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B978-3-437-23916-8.00011-1

10.1016/B978-3-437-23916-8.00011-1

978-3-437-23916-8

Abb. 11.1

Anatomie der weiblichen Brust

Abb. 11.2

Darstellung des Wächterlymphknotens in der Axilla durch Anfärbung mit Methylenblau

Abb. 11.3

Schematische Darstellung der Lymphabflusswege der Mamma

Abb. 11.4

Benigne Zyste

  • a)

    Typisches Ultraschallbild einer Zyste, quer oval, glatt begrenzt, echoleer, dorsale Schallverstärkung, keine randständigen Strukturen

  • b)

    Sonografisch geführte Zystenpunktion, Punktionsnadel erkennbar

  • c)

    Pneumozystografische Bestätigung der blanden Zyste

Abb. 11.5

  • a)

    Gut beurteilbare Mammografie einer vollständig involutierten Mamma (ACR 1)

  • b)

    Nur eingeschränkt beurteilbares, dichtes Parenchym (ACR 4)

Abb. 11.6

Fibroadenom

  • a)

    Mammasonografie: polyzyklisch, glatt begrenzt, homogen echoarme Raumforderung

  • b)

    Mammografie: strahlendichte, glatt begrenzte, polyzyklische Raumforderung mit angedeutetem HALO-Phänomen

Abb. 11.7

Galaktografie eines intraduktalen Papilloms, Kaliberschwankungen des dargestellten Milchganges mit endständigem Kontrastmittelabbruch

Abb. 11.8

Veränderungen der Inzidenz des MammakarzinomsMammakarzinomInzidenz in ausgewählten Ländern: altersstandardisierte Rate (W) je 100.000 (GLOBOCAN 2012)

Abb. 11.9

Veränderungen der Mortalität des MammakarzinomsMammakarzinomMortalität in ausgewählten Ländern: altersstandardisierte Rate (W) je 100.000 (GLOBOCAN 2012)

Abb. 11.10

Häufigkeit der Karzinomentwicklung in einzelnen Brustabschnitten

Abb. 11.11

Mammografiebild eines invasiven Mammakarzinoms. a) vor und b) nach primär systemischer Chemotherapie

Abb. 11.12

Wächterlymphknotendetektion (SLNE) beim frühen Mammakarzinom

Abb. 11.13

Lymphknotenbereiche Level I–III

Abb. 11.14

AI-Studien-Übersicht

Medikamentöse Therapie der Mastitis puerperalisDicloxacillin, bei Mastitis puerperalisFlucloxacillin, bei Mastitis puerperalisCefuroximMastitis puerperalisErythromycinMastitis puerperalisLysuridhydrogenmaleatMastitis puerperalis

Tab. 11.1
Substanzgruppe Substanz Dosierung Dauer
Antibiotika Dicloxacillin 2–4 g/d (4–6 ED) 5–7 d
Flucloxacillin 3 × 1 g/d p. o. 5–7 d
Cefuroximaxetil 2 × 500 mg/d 5–7 d
Antiphlogistika Paracetamol 3 × 500 mg/d
Allergie Erythromycin 2 × 500 mg/d p. o. 5–7 d
Prolaktinhemmer Lysuridhydrogenmaleat 0,2 mg/d p. o. Bis Abheilung

Medikamentöse Therapie der Mastitis non-puerperalisOfloxacinMastitis non-puerperalisClarithromycinMastitis non-puerperalisClindamycinMastitis non-puerperalisLysuridhydrogenmaleatMastitis non-puerperalis

Tab. 11.2
Substanzgruppe Substanz Dosis Dauer
Antibiotika Ofloxacin 2 × 200 mg/d 5–7 d
Clarithromycin 2 × 250 mg/d 5–7 d
Clindamycin 2–3 × 600 mg/d i. v oder p. o. 5–7 d
Antiphlogistika Paracetamol Jeweils 3 × 500 mg/d
Prolaktinhemmer Lysuridhydrogenmaleat 0,2 mg/d p. o. Wochen

Einteilung der fibrozystischen Mastopathie nach Prechtel

Tab. 11.3
Grad Häufigkeit aller Mastopathien Epithelproliferation Atypien Karzinomrisiko
I 70 % Nicht erhöht
II 20 % + Gering erhöht
III 10 % + + 2,5- bis 4fach erhöht

