkungen
Der Energiestoffwechsel wird durch Gestagene gesteigert, die Natrium- und Wasserausscheidung passager induziert. Je nach Struktur, Dosis und Applikationsmodus wird die Glukosetoleranz vermindert und die Insulinresistenz erhöht, wobei der Effekt wesentlich von den gleichzeitig wirkenden Östrogenen abhängt.
Der Fettstoffwechsel wird differenziert beeinflusst: Die Triglyzeride sinken bedingt durch den vermehrten VLDL-Katabolismus und der Cholesterinspiegel sowie HDL- und LDL-Konzentrationen sinken ebenfalls. Östrogene opponieren diese Wirkungen, sodass der Nettoeffekt der therapeutisch verabreichten Progesteronderivate je nach Dosis und Therapiedauer nicht nachweisbar oder klinisch unbedeutend sein kann. Werden Gestagene der Nortestosteronreihe eingesetzt, so führen die androgenen Partialwirkungen dosisabhängig zur Erniedrigung der HDL- und Erhöhung der LDL-Fraktionen. Inwieweit diese Erhöhung des atherogenen Index klinische Relevanz hat, ist zurzeit noch Gegenstand der Diskussion, und dürfte vor allem von der Therapiedauer, dem Ausmaß der Veränderungen und zusätzlichen Risikofaktoren abhängen.
Wirkung auf die EndometrioseEine Gestagentherapie bei Endometriose soll die intraperitoneale Begleitentzündung sowie die erhöhte Makrophagenzahl und -aktivität im Douglassekret reduzieren und das Drüsenepithel sekretorisch transformieren und im Stroma eine initiale Dezidualisierung auslösen. Diese morphologischen Veränderungen werden bei Langzeittherapie durch Regression, Atrophie und Abbau der nekrotisch zerfallenden Implantate abgelöst. Diese Wirkung am Zielorgan soll rezeptorvemittelt sein. Die Fragen der histologischen Veränderungen unter Gestagentherapie und die genauen Wirkungsmechanismen dieses seit Jahren eingesetzten Therapieprinzips sind bis heute ungeklärt.

Studienlage

Neuere Studien legen nahe, dass die oben formulierten Hypothesen nicht zutreffen:

  • In Endometrioseimplantaten sind Progesteronrezeptoren nur in niedrigen Konzentrationen vorhanden oder fehlen völlig (Kauppila, Rönnberg und Vihko 1986) und eine medikamentöse Therapie führt zu einer signifikanten Abnahme der Progesteronrezeptoren im Endometrium, nicht aber in Endometrioseherden (Abb. 13.6).

  • Bestimmte Enzymsysteme verhalten sich in Endometrioseherden anders als im eutopen Endometrium (Bulun et al. 2000, Vierikko et al. 1985). Auch hier induziert die medikamentöse Suppression der Ovarfunktion Veränderungen im uterinen Endometrium nicht aber in ektopen Herden.

  • Die alleinige Gestagengabe führt bei kastrierten Tieren mit Endometriose nicht zur Regression der Erkr., vitale Implantate persistieren (DiZerega, Barber und Hodgen 1980).

Während Kistner in seinen grundlegenden Arbeiten zur Hormontherapie der Endometriose (1980) Degeneration und Nekrose bei Endometriose als Folge der Gestagenbehandlung sah, beschrieb Schweppe (1984) persistierende Drüsenstrukturen und das Fehlen degenerativer Prozesse in den ektopen Herden. Donnez et al. (1996) fanden zwar in 72 % der Fälle nach Gabe von Lynestrenol 5 mg/d eine Regression der Implantate, bei der nachfolgenden operativen Sanierung fanden sie aber in allen Fällen noch vitale Endometriose.

Behandlungsergebnisse
Die orale Gestagenbehandlung in niedriger Dosierung (5–20 mg/d) wurde in vielen Publikationen als wirksames Behandlungsprinzip bei endometriosebedingten Symptomen beschrieben. Da die alten Gestagene vom Markt genommen wurden, kommt in Deutschland dem Dienogest eine zentale Bedeutung in der Endometriosebehandlung zu.

Studienlage

Das neu zugelassenen Dienogest (2 mg/d) bessert die subjektiven endometriosebedingten Beschwerden signifikant, auch wenn Zwischenblutungen häufig sind (Kühler und Fluhr 2011). Messungen der Steroidhormonrezeptoren in Endometrioseherden zeigten einen völlig unterschiedlichen Grad der Regression unter Gestagentherapie und bestätigen so die unterschiedliche Reaktion offensichtlich infolge der differierenden Rezeptorexpression in ektopen Herden (Abb. 13.6). Prospektiv randomisierte Untersuchungen mit Dienogest 2 mg/d zeigen im Vergleich zum GnRH-Analogon Leuprorelin (Strowitzki et al. 2010) gleiche Wirksamkeit und im Vergleich zum Placebo eindeutige Überlegenheit (Seitz et al. 2008). Auch als Langzeittherapeutikum bei Schmerzpat. hat sich die Substanz bewährt (Petraglia et al. 2012)

  • NW: Da eine kontinuierliche Gestagengabe zu niedrigen Östrogenspiegeln führt, treten häufig Schmier- und Zwischenblutungen auf, die zur Dosiserhöhung, Östrogenzugabe oder mehrtägiger Therapiepause zwingen.

  • Bei kontinuierlicher Therapie liegen die subjektiven Erfolgsraten bei 60–94 %.

  • Rezidivrate: Wegen der kurzen Nachuntersuchungszeiträume liegen nur wenig aussagekräftige Angaben vor (Tab. 13.3). Die Rezidivrate liegt jedoch langfristig > 50 %. Neben der schlechte Zykluskontrolle und der hohen Rezidivrate hat die androgene Partialwirkung der C19-Abkömmlinge weitere negative Einflüsse auf Stoffwechsel und Psyche.

Depo-Medroxyprogesteronancetat (100–200 mg) wird nach 2 Injektionen im Abstand von 14 Tagen in den folgenden 4–6 Mon. alle 4 Wo. injiziert. Obwohl die subjektiven, endometriosebedingten Beschwerden effektiv unterdrückt werden, hat die Depotform für Monate, unter Umständen für Jahre, einen prolongierten suppressiven Effekt auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, sodass diese Therapieform nur für ältere Patientinnen, die keinen Kinderwunsch mehr haben, empfohlen wird.
TherapieversagerVercellini, Cortesi und Crosignani (1997)GestageneTherapieversager haben anhand einer Literaturrecherche festgestellt, dass etwa 20–25 % der Pat. nicht auf eine Gestagenbehandlung ansprechen (Abb. 13.7). Dies bedeutet umgekehrt, dass sich die endometriosebedingten Schmerzen in 75 % der Fälle mit einer niedrig dosierten Gestagengabe günstig beeinflussen lassen.
Schmerztherapie
BedeutungBedingtEndometrioseSchmerztherapie durch rezidivierende Erkrankungsschübe stehen oft chron. Schmerzen im Mittelpunkt der therapeutischen Bemühungen. Deshalb sind Therapiestrategien zur Bewältigung dieser Beschwerden neben der eigentlichen Endometriosetherapie von essenzieller Bedeutung. Da es sich um Langzeitbehandlungen handelt, müssen Nebenwirkungsarmut und subjektive Akzeptanz besonders beachtet werden.
Pflanzliche MöglichkeitenBei Anwendung von krampflösenden und damit auch schmerzlindernden Arzneipflanzen ist zwischen der Behandlung akuter Schmerzzustände und einer prophylaktischen Behandlung zu unterscheiden. Dies gilt auch für Unterbauchschmerzen und Menstruationsbeschwerden.
  • Akutbehandlung: definierte Pflanzeninhaltsstoffe, wie Alkaloide, oder partiell synthetisch hergestellte Derivate wie Butylscopolamin oder Acetylsalicylsäure.

  • Prophylaxe: frühzeitige Einnahme niedrig dosierter Acetylsalicylsäure, z. B. 3 × 100 mg am 1. Tag der Periodenblutung Linderung von Menstruationsbeschwerden. Bei leichten Menstruationskrämpfen Einnahme von Schafgarbenkraut und Gänsefingerkraut vor Blutungsbeginn, die als Tee verordnet werden können.

Darüber hinaus kennt die homöopathische Medizin verschiedene Kombinationspräparate zum Abbau der Neigung zu dysmenorrhoischen Beschwerden. Neben der lokalen Wärmeanwendung können Belladonna, Chamomilla und Magnesiumphosphoricum sowie Viburnum opulus in Tabletten- oder Tropfenform erfolgreich eingesetzt werden.
Physikalische Optionen
  • Stehen krampfartige Schmerzen im Vordergrund: Krankengymnastik, Entspannungsübungen, Ausdauersport (Walking, Jogging, Langlauf), Wärmeanwendungen auf den Unterleib (Wärmflasche, Kräuterkissen usw.). Sitzbäder oder temperaturansteigende Fußbäder von 10–20 Min. Dauer mit 28 °C bis auf 32 °C ansteigend. Durch den Zusatz von Melisse und Rosmarin oder Schafgarbe lassen sich die krampflösenden Effekte dieser physikalischen Maßnahmen steigern.

  • Ist das organische Beschwerdebild psychosomatisch überlagert oder spielen zusätzlich psychische Ursachen eine Rolle: im schmerzfreien Intervall evtl. Behandlung mit psychotrop wirkenden Arzneipflanzen wie Johanniskraut, Passionsblumenkraut, Baldrianwurzel und Melissenblätter.

AnalgetikaUm das EndometrioseAnalgetikaEntstehen eines chron. Schmerzsyndroms als selbstständige Krankheit zu verhindern, sollten schmerztherapeutische Konzepte schon parallel oder direkt im Anschluss an die kurative Behandlung eingesetzt werden. Man muss sich an den WHO-Richtlinien für viszeralen Schmerz ausrichten:
  • Novaminsulfon am ehesten in Kombination mit Kanalmodulatoren (z. B. Flupirtin).

  • NSAID: Bei Endometriose und Adenomyosis wurde die Synthese von COX-2 im normalen Endometrium nachgewiesen, wobei Frauen mit Endometriose eine Überexpression aufweisen. Dies erklärt die hohen Konzentrationen in Endometrioseherden und im Douglassekret. Neben proliferationssteigernden Effekten verursachen spezielle Prostaglandine über Vasokonstriktion, Ischämie und Zellnekrose Krämpfe und Gewebeschmerzen. Nicht steroidale Antiphlogistika (Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac) hemmen unspezifisch die Cyclooxygenaseaktivität und reduzieren so die Prostaglandinsynthese. So erklärt sich der klinisch unterschiedliche Erfolg bei endometriosebedingten Unterbauchschmerzen.

  • COX-2-Hemmer: Blockieren die intrazelluläre COX-2 und haben weniger gastrointestinale NW. Sie sind bisher bei Endometriose nicht zugelassen und wurden wegen kardialer NW z. T. wieder vom Markt genommen.

Sollte sich durch diese Substanzen keine ausreichende Schmerzlinderung erzielen lassen, sind zusätzlich retardierte Opioide der WHO Stufen II und III einzusetzen. Begleitend zur medikamentösen Schmerztherapie sollten die Frauen in Coping-Seminaren Schmerzbewältigungsstrategien erlernen. Physikalische Maßnahmen wie Bäder und lokale Wärmeanwendungen sowie Entspannungsübungen sind eine sinnvolle Ergänzung des Behandlungskonzeptes. Wichtig ist, dass es der Pat. mit therapeutischer Hilfe zunehmend gelingt, den Schmerz nicht zum dominierenden Mittelpunkt ihres Lebens werden zu lassen.
Langzeitbehandlung
Bei rezidivierender und/oder progredienter Endometriose sind neben der operativen Therapie medikamentöse Maßnahmen eine Option. Da Rezidiv-OPs besonders in fortgeschrittenen Stadien technisch schwierig sind und sowohl mit dem Risiko der unvollständigen Entfernung als auch der intra- und postoperativen Komplikationen behaftet sind, ist die Indiakitonsstellung eine Kunst und konservative Behandllungsmöglichkeiten sind mit der Patientin zu diskutieren.
Als Richtschnur für die Praxis dient das in Abb. 13.8 dargestellte Vorgehen.

Endometriose und Sterilität

EpidemiologieDie monatliche EndometrioseSterilitätSterilitätEndometrioseFruchtbarkeitsrate eines gesunden Paares liegt bei 15–20 %. Bei nachgewiesener Endometriose fällt sie auf 2–10 %. Sterile Frauen haben in 25–50 % eine Endometriose und 30–50 % aller Frauen mit Endometriose haben auch Probleme mit der Fortpflanzung. Des Weiteren werden bei Endometriosepatientinnen erhöhte Abortraten berichtet.
PathophysiologieDer ursächliche Zusammenhang ist bis heute nicht geklärt. Man vermutet:
  • Störungen der Ovarfunktion

  • Paraentzündliche Veränderungen des Peritoneums

  • Immunologische Veränderungen

  • Douglas-Milieu mit veränderter Peritonealflüssigkeit bei Frauen mit Endometriose

  • Dodds, Miller und Friedman (1992) sowie Taketani, Kuo und Mizuno (1992) postulieren einen Einfluss der intraperitonealen Zytokine auf Spermatozoenmotilität und Spermatozoen-Oozyteninteraktion sowie ungünstige Effekte auf die Fertilität durch ihre Embryotoxizität.

Ob die beobachteten Veränderungen, die in Tab. 13.4 dargestellt sind, auf die Verhältnisse in vivo übertragbar sind, ist unklar; v. a. weil bei der Beurteilung dieser Daten zu berücksichtigen ist, dass die Fertilisierung der Eizelle nicht im Douglasraum, sondern in der Tube und im Milieu des Tubensekretes stattfindet. Unumstritten ist, dass bei höhergradigen Endometriosestadien die vermehrte Adhäsionsbildung und ausgedehnte Endometriome eine mechanische Beeinträchtigung der Fertilität und hier insbesondere der Tubenfunktion und der tuboovariellen Interaktion darstellen.

Bis heute ist unklar, ob reduzierte Fertilität und Endometriose in kausaler Beziehung zueinander stehen oder als Ausdruck einer noch nicht bekannten, zugrunde liegenden Störung nur assoziiert sind.

Studienlage

Die hysterosalpingoszintigrafisch nachgewiesene uterine Hyperperistaltik sowie eine Dysperistaltik bei Frauen mit Endometriose stören Spermien- und Eitransport (Leyendecker et al. 1996). Untersuchungen von Bühler (1998) konnten mittels Druck- und Flowmessung zeigen, dass wegen der bei Frauen mit Endometriose auffallend häufiger gefundenen hypoplastischen Tubenveränderungen bei der Hydropertubation zur Abklärung der Tubendurchgängigkeit höhere Perfusionsdrücke erforderlich sind. Aufgrund der Tubenwandstörung ist der Flow in der Tube gestört, was ebenfalls als Zeichen einer gestörten Tubenfunktion gewertet werden muss.

Auch eine reduzierte Qualität der Eizellen bei Endometriose kann Ursache der Sterilität sein, wie aus IVF-ET-Behandlung mit Spendereizellen hervorgeht (Pellicer et al. 1995). Hat die Spenderin eine Endometriose, so ergeben sich signifikant niedrigere Implantations- und Schwangerschaftsraten:

  • Waren beide (Spenderin und Empfängerin) frei von nachweisbarer Endometriose, so betrug die Implantationsrate 20,1 %, die Schwangerschaftsrate 61,4 %.

  • War nur bei der Empfängerin Endometriose bekannt, so lagen die Implantationsrate bei 20,8 % und die Schwangerschaftsrate bei 60,0 %.

  • War nur bei der Spenderin eine Endometriose bekannt, so reduzierten sich diese Zahlen auf 6,8 % bzw. 28,6 %.

Offensichtlich haben Endometriosepatientinnen ein hohes Risiko für Spontanaborte im ersten Trimenon. So wurden in retrospektiven Studien Abortraten von über 40 % berichtet, die durch medikamentöse oder chirurgische Endometriosebehandlungen in den Normalbereich von 6–10 % fielen (Olive, Franklin und Gratkins 1982). Andere Untersuchungen (Pittaway, Vernon und Fayez 1988) konnten diese Zusammenhänge nicht bestätigen. Weder Endometriose noch endokrine oder immunologische Störungen, sondern lediglich das Reproktionsgeschehen der Vergangenheit hatte einen signifikanten prädiktiven Wert.

DiagnostikEine im Rahmen der Sterilitätsdiagnostik zur Abklärung des Tubenfaktors diagnostizierte und bioptisch gesicherte geringgradige Endometriose ist primär nicht als Sterilitätsfaktor anzusehen wenn keine mechanischen Störungen der Tuben und der Ovarfunktion vorliegen und die Implantate nach makroskopischen und morphologischen Kriterien inaktiv erscheinen.
Therapeutische Strategie
  • Endokrine, immunologische oder andrologische Sterilitätsursachen gesichert: entsprechende Therapie.

  • Keine weiteren, die Fruchtbarkeit einschränkende Faktoren feststellbar: 6–12 Mon. unter den Standards des Zyklusmonitoring (Basaltemperaturkurve, Follikulometrie, endokrine Kontrolle in der Follikel- und Lutealphase, LH-Bestimmung) abwarten, bevor durch Antiöstrogene oder Gonadotropine die Follikelreifung stimuliert und die Ovulation gezielt ausgelöst werden.

  • Diagnose einer fortgeschrittenen Endometriose mit mechanischen Sterilitätsfaktoren: diagnostische Operation zum therapeutischen Eingriff erweitern bzw. bei irreparablem Tubenschaden oder Rezidiv Indikation zur In-vitro-Fertilisation und zum Embryotransfer (IVF-ET) stellen.

Das Management der Sterilitätspat., die unter einer chron. rezidivierenden Endometriose leidet, bleibt kontrovers. In schweren Fällen mit exzessiver Endometriose verursachen Organschaden und Adhäsionen eine mechanische Sterilität; bei geringer und mäßiggradiger Endometriose kann die Erkrankung mit funktioneller Sterilität assoziiert sein oder sie kann einen bedeutungslosen Nebenbefund darstellen.

Studienlage

Eine Cochrane-Analyse (Hughes, Fedorkow und Collins 2004) zeigte deutlich, dass die Suppression der Ovarfunktion bei minimaler und milder Endometriose die Infertilität nicht beeinflusst. Dies wurde auch durch prospektive randomisierte Studien gezeigt, die abwartendes Verhalten mit aktiver Medikation verglichen (Bianchi, Busacca und Agnoli 1999, Busacca, Somigliana und Bianchi 2001, Parazzini 1999).

Therapie bei minimaler Endometriose ohne mechanische FaktorenEine Metaanalyse von nicht randomisierten Studien über die operative Behandlung der rASRM Stadien I und II zeigt einen positiven Effekt der chirurgischen Interventionen auf die Fertilität. Unterschiede zwischen den verschiedenen Operationstechniken – Laserablation oder elektrochirurgisch oder Exzision (klassisch mikrochirurgisch oder endoskopisch) fanden sich nicht.

Studienlage

Nach einer prospektiv randomisierten Multizenterstudie aus Kanada (Marcoux, Maheux und Bérubé 1997) verbessert die Endometrioseoperation die Schwangerschaftsraten signifikant im Vergleich zur reinen diagnostischen Laparoskopie (31 % vs. 18 %), was aber von einer italienischen Arbeitsgruppe (Parazzini 1999) nicht belegt werden konnte (20 % vs. 22 %).

Therapie bei fortgeschrittener Endometriose mit mechanischen Faktoren
Operative Möglichkeit
  • Endoskopische Chirurgie: Resektion der Implantate und Zysten, Reproduktionsorgane mikrochirurgisch möglichst funktionsfähig wiederherstellen. Wird nur die endometriotische Zystenauskleidung mittels (Laser-)Koagulation denaturiert bzw. abladiert, unterbleibt die Zerstörung gesunden Ovargewebes. Standard ist aber die laparoskopische Zystektomie, die in geübten Händen die Ergebnisse nachfolgender IVF-ET-Behandlungen nicht neg. beeinflusst, auch wenn in 54 % der Fälle in der exzidierten Zystenwand eine, z. T. nicht unerhebliche Menge von Ovargewebe, nachweisbar ist.

  • Eine Alternative zur komplexen chirurgischen Intervention ist die transvaginale Punktion und Aspiration des Zysteninhalts. Sehr hohe Rezidivraten sowie gravierende Komplikationen wie ausgedehnte Adhäsionen und Ovarabzesse sprechen gegen diese Option.

Studienlage

Laut Garcia-Velasco et al. (2004) verbessert die laparoskopische Zystektomie die Ergebnisse einer nachfolgenden Therapie mit extrakorporaler Fertilisation nicht. Der Gonadotropinbedarf ist signifikant höher und die Estradiolspiegel am Tag der hCG-Gabe deutlich tiefer. Es gibt keine Unterschiede bezüglich der Zahl der gewonnenen, reifen Oozyten, der Implantations- und der Schwangerschaftsraten im Vergleich zu Patientinnen, bei denen die Endometriosezysten belassen wurden.

Gemäß deutscher Leitlinien wird eine operative Entfernung der Endometrioseherde vor Stimulationstherapien als sinnvoll erachtet. Da die ovarielle Reaktion bei Endometriose eingeschränkt ist, wird empfohlen, vor artifiziellen reproduktiven Techniken (ART) Ovarialendometriome zu entfernen. Gründe:

  • Schwierigkeiten bei der Punktion

  • Kontamination der Eizellen

  • Progression der Endometriose

  • Ruptur der Zysten

  • Infektionsrisiko

  • Okkulte Malignität

Andererseits reduziert der operative Eingriff die Follikelzahl und die ovarielle Reaktionsbereitschaft auf die Stimulation, sodass die Zahl der gewonnenen Eizellen abnimmt.

  • Bei unvollständigem oder insuffizientem chirurgischem Eingriff, liefert die assistierte Reproduktion die besten Chancen eine Schwangerschaft zu erzielen.

  • Die Behandlung mit GnRH-Analoga allein nach dem operativen Eingriff wegen Endometriose verbessert die Fertilitätschancen nicht.

Assistierte ReproduktionViele Publikationen zeigten, dass in IVF-Programmen Frauen mit Endometriose niedrigere Schwangerschaftsraten haben als Patientinnen mit Tubenfaktor allein. Aber es gibt große Datenbanken, aus denen hervorgeht, dass die Zusammenhänge nicht so eindeutig sind. Auch hier wird wieder das Problem der ungenügenden internationalen Kooperation deutlich.

Studienlage

Die Downregulation mit GnRH-Agonisten vor der Stimulationsphase in IVF-Protokollen verhindert den vorzeitigen LH-Gipfel, führt zu mehr Eizellen und verbessert die Schwangerschaftsraten im Vergleich zu Therapieprotokollen, bei denen kein GnRH-Agonist eingesetzt wurde (Rickes, Nickel und Kropf 2002, Surrey und Hornstein 2002). Auch wenn ältere Untersuchungen nicht eindeutig positive Effekte des ultralangen GnRH-A-Protokolls nachweisen konnten (Fabregues et al. 1998), konnte in einer Cochrane-Untersuchung gezeigt werden, dass der Einsatz von GnRH-Analoga 3–6 Monate vor Beginn der Stimulationstherapie bei Frauen mit Endometriose die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft um das Vierfache erhöht (Hughes, Fedorkow und Collins 2004, Somigliana et al. 2006).

Der positive Effekt der GnRH-Agonisten, die unabhängig vom Endometriosestadium bis zu 6 Monate lang vor einem IVF-Zyklus eingesetzt werden, muss im Einzelfall diskutiert werden. Speziell bei älteren Pat. kann die prolongierte Suppression keine sinnvolle Therapieoption sein, da nachfolgend die ovarielle Reserve reduziert und die Stimulation erschwert sein kann. Es gibt bisher keinen Konsens, wie lange im Ultralang-Protokoll die GnRH-Medikation durchzuführen ist. Die meisten bevorzugen 2–3 Mon., einige Zentren empfehlen wegen noch besserer Ergebnisse 6 Mon. Suppressionsdauer. Zusätzlich müssen das Alter der Patientin und die ovarielle Reserve berücksichtigt werden.
Rehabilitation, Nachsorge, RezidivprophylaxeBei schweren Verlaufsformen, nach ausgedehnten oder mehrfachen operativen Eingriffen und bei nicht ausreichendem Effekt ambulanter Behandlungsmaßnahmen kann die Verordnung einer Rehabilitationsmaßnahme notwendig sein.
Ziel solcher 3-bis 4-wöchigen Heilbehandlungen ist die Wiederherstellung eines körperlichen, seelischen und sozialen Wohlbefindens. Ein weiterer Aspekt ist die Auseinandersetzung mit der Erkrankung und ihrer Chronizität. Erlernen von Schmerzbewältigungsstrategien und die Erkenntnis, aktiv sich an der Therapie zu beteiligen sind weitere sinnvolle Ziele, die in Einrichtungen mit speziellen Endometriose-Rehabilitations-Programmen vermittelt werden. Selbsthilfegruppen in Wohnortnähe sind hilfreich und vermitteln entsprechende Adressen. Auch eine konsequente Badekur, v. a. die Anwendung einer Moorbadekur unter begleitenden psychotherapeutischen Maßnahmen kann hilfreich sein. Es ist dabei nicht relevant, ob der nachgewiesene positive Effekt nun primär an der physikalischen oder balneologischen Anwendung, an dem Milieuwechsel (Kurorteffekt), an dem geänderten Tagesablauf oder sonstigen mit wissenschaftlichen Methoden schwer fassbaren Ursachen liegt, entscheidend ist, dass den Patientinnen in einem hohen Prozentsatz geholfen werden kann.
Die Wirkmechanismen einer Bäderbehandlung mit Moorapplikationen sind vielschichtig:
  • Haut und Schleimhäute werden beeinflusst, indem die Quellfähigkeit und die Wasserstoffionenkonzentration zunehmen.

  • Huminsäuren und Lipide beeinflussen den Stoffwechsel, wirken entzündungshemmend durch Unterdrückung der Prostaglandinbildung und Förderung der Eiweißsynthese.

  • Hypophyse, Nebennierenrinde und Ovarien werden stimuliert – wahrscheinlich indirekt über eine verbesserte Durchblutung, denn eine direkte Hormonwirkung ist unwahrscheinlich, da die Konzentrationen, z. B. von Östrogenen, in deutschen Mooren extrem niedrig sind.

  • Moorteil- und Moorvollbäder haben eine thermische Wirkung, da die maximale Badetemperatur bis 42 °C erhöht werden kann.

  • Huminsäurevorstufen wandeln sich zu Huminsäuren um und geben dadurch Wärme frei, sodass Moor ein aggressiver Wärmeträger ist. Dies wirkt durchblutungsfördernd, krampflösend und entspannend, indem die Blutgefäße weit gestellt werden und der Tonus des sympathischen Nervensystems gedämpft wird.

Aufgrund dieser Wirkmechanismen wird verständlich, dass physikalische und balneologische Maßnahmen besonders die Beschwerden endometriosebedingter Folgeschäden (Narben, Verwachsungen, Durchblutungsstörungen) und Beschwerden nach operativer Endometriosebehandlung günstig beeinflussen können. Schwellung des Gewebes mit Wassereinlagerung und Begleitentzündung, Bildung von überschießendem Bindegewebe und Vernarbungen, schlechte Durchblutung mit Sauerstoffmangel im Gewebe und Störung des Prostaglandinstoffwechsels sowie psychosomatische Beschwerden, die aufgrund wiederholter vergeblicher klassischer Endometriosebehandlungen auftreten können, sind ein klarer Grund, solche Maßnahmen zu verordnen (Schweppe 1988).
Die notwendige Nachsorge sollte sich an den geklagten Beschwerden und Symptomen orientieren. Auch wenn Daten zum Nutzen einer weiterführenden Therapie fehlen, ist oft eine dauerhafte Betreuung der Pat. bis zur Menopause sinnvoll und notwendig. Eine wissenschaftlich fundierte Rezidivprophylaxe ist nicht möglich, solange die Ursache der Erkrankung unbekannt ist. Ernährung, Bewegung und Lebensstil sind Maßnahmen, um das Beschwerdebild aktiv günstig zu beeinflussen. Reduktion der periovulatorischen Östrogenspiegel und Verminderung der Menstruationsstärke und -frequenz z. B. durch Langzyklusanwendung oraler Kontrazeptiva sind empirisch basierte sinnvolle und nebenwirkungsarme Empfehlungen.
Diese auf die individuelle Situation der Patientin eingehenden Behandlungsprinzipien vermeiden einerseits operative und/oder medikamentöse Überbehandlungen und verlangen andererseits vom Therapeuten umfangreichen diagnostischen Aufwand und exakte Kenntnisse über die unterschiedlichen Wirkungsmechanismen der zur Verfügung stehenden Medikamente. Nur so ist es nach dem bisherigen Kenntnisstand möglich, Symptome und Folgeschäden dieser chronisch rezidivierenden Erkrankung frühzeitig zu erkennen, zu beseitigen oder möglichst effektiv zu lindern. Das multimodale Behandlungskonzept muss die Pat. mit einbeziehen und aktivieren, damit sie wieder ein aktives und erfülltes Leben führen kann.

Gutartige neoplastische Veränderungen des Uterus

Isabelle Himsl und Franz Edler von Koch

Tumorähnliche Veränderungen

EmbryogeneseWährend der 7. SSW differenziert sich das Gangsystem der weiblichen Geschlechtsorgane. Bei Abwesenheit von AMH, bildet sich der Ductus mesonephricusDuctus mesonephricus zurück und aus dem Ductus paramesonephricusDuctus paramesonephricus (Müller) entsteht die künftige Tuba uterina, der Uterus und der kraniale Abschnitt der Vagina. Die mediale Zwischenwand des fusionierten utervaginalen Kanals bildet sich am Ende des 3. Monats zurück. Die oberen ¾ der Vagina stammen vom Mesoderm und das untere Viertel vom Endoderm.
AnatomieDie CervixZervixAnatomie uteri mit ihrer mechanischen und immunologischen Barrierefunktion weist mit der Transitionalzone den Übergang zwischen dem Plattenepithel der Ektozervix und dem Zylinderepithel der Endozervix auf. Die Cervix uteri ragt in das kraniale Vaginaldrittel. Das Ostium cervicale externum wird im klinischen Sprachgebrauch als äußerer Muttermund bezeichnet, der nach vaginal reichende Anteil der Zervix wird als PortioPortio uteri bezeichnet. Das Corpus uteri besteht aus dem Endometrium mit dem Stratum funktionale aus Zylinderepithel und dem Stratum basale sowie dem Myometrium aus glatter Muskulatur und dem Serosaüberzug aus Peritoneum viszerale.
Das endokrin rezeptive Endometrium und das zervikale Epithel unterliegen dem Einfluss von Steroidhormonen (Tab. 13.5):
  • Pränatal reicht das Zylinderepithel durch den Einfluss der plazentaren Steroidhormone bis an den äußeren Muttermund bzw. auf die Ektozervix.

  • In der Prämenarche zieht sich das Zylinderepithel in den Zervikalkanal zurück. Das Endometrium stellt sich strichförmig dar.

  • Zwischen der Menarche und der Menopause ist der Höhenstand der Grenze zwischen beiden Epithelien vom Zyklus, von einer Schwangerschaft und von der Einnahme von Ovulationshemmern abhängig. Das Stratum funktionale blutet zyklisch ab.