Beurteilung der Dichte der Mammografie gemäß ACR (American College of Radiology)

Tab. 11.4
ACR 1 Fetttransparent (gut durchsichtig, gut beurteilbar)
ACR 2 Mit fibroglandulären Strukturen (mäßig durchsichtig)
ACR 3 Heterogen dicht (verringerte Sensitivität der Mammografie)
ACR 4 Extrem dicht Läsionen nicht immer abgrenzbar

Risikofaktoren für die Entwicklung eines MammakarzinomsMammakarzinomRisikofaktoren

(nach Kuhl 2005)

Tab. 11.5
Risikofaktoren Relatives Risiko
Geschlecht Männlich : weiblich 1 : 100
Alter 25 Lj. : 45 Lj. 1 : 20
Körpergewicht Normalgewichtig : adipös 1 : 2,5
Alter bei Menopause 42 Lj. : 52 Lj. 1 : 2,0
Alter bei Menarche 14 Lj. : 11 Lj. 1 : 1,3
Parität Multipara : Nullipara 1 : 1,3
Alter bei erster Geburt 20 Lj. : 35 Lj. 1 : 1,4
Laktationsperiode 5 Jahre : nie 1 : 1,2
Gutartige Brusterkrankung Nein : ja 1 : 1,57
Orale Kontrazeption Nie : immer 1 : 1,1
HRT Nie : > 5 J. 1 : 1,3
Alkoholgebrauch Kein : > 20 g/d 1 : 1,3
Serumlipide Normal : erhöht 1 : 1,6
Sportliche Aktivität Aktiv : nicht aktiv 1 : 1,2
Schichtarbeit Nie : > 30 J. 1 : 1,36
Antibiotikatherapie Nie : 50 d insgesamt 1 : 1,5

Van Nuys Prognostic Index als Orientierungshilfe für die Therapie (Silverstein 2003)

Tab. 11.6
Scorewert 1 2 3
Größe (mm) < 15 16–40 > 41
Abstand vom Resektionsrand (mm) > 10 1–9 < 1
Pathomorphologische Klassifikation Non-High-Grade ohne Nekrosen Non-High-Grade mit Nekrosen High-Grade ohne/mit Nekrosen
Alter (Jahre) > 60 40–60 < 40
VNPI (Summenscore) Rezidivrisiko Therapieempfehlung
4–6 Niedrig Exzision
7–9 Intermediär Exzision und Bestrahlung
10–12 Hoch Mastektomie

VNPI = Scorewert (Größe + Resektionsrand + pathologische Klassifikation + Alter)

Histologische KlassifikationMammakarzinomhistologische Klassifikation (Sloane et al. 1997)

Tab. 11.7
Typ Häufigkeit
Invasiv duktales Karzinom 65–80 %
Invasiv lobuläres Karzinom 6–15 %
Medulläres Karzinom 3 %
Tubuläres Karzinom 1–15 %
Muzinöses Karzinom 1–2 %
Papilläres Karzinom 1–7 %

Kriterien des GradingsMammakarzinomGrading nach Elston und Ellis

Tab. 11.8
Kriterien Score
Tubulusausbildung > 75 % 1
10–75 % 2
< 10 % 3
Kernpolymorphie Gering 1
Mittelgradig 2
Stark 3
Mitoserate 0–5/10 HPF 1
6–11/10 HPF 2
> 12/10 HPF 3
Einstufung
Summenscore Malignitätsgrad Grading Definition
3–5 Gering G1 Gut differenziert
6–7 Mäßig G2 Mäßig differenziert
8–9 Hoch G3 Schlecht differenziert

HPF: High power field = 400-fache Vergrößerung

Immunreaktiver ScoreMammakarzinomimmunreaktiver Score (IRS) nach Remmele und Stegner

Tab. 11.9
Prozentsatz positiver Tumorzellkerne Punkte Färbeintensität Punkte
Keine positiven Kerne 0 Keine Färbereaktion 0
< 10 % positive Kerne 1 Schwache Färbereaktion 1
10–50 % positive Kerne 2 Mäßige Färbereaktion 2
51–80 % positive Kerne 3 Starke Färbereaktion 3
> 80 % positive Kerne 4

Summenscore IRS: 0–12 Punkte

Übersicht über die wichtigsten Prognose- und prädiktiven Faktoren beim Mammakarzinom