  • In der Postmenopause findet man die Grenze des Zylinderepithels wieder hoch im Zervikalkanal. Das Endometrium stellt sich strichförmig dar.

Erscheint das Zervixdrüsenfeld vor dem äußeren Muttermund, imponiert es als samtrotes, kontaktempfindliches Areal, das als Ektopie bezeichnet wird.

Ovula Nabothi
Es Ovula Nabothihandelt sich um erbsengroße bis kirschgroße Schleimhautretentionszysten, die dadurch entstehen, dass vaginales Plattenepithel über Drüsenausführungsgänge der Zervix wächst. Diese Retentionszysten sind asymptomatisch und haben keinen Krankheitswert. Im Rahmen der Spekulumuntersuchung fallen sie als kleine zystisch, glasige Erhabenheit im Bereich der Ektozervix auf. Eine Therapie ist grundsätzlich nicht erforderlich.
Behçet-Syndrom
Systemische Erkr. Behçet-Syndrommit unter anderem schmerzhafter Aphthenbildung im Bereich der Vulva, Vagina einschließlich Portio möglich. Eine lokale bzw. meist systemische immunsuppressive sowie symptomatische Therapie wird empfohlen.
Erosia vera
Eine Erosia veraErosia vera findet man meist postmenopausal nach mechanischer Reizung, z. B. durch permanente Pessareinlage bei konservativer Deszensustherapie. Die Therapie besteht in der Reizausschaltung und topischer Applikation einer estriolhaltigen Salbe.
Leukoplakie
Unter LeukoplakieLeukoplakie versteht man ein fest haftendes weißes Areal, das durch einen hyperkeratotischen Bezirk des Plattenepithels bedingt ist. Die Diagnose wird bei der Spekulumuntersuchung gestellt. Die Leukoplakie gilt als abnormer, nicht spezifischer Befund IFCPC Nomenklatur der Cervix uteri (Rio de Janeiro 2011) und ist damit abklärungswürdig, hierzu wird eine kolposkopisch gezielte Probeexzision zur histologischen Abklärung empfohlen.
Zervixpapillome
Die ZervixPapillomDiagnose wird im Rahmen der Spekulumuntersuchung erhoben. Papillome haben eine zottenförmige Oberflächenstruktur und kommen eher solitär vor. Papillome haben keinen Krankheitswert und können sowohl im Bereich der Zervix als auch vaginal und vulvär auftreten.
Condylomata acuminata der Zervix
Epitheliale ZervixCondylomata acuminataCondylomata acuminataZervixNeubildung der Portio, die vom Plattenepithel ausgeht und Folge einer Low-risk-HPV-Infektion (humaner Papillomavirus) ist, meist Typ 6 oder 11. Üblicherweise liegt keine spezifische Symptomatik vor, allenfalls ein vermehrter zervikaler Fluor. Kondylome können sowohl im Bereich der Zervix als auch vaginal und vulvär auftreten.
DiagnostikDie Diagnose wird im Rahmen der Spekulumuntersuchung erhoben. Zum Ausschluss einer prämalignen, dysplastischen Veränderung sollte eine kolposkopische Diagnostik durchgeführt werden.
  • Kondylome sind beetartige, hahnenkammartig erhabene schmerzlose Warzen mit feinzottiger Papillenbildung, einzeln bis multipel auftretend. Als therapeutische Optionen gelten:

  • Die Laservaporisation: Das betroffene Areal wird punktuell oder flächig unter Mitnahme einer ausreichenden Randzone bis zur Basis der Kondylome destruiert.

  • Eine topische, immunologische Therapie mit Podophyllotoxin-Creme oder Imiquimod-Creme ist möglich.

  • Zur Rezidivprophylaxe wird ggf. eine Mitbehandlung des Partners und frühzeitiges Erkennen und Behandeln des Rezidivs sowie Benutzung von Kondomen empfohlen, nach aktueller Datenlage schützt die Benutzung von Kondomen nicht absolut vor einer HPV-Infektion.

DifferenzialdiagnosenCondylomata lata (Lues Stadium II), Zervixdysplasie, Zervixkarzinom.

Verletzungen und Narben

Emmet-Riss
Diese zervikale Emmet-RissVerletzung kann intrapartal entstehen und kann postpartal zu zyklusunabhängigem klarem zervikalem Fluor-Abgang führen. Eine Therapieindikation besteht nur bei großen Bereichen von ektropionierter Zervixschleimhaut, die rezidivierend blutet. Die Therapie besteht dann in einer Emmet-Plastik mit Exzision der ektropionierten Schleimhaut und Naht der Zervix oder lokaler Laserdestruktion der Schleimhaut.
Zervikalstenose
Eine symptomatische ZervikalstenoseZervikalstenose kann selten postoperativ nach Konisation entstehen. Die Therapie der Wahl besteht in der Dilatation mit Hegar-Stiften und ggf. dem Einnähen eines Fehling-Röhrchens über einige Wochen. Im Senium kann eine atrophiebedingte Zervikalstenose ohne Krankheitswert vorliegen.

Fehlbildungen des Uterus

Agenesie
Eine doppelseitige AgenesieUterusAgenesie der Müller-Gänge mit einem vollständigen Fehlen aller aus diesen Gängen hervorgehenden Organe kommt selten vor. Die einseitige Agenesie eines Müller-Ganges führt zum Bild eines Uterus unicornis. Eine gleichseitige Nieren- und/oder Ovarialagenesie kann vorliegen.
Aplasie
Bei einer AplasieUterusAplasie ist das entsprechende Organ angelegt aber nicht entwickelt. Ist der Uterus rudimentär, d. h. nur als solider Strang angelegt (Uterus bicornis rudimentarius solidus), so besteht immer auch eine Aplasie der Scheide (Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom). Bei diesen Patientinnen gehen von den beiden soliden Uterushörnern normal entwickelte Tuben und Ovarien ab. Die Erkrankung kann mit anderen Fehlbildungen, z. B. der ableitenden Harnwege (Nierenaplasie, Hufeisenniere, Doppelureter), assoziiert sein.
Atresie
Bei den AtresienUterusAtresie handelt es sich um relativ seltene stenosierende Veränderungen im Bereich der aus den Müller-Gängen hervorgegangenen Organe. Diese Fehlbildungen sind nicht vererbte, sondern intra- oder extrauterin erworbene Verschlüsse von Scheide, Zervix und/oder Uterus (Atresia vaginae, cervicis und uteri). Bei normaler Gonadenfunktion weisen die Patientinnen einen normalen weiblichen Habitus auf und fallen durch eine primäre Amenorrhö bzw. Schwierigkeiten bei der Kohabitation auf. Bei einem Verschluss der Scheide und normaler Uterusanlage kommt es nach der Menarche zur Ausbildung einer Hämatometra und/oder eines Hämatokolpos. Diese Retentionstumoren können beachtliche Größe erlangen. Die Patientinnen klagen in den meisten Fällen über starke, teils zyklische Unterbauchbeschwerden. Die Diagnostik wird mit der klinischen und palpatorischen Untersuchung sowie sonografisch, ggf. laparoskopisch geführt.
Symmetrische Doppelfehlbildung
FormenDie symmetrischen Doppelfehlbildungen sind bedingt durch ein ganz oder teilweises Ausbleiben der Verschmelzung der beiden Müller-Gänge, die sich dabei zum Teil nicht öffnen. Folgende Formen sind möglich:
  • Uterus didelphys: 2 UteriUterus didelphys, 2 Zervices und evtl. 2 Scheiden

  • Uterus bicornis bicollis: 2 Uterus bicornis bicollisUteri mit Verschmelzung der medialen Wand, 2 Zervices, selten 2 Scheiden

  • Uterus bicornis unicollis: 2 Corpus uteri mit einer Uterus bicornis unicollisZervix

  • Asymmetrischer Uterus bicornis: rudimentäres, Endometrium enthaltendes Nebenhorn hat keinen Anschluss an die Vagina

  • Uterus septus/subseptus: sagittales, Uterus septusintrakavitäres Septum

  • Uterus arcuatus: breiterUterus arcuatus, in das Kavum vorwölbender Fundus

DiagnostikDie Diagnostik erfolgt klinisch, palpatorisch sowie sonografisch, hysteroskopisch und laparoskopisch. Symmetrische Doppelfehlbidlungen können Ursache für eine primäre Sterilität, habituelle Aborte und Frühgeburtsneigung sein. Bei Doppelbildungen oder Septen des Uterus finden sich relativ häufig Lageanomalien des Fetus. Gynäkologische Beschwerden entstehen nur, wenn funktionsfähiges Endometrium angelegt ist, ohne mit der Vagina in Verbindung zu stehen. Eine sorgfältige urologische Diagnostik ist angezeigt, da bei allen Fehlbildungen der Scheide und des Uterus gleichzeitig Fehlbildungen der Nieren und der ableitenden Harnwege bestehen können.
TherapieHysteroskopische Septumresektion mit monopolarer Schlinge und ggf. gleichzeitige Laparoskopie zur Diagnostik und Therapie einer Perforation des Uterus.
Metroplastik:
  • OP nach Strassmann: Die beiden Hälften des Uterus bicornis werden nach Spaltung des vorhandenen medianen Septums vereinigt. Die Schwangerschaftsrate wird deutlich verbessert und das Risiko eines Aborts reduziert.

  • Technik nach Jones (Uterus bicornis).

  • Technik nach Bret-Palmer: Längsinzision über die Uterusvorder- und Hinterwand mit Durchtrennen der beiden verbleibenden Septen. Ggf. Einlegen eines Intrauterinpessars postoperativ zur Verhinderung von Adhäsionen.

Asymmetrische Doppelfehlbildung
ÄtiologieDie asymmetrischen Doppelfehlbildungen entstehen dadurch, dass ein Müller-Gang unterentwickelt oder rudimentär mit angedeuteter Kavumdoppelbildung oder Atresie eines Uterushornes verbleibt. Eine gleichseitige Nieren- und/oder Ovarialagenesie kann vorliegen.
KlinikDysmenorrhö. Im Rahmen der gynäkologischen und sonografischen Untersuchung fallen eine Hämatometra sowie ggf. eine Hämatosalpinx auf.
TherapieBei den asymmetrischen Doppelfehlbildungen des Uterus wird das rudimentäre Horn sofern es Beschwerden verursacht, operativ entfernt.

Uterus myomatosus

DefinitionBenigne, solitär oder Uterus myomatosusmultipel auftretende leiomyomatöse Raumforderungen des Myometriums.
Epidemiologie15–20 % aller Frauen sind Myomträgerinnen, der Altersgipfel liegt bei 35–55 J. Hinsichtlich der Prävalenz gibt es deutliche ethnische Unterschiede (gehäuftes Auftreten bei Schwarzafrikanerinnen).
ÄtiologieDas Wachstum der Myome ist an die Funktion der Ovarien gebunden. Es gibt keine Uterusmyome bei Kindern und keine Neuentstehung von Myomen in der Postmenopause ohne Hormonsubstitution. Ihre Entstehung ist multifaktoriell. Genetische Faktoren und eine hormonale Dysregulation sind die wichtigsten Ursachen. In höchstens 0,1 % aller Myome findet sich histologisch ein Sarkom. Man nimmt an, dass es sich dabei nicht um eine sarkomatöse Umwandlung eines Myoms, sondern um einen primär malignen Prozess handelt.
KlinikDie Symptomatik wird durch Größe, Lage und Anzahl der Myome im Uterus bestimmt. Die in Tab. 13.6 beschriebenen Myome können einzeln oder kombiniert vorkommen. Darunter kann der Uterus wie ein sogenannter „Kartoffelsack-Uterus“ imponieren oder die Ausmaße eines graviden Uterus, bis über den Nabel hinausreichend, annehmen.
  • 15–20 % der Frauen mit Uterusmyomen sind asymptomatisch.

  • 40–50 % der Frauen mit Myomen leiden unter Blutungsstörungen (Hypermenorrhö, Menorrhagie, Metrorrhagie) mit und ohne Blutungsanämie. Blutungsstörungen treten insbesondere bei submukösen aber auch intramuralen Myomen auf.

  • Häufig werden Kohabitationsschmerzen, Rückenschmerzen oder ein Druckgefühl auf die Blase mit vermehrtem Harndrang angegeben.

  • In graviditate kann es zu habituellen Aborten, Nidationsstörungen und Kolliquationsnekrosen kommen. Ein Uterus myomatosus kann intrapartal bei zervixnaher Lokalisation und erheblicher Größe ein mechanisches Geburtshindernis darstellen. Postpartal können Myome aufgrund der unzureichenden myometranen Kontraktionsfähigkeit die Ursache für atone Nachblutungen sein.

Das im Wochenbett oder bei Torquierung stielgedrehter Myome kann durch Kolliquationsnekrose und sekundäre Keimbesiedelung eine reaktive Unterbauchperitonitis oder Blutung unter die Myomkapsel mit Schmerzen, Fieber und Entzündungswerterhöhungen entstehen.

Diagnostik
  • Anamnestisch berichten Betroffene von Blutungsstörungen, Miktionsstörungen, Stuhlunregelmäßigkeiten oder Rückenschmerzen.

  • Bei der bimanuellen gynäkologischen Untersuchung kann der Uterus insgesamt vergrößert oder mehrknollig verändert sein.

  • Vaginale- und abdominale Sonografie zur Darstellung von Lokalisation, Größe sowie Morphologie und Vaskularisation der Myome.

TherapieindikationGrundsätzlich ist die Diagnose eines Uterus myomatosus keine Therapieindikation. Die Therapie richtet sich nach dem klinischen Beschwerdebild, dem Alter der Pat., dem Kinderwunsch und der Wachstumsdynamik der Myome:
  • Prämenopausale Pat. mit Kinderwunsch: Uteruserhaltende Myomenukleation großer Myome kann diskutiert werden, wenn der Uterus myomatosus nach Ausschluss anderer Ursachen als Ursache der Sterilität infrage kommt.

  • Perimenopausale Pat.: Therapieindikation zurückhaltend stellen, da sich Myome nach Eintritt der Menopause regressiv verändern können und somit die Beschwerdesymptomatik rückläufig sein kann.

Konservative TherapieEine medikamentöse Therapie mit Progesteron-Rezeptor- Antagonisten ist möglich. Ulipristalacetat 5 mg/d ist als medikamentöse Therapie bis zu 12 Mon. zugelassen und wies in den PEARL I-III Studien eine signifikante Reduktion der Hypermenorrhö, der Anämie und der Myomvolumina nach.
Operative TherapieBei Hb-wirksamer Hypermenorrhö, Dysmenorrhö, zunehmenden Schmerzen, rascher Wachstumstendenz, sehr großen Myomen, unklaren Befunden und sonst nicht zu erklärender Sterilität.
Uteruserhaltendes Vorgehen: Dieses Vorgehen ist bei prämenopausalen Pat. und v. a. bei Kinderwunsch indiziert. Der operative Zugang wird durch die Myomlokalisation definiert:
  • Submuköse Myome: Abtragung durch Resektionshysteroskopie. Intraoperativ wird das Cavum uteri durch eine Spüllösung entfaltet und das submuköse bzw. intrakavitäre Myom mit einer Schlinge abgetragen. Cave: Perforationsgefahr mit Verletzung benachbarter Organe und Peritonitisrisiko sowie Überwässerungssyndrom (sog. TUR-Syndrom) bei langer Hysteroskopiedauer oder zu hohem Flüssigkeitsdruck und Verwendung von monopolarer Resektionstechnik (Hochfrequenz-Spüllösung).

  • Subseröse und gestielte Myome: Enukleation mittels Laparoskopie und Morcellement oder Laparotomie.

  • Intramurale Myome: Enukleation mittels Laparoskopie und Morcellement oder Laparotomie mit anschließender Wundadaptation durch extra-/intrakorporale Nähte.