Tab. 11.10
Prognosefaktoren Prädiktive Faktoren
Etablierte (Bestimmung obligat):
  • Alter (< 35 J. ungünstige Prognose)

  • Tumorgröße

  • Nodalstatus

  • Hormonrezeptorstatus

  • Histologischer Tumortyp

  • Grading

  • Hormonrezeptorstatus für Ansprechen einer endokrinen Therapie

  • Her2 für das Ansprechen einer AK-Therapie mit Trastuzumab (Herceptin)

  • Menopausenstatus: Hormonentzug bei hormonsensitivem prämenopausalen Mammakarzinom

  • uPA, PAI-1

  • Multigensignaturen (Endopredict, Mammaprint, Oncotype DX, Prosigna)

  • Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs)

  • PIK3CA-Mutation

  • BRCA1, BRCA 2

Neuere (Bestimmung nicht obligat):
  • LI, VI

  • Ki-67

  • uPA/PAI

  • Multigensignaturen (Endopredict, Mammaprint, Oncotype DX, Prosigna)

  • Immunhistologischer Tumorzellnachweis in KM, Lk und Blut

TNM-KlassifikationMammakarzinomTNM-Klassifikation

Tab. 11.11
Klinische T-Klassifikation
T0 Kein Tumor nachweisbar
Tis Carcinoma in situ
Tis (DCIS) Duktales Carcinoma in situ
Tis (LCIS) Lobuläres Carcinoma in situ
Tis (Paget) M. Paget der Mamille ohne nachweisbaren Tumor
T1 ≤ 2 cm in größter Ausdehnung
T1mi Mikroinvasion ≤ 0,1 cm in größter Ausdehnung
T1a > 0,1 cm und ≤ 0,5 cm in größter Ausdehnung
T1b > 0,5 cm und ≤ 1,0 cm in größter Ausdehnung
T1c > 1,0 cm und ≤ 2 cm in größter Ausdehnung
T2 > 2 cm und ≤ 5 cm in größter Ausdehnung
T3 > 5 cm in größter Ausdehnung
T4 Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf Brustwand oder Haut, soweit unter T4a bis T4d beschrieben
T4a Ausdehnung auf die Brustwand
T4b Ödem (inkl. Apfelsinenhaut) oder Ulzeration der Brusthaut oder Satellitenknötchen der Haut derselben Brust
T4c Kriterien T4a+T4b gemeinsam
T4d Entzündliches (inflammatorisches) Karzinom
Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden
Pathologische T-Klassifikation
Die pT-Kategorien entsprechen den T-Kategorien. Maßgeblich ist jedoch nur die invasive Komponente.
Klinische N-Klassifikation
Nx Regionäre Lymphknoten (LK) können nicht beurteilt werden (z. B. vor klinischer Klassifikation bioptisch entfernt)
N0 Keine regionären LK-Metastasen
N1 Metastase(n) in beweglichen ipsilateralen axillären LK der Level I und II
N2 N2a oder N2b
N2a Metastase(n) in ipsilateralen axillären LK der Level I und II, untereinander oder an andere Strukturen fixiert
N2b Metastase(n) in klinisch erkennbaren ipsilateralen LK entlang der Arteria mammaria interna in Abwesenheit klinisch erkennbarer axillärer LK-Metastasen
N3 N3a oder N3b oder N3c
N3a Metastase(n) in ipsilateralen infraklavikulären LK (Level III) mit oder ohne Beteiligung der axillären LK der Level I und II
N3b Metastasen in klinisch erkennbaren ipsilateralen LK entlang der Arteria mammaria interna in Anwesenheit klinisch erkennbarer axillärer LK-Metastasen der Level I und II
N3c Metastase(n) in ipsilateralen supraklavikulären LK mit oder ohne Beteiligung der axillären LK oder der LK entlang der Arteria mammaria interna
Pathologische N-Klassifikation
pNx Regionäre LK können nicht beurteilt werden (nicht entnommen oder bereits früher entfernt)
pNx (sn) Schildwächter-LK (Sentinel node) kann histologisch nicht beurteilt werden
pN0 Keine regionären LK-Metastasen
pN0 (sn) Histologisch keine Metastase(n) im Schildwächter-LK
pN1 pN1a oder pN1b oder pN1c
pN1mi Mikrometastase(n) (> 0,2 mm [und/oder mehr als 200 Tumorzellen] und ≤ 0,2 cm)
pN1a Metastase(n) in 1–3 ipsilateralen axillären LK, mindestens eine > 0,2 cm
pN1b Mikroskopische Metastase(n) in LK entlang der Arteria mammaria interna, nachgewiesen durch Untersuchung des Schildwächter-LKs, aber nicht klinisch erkennbar
pN1c pN1a und pN1b
pN2 pN2a oder pN2b
pN2a Metastase(n) in 4–9 axillären LK, mindestens eine > 0,2 cm
pN2b Metastase(n) in klinisch erkennbaren LK entlang der Arteria mammaria interna ohne axilläre LK-Metastasen
pN3 pN3a oder pN3b oder pN3c
pN3a Metastase(n) in 10 oder mehr ipsilateralen axillären LK, mindestens eine > 0,2 cm,
oder in ipsilateralen infraklavikulären LK
pN3b Metastase(n) in klinisch erkennbaren LK entlang der Arteria mammaria interna mit mindestens einer axillären LK-Metastase oder LK-Metastasen im mehr als 3 axillären LK und in LK entlang der Arteria mammaria interna, nachgewiesen durch Untersuchung des/der Schildwächter-LK(s), aber nicht klinisch erkennbar
pN3c Metastase(n) in ipsilateralen supraklavikulären LK
Klinische und pathologische M-Klassifikation
M0 Keine Fernmetastasen
M1, pM1 Fernmetastasen

UICC-Stadium des MammakarzinomsMammakarzinomUICC-Stadium

Tab. 11.12
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium IA T1, T1mi N0 M0
Stadium IB T0, T1 N1mi M0
Stadium IIA T0, T1, T1mi T2 N1 N0 M0 M0
Stadium IIB T2 T3 N1 N0 M0 M0
Stadium IIIA T0, T1, T1mi T2
T3
N2 N2
N1, N2
M0 M0 M0
Stadium IIIB T4 N0, N1, N2 M0
Stadium IIIC Jedes T N3 M0
Stadium IV Jedes T Jedes N M1

Untersuchungsbefunde bei Mammakarzinom

Tab. 11.13
Klinischer Befund Häufigkeit
Tastbarer Knoten 70 %
Schmerzen 5–10 %
Mamillensekretion 5–10 %
Mamillenretraktion, Hauteinziehungen 3 %
Apfelsinenhaut 2 %
Brustverformung, Asymmetrie 2 %
Brustentzündung, -rötung 1 %
Mamillenekzem 1 %

Übersicht der apparativen diagnostischen Möglichkeiten bei Verdacht auf Mammakarzinom

Tab. 11.14
Verfahren Indikationen Vorteile Nachteile
Mammografie
  • Screening/Vorsorge

  • Bei klinischem Verdacht

  • Nachsorge

  • Echte Früherkennung

  • Treffsicherheit ca. 77 %

  • Interpretation schwierig, v. a. bei dichtem Drüsengewebe

  • Zyklusabhängig

Mammasonografie
  • Additiv zur Mammografie

  • Differenzierung zwischen Zyste und solider Raumforderung

  • Einfach durchführbar

  • Kostengünstig

Nicht nachweisbar:
  • Tumoren von < 5 mm

  • Präkanzerosen

  • Mikrokalk

MRT
  • Additiv zur Mammografie

  • Differenzierung zwischen Narbe und Karzinom

  • BRCA 1/2-Mutationsträgerinnen Sonderformen wie CUP, Sarkome,

  • M. Paget bei fehlendem Nachweis in Mammografie und Ultraschall.

  • Keine Strahlenbelastung

  • Kostenintensiv

PET
  • Gute Detektion von Lymphknotenmetastasen. Bisher keine Routine

  • Hohe Spezifität Detektion aller Metastasen möglich

  • Niedrige Sensitivität, da erst Tumoren einer Größe von > 1 cm nachweisbar sind

  • Sehr kostenintensiv

Galaktografie
  • Bei pathologischer Mamillensekretion

  • Läsionen schon ab wenigen mm nachweisbar

  • Keine sichere Differenzierung der Dignität

BIRADS-KlassifikationMammakarzinomBIRADS-Klassifikation

Tab. 11.15
BIRADS-Kategorie Beurteilung Karzinomwahrscheinlichkeit Procedere
0 Unvollständig Unklar Weitere Bildgebung erforderlich
1 Unauffällig 0 % Altersspezifisches Vorgehen
2 Gutartig 0 % Altersspezifisches Vorgehen
3 Wahrscheinlich gutartig < 2 % Kontrolle in 6 Monaten
4 Suspekt 2–95 % Histologische Sicherung
5 Hoch malignitätsverdächtig > 95 % Histologische Sicherung, Planung der operativen oder medikamentösen Therapie