Die Entscheidung für oder gegen ein minimal-invasives Vorgehen wird nach klinischen Befunden (Lage, Größe, Anzahl) und der individuellen Anamnese (Voroperationen, Kinderwunsch, Blutungsrisiko) getroffen.
Inzwischen sehen einige Autoren das Morcellement von Myomen infolge der Möglichkeit eines des präoperativ fehldiagnostizierten Sarkoms kritisch. Hierzu hat auch eine Warnung der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zu diesem Thema beigetragen, deren Inhalt von den europäischen Fachgesellschaften jedoch nicht geteilt wird.
Die präopertive Abklärung und Indikationsstellung mit Anamnese (Myomwachstum), Sonografie mit Doppler (typische Myome zeigen schalenförmige randständige Gefäße und meist geringe Binnenvaskularisation) und eventuell zusätzlicher weiterer Bildgebung bei unklaren Befunden (MRT) spielt jedenfalls eine entscheidende Rolle. Die finale Indikationsstellung nach Vorliegen aller Befunde sollte stets durch den Operateur selbst erfolgen. Ggf. kann eine Vorstellung in einem Tumorboard eines Genitalkrebszentrums sinnvoll sein.
Hysterektomie: Dabei handelt es sich um eine definitive Therapie des Uterus myomatosus. Die Hysterektomie kann grundsätzlich vaginal, laparoskopisch(-assistiert) oder abdominal erfolgen. Bei sehr großem und unbeweglichem Uterus myomatosus ist ein abdominales Vorgehen sinnvoll. Ein Erhalt der Zervix ist bei ausgedehnten Myombefunden aufgrund des Rezidiv- und Residualrisikos kritisch zu bewerten.
Myomembolisation: Im Rahmen der interventionell radiologischen MyomembolisationMyomeEmbolisation werden über einen arteriellen Gefäßzugang im Leistenbereich über einen Katheter Mikropartikel als Embolisat an das Myom herantransportiert, wodurch es im Verlauf durch lokale Ischämie zu einer anhaltenden Größenreduktion des Myoms kommen kann. Diese Methode eignet sich v. a. für Pat. mit wenigen Myomen < 5 cm, die im KM-MRT eine adäquate Perfusion aufweisen und einen Organerhalt wünschen. Es werden Ansprechraten von 80–94 % mit einem deutlichen Verlust der durch die Myome verursachten Symptome und eine Größenreduktion der Myome von 48–70 % angegeben.

Da derzeit wenig Langzeitdaten für das Outcome und die Fertilität nach Myomembolisation vorliegen, ist diese Therapiemethode bei Frauen mit Kinderwunsch kontraindiziert.

MRT-fokussierte Ultraschalltechnik MRgFUS: Bei diesem neueren Therapieverfahren wird – nicht invasiv – unter MRT Kontrolle hochenergetischer Ultraschall im Myomgewebe gebündelt und das Zielgewebe bis zu 80 °C erwärmt. Myomzellen werden somit thermisch alteriert und abgebaut.
PrognoseNach uteruserhaltender operativer Therapie besteht ein Rezidivrisiko von etwa 15 %. Nach sehr ausgedehnten uteruserhaltenden Myomoperationen bzw. Kavumeröffnung sollte aufgrund des Rupturrisikos eine großzügige Indikationsstellung zur primären Sectio bei nachfolgender Gravidität erfolgen. Hierzu sollte die Patientin präoperativ aufgeklärt werden.

Polypen

Zervixpolypen
DefinitionLokale, ZervixPolypenbenigne Hyperplasie der Zervixschleimhaut durch Proliferation des zervikalen Zylinderepithels bis in die Ektozervix.
KlinikVielfach bleiben Zervixpolypen asymptomatisch, Schleimabgang und zyklusunabhängige Schmier-, Kontakt- oder Postmenopausenblutungen können auftreten.
DiagnostikBei der Spekulumuntersuchung zeigen sich im Bereich des Zervikalkanals ein oder mehrere rote, rundlich ovale weiche, kontaktblutende teilweise ulzerierte Raumforderungen, die im Muttermund sichtbar sein können oder an ihrem Stiel aus dem Muttermund heraushängen. Da der Ursprung des Polypen hinsichtlich Zervikalkanal oder Endometrium im Rahmen der Spekulumuntersuchung nicht eindeutig geklärt werden kann, sollten eine Hysteroskopie und eine In-toto-Entfernung durch fraktionierte Abrasio erfolgen.
Differenzialdiagnosen
  • Submuköse Myome in statu nascendi, die meist größer und derber sind und mit wehenartigen Unterbauchschmerzen einhergehen. Zur Dignitätsbeurteilung Exzision erforderlich.

  • Sonderform in graviditate ist der Deziduapolyp, eine polypöse Raumforderung der Schleimhaut in der Schwangerschaft, die zu Schmierblutungen in graviditate führen kann. In graviditate sollte aufgrund des Risikos einer Frühgeburt oder aszendierender Infektionen eine Resektion nur bei ausgeprägter Symptomatik erfolgen.

Endometriumpolypen
Lokale benigne Proliferation des Endometriums. EndometriumpolypenEndometriumPolypenPolypenEndometrium kommen bei etwa 10 % der Frauen in der Peri- und Postmenopause vor. Meist treten sie einzeln auf, manchmal auch in der Mehrzahl.

In etwa 1 % der Fälle findet man in einem Endometriumpolypen ein Karzinom.

Einteilung
  • Hyperplastische Polypen: stammen von der Basalis ab, die auf Östrogene, nicht aber auf Progesteron sensitiv ist; histologisch zeigen die Drüsen eine Hyperplasie

  • Atrophische Polypen: meist in der Postmenopause, durch atrophisches, oft zystisches Drüsenepithel gekennzeichnet

  • Funktionelle Polypen: selten, folgen den zyklusabhängigen Veränderungen des Endometriums

KlinikAnamnestisch werden perimenopausale Blutungsstörungen bzw. postmenopausale Blutungen berichtet. Gestielte Endometriumpolypen, die bis in den Zervikalkanal reichen, können zu ähnlichen Symptomen wie Zervixpolypen führen.
DiagnostikIn der Vaginalsonografie lassen sich intrakavitäre, teils inhomogene Raumforderungen nachweisen. Lediglich in den Zervikalkanal reichende Polypen können in der Spekulumuntersuchung dargestellt werden. Zur Dignitätsbeurteilung ist grundsätzlich eine histologische Sicherung empfohlen.
TherapieEine Hysteroskopie mit fraktionierter Abrasio ist indiziert.
Endometriumhyperplasie
Lokale EndometriumHyperplasieProliferation des Endometriums
  • Endometriumhyperplasie ohne Atypie: kann konservativ mit Gestagengabe behandelt werden. Das Progressionsrisiko liegt unter 1 %

  • Endometriumhyperplasie mit Atypie: hat ein hohes Entartungsrisiko von bis zu 28 % bzw. eine hohe Rate an synchronen Karzinomen von bis zu 52 %, daher sollte eine Hysterektomie durchgeführt werden.

Entzündliche Veränderungen

Endometritis, Endomyometritis
ÄtiologieDie EndometritisEndometritis kann postoperativ nach Abrasio, nach Abortkürettage oder im Wochenbett auftreten.
KlinikMeno-/Metrorrhagien, Zwischenblutungen, Schmierblutungen sowie Unterbauchschmerzen, Fieber und Entzündungswerterhöhung.
Therapie
  • Fremdkörper (IUD) entfernen.

  • Antibiotische Therapie zunächst i. v. mit einem Penicillinderivat ggf. in Kombination mit Metronidazol.

  • Postpartal zusätzlich Oxytocin i. v.

  • Zusätzlich kann eine Abrasio bei V. a. Plazentarest oder Pyometra notwendig sein.

Zervizitis
KlinikOft verläuft eine ZervizitisZervizitis sowohl in der Schwangerschaft als auch außerhalb einer Schwangerschaft asymptomatisch. Eine vermehrte zervikale Fluorbildung oder abnorme Blutungen können wegweisend sein.
DiagnostikIm Rahmen der Spekulumdiagnostik mit und ohne Kolposkopie sollte eine zytologische, mikrobiologische und HPV-Diagnostik erfolgen. Zusätzlich Nativ-Präparatentnahme und pH-Metrie.
Therapie
  • Außerhalb der Schwangerschaft Therapie nur bei Symptomen und Vorliegen pathogener Keime notwendig: Resistenz- und erregergerechte antimykotische bzw. antibiotische topische oder systemische Therapie (Tab. 13.7).

  • In der Schwangerschaft ist bereits eine asymptomatische Zervizitis eine Therapieindikation, da sie das Risiko für Zervixinsuffizienz, vorzeitige Wehentätigkeit und Frühgeburtlichkeit erhöht: Resistenz- und erregergerechte antimykotische bzw. antibiotische, vorzugsweise topische oder systemische Therapie unter Beachtung der in der Schwangerschaft zulässigen Medikation (Tab. 13.8).

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    Partnerbehandlung.

Bösartige neoplastische Veränderungen des Uterus

Christian Dannecker

Zervixkarzinom

Epidemiologie
Das ZervixkarzinomZervixkarzinomZervixkarzinomEpidemiologie ist weltweit der dritthäufigste maligne Tumor der Frau mit über 500.000 Neuerkr. pro Jahr. Weltweit sterben etwa 265.000 Frauen am Zervixkarzinom (überwiegend in Entwicklungsländern; Abb. 13.9). Die Inzidenz variiert zwischen 4,4 (westliches Asien) und 43 (Ostafrika) pro 100.000 Frauen (Abb. 13.10).
Für Deutschland gelten folgende epidemiologische Basisdaten aus dem Jahr 2012 (RKI 2016):
  • Standardisierte Erkrankungsrate 9,3

  • Inzidenz 4.640 Neuerkr. pro Jahr

  • Mortalität: 1.617 Todesfälle pro Jahr

  • Relative 5-Jahres-Überlebensrate 68 %

Ätiologie und Risikofaktoren
Die Risikofaktoren für das ZervixkarzinomRisikofaktorenZervixkarzinom sind dieselben wie für die Entstehung einer zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) oder eines Adenocarcinoma in situ (ACIS), den Vorstufen des invasiven Karzinoms. Die persistierende zervikale Infektion mit dem humanen Papillomvirus (HPV) gilt als notwendige Voraussetzung für die Entstehung eines invasiven Zervixkarzinoms und seiner Vorstufen (Tab. 13.9). Die Assoziation zwischen HPV-Infektion und Zervixkarzinom ist so stark, dass sämtliche unten genannten sozialen, sexuellen und sozioökonomischen Kovariablen von ihr abhängen und keine unabhängigen Risikofaktoren darstellen.

In der wissenschaftlichen Literatur werden folgende Risikofaktoren für das Zervixkarzinom angeführt (Luhn et al. 2013, Moreno et al. 2002): frühe Kohabitarche, Status nach STD (Chlamydien, Herpes simplex), hohe Promiskuität bzw. Sexualkontakte mit promisken Partnern, Rauchen, Multiparität, Immundefizienz und die Langzeitanwendung oraler Kontrazeptiva.

Infektion mit HPVHPV Zervixkarzinomhumanes PapillomavirusHumanes PapillomavirusZervixkarzinomist ein DNA-Virus mit etwa 7.900 Basenparen (Abb. 13.11). Derzeit werden über 200 verschiedene Typen unterschieden, wovon nur einige wenige High-risk-Typen mit der Entstehung des Zervixkarzinoms assoziiert sind (Tab. 13.9). Das HPV-Genom kodiert für sieben early (E) proteins (Genregulation, Zellzyklustransformation) und zwei late (L) proteins (für die Virushülle). Für die maligne Transformation (Immortalisierung) sind die Proteine E6 und E7 von größter Bedeutung.
  • Die Prävalenz der HPV-Infektion korreliert mit der Zahl der Sexualpartner und liegt bei 4–20 %. Sie steigt nach Aufnahme der sexuellen Aktivität rasch an, ist bei den 20- bis 25-Jährigen am höchsten und sinkt bis zum Alter von etwa 35–40 J. auf ein Plateau (Cuzick et al. 2006). Etwa 60–80 % aller Frauen sind bis zum 50. Lj. zu irgendeinem Zeitpunkt HPV positiv.

  • Die meisten HPV-Infektionen sind transient, 80–90 % aller HPV-Infektionen heilen spontan binnen 5 J. aus. Bei Jugendlichen beträgt die durchschnittliche Eliminationszeit einer neu diagnostizieren HPV-Infektion etwa 13 Mon. Da die HPV-Infektion nur zu einem sehr geringen Prozentsatz zur Entwicklung eines invasiven Karzinoms führt, sind genetische, immunologische und andere Faktoren (s. o.) von zusätzlicher Bedeutung.

  • Folgende Verläufe nach HPV-Infektion lassen sich unterscheiden:

    • Asymptomatische latente Infektion

    • Aktive Infektion: HPV-Replikation ohne Integration der Virus-DNA in das Wirtsgenom (Basalzelle der Portio uteri), führt z. B. zu Condylomata acuminata, CIN1.

    • Neoplastische Transformation: nach Integration der Virus-DNA (high risk) in das Wirtsgenom

Zervikale intraepitheliale Neoplasie und Adenokarzinom in situ (ACIS)Fast alle Zervixkarzinome entwickeln sich Zervikale intraepitheliale NeoplasieAdenokarzinom in situaus Präkanzerosen: das Plattenepithelkarzinom aus den zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN 1–3), das Adenokarzinom aus dem Adenocarcinoma in situ. Die Inzidenz der Präkanzerosen hat in Westeuropa und in den USA in den letzten 20 Jahren zugenommen. In Deutschland liegt die Inzidenz für CIN2/3 etwa 20-fach über der des invasiven Karzinoms.
Unbehandelt entwickelt sich eine CIN1 in nur 11 % zu einer CIN3 (Carcinoma in situ), bzw. in 1 % in ein invasives Karzinom. Die spontane Regressionsrate liegt bei ca. 60 %. Bei der CIN2 wird in 40 % eine Spontanremission beobachtet. Die CIN3 entwickelt sich dagegen zeitabhängig in 30–70 % der Fälle zu einem invasiven Karzinom (Ostor 1993).
Histopathologie und Stadieneinteilung
Tumorklassifikation nach der WHODie ZervixkarzinomStadieneinteilungTypisierung des Tumors erfolgt nach der jeweils aktuellen Klassifikation der WHO. Die meisten der invasiven Zervixkarzinome sind Plattenepithelkarzinome (~80 %) und Adenokarzinome (~5–20 %). Andere Tumorentitäten (neuroendokrin, klarzellig, serös-papillär) sind selten.
StadieneinteilungErfolgt nach FIGO (Tab. 13.10) und/oder UICC (2010; Tab. 13.11). Idealerweise werden beide Klassifikationen angeführt. Die Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms erfolgt nach FIGO allein aufgrund klinischer Kriterien und wird auch durch die OP-Befunde (etwa Lymphknotenbefall) nachträglich nicht verändert. Dabei dürfen zur Festlegung des Stadiums folgende diagnostische Techniken verwendet werden: gynäkologische Untersuchung, Zytologie, Biopsie, Konisation, Histologie, intravenöses Pyelogramm, Rekto- und Zystoskopie, Röntgenthorax und ein Ultraschall der Skalenuslymphknoten. Es ist bekannt, dass das FIGO-System häufig zu einer Über- oder Unterschätzung des Stadiums führt, da insbesondere der Lymphknotenstatus präoperativ nicht mit Sicherheit vorhergesagt werden kann. Die FIGO-Empfehlungen können deshalb für Länder, die über eine medizinische Infrastruktur verfügen, welche moderne bildgebende, interventionelle und operative Verfahren ermöglicht, nicht als ausreichend angesehen werden. Aus diesem Grund sollten stets auch der vaginale Ultraschall, der Nierenultraschall und ab FIGO-Stadium IB2 auch ein Becken-MRT (ggf. auch CT, wenn MRT nicht möglich) durchgeführt werden. Dies ermöglicht eine präzisere Festlegung der lokoregionären Tumorausbreitung. Zur Beurteilung einer extrapelvinen Tumorausbreitung sollte ab Stadium IB2 zusätzlich auch ein CT-Thorax/Abdomen durchgeführt werden. Letztlich soll die Therapieentscheidung auf dem histologisch gesicherten Tumorstadium erfolgen. Dies gelingt nur über ein operatives Staging oder über interventionelle Diagnostik (z. B. CT-gesteuerte Punktionen von Lymphknoten oder Metastasten; DKG und DGGG 2014).
Screening
ZytologieDie ZervixkarzinomScreeningKrebsfrüherkennungsuntersuchung ist seit 1971 in Deutschland Bestandteil des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenkassen (1991 auf die neuen Bundesländer ausgedehnt). Es handelt sich um ein Zytologie-basiertes Screening. Methodisch kann sowohl die konventionelle Zytologie (sog. Pap-Test) als auch ein dünnschichtzytologisches Verfahren Anwendung finden, wobei es keinen Beleg dafür gibt, dass sich die beiden Verfahren bezüglich der Testgenauigkeit für CIN2+ unterscheiden. Der zytologische Befund wird in Deutschland nach der Münchner Nomenklatur III für gynäkologische Zytodiagnostik (2014) eingeteilt (Tab. 13.12). International finden sich die WHO-Klassifikation und die revidierte nordamerikanische Bethesda-Nomenklatur. Dabei lässt sich die Münchner Nomenklatur III gut in die internationale Nomenklatur übersetzen.
Die Sensitivität der konventionellen Zytologie liegt nach einer Metaanalyse bei nur 51 % (95 % CI, 0,37–0,66) bei einer Spezifität von 98 % (95 % CI, 0.98–0.99). Demnach übersieht der (einmalige) zytologische Abstrich etwa 50 % aller Dysplasien bzw. Zervixkarzinome. Abstrichentnahmefehler (Nicht-Erfassen suspekter Areale; fehlende Endozervikalzellen) und Fehler beim Ausstreichen und Fixieren des Abstrichs sind jedoch häufige Gründe für falsch negative Befunde.