Therapieempfehlungen MammakarzinomTherapieempfehlungenzur Systemtherapie des Mammakarzinoms

(nach Konsensusempfehlungen St. Gallen 2015)

Tab. 11.16
Subgruppe Therapieempfehlung
Triple-negativ
  • Anthracyclin- und taxanhaltige Chemotherapie, ggf. unter Verwendung von Platinderivaten

HER2-positiv
  • T1aN0

  • Höhere Stadien

  • Keine Systemtherapie

  • Chemotherapie mit Trastuzumab über 12 Monate. Bei geringem Risiko Paclitaxelmonotherapie erwägen, ansonsten anthracylin- und taxanhaltige Chemotherapie

  • Bei HR-Positivität in Kombination mit endokriner Therapie

HR-positiv
  • Luminal A (hohe Rezeptorexpression, niedrige Proliferationsmarker)

  • Alleinige endokrine Therapie

  • Luminal B (niedrigere Rezeptorexpression, hohe Proliferationsmarker)

    Ggf. Einsatz von molekularen Assays bei unklaren Fällen (G2)

  • Chemotherapie und endokrine Therapie

Synopsis der Nachsorgeuntersuchungen beim Mammakarzinom (Sauer 2003)

Tab. 11.17
Jahre nach Primärtherapie 1 2 3 4 5 6 und weitere
Anamnese, körperliche Untersuchung, Aufklärung, Information, Beratung Vierteljährlich Halbjährlich Jährlich
Labor, apparative Diagnostik (Ausnahme: Mammografie) Nur bei klinischem V. a. Rezidiv/Metastasen
Mammografie Jährlich
Gynäkologische Untersuchung Mind. jährlich

Inzidenz und Überleben nach dem Auftreten lokoregionärer Rezidive (Lannin und Haffty 2004)

Tab. 11.18
Lokalisation Inzidenz [%] 5-J.-Überleben [%]
Intramammäres Rezidiv (nach BET u. Radiatio) 8 (2–20) 65 (45–79)
Thoraxwandrezidiv (nach Mastektomie) 4 (2–20) 50 (24–78)
Axilla 1 (0,1–8) 55 (31–77)
Multiple 16 (8–19) 21 (18–23)

Endokrine Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Tab. 11.19
Prämenopausal Postmenopausal
Tamoxifen + Ovarialsuppression
Fulvestrant 500 mg oder Aromatasewirkstoff oder Tamoxifen∗∗
Aromatasewirkstoff + Ovarialsuppression
Tamoxifen oder Aromatasewirkstoff∗∗
GnRH+ Fulvestrant + Palbociclib Exemestan + Everolimus oder Fulvestrant + Palbociclib

Falls kein vorhergehender Progress unter Tamoxifen oder < 1 Jahr nach Tamoxifen

∗∗

In Abhängigkeit von der adjuvanten Therapie auf den jeweils anderen Wirkstoff wechseln

Mögliche Zytostatika in der Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms

Tab. 11.20
Taxan (Paclitaxel wöchentlich, Docetaxel alle 3 Wo., Nab-Paclitaxel)
Capecitabin
Peg-liposomales Doxorubicin
Eribulin
Vinorelbin
Metronomische Therapie (z. B. Cyclophosphamid und MTX)
Carboplatin bei BRCA-Mutation/TNBC
Anthrazyklin + Taxan
Taxan + Gemcitabin

Mammaerkrankungen

Wolfgang Janni

Brigitte Rack

  • 11.1

    Anatomie der Brust Wolfgang Janni298

  • 11.2

    Gutartige Mammaerkrankungen Wolfgang Janni300

    • 11.2.1

      Infektionen der Brust300

    • 11.2.2

      Dermatosen der Mamma302

    • 11.2.3

      Mastodynie303

    • 11.2.4

      Mastopathie304

    • 11.2.5

      Gutartige Mammatumoren306

    • 11.2.6

      Mamillensekretion310

    • 11.2.7

      Anlagestörungen der Brust311

  • 11.3

    Primär invasives Mammakarzinom Brigitte Rack313

    • 11.3.1

      Epidemiologie und Ätiologie313

    • 11.3.2

      Genetische Beratung315

    • 11.3.3

      Prävention316

    • 11.3.4

      Präkanzerosen319

    • 11.3.5

      Pathomorphologie des Mammakarzinoms321

    • 11.3.6

      Stadieneinteilung324

    • 11.3.7

      Diagnostik328

    • 11.3.8

      Grundlagen der Therapieentscheidung331

    • 11.3.9

      Primär systemische Therapie331

    • 11.3.10

      Operative Therapie333

    • 11.3.11

      Adjuvante Systemtherapie337

    • 11.3.12

      Adjuvante Strahlentherapie343

    • 11.3.13

      Nachsorge346

    • 11.3.14

      Lokoregionäres Rezidiv347

    • 11.3.15

      Metastasiertes Mammakarzinom349

Anatomie der Brust

Wolfgang Janni
Das durchschnittliche MammaAnatomieMammaAnatomieGewicht der Brustdrüse liegt bei 150–250 g. Es nimmt während der Schwangerschaft und v. a. in der Laktationsphase deutlich zu und in der Postmenopause ab, wodurch die ptotische Form resultiert.
BrustdrüseDer Drüsenkörper besteht aus 15–20 lobulären Untereinheiten, die wie folgt aufgebaut sind (Abb. 11.1):
  • Azini: von einer Schicht kubischen Epithels ausgekleidet, das auf einem Korbgeflecht glatter Muskelfasern liegt.

  • Milchgänge: Nach Vereinigung der Milchgänge aus den einzelnen Untereinheiten münden 8–15 Ausführungsgänge (Ductus lactiferi) an der Brustwarzenoberfläche. Unterhalb der Milchgangsöffnung wird das Epithel flacher und geht in Plattenepithel über. Ausführungsgänge zweier oder mehrerer Talgdrüsen können in den Sinus eines Milchgangs münden.

  • Kontraktile Elemente (Myoepithelien): umhüllen Azini und Milchgänge und dienen funktionell der Milchejektion.

  • Intralobuläres Bindegewebe: hüllt das Drüsen- und Mantelgewebe ein.

  • Cooper-Ligamente: Verlaufen senkrecht zur Thoraxwand durch das intralobuläre Bindegewebe und bilden den Stützapparat des Drüsenkörpers.

BlutversorgungDie arterielle Blutversorgung der Brustdrüse erfolgt medial über Äste der A. thoracica interna und lateral über Äste der A. thoracica lateralis sowie zusätzlich über Äste der Aa. intercostales, die den M. pectoralis major perforieren. Der venöse Abfluss erfolgt vornehmlich über die V. axillaris.
LymphabflussDer LymphabflussMammaLymphabfluss erfolgt zu 75 % über die axillären Lymphknotenstationen. Von besonderer Bedeutung ist heute der erste drainierende Wächterlymphknoten (Sentinel Lymph Node), der durch radioaktiv markierte Kolloide und/oder Farbstofflösungen identifiziert werden kann (Abb. 11.2).
Die axillären Lymphknoten werden in Bezug auf den M. pectoralis minor in Level I–III eingeteilt, wodurch eine weitere differenzierte Beurteilung möglich wird (Abb. 11.3). Die medialen Anteile der Brust werden über Lymphbahnen drainiert, die parallel zu den interkostalen Perforatoren (Perforansvenen) zur Lymphknotengruppe der A. mammaria interna ziehen.