Krebsfrüherkennungs-Richtlinien

Nach den aktuellen „Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Früherkennung von Krebserkrankungen (Krebsfrüherkennungs-Richtlinien)“ sollen allen Frauen ab dem Alter von 20 J. jährlich folgende Maßnahmen angeboten werden:

  • Gezielte Anamnese

  • Spiegeleinstellung der Portio

  • Entnahme von Untersuchungsmaterial von der Portio-Oberfläche und aus dem Zervikalkanal, in der Regel mit Hilfe von Spatel (Portio-Oberfläche) und Bürste (Zervikalkanal)

  • Fixierung des Untersuchungsmaterials für die zytologische Untersuchung

  • Bimanuelle gynäkologische Untersuchung

  • Befundmitteilung (auch zur Zytologie) mit anschließender diesbezüglicher Beratung

HPV-TestDerzeit gibt es mehrere HPV-TestverfahrenHumanes PapillomavirusTestverfahrenZervixkarzinomHPV-Screening, welche für den Einsatz eines primären HPV-Screenings infrage kommen könnten. HPV-Tests verfügen im Vergleich zur Zytologie über eine höhere Sensitivität und eine niedrigere Spezifität. Im Ergebnis könnten organisierte Screening-Programme (3–5-jährige Intervalle) unter Einbeziehung der HPV-Testung die Inzidenz des Zervixkarzinoms weiter senken (Ronco et al. 2014).
  • Indikationen: Ein HPV-Test kann in folgenden Szenarien angewendet werden: im primären Screening (allein oder in Kombination mit dem zytologischen Abstrich), sekundär als Triagemethode zur Abklärung unklarer zytologischer Befunde (Pap IIg/p, IIIg/e/x/p) und zur Kontrolle nach Therapie einer CIN (6 Mon. und 12 Mon. nach CIN-Therapie).

  • Primäres Screening: Der Gemeinsame Bundesausschuss bereitet die Einführung eines organisierten Früherkennungsprogramms auf Gebärmutterhalskrebs unter Berücksichtigung der Vorgaben des Krebsfrüherkennungs- und -registergesetzes (KFRG) vor. Dabei sollte in der ursprünglichen Beschlusslage vom März 2015 ein HPV-basiertes Screening in 5-jährigen Intervallen für Frauen ab dem Alter von 30 Jahren für Deutschland evaluiert werden. Dieser Beschluss wurde nach sehr kontroversen Diskussionen im September 2016 geändert: Ziel ist die Einführung eines kombinierten Screenings (Zytologie und HPV-Test) in 3-jährigen Intervallen für Frauen ab 35 Jahren unter Beibehaltung des jährlichen zytologischen Screenings für Frauen unter 35 Jahren. Die Autoren der S3-Leitlinie „Prävention des Zervixkarzinoms“, die zum Zeitpunkt der Verfassung des Kapitels in der sog. Konsultationsfassung vorlag (AWMF-Registernummer 015/027OL), empfehlen bei Frauen ab 30 J. ein organisiertes Screening mittels alleinigem HPV-Test (Intervall 3–5 Jahre) oder mittels Zytologie alle 2 J., wobei ein HPV-basiertes Screening bevorzugt werden soll und eine Ko-Testung (Zytologie und HPV-Test) eigentlich nicht erfolgen sollte. Bei Frauen unter 30 soll kein HPV-basiertes Screening durchgeführt werden. Hier soll ein organisiertes Zytologie-basiertes Screening in 2-jährigen Intervallen durchgeführt werden. Dabei sollte das Screening erst ab 25 J. durchgeführt werden, weil es bei Frauen < 25 J. keine Hinweise dafür gibt, dass der Nutzen den Schaden eines organisierten Screenings überwiegt.

  • Therapiekontrolle: Die Therapie der CIN führt meist zur Elimination von HPV und stellt somit ein kausales Therapieverfahren dar, da das kausale Agens beseitigt wird. Die besondere Bedeutung eines neg. HPV-Tests nach einer CIN-Therapie liegt in dem hohen neg. Vorhersagewert: Ein neg. HPV-Test nach CIN Therapie schließt eine CIN-Persistenz bzw. ein CIN-Rezidiv mit hoher Wahrscheinlichkeit aus. Dies gilt auch im Status nach inkompletter Resektion (befallene Schnittränder). Die Sensitivität des HPV-Nachweises hinsichtlich der Entdeckung einer persistierenden oder rezidivierenden CIN ist sehr hoch. Die Kombination aus Zytologie und postoperativem HPV-Test führt zu einer Steigerung der Sicherheit. Der HPV-Test kann einen Beitrag dazu leisten, sowohl Über- als auch Untertherapie nach erfolgter CIN-Therapie zu vermeiden. In der S3-Leitlinie „Prävention des Zervixkarzinoms“ wird eine Kontrolle (HPV + Zytologie) nach Therapie einer Zervixkarzinomvorstufe (CIN, ACIS) nach 6 und 12 Monaten empfohlen.

KolposkopieDie KolposkopieZervixkarzinomKolposkopie dient der differenzialdiagnostischen Abklärung auffälliger zytologischer Abstriche (oder persistierender HPV-Infektionen), der Verlaufskontrolle bei CIN (insbesondere auch während der Schwangerschaft) und der präoperativen Abklärung bei CIN oder bei Verdacht auf ein (mikro-)invasives Zervixkarzinom. Zudem sollte eine Konisation unter kolposkopischer Sicht durchgeführt werden. Als Screeningmethode eignet sich die Kolposkopie nicht.
Abklärung auffälliger zytologischer Befunde: Die Indikation zur Konisation sollte nicht allein aufgrund des zytologischen Befundes gestellt werden, da dies in mehr als 10 % der Fälle eine Überbehandlung bedeuten würde. Eine Kolposkopie mit gezielten Knipsbiopsien und gegebenenfalls endozervikaler Kürettage sollte differenzialdiagnostisch vorgeschaltet werden, um neben der Diagnosesicherung die Lokalisation und Größe der CIN für die Therapieplanung zu bestimmen. Da in 2–5 % der Fälle mit Pap IVa schon ein invasives Zervixkarzinom vorliegt, kann durch eine kolposkopisch gezielte Biopsie meist die Diagnose gestellt und eine Konisation vermieden werden.
Eine Indikation für eine Kolposkopie besteht:
  • Ab Pap IIID-2

  • Bei IIg/p, IIIg/e/x/p und IIID1, wenn HPV (high risk)+ oder p16/Ki67+

  • Bei wiederholtem IIID1

  • Bei HPV16/18-Nachweis

Therapie der zervikalen intraepithelialen Neoplasie
Bei Zervikale intraepitheliale NeoplasieTherapieden Therapiemodalitäten lassen sich Exzisionsmethoden von den lokal destruierenden Methoden unterscheiden (Tab. 13.13). Grundsätzlich ist eine Exzision einem destruierenden Verfahren vorzuziehen, da nur sie eine komplette histologische Aufarbeitung ermöglicht und somit die höchstmögliche Sicherheit erlaubt.
Für lokal destruierende Methoden gelten folgende Voraussetzungen:
  • Übereinstimmung der Befunde (Zytologie, Kolposkopie, Knipsbiopsien)

  • Ausschluss eines (mikro-)invasiven Karzinoms

  • Kein Hinweis auf eine glanduläre Läsion (ACIS)

  • Kolposkopisch volle Einsehbarkeit der Transformationszone und der Läsion

  • Alter der Patientin nicht höher als 50 Jahre

Der Therapieerfolg der aufgeführten destruierenden und Exzisionsmethoden ist mit 85–95 % hoch. Die Heilungsraten nach Konisation im Gesunden (freie Schnittränder) liegen bei bis zu 99 % (Reich et al. 2001). Zwischen den Behandlungsmodalitäten besteht kein signifikanter Unterschied (Mitchell et al. 1998). Die LEEP (Loop electrosurgical excision procedure = Hochfrequenz-Schlingenkonisation) gilt als Standard für die Therapie der CIN. Die Komplikationsrate ist insbesondere im Vergleich zur klassischen Messerkonisation niedriger (Blutung: 1 % versus 9 %). Alle Exzisionstechniken erhöhen das Risiko der Frühgeburtlichkeit in nachfolgenden Schwangerschaften.
Vorgehen bei CIN 1Bei histologisch gesicherter CIN1 (kolposkopisch kontrollierte Knipsbiopsie des auffälligsten Areals) sind spontane Rückbildungen in etwa 55 % der Fälle zu erwarten, davon über die Hälfte innerhalb eines Jahres (Holowaty et al. 1999). Ein expektatives Vorgehen mit zytologischen und kolposkopischen Kontrollen alle 6 Mon. ist indiziert. Eine Therapie erfolgt bei Persistenz des Befundes in der Regel frühestens nach 2 J., bei Progression entsprechend früher.
Vorgehen bei CIN 2Spontanremissionen sind in bis zu 40 % zu erwarten. Ein expektatives Vorgehen mit bis sechsmonatigen Kontrollen ist deshalb auch hier empfohlen. Die Therapie sollte bei Persistenz nach 24 Mon. erfolgen.
Vorgehen bei CIN 3Bei CIN3 sind Spontanremissionen zwar noch immer in 10–32 % der Fälle möglich, in 14–75 % der Fälle entwickelt sich die Läsion zeitabhängig zu einem invasiven Karzinom. Aus diesem Grund ist eine sofortige Therapie indiziert (Ausnahme: Schwangerschaft).
Konisation nicht im GesundenInZervikale intraepitheliale NeoplasieKonisation nicht im Gesunden bis zu 25 % erfolgt die Konisation nicht oder nur fraglich im Gesunden (positive Absetzungsränder). Risikofaktoren für eine non-in-sano-Resektion sind CIN3, große Läsionen und ein endozervikaler (Mit-)Befall (eher bei postmenopausalen Frauen). Eine sofortige Rekonisation ist in der Regel nicht indiziert, weil in > 80 % der Fälle trotz positiver Absetzungsränder keine Dysplasie mehr nachweisbar ist.
  • Bei einer CIN1 am Absetzungsrand ist in 0–5 % mit einem Rezidiv bzw. einer Persistenz zu rechnen.

  • Bei einer CIN3 am Absetzungsrand ist in 20–25 % mit einem Rezidiv zu rechnen, bei Befall des endozerivkalen Rands steigt das Risiko auf bis zu 30 %. Am höchsten ist das Risiko, wenn sowohl vaginaler wie auch endozervikaler Rand mit CIN3 befallen sind (Reich et al. 2002).

Bei den Kontrolluntersuchungen am zervikalen Absetzungsrand sind ein hoher endozervikaler Abstrich (Exfoliativzytologie) und eine endozervikale Kürettage indiziert. Bestätigt sich hier der Verdacht auf eine CIN2/3, sollte eine Rekonisiation erfolgen. Ein HPV-Test ist in der Nachsorge nach Konisation von besonderer Bedeutung, da ein negativer HPV-Test das Vorliegen einer CIN auch im Status nach (fraglich) inkompletter Resektion sehr unwahrscheinlich macht.
Follow-upNach Therapie einer CIN erfolgt für 2 J. eine Kontrolluntersuchung alle 6 Mon. (Zytologie, Kolposkopie, HPV-Test).

Schwangerschaft und CIN

Während Zervikale intraepitheliale NeoplasieSchwangerschafteiner Schwangerschaft ist die Indikation zur Konisation restriktiv zu stellen, weil sie – insbesondere im zweiten und dritten Trimenon – mit einer hohen Komplikationsrate und Gefährdung der Schwangerschaft assoziiert ist. Bei Vorliegen einer auffälligen Zytologie ist eine kolposkopische Abklärung (ggf. mit Knipsbiopsie) indiziert. Die Untersuchung dient dem Ausschluss eines (mikro-)invasiven Karzinoms. Bei histologisch bestätigter CIN3 sollten diese Untersuchungen in dreimonatigen Abständen bis zum Ende der Schwangerschaft erfolgen. Eine Therapie erfolgt in der Regel 2–3 Monate nach der Entbindung nach erneuter Diagnostik.