Gutartige Mammaerkrankungen

Wolfgang Janni

Infektionen der Brust

Mastitis puerperalis
Meist einseitige Entzündung Mastitispuerperalisdes Brustdrüsenkörpers mit Rötung, Induration, Schmerzen und Fieber während der Laktationsphase. Die Mastitis puerperalis betrifft etwa 1 % aller stillenden Frauen.
ErregerIn 95 % der Fälle ist Staphylococcus aureus nachweisbar. Seltener sind Staphylococcus epidermidis, Streptokokkenarten, Proteusarten, Escherichia coli, Klebsiellen, Pseudomonas aeruginosa und Anaerobier.
PathogeneseMeistens erfolgt die Übertragung durch Bakterien aus dem Mund des Kindes, die über Rhagaden im Bereich der Brustwarze in das Parenchym der Mamma eindringen. Begünstigt werden die Infektion und die stärkere Vermehrung der Keime durch einen Milchstau. Eine hämatogene Infektion ist extrem selten.
KlinikMeist einseitige, schmerzhafte Rötung mit Überwärmung, Schwellung und Induration der Mamma mit mäßigem bis starkem Krankheitsgefühl. Häufig werden Schüttelfrost und Fieber über 39 °C beobachtet. Nur selten sind beide Mammae betroffen.
Therapie
  • Entleerung der Mammae (manuell Ausstreichen oder mit Milchpumpe).

  • Physikalische Maßnahmen, wie Hochbinden und Kühlung.

  • Frühzeitige Antibiotikagabe (Penicillinase-feste Penicilline, Cephalosporin der 2. Generation, Clindamycin oder Makrolide Tab. 11.1).

  • Bei Schüttelfrost und Fieber Antiphlogistika.

  • Prolaktinhemmer führen zur raschen Entspannung (Behebung) des Milchstaus. Cave: Da viele Frauen weiter stillen wollen, sollte man eine geringe Dosis und Dauer des Prolaktinhemmers wählen.

Abszedierende Mastitis
  • Bei zu später oder Mastitisabszedierendeunzureichender Therapie.

  • Durch Rotlichtbehandlung Ausheilung oder Einschmelzen der Abszesshöhle möglich.

  • Bei ausbleibender Symptombesserung trotz Antibiotikatherapie und konservativer Behandlung Sanierung des Infektionsherdes anstreben. Abhängig vom Befund sind folgende Prozeduren möglich:

    • Ultraschallgestützte Punktion der Abszesshöhle (kann wiederholt werden).

    • Operative Inzision der Abszesshöhle.

    • Ggf. operative Inzision und Gegeninzision der Abszesshöhle mit Drainage.

Mastitis und Stillen

Häufig besteht bei Mastitis puerperalis eine bakterielle Kontamination der Milch, wobei die Menge der nachgewiesenen Keime gering ist. Nach 1 Woche lässt sich bei etwa 80 % aller gestillten Kinder Staphylococcus aureus in der Mundhöhle nachweisen. Allerdings kommt es nur sehr selten zur Erkrankung des Kindes. Ein generelles Stillverbot ist demzufolge nicht gegeben. Prophylaktisch sollte eine orale antimykotische Prophylaxe des Säuglings bei Antibiotikatherapie der Mutter erwogen werden. Allerdings sollte das Stillen an der erkrankten Brust während der akuten Infektionsphase vermieden werden.

Mastitis non-puerperalis
Meist einseitige Entzündung des Mastitisnon-puerperalisBrustdrüsenkörpers mit Rötung, Induration, Schmerzen und Fieber außerhalb der Schwangerschaft. Sie ist meist lokal begrenzt und betrifft 0,1–2 % der gynäkologischen Pat. Allerdings kann sie sehr langwierig sein und sogar chronisch rezidivierend auftreten. Meist besteht ein Sekretstau der mamillennahen Drüsenausführungsgänge. Eine Hyperprolaktinämie ist ebenfalls möglich.
ErregerOft sind mehrere Keime nachweisbar. Die häufigsten Erreger sind Staphylococcus aureus (40–50 %), Koagulase-negative Staphylokokken (40 %), Anaerobier (10–20 %), Escherichia coli (< 5 %), Streptokokkenarten (< 5 %) und Proteus mirabilis (< 5 %). Die genaue Bedeutung und Rolle dieser Keime bei der Mastitis non-puerperalis ist noch unklar.
KlinikEntzündlicher Prozess, meist in der Nähe der Mamille gelegen, teilweise mit Einschmelzung einer Abszesshöhle oder einer Fistelgangbildung mit Entleerung nach außen. Geringes bis mäßiges Krankheitsgefühl mit subfebrilen Temperaturen kann ebenfalls auftreten.
DifferenzialdiagnosenGranulomatöse Mastitis, Mammakarzinom (v. a. inflammatorisches).
Therapie(Tab. 11.2)
  • Prolaktinhemmer (Dauereinnahme für Wochen und Monate).

  • Systemische Antibiotikagabe abhängig vom Erreger (Abb. 11.2).