Therapie des Adenocarcinoma in situ (AIS)
Das Adenocarcinoma in situAdenocarcinoma in situTherapie wird zytologisch in nur etwa 50 % der Fälle auffällig und ist im typischen Fall ein Zufallsbefund nach Knipsbiopsie, endozervikaler Kürettage oder Konisation. Es ist bei Diagnosestellung in diesen Fällen bereits in bis zu 20 % mit einem invasiven Adenkarzinom assoziiert (Wolf et al. 1996).
Konservative TherapieWegen der klinisch und kolposkopisch unklaren differenzialdiagnostischen Kriterien für ein AIS problematisch. Die Läsion kann hoch im Zervikalkanal lokalisiert sein und kann tiefe Schichten der endozervikalen Drüsen betreffen. Von besonderer Bedeutung ist aber, dass ein diskontinuierliches Ausbreitungsmuster nicht selten ist (im Gegensatz zur per continuitatem wachsenden CIN). Dies hat zur Folge, dass man sich auch bei freien Resektionsrändern nach einer Konisation nicht auf das Vorliegen einer vollständigen Entfernung der Läsion verlassen kann.
Bei zytologischem Verdacht auf ein AIS sollte zunächst eine endozervikale Kürettage durchgeführt werden. Bei unklarem Ergebnis sollte eine diagnostische Konisation (hoch) durchgeführt werden.
Operative TherapieBei gesichertem ACIS ist die einfache Hysterektomie die Therapie der Wahl. Bei nicht abgeschlossener Familienplanung ist die Konisation bei freien Resektionsrändern vertretbar. Das erhöhte Risiko für das Vorliegen eines invasiven Karzinoms bzw. für eine Persistenz einer ACIS muss mit der Patientin besprochen werden. In bis zu einem Drittel der Fälle mit Konisation wegen ACIS und negativem Absetzungsrand fanden sich in dem Hysterektomiepräparat noch präinvasive Herde und in 14 % der Fälle sogar ein invasives Adenokarzinom. Bei positivem Absetzungsrand betrug die Rate persistierender präinvasiver Herde fast 60 %.
Ein organerhaltendes Vorgehen setzt also freie Schnittränder voraus. Eine engmaschige Nachsorge in dreimonatigen Abständen ist erforderlich und umfasst folgende Maßnahmen: Zytologie (hoher endozervikaler brush), HPV-Test, Kolposkopie und endozervikale Kurettage. Bei sämtlich unauffälligen Untersuchungen ist das Risiko für ein invasives Adenokarzinom gering.
Therapie des Zervixkarzinoms
Die primäre Therapie des ZervixkarzinomsZervixkarzinomTherapie erfolgt stadienbezogen. Therapeutische Optionen umfassen Operation, Radiotherapie und Chemotherapie. Dabei können die Methoden auch simultan oder sequentiell kombiniert werden (z. B. simultane Radiochemotherapie nach primärer Operation). Grundsätzlich gilt, dass die radikale Hysterektomie im Vergleich zur primären Radiotherapie, etwa für das Stadium IB und IIa, hinsichtlich der Überlebensraten als gleichwertig angesehen werden kann (Landoni et al. 1997). Die OP allein bietet jedoch den Vorteil eines vollständigen histopathologischen Stagings und einer posttherapeutisch leichteren Überwachbarkeit des kleinen Beckens. Zudem ist nach OP die Beeinträchtigung der vita sexualis eher geringer als nach primärer Strahlentherapie, häufiger sind dagegen Blasenentleerungsstörungen (15 %), Beinlymphödeme und Lymphozelenbidlungen (je 6 %). Proktitiden sind nach primärerer Strahlentherapie häufiger (bis 8 %). Kleinere Tumoren bei Patientinnen mit gutem Allgemeinzustand wird man deshalb eher operieren, fortgeschrittenere Stadien eher primär der Radiotherapie (ggf. kombiniert mit Chemotherapie) zuführen.
Ein wichtiger Grundsatz der leitliniengerechten Therapie des Zervixkarzinoms ist, dass möglichst unimodal therapiert werden sollte, um die posttherapeutische Morbidität möglichst gering zu halten. Dies bedeutet, dass eine Kombination aus Operation (radikale Hysterektomie) und adjuvanter Radio(-chemo)-therapie möglichst vermieden werden sollte, weil ein Nutzen für die Kombination der Therapie (Operation + Radio[-chemo]-therapie) versus alleiniger Radio(-chemo)-therapie nicht belegt ist, die Morbidität durch die Kombination jedoch ansteigen würde. Demnach sollte auf die Durchführung einer radikalen Hysterektomie verzichtet werden, wenn nach adäquatem Staging (Bildgebung, pelvine und ggf. paraaortale Lymphonodektomie), ersichtlich würde, dass nach einer radikalen Hysterektomie eine adjuvante Radio(-chemo)-therapie indiziert wäre.
Operative Therapie: allgemeine AspekteEine perioperative Thrombose- und Antibiotikaprophylaxe ist indiziert. Die Beurteilung der speziellen Operabilität und die Beurteilung der Radikalität des Eingriffs werden zuerst festgelegt und ggf. intraoperativ je nach Befund variiert. Ein operatives Staging der pelvinen und ggf. auch der paraortalen Lymphknotenregion ist leitliniengerecht vor der Entscheidung über die Therapieoption (primäre Operation oder primäre Strahlentherapie) indiziert. Dieses Staging sollte in der Regel per Laparoskopie durchgeführt werden. Eine Laparotomie kann abhängig von Patientenfaktoren und der Expertise des operierenden Teams notwendig sein (Committee on Practice Bulletins-Gynecology 2002, Hertel et al. 2002). Hat man sich nach operativem Staging für eine OP entschieden, erfolgt zunächst die Festlegung der operativen Grenzen und nachfolgend die Auswahl der dafür notwendigen Operationsmethode. Ebenso wie beim operativen Staging spielen auch in dieser Frage patienten- und operteursbedingte Faktoren eine Rolle. Eine radikale Hysterektomie kann über einen vaginalen, laparoskopischen (ggf. mit Unterstützung eines Telemanipulators [daVinci®]) oder offenen Zugangsweg realisiert werden. Grundsätzlich gilt, dass bei allen operativen Techniken hinsichtlich der onkologischen Sicherheit dieselben Kriterien gelten müssen. Kritisch für jede operative Technik ist es, dass die festgelegten Resektionsgrenzen auch tatsächlich erreicht werden (Piver-Klassifikation) und dass die (Langzeit-)Morbidität möglichst gering bleibt. Teils dauerhafte Nerven- und Lymphbahnschäden sind Hauptfolgen radikaler Hysterektomien. Hier scheinen laparoskopische Techniken Vorteile zu bieten.
Radikale HysterektomieDie OP ZervixkarzinomHysterektomie, radikalenach Wertheim umfasst die Entfernung des Uterus, der Parametrien und einer Scheidenmanschette (oberer Scheidenanteil) und Parakolpium. Bei postmenopausalen Frauen erfolgt meist auch die Adnexektomie. Bei prämenopausalen Frauen kann die extrapelvine, spannungsfreie Fixierung der Adnexe (Klipmarkierung!) in bis zu 50 % der Fälle eine radiogene Kastration bei indizierter adjuvanter Radiotherapie verhindern (Ishii et al. 2001).
Die KlassifikationPiver-Klassifikation nach Piver unterscheidet fünf Grade der Radikalität der Hysterektomie (Piver, Rutledge und Smith 1974).
  • Piver I: extrafasziale Hysterektomie ohne nennenswerte Mobilisierung der Ureteren.

  • Piver II (modifiziert-radikale Hysterektomie): Absetzen der A. uterina an der Überkreuzung des Ureters. Absetzen der Ligg. uterosacralia und cardinalia in etwa auf halben Weg zum Kreuzbein bzw. zur Beckenwand. Resektion des oberen Vaginaldrittels. Präparation der Ureteren ohne Herauslösen aus dem Lig. pubovesicale.

  • Piver III („klassische“ radikale Hysterektomie) Absetzen der A. uterina am Ursprung (A. iliaca interna o. A. vesicalis sup.). Absetzen der Ligg. uterosacralia und cardinalia nahe an ihren Ursprüngen (Os sacrum, Beckenwand). Resektion der oberen Vaginaldrittels (bis Vaginalhälfte). Präparation der Ureteren bis zur Einmündung in die Blase unter Schonung eines kleinen lateralen Anteil des Lig. pubovesicale.

  • Piver IV (erweiterte radikale Hysterektomie): komplettes Herauslösen des Ureters aus dem Lig. pubovesicale, Resektion der A. vesicalis superior, Resektion von bis zu ¾ der Vagina.

  • Piver V: Resektion von Teilen der Blase und des distalen Ureters mit Ureterneuimplantation.

Fertilitätserhaltende Operation (radikale Trachelektomie mit pelviner Lymphonodektomie)Die radikale Trachelektomie ZervixkarzinomTrachelektomie, radikaleTrachelektomie, radikaleumfasst die Entfernung der Zervix uteri, einer kleinen Scheidenmanschette und parakolpanen und parazervikalen Gewebes und das Legen einer Zerklage. Auch diese OP sollte nur nach einem operativen Lymphknoten-Staging erfolgen. Bei bestehendem Kinderwunsch ist dieses Vorgehen eine Alternative zur radikalen Hysterektomie und bietet nach den derzeit vorliegenden Daten eine der radikalen Hysterektomie vergleichbare onkologische Sicherheit. Folgende Kriterien sollten erfüllt sein: kein Adenokarzinom, Tumorgröße < 2 cm, keine Hämangiosis, keine ausgeprägte Lymphangiosis, Restzervixlänge nach (in-sano!) Konisation ≥ 1 cm, kein Lymphknotenbefall. Die radikale Trachelektomie ist demnach in der Regel auf die Stadien IA2/IB1 beschränkt (Covens et al. 1999, Dargent et al. 2000).
LymphonodektomieDieZervixkarzinomLymphonodektomie Lymphonodektomie wird zum Zweck eines präzisen Stagings der Hysterektomie vorangestellt. Für die pelvine Lymphonodektomie hat die FIGO bereits 1967 eine Mindestzahl von 20 entfernten Lymphknoten gefordert. Die LNE erfolgt systematisch; ein „sampling“ ist nicht ausreichend. In erfahrenen Händen belegen Studien vergleichbare Rezidiv- bzw. Überlebensrate bei laparoskopischer bzw. offen-chirurgischer LNE (Li et al. 2007).
  • Die pelvine Lymphonodektomie (Meigs) umfasst die Entfernung des Lymphknotengewebes um die Vasa iliaca communica, externa und interna sowie im Bereich der obturatorischen Logen und präsakral.

  • Die paraaortale Lymphonodektomie umfasst die Entfernung des Lymphknotengewebes entlang der Vena Cava und der Aorta bis in Höhe des Unterrandes der V. renalis.

  • Die Sentinellymphonodektomie ist beim Zervixkarzinom zwar noch kein Standardverfahren, kann jedoch bei strenger Indikationsstellung und vorzugsweise unter Studienbedingungen angewandt werden. Für eine Sensitivität > 90 % bei einem neg. Vorhersagewert von 99 %, die über derjenigen von CT, MRT und des PET-CT liegt (Altgassen et al. 2008) müssen folgende Kriterien erfüllt sein:

    • Präoperativ beidseitige Darstellungen mittels Szintigrafie

    • Intraoperative beidseitige Darstellung Patentblau und radioaktivem Tracer

    • Primärtumor kleiner als zwei Zentimeter ohne Risikofaktoren (L1, V1)

    • Entfernung aller (prä- und intraoperativ) dargestellter Sentinellymphknoten

Radiotherapie und RadiochemotherapieEine Radiotherapie des ZervixkarzinomsZervixkarzinomStrahlentherapieStrahlentherapieZervixkarzinom kann primär (mit kurativer Zielsetzung) oder adjuvant (nach erfolgter operativer Therapie) erfolgen. Oft wird sie simultan als Radiochemotherapie durchgeführt. Hinsichtlich der Applikationsart der Strahlendosis wird die perkutane Strahlentherapie (Teletherapie) von der transvaginalen Brachytherapie unterschieden. Dabei ist die Brachytherapie wichtiger Bestandteil der Primärtherapie des Zervixkarzinoms. Bei der Radiotherapie werden zur Schonung des umliegenden Gewebes moderne Techniken (z. B. IMRT = intensitätsmodulierte Radiotherapie) verwendet. Die Strahlentherapie erfolgt fraktioniert mit Einzeldosen von 1,8–2 Gy (5 x/Wo.) bis zu der erwünschten Gesamtdosis, die je nach Indikation und Lokalisation zwischen 45–60 Gy liegt (bei der Kombination aus perkutaner Strahlentherapie und Brachytherapie werden äquivalente Dosen von sogar 85–90 Gy erreicht).
  • Primäre radioonkologische Therapie: Eine Strahlentherapie des Zervixkarzinoms ist prinzipiell in jedem Stadium als primäre Therapie möglich, obschon keine prospektiv randomisierten Studien existieren, welche eine primäre operative Therapie mit einer primären Radio(-chemo)-therapie verglichen haben. Zur stadienabhängigen Indikationsstellung primäre OP versus primäre Strahlentherapie s. u. (stadienbezogene Therapie). Wurde die Indikation zur primären Radiotherapie gestellt, soll diese leitliniengerecht ab Stadium IB2 in Kombination mit einer cisplatinbasierten Chemotherapie erfolgen, weil für die simultane Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie ein verbessertes Gesamtüberleben gezeigt wurde (Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration 2008, Peters et al. 2000). Gleiches gilt für die adjuvante Radiotherapie.

  • Adjuvante radioonkologische Therapie: Postoperativ ist eine Indikation zur adjuvanten Strahlentherapie bei Vorliegen einer der folgenden Situationen gegeben (S3-Leitlinie): histologisch gesicherte Lymphknotenmetastasen pelvin (pN1), R1, simultan mehrere (≥ 3) Risikofaktoren, L1, V1, tiefe Stromainvasion, Tumorgröße > 4 cm, Grading G3 (nur wenn 2 weitere Risikofaktoren vorliegen). Eine Indikation kann auf individueller Entscheidungsgrundlage auch vorliegen, wenn nur 1–2 Risikofaktoren (L1, V1, tiefe Stromainvasion, Tumorgröße > 4 cm) bestehen.

ChemotherapieEine ChemotherapieZervixkarzinomChemotherapieChemotherapieZervixkarzinom kann neoadjuvant, simultan mit einer Radiotherapie als Radiochemotherapie (in der Primärtherapie oder als adjuvante Therapie), als zusätzliche adjuvante Therapie (nach abgeschlossener Primärtherapie) oder in der palliativen Situation eingesetzt werden.
  • Durch eine neoadjuvante Chemotherapie konnte bisher für die Stadien IB1 bis IIA keine Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt werden, sodass die neoadjuvante Chemotherapie bei der Therapie des Zervixkarzinoms keinen wesentlichen Stellenwert hat (Kim et al. 2013). In speziellen Situationen kann über eine neoadjuvante Chemotherapie dennoch gesprochen werden, wenn präoperativ bereits klar ist, dass eine adjuvante Chemotherapie indiziert sein wird (Tumor größer als 4 cm, Verdacht auf positive Lymphknoten, Vorliegen mehrerer Risikofaktoren [L1, V1, G3]).

  • Radiochemotherapie: In der Kombination mit einer Strahlentherapie ist eine Chemotherapie (als Radiochemotherapie) fester Bestandteil der Therapie des Zervixkarzinoms (siehe oben).

  • Der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie nach abgeschlossener Primärbehandlung ist nicht belegt. Entsprechend sollten derartige Therapien nur unter Studienbedingungen durchgeführt werden.

  • Die Indikation zur Chemotherapie in der Palliativsituation (disseminierte oder nicht mehr operable einzelne Metastasen) richtet sich nach Kriterien der Lebensqualitätsverbesserung der Patientin und sollte stets individuell mit der betroffenen Patientin besprochen werden.

Studienlage

Studien zum Vergleich Best supportive care versus Chemotherapie liegen nicht vor. Die höchsten Ansprechraten wurden für cisplatinhaltige Therapien gezeigt, bei insgesamt dennoch geringen Remissionsraten und einem mittleren Überleben von nur 9–12 Mon. Kombinationstherapien haben im Vergleich zu Monotherapien ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil (Neutropenien, Thrombozytopenien, Infektionen, renale Dysfunktion, Neuropathie). Immerhin konnte für die Kombination Cisplatin mit Topotecan ein geringer absoluter Überlebensvorteil gezeigt werden. Cisplatin (50 mg/m2) in Kombination mit Paclitaxel (175 mg/m2) in dreiwöchigen Intervallen scheint jedoch äquieffektiv bei besserer Verträglichkeit zu sein. Eine weitere Lebenszeitverlängerung von knapp 4 Mon. (13,3 vs 17 Mon.) in der First-line Chemotherapie konnte durch die Hinzunahme von Bevacizumab zu Cisplatin/Paclitaxel oder Topotecan/Paclitaxel gezeigt werden. Aus diesem Grund wird in der Palliativsituation in der First-line-Situation zunehmend die Kombination aus Cisplatin/Paclitaxel + Bevacizumab indiziert (Long et al. 2005, Tewari et al. 2014).

Stadienbezogene TherapieDie Empfehlungen orientieren sich an der S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des ZervixkarzinomsZervixkarzinomstadiengerechte Therapie. Für die folgenden Ausführungen gelten folgende Merkmale als Risikofaktoren: L1, V1, G3, N1, tiefe Stromainvasion (>50 %) und Tumorgröße ab 4 cm. In den Stadien IA1 bis IIA2 sollte nach einem operativen Lymphknotenstaging bei histologisch positiven Lymphknoten auf eine Hysterektomie verzichtet werden (→ Abbruch der Operation und Vorbereitung einer primären Radio[-chemo]-therapie). Makroskopisch tumorbefallene pelvine und/oder paraaortale Lymphknoten sollten stets vor einer Radio(-chemo)-therapie entfernt werden.
FIGO-Stadium IA1 mit bis zu einem Risikofaktor: In der Regel gilt in diesem Stadium die Konisation im Gesunden ausreichend. Alternativ kann auch eine einfache Hysterektomie (vaginal oder abdominal) erfolgen. Ein Lymphknotenstaging ist aufgrund der sehr niedrigen Rate positiver Lymphknoten nicht indiziert. Ob bei Nachweis von Lymphgefäßeinbrüchen (L1) in jedem Fall eine abdominale Hysterektomie (mit diagnostischer pelviner Lymphonodektomie) indiziert ist, oder ob auch hier die alleinige Konisation im Gesunden ausreicht, ist umstritten.
FIGO-Stadium IA1 mit zwei Risikofaktoren und IA2 mit bis zu einem Risikofaktor: Der Nodalstatus ist zunächst durch ein operatives Staging zu erheben. Bei negativen Lymphknoten erfolgt nach abgeschlossener Familienplanung die einfache Hysterektomie. Bei bestehendem Kinderwunsch kann nach entsprechender Risikoaufklärung auch die einfache Konisation ausreichen oder auch eine radikale Trachealektomie durchgeführt werden. Nach abgeschlossener Familienplanung sollte dann sekundär die Hysterektomie besprochen werden.
FIGO-Stadium IA2 mit mindestens zwei Risikofaktoren: Zuerst wird der Nodalstatus über ein operatives Staging erhoben. Bei negativen Lymphknoten erfolgt dann die radikale Hysterektomie (Piver II). Bei fertilitätserhaltender Operation nach operativem Lymphknotenstaging ist unklar, ob die radikale Trachelektomie (= die zusätzliche Entfernung der Parametrien) einer Konisation hinsichtlich der onkologischen Sicherheit tatsächlich überlegen ist.
FIGO-Stadium IB1, IIA1: Zuerst erfolgt ein Lymphknotenstaging. Die Rate positiver Lymphknoten beträgt in diesen Stadien bereits 10–30 %. Bei negativen Lymphknoten erfolgt die radikale Hysterektomie (Piver II) mit tumorfreiem Resektionsrand der Scheidenmanschette. Bei Kinderwunsch und Tumoren unter 2 cm ohne Risikofaktoren kann eine Trachelektomie durchgeführt werden (die sekundäre Hysterektomie sollte dann nach Abschluss der Familienplanung erfolgen). Bestehen Kontraindikationen gegen eine operative Therapie, kann sehr wahrscheinlich mit gleichen onkologischen Erfolgsraten auch eine primäre Radiochemotherapie durchgeführt werden.
FIGO-Stadium IB2, IIA2 und IIB: Zuerst erfolgt ein Lymphknotenstaging (auch zur Festlegung des zu bestrahlenden Gebiets v. a. auch paraortal). Bei negativen Lymphknoten kann eine radikale Hysterektomie (Piver III) unter Mitnahme einer ausreichend großen Scheidenmanschette (tumorfrei) durchgeführt werden. Bei klinischem Befall der Parametrien wird jedoch in der Regel die primäre Radiochemotherapie als bevorzugte Therapieoption durchgeführt, weil viele Patientinnen nach einer Operation dennoch eine adjuvante Radiochemotherapie erhalten würden und eine multimodale Therapie vermieden werden sollte (s. o.).
FIGO-Stadium III: Dies ist grundsätzlich die Domäne der primären Radio- oder Radiochemotherapie. Allerdings kann eine Staging-Laparoskopie oder -Laparotomie vorgenommen werden, insbesondere um die Lymphknotenmetastasierung festzustellen, die der wichtigste Prognosefaktor beim Zervixkarzinom ist (Committee on Practice Bulletins-Gynecology 2002).
FIGO-Stadium Iva: Wird das Stadium lediglich durch den isolierten Befall von Blase oder Darm definiert, ist die Resektion des Tumors durch eine Exenteration möglich. Gegebenenfalls ist postoperativ eine adjuvante Radiochemotherapie sinnvoll. Bei Ausdehnung des Primärtumors an die Beckenwand, oder bei ausgedehnter Lymphknotenmetastasierung ist die primäre Radiochemotherapie indiziert. Gelegentlich kann eine neoadjuvante Chemotherapie, etwa bei Befall nur des proximalen Parametriums, die Operabilität verbessern.
FIGO-Stadium IVb: Bei hämatogenen Fernmetastasen erfolgt die Therapie unter palliativen Aspekten. Eine Brachytherapie mit hoher Einzeldosis kann eine starke vaginale Blutung auch im Akutfall stoppen. Wird das Stadium über einen isolierten paraaortalen Lymphknotenbefall definiert (z. B. im Rahmen einer Staging-Laparotomie oder -Laparoskopie), ist eine weitere operative Therapie in der Regel nicht indiziert (OP-Abbruch).

Endometriumkarzinom

Epidemiologie
  • Das EndometriumkarzinomEndometriumkarzinomEndometriumkarzinomEpidemiologie ist in Deutschland das häufigste Malignom der weiblichen Genitalregion. Weltweit erkrankten im Jahr 2012 527.600, in Deutschland 11.000 Frauen daran. Es steht mit einem Anteil von 4,8 % aller Malignome der Frau hinsichtlich der Häufigkeit nach dem Brust-, Lungen- und dem Darmkrebs an vierter Stelle (Tab. 13.14).

  • Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69 Jahren, das Lebenszeitrisiko beträgt 2,1 % (Abb. 13.12).

  • Die Prognose ist relativ günstig, da ca. 80 % aller Endometriumkarzinome im Stadium T1 diagnostiziert werden (siehe Abb. 13.13).

Das relative Überleben berücksichtigt das Verhältnis zwischen beobachteten und dem in einer vergleichbaren Gruppe der Bevölkerung (Alter, Geschlecht) erwarteten Überleben und stellt somit einen Schätzwert für das tumorabhängige Überleben dar. Dabei ist die Prognose stark abhängig vom zu Beginn der Erkrankung diagnostizierten FIGO-Stadium (Abb. 13.14).
RisikofaktorenMan EndometriumkarzinomRisikofaktorenunterscheidet das estrogenabhängige Endometriumkarzinom (sog. Typ I) vom estrogenunabhängigen Karzinom (sog. Typ II). Vor allem für das Typ-I-Karzinom finden sich in der Literatur folgende Risikofaktoren:
  • Langzeiteinnahme von Östrogenen ohne Gestagenschutz

  • Hormontherapie mit einer kürzer als 12 Tage/Mon. dauernden Gestagen-Gabe

  • Metabolisches Syndrom mit Adipositas (BMI > 25 kg/m2)

  • Diabetes mellitus

  • PCO-Syndrom

  • Frühe Menarche und späte Menopause (lange Lebensphase mit Menstruationen)

  • Nulliparität

  • Mammakarzinom in der Eigenanamnese

  • Hohe Estradiolserumkonzentrationen (z. B. bei estradiol- bzw. androgensezernierenden Tumoren)

  • Tamoxifen-Therapie

  • HNPCC-Syndrom (autosomal-dominant vererbt)

Folgende Faktoren reduzieren das Risiko für ein Endometriumkarzinom: Multiparität, Nikotinabusus, Kontrazeptiva-Einnahme, lebenslange sojareiche Ernährung.

Früherkennung, PräventionEin EndometriumkarzinomScreeninggenerelles Screening (etwa durch vaginalsonografische Untersuchungen mit Beurteilung der Endometriumhöhe) asymptomatischer Frauen ohne Risikofaktoren ist aufgrund des geringen positiven Vorhersagewerts (0,17–3.4 %) nicht effektiv und wird nicht empfohlen (Kürzl 2007). Von einem gezielten Screening könnten jedoch Risikogruppen (Adipositas, Diabetes mellitus, Status nach Endometriumhyperplasie, PCOS) profitieren, obwohl auch selbst hier eine Mortalitäsverminderung durch ein Screening nicht belegt ist. Beim HNPPC-Syndrom besteht ein Lebenszeitrisiko von bis zu 60 %, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, weshalb hier die prophylaktische Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie, spätestens nach abgeschlossener Familienplanung mit der Patientin besprochen werden sollte.

75–90 % aller Endometriumkarzinome gehen mit einer vaginalen Blutung einher. Eine Postmenopausenblutung ist dabei in 3–20 % mit einem Endometriumkarzinom und in weiteren 5–15 % mit einer endometrialen Hyperplasie assoziiert (Endometrial Cancer 2016).

DiagnostikDie Abklärung einer postmenopausalen Blutung und einer atypischen Blutungsanomalie in der Peri- oder Prämenopause erfordert folgende Untersuchungen:
  • Gynäkologische Untersuchung (Blutungsquelle? Ausdehnung eines eventuell vorliegenden Karzinoms über den Uterus hinaus?)

  • Transvaginale Sonografie (Beurteilung des Endometriums, andere pathologische Prozesse im kleinen Becken?)

  • Hysteroskopie und fraktionierte Abrasio (histologische Diagnosesicherung). Dabei gilt, dass jede Blutung in der Postmenopause und jede atypische Blutung in der Perimenopause unabhängig von der sonografischen Endometriumdicke histologisch abgeklärt werden soll.

  • MRT: kann zur Beurteilung der Myometriuminfiltration hilfreich sein, sofern eine primär nicht operative Therapie (z. B. bei Kinderwunsch oder Nicht-Operabilität der Pat.) gewünscht ist. In einer neueren Studie betrug die Sensitivität für die Diagnose FIGO Ic 87 % bei einer Spezifität von 91 %. Die Erfassung von pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetastasen durch CT oder MRT ist aufgrund deutlich schlechterer Testparameter zu unsicher.

Histopathologie
  • Typ-I-Tumoren: meist estrogenabhängig, endometrioid, G1/2, ca. 80 % aller Endometriumkarzinome. Entstehen i. d. R. über endometriale Hyperplasien.

  • Typ-II-Tumoren: meist estrogenunabhängig, G3, nicht endometrioide Histologie (serös, klarzellig, muzinös, squamös, etc.), ca. 20 % aller Tumoren.

Typ-I-Tumoren haben im Vergleich zu Typ-II-Tumoren eine deutlich bessere Prognose. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug in einer Auswertung der SEER-Datenbank im Jahr 2001 für das endometrioide Endometriumkarzinom 91 %, für das klarzellige 65 % und für das seröse nur 45 %.

KlassifikationDieEndometriumkarzinomKlassifikation Tumoren und tumorähnlichen Veränderungen des Corpus uteri werden entsprechend den Richtlinien der WHO klassifiziert:
Histologische Subtypen des Endometriumkarzinoms:
  • Endometrioides Adenokarzinom

    • Variante mit Plattenepitheldifferenzierung

    • Villoglanduläre Variante

    • Sekretorische Variante

    • Flimmerepithelzell-Variante

  • Muzinöses Adenokarzinom

  • Serös Adenokarzinom

  • Klarzelliges Adenokarzinom

  • Gemischtes Adenokarzinom

  • Plattenepitheliales Karzinom

  • Transitionalzelliges Karzinom

  • Kleinzelliges Karzinom

  • Undifferenziertes Karzinom

Stadieneinteilung1988 führte die FIGO EndometriumkarzinomStadieneinteilungdie chirurgische Stadieneinteilung ein, deren Basis die intraoperative und histopathologische Befundung ist (Tab. 13.15). Bei der TNM-Klassifikation wird vor die jeweiligen Buchstaben ein „p“ (für pathologisch) gesetzt (pT pN pM). Für eine valide Aussage über den Lymphknotenstatus wird eine histopathologische Untersuchung von mindestens 10 Lymphknoten gefordert. Die Ausdehnung des Tumors sowie das Grading wird histologisch verifiziert. Die ältere klinische Stadieneinteilung der FIGO von 1971 gilt nur für Pat., die einer primären Strahlentherapie zugeführt werden. In diesem Fall findet ein „c“ (für clinical) Anwendung (cT cN cM).
Behandlung der EndometriumhyperplasieDie Diagnose einer EndometriumhyperplasieEndometriumhyperplasieEndometriumhyperplasieTherapie ergibt sich regelhaft aufgrund der Abklärung einer dysfunktionellen Blutung (prämenopausale Situation) oder einer Postmenopausenblutung nach einer fraktionierten Abrasio. Bei ihrer Therapie werden der Typ der Hyperplasie und die Lebenssituation der Frau (Familienplanung, Menopausenstatus) berücksichtigt. Die verschiedenen Typen der Hyperplasien sind mit unterschiedlichem Progressionsrisiko assoziiert (Tab. 13.16).
Einfache Hyperplasie (früher: glandulär-zystisch) ohne Atypien: In der Regel ist nach der fraktionierten Abrasio ein abwartendes Vorgehen ausreichend. Bei erneutem Auftreten einer einfachen Hyperplasie (ohne Atypien) ist in jedem Fall eine Gestagentherapie indiziert. Alternativ kann auch bereits nach dem ersten Auftreten eine entsprechende Therapie begonnen werden. Ein hormonbildender Tumor muss insbesondere bei prämenopausalen Frauen ausgeschlossen werden (Sonografie, Labor: FSH, Estradiol, Testosteron, Inhibin). Bei chronischer Anovulation (z. B. PCO-Syndrom, rezidivierender Follikelpersistenz) kann ein kombiniertes orales Anitkonzepitvum als Dauertherapie indiziert sein.
Folgende Therapieschemata kommen in Betracht:
  • Medroxyprogesteronacetat (MPA) 10 mg/d vom 12.–25. Zyklustag über 3–6 Mon.

  • Mikronisiertes Progesteron (Vaginalcreme; 100–200 mg)

  • Levonorgestrel-haltiges Intrauterinpessar

Die Ansprechraten einer Gestagentherapie liegen zwischen 86–100 %.
Eine Wiederholung der Hysteroskopie mit fraktionierter Kürettage ist bei erneutem Auftreten einer dysfunktionellen Blutung bzw. postmenopausaler Blutung indiziert.
Komplexe Hyperplasie (früher: adenomatös) ohne Atypien: Hier ist eine Gestagentherapie nach den oben genannten Schemata grundsätzlich indiziert. Alternativ kommen auch die höher dosierten Schemata in Betracht (s. u.). Eine Kontrollhysteroskopie mit fraktionierter Abrasio ist nach Abschluss der Therapie angezeigt. Bei Frauen mit abgeschlossener Familienplanung kann auch eine Hysterektomie sinnvoll sein.
Einfache oder komplexe Hyperplasie mit Atypien: Aufgrund des hohen Karzinomrisikos ist eine Hysterektomie Therapie der Wahl. Bei prämenopausalen Frauen mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung ist nach sorgfältiger Abwägung der Risiken eine Gestagentherapie nach folgenden Schemata möglich:
  • 2–4 × 40 mg Megestrolacetat pro Tag

  • 100 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA)/Tag

  • 500 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) i. m. 2× pro Woche

  • Levonorgestrel-haltiges Intrauterinpessar

Die Therapiedauer beträgt in der Regel 3–12 Mon. In einer Studie bei Frauen < 40 J. betrug die Ansprechrate (histologische bestätigte Regression zu unauffälligem Endometrium) 96 % (Randall und Kurman 1997). Der Therapieerfolg ist in jedem Fall über eine Kontrollhysteroskopie mit Abrasio (je nach Risiko auch seriell) nach Abschluss der Therapie zu prüfen.
Fertilitätserhaltende Therapie des invasiven KarzinomsEine Endometrioumkarzinomfertilitätserhaltende Therapieuteruserhaltende, konservative und damit fertilitätserhaltende Therapie kann bei Frauen mit dringendem Kinderwunsch bei einem gut differenziertem (G1) endometrioidem, Progesteronrezeptor-positivem Endometriumkarzinom im klinischen Stadium FIGO IA eine Behandlungsoption darstellen (Pronin et al. 2015, Zhou et al. 2015). Eine entsprechende Risikoaufklärung (Rezidiv, Progression, Notwendigkeit engmaschiger Kontrollen) ist Voraussetzung.
Die möglichst sichere Beurteilung des Stadiums erfordert folgende Untersuchungen:
  • Transvaginalsonografie (Beurteilung der Ovarien)

  • MRT mit Kontrastmittel (Ausschluss einer Myometriuminfiltration; Frei et al. 2000)

  • Laparoskopie (Ausschluss extrauteriner Metastasen)

  • Hysteroskopie und vollständige Kürettage

Therapeutisch ist eine kontinuierliche orale Gestagenapplikation (Megestrolacetat 160 mg/d, Medroxyprogesteronacetat [MPA] 200 mg/d) über mindestens 3 Mon. indiziert. Nachuntersuchungen (alle 3 Monate) umfassen die Transvaginalsonografie, Hysteroskopie und Endometriumbiopsien. Nach unauffälligen Nachuntersuchungen kann eine Schwangerschaft angestrebt werden (ggf. mittels assistierter Reproduktion). Nach erfülltem Kinderwunsch sollte die definitive operative Therapie angestrebt werden.
Operative TherapieStadienabhängigesEndometrioumkarzinomoperative Therapie Vorgehen. Gemäß der zuletzt im April 2013 überarbeiteten S2k-Leitline „Endometriumkarzinom“ (DKG und DGGG 2014) umfasst die operative Behandlung des Endometriumkarzinoms stets die Hysterektomie (laparoskopisch oder offen) mit beidseitiger Adnexektomie und die Entnahme einer Zytologie aus der Bauchhöhle.
  • Bei endometrioiden Karzinomen im Stadium pT1a, G1, G2 und makroskopisch unauffälligen Lymphknoten sollte keine Lymphonodektomie erfolgen.

  • Bei Tumoren im Stadium ≥ pT1b, alle G3, serösen und klarzelligen Karzinomen ist die pelvine und die paraaortale Lymphonodektomie dagegen indiziert, weil diese Tumoren mit einem höheren Risiko für einen Befall retroperitonealer Lymphknoten einhergehen.

  • In den Stadien II sollte keine radikale Hysterektomie durchgeführt werden.

  • In den fortgeschrittenen Stadien sollte eine möglichst komplette Resektion aller Tumormanifestationen erfolgen. Dies kann auch (etwa bei isoliertem Befall von Blase und/oder Rektum) eine (vordere und/oder hintere) Exenteration bedeuten. Ziel ist in den höheren Stadien, die Effizienz der adjuvanten systemischen und strahlentherapeutischen Maßnahmen zu verbessern.

  • Im Stadium M1 (FIGO IVB) kann bei gegebener lokaler Operabilität die Hysterektomie (Blutstillung) und ein intraabdominelles Debulking zur Verbesserung der Effizienz der systemischen und strahlentherapeutischen palliativen Maßnahmen indiziert sein.

  • Bei serösen und klarzelligen Karzinomen und bei endometrioiden Karzinomen im Stadium cT3a sollten (zusätzlich zu oben beschriebenem stadiengerechtem Vorgehen) stets auch eine Omentektomie und multiple peritoneale Biopsien durchgeführt werden.

Möglicherweise hat die operative Entfernung metastatisch befallener Lymphknoten eine Verbesserung der Prognose zur Folge, obschon dies in der Literatur kontrovers diskutiert wird und durch prospektive Studien nicht belegt ist. Die Kenntnis des Lymphknotenstatus ermöglicht jedoch ein individualisiertes Vorgehen bei der Entscheidung zur adjuvanten Therapie (Tab. 13.17, Tab. 13.18).
Primäre radioonkologische TherapieEine primäre Strahlentherapie des EndometriumkarzinomsStrahlentherapieEndometriumkarzinomEndometriumkarzinomStrahlentherapie wird als kombinierte Tele-Brachytherapie durchgeführt und ist bei inoperablen Patientinnen indiziert. Bei primärer Radiotherapie kann ein operativ-histologisches Staging nicht erfolgen, weshalb sich die Therapieergebnisse Operation versus Strahlentherapie nicht valide vergleichen lassen. Prospektive Studien liegen nicht vor. Im Allgemeinen wird aber davon ausgegangen, dass durch die alleinige radioonokologische Therapie der Operation vergleichbare Resultate erzielt werden können (Einhorn et al. 2003).
Adjuvante radioonkologische TherapieDurch eine adjuvante Strahlentherapie (stadien- und risikoadaptiert) wird in den Stadien I und II nach operativer Therapie das Risiko für ein lokoregionäres Rezidiv reduziert (Dunn et al. 2014, Keys et al. 2004). Eine adjuvante Radiotherapie ist demnach bei erhöhtem Lokalrezidivrisiko indiziert. Das Gesamtüberleben wird dadurch eher nicht verbessert (Group et al. 2009). Für fortgeschrittene Stadien liegt keine ausreichende Datenlage vor. Die S2k-Leitlinie (DKG und DGGG 2014) schlägt folgende Indikationsstellung vor:
  • Bei niedrigem Lokalrezidivrisiko (endometrioide Histologie, Stadium Ia, G1–2) ist eine adjuvante Radiotherapie nicht indiziert. Das Lokalrezidivrisiko liegt in dieser Situation postoperativ unter 5 %. Mehre Studien belegen deutlich, dass in diesem Stadium eine Radiotherapie mit vermehrten Risiken (Mortalität, Zweitmalignome, urogenitale Symptomatik [Dysurie, Pollakisurie, Inkontinenz]) einhergeht.

  • Eine adjuvante Brachytherapie soll bei mittlerem Rezidivrisko (endometrioide Histologie und Stadium Ia, G3 sowie Stadium Ib, G1–2) durchgeführt werden.

  • Auch bei hohem Lokalrezidivrisiko (Stadium Ib, G3 sowie Stadium II) ist eine Brachytherapie, ggf. mit Teletherapie indiziert.

  • Eine adjuvante Teletherapie (ggf. kombiniert mit einer Brachytherapie) sollen Frauen mit Endometriumkarzinom in den Stadien III erhalten. Im Stadium IV ist die Therapieentscheidung individualisiert zu stellen; grundsätzlich kann eine adjuvante oder palliative (Symptomkontrolle) auch in diesem Stadium indiziert sein.

Adjuvante systemische TherapieEine ChemotherapieEndometriumkarzinomEndometriumkarzinomChemotherapieadjuvante (postoperative) Chemotherapie sollte für die High-risk-Karzinome der Stadien IBG3, II, III und ggf. im Stadium IVA sowie bei seröser oder klarzelliger Histologie nach der Radiotherapie durchgeführt werden. Die meisten Daten liegen dabei für eine Kombination eines Platinpräparats mit Paclitaxel vor, sodass sich zunehmend Carboplatin/Paclitaxel als Standardchemotherapie in der adjuvanten, aber auch in der Palliativsituation durchsetzt.

Eine adjuvante endokrine (Gestagene) Therapie des Endometriumkarzinoms ist ohne Nutzen und daher nicht indiziert.

Hormon- und Chemotherapie in der Rezidiv- und PalliativsituationEine systemische Therapie kann bei durch radioonkologische oder operative Maßnahmen nicht therapierbaren Lokalrezidiven, bei diffuser Tumoraussaat im Abdomen oder bei Fernmetastasen indiziert sein.
Als First-line-Therapie ist eine Kombinationschemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel aufgrund der relativ guten Verträglichkeit bei akzeptablen Ansprechraten eine gute Option (Vale et al. 2012). Weitere wirksame Chemotherapeutika sind Anthrazykline, Ifosfamid, Cisplatin/Carboplatin, Paclitaxel und Docetaxel. Eine Polychemotherapie zeigte in einer Metaanalyse der Cochrane-Database gegenüber einer Monotherapie beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom ein verbessertes progressionsfreies Überleben und eine moderate Verlängerung des Gesamtüberlebens (Vale et al. 2012). Die Kombination von Anthrazyklinen oder Taxanen zu Cisplatin erhöht die Ansprechrate. Die Dreierkombination von Paclitaxel (plus Filgrastin) und Adriamycin/Cisplatin hat im Vergleich zur Therapie ohne Paclitaxel eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von etwa 3 Monaten (15,3 versus 12,3 Mon.) zur Folge (Fleming et al. 2004). Dieser relativ geringe Zugewinn wird aber mit einer erheblichen Toxizität erkauft, sodass dieses Schema eher nur in ausgewählten Einzelfällen (z. B. jüngere Patientinnen) eingesetzt werden sollte. Stets ist die zu erwartende Toxizität gegen den möglichen therapeutischen Nutzen abzuwägen; primäres Ziel ist die Symptomkontrolle.
Bei relativer Symptomarmut kann HormontherapieEndometriumkarzinomEndometriumkarzinomHormontherapiealternativ auch eine Hormontherapie in Betracht gezogen werden. Ein Therapieansprechen ist jedoch nur bei Östrogen- und Progesteronrezeptor-positiven endometrioiden Karzinomen G1/2 zu erwarten, weshalb vor Einleitung einer endokrinen Therapie der Rezeptorstatus ermittelt werden sollte
Folgende endokrine Therapiemöglichkeiten bestehen:
  • Megestrolacetat (MA) 160 mg/Tag

  • Medroxyprogesteronacetat (MPA) 200–250 mg/Tag.

  • Tamoxifen 20 mg/Tag

Auf der Basis einer Phase-II-Studie der GOG können Gestagene und Tamoxifen auch alternierend alle 3 Wo. gegeben werden, was für manche Pat. möglicherweise mit einem höheren Ansprechen der Hormontherapie assoziiert sein kann (Fiorica et al. 2004).

Uterine Sarkome

An UterusSarkomedieser Stelle sei auf die 2015 publizierte S2k Leitlinie „Uterine Sarkome“ verwiesen, an der sich die folgenden Ausführungen orientieren (Denschlag et al. 2015). Uterine Sarkome sind seltene Malignome der uterinen Muskulatur oder des Bindegewebes oder des endometrialen Stromas.
KlassifikationDie Typisierung erfolgt nach WHO-Einteilung und unterscheidet nach Häufigkeit angeführt folgende histologische Subtypen: LeiomyosarkomLeiomyosarkom (60–70 %), Low-grade endometriales Stromasarkom (LG-ESS; ca. 10 %), high-grade endometriales Stromasarkom (HG-ESS; ca. 10 %), undifferenziertes uterines Sarkom (ca. 10 %), Adenosarkom, Rhabdomyosarkom und das PECom (perivascular epitheloid cell tumor; malignen Variante).

Karzinosarkome werden nicht mehr zu den Sarkomen gezählt, stellen vielmehr entdifferenzierte Karzinome dar und werden entsprechend den Empfehlungen für High-risk-Endometriumkarzinome therapiert.

DiagnostikBei den Sarkomen gibt es keine spezifische Symptomatik, eine sichere Differenzierung zwischen Myomen und Sarkomen des Uterus ist präoperativ durch Bildgebung (Sonografie, MRT, CT) nicht möglich. Ein neu aufgetretenes oder wachsendes „Myom“ in der Postmenopause ist jedoch als suspekt einzustufen, weshalb in dieser Situation ein Morcellement möglichst nicht erfolgen sollte. Grundsätzlich ist aber jede Patientin vor einem eventuellen Morcellement auf das Risiko einer Prognoseverschlechterung im Falle eins akzidentiellen Morcellements eines Sarkoms aufzuklären.
Die Stadieneinteilung erfolgt nach pTNM und FIGO (Tab. 13.19).

Leiomyosarkome sind prognostisch sehr ungünstig. Lediglich im Stadium IA wird ein 5-Jahresüberleben von 77 % angegeben, im Stadium IB sinkt die Rate bereits auf 48 % und im Stadium II auf 25 %.

Operative TherapieDie operative Leiomyosarkomoperative TherapieTherapie der Sarkome unterscheidet sich nicht wesentlich von der des Endometriumkarzinoms. In der Regel reicht die Durchführung einer Hysterektomie. Der therapeutische Nutzen einer Lymphonodektomie ist nicht gesichert, die meisten Autoren empfehlen jedoch eine Resektion vergrößerter Lymphknoten („bulky nodes“). Bei jüngeren Frauen führt die Adnexektomie zu keiner Prognoseverbesserung, sodass die Entfernung makroskopisch unauffälliger Ovarien in der prämenopausalen Situation nicht erforderlich ist. In der Rezidivsituation bzw. bei Metastasen ist die operative Komplettresektion sehr wahrscheinlich mit einer verbesserten Prognose assoziiert, sodass in dieser Situation ein Versuch einer R0-Resektion in Betracht gezogen werden soll.
Beim endometrialen Stromasarkom (ESS) dagegen, können belassene Ovarien aufgrund der Hormonabhängigkeit des Tumors die Prognose verschlechtern (Berchuck et al. 1990). Aus dem gleichen Grund verbietet sich hier die Hormonersatztherapie.
Radioonkologische TherapieFür die Sarkome des Uterus ist eine adjuvante Strahlentherapie nach Operation (Stadien I und II) ohne Nutzen und sollte deshalb nicht durchgeführt werden. Lediglich bei R1/2-Resektion kann diese erwogen werden.
Adjuvante systemische Therapie
  • Leiomyosarkome sprechen LeiomyosarkomChemotherapieChemotherapieLeiomyosarkomim Gegensatz zum Karzinosarkom kaum auf Cisplatin an. Wirksame Substanzen sind Doxorubicin und Ifosfamid, Gemcitabin und Docetaxel. Die Ansprechraten sind insgesamt eher moderat (30 %–50 %; Seddon et al. 2015). Leiomyosarkome zeigen kein Ansprechen auf eine endokrine Therapie.

  • Beim undifferenzierten Sarkom (früher: high-grade endometriales Stromasarkom) zeigen Anthrazykline und Ifosfamid Wirksamkeit (Sutton et al. 1996).

  • Beim endometrialen Stromasarkom ist in fortgeschrittenen Stadien eine Gestagentherapie indiziert (initial: 150–250 mg Medroxyprogesteronacetat [MPA]; Erhaltungstherapie 100 mg Medroxyprogesteronacetat [MPA]; Therapiedauer 6 Mon. – 5 Jahre; Mansi et al. 1990). Alternativ kann auch Megestrolacetat oder Letrozol eingesetzt werden (Leunen et al. 2004).

Hormon- und Chemotherapie in der Rezidiv- und PalliativsituationEine endokrine Therapie kommt nur für die hormonabhängigen endometrialen Stromasarkome (LG-ESS) in Betracht. Es können Gestagene, GnRH-Analoga und Aromatasehemmer eingesetzt werden. Bei fehlendem Ansprechen einer endokrinen Therapie kann Doxorubicin und/oder Ifosfamid eingesetzt werden.

Studienlage

Bei der Chemotherapie uteriner Sarkome zeigen sich Doxorubicin und Ifosfamid als die derzeit wirksamsten Substanzen (Gupta et al. 2013). Als Monosubstanz sind für Doxorubicin Ansprechraten von etwa 30 % beschrieben. Die Kombination von Gemcitabin und Docetaxel (plus GCSF) zeigte eine Ansprechrate von 53 %, sodass dieses Schema alternativ zum bisherigen Standard einer palliativen Doxorubicin-Monotherapie eingesetzt werden kann.

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