  • Chirurgisches Vorgehen:

    • Punktion oder operative Inzision bei Abszess ggf. mit Drainage.

    • Ggf. operative Abszessentfernung mit Mastopexie, Lappenplastik oder Reduktionsplastik.

Rezidive sind trotz entsprechender Therapie v. a. bei starken Raucherinnen häufig.

Mastitis granulomatosa
Seltene MastitisgranulomatosaErkr., die im Gefolge einer Biopsie entsteht. Wiederholte Biopsien zeigen histologisch keine Malignität, sondern nur Zeichen einer Entzündung. Charakteristisch ist, dass eine Antibiotikabehandlung nicht zur Heilung führt.
TherapieHoch dosierte systemische Glukokortikoide empfohlen, z. B. Methylprednisolon 250 mg/d i. v. gefolgt von 8 mg/d p. o. über 4 d.
Mastitis tuberculosa
Bei MastitistuberculosaPat. aus Asien und Afrika mit höherer Tuberkuloseinzidenz ist die Mastitis tuberculosa ein häufigeres Ereignis als in unseren Breiten. Bei Verdacht sollten eine Histologie und ein Tuberkulintest erfolgen. Die Behandlung erfolgt analog der Tuberkulose.
Mastitis syphilitica
Seltene MastitissyphiliticaKomplikation einer unbehandelten Syphiliserkrankung. Bei Verdacht sollten eine Serologie oder ggf. ein Erregernachweis erfolgen. Die Behandlung erfolgt analog der Syphilis.

Dermatosen der Mamma

Erythem der Mamma
Seltene Störung, die bevorzugt in der Schwangerschaft auftritt und an eine Mastitis erinnert
DiagnostikPalpation, Sonografie und klinisch-chemische Parameter (Leukozyten und CRP zur Ausschlussdiagnose).
TherapieNicht notwendig.
Erysipel der Mamma
ErregerStreptokokken MammaErysipelder Gruppe A.
KlinikScharf begrenzte, schmerzhafte Rötung und Überwärmung der Haut der Mamma.
DiagnostikErregernachweise sind bei Erysipelen nicht möglich. Die Diagnose wird klinisch gestellt.
TherapieAntibiotika über 10–14 d.
Furunkel der Mamma
Seltene Lokalisation MammaFurunkeleines von Talgdrüse oder Haarfollikel ausgehenden Abszesses.
ErregerStaphylococcus aureus.
DiagnostikKlinische Diagnose.
TherapieAntibiotika über 10–14 d.
Dermatitis der Mamillen
PathogeneseBei Hautbeschädigungen MamilleDermatitiskann Staphylococcus aureus in die Mamille eindringen und eine schmerzhafte Entzündung auslösen. Diese erfolgt meist beidseits und kann bei nicht rechtzeitiger Behandlung chronifizieren.
DiagnostikAbstrich mit feuchtem Watteträger für mikrobiologische Kulturen.
TherapieAntiseptische Behandlung (z. B. PVP-Jodsalbe). Bei therapieresistenter Dermatitis Antibiotikatherapie über 7–10 d z. B. mit Cefuroximaxetil 2 × 500 mg/d (z. B. Elobact®), ggf. mit einer Cortisonsalbe/-creme für einige Tage.
Candidose der Mamille

Eine Candidainfektion der MamilleCandidoseMamille während der Stillperiode ist eher ein seltenes Ereignis.

KlinikCharakteristisch sind Rötung mit trockener Schuppung und Schmerzen, Brennen sowie Jucken an den Brustwarzen.
DiagnostikAbklatschpräparat sowie Abstrich mit feuchtem Watteträger für Pilzkulturen.
TherapieLokal z. B. mit Clotrimazol-Creme.

Mastodynie

EinteilungDie MastodynieMastodynie (SchmerzenMammaSchmerzen in der Brust) wird in die zyklusabhängige und zyklusunabhängige Form unterteilt.
  • Zyklusabhängige Mastodynie: besitzt Mastodyniezyklusabhängigekeine spezifische Morphologie und tritt v. a. in der 2. Zyklushälfte prämenstruell auf.

  • Zyklusunabhängige Mastodynie: in der Mastodyniezyklusunabhängigeüberwiegenden Mehrzahl Milchgangektasie. Diskutiert wird als Ursache meist eine Ödembildung, die durch hormonelle Störungen im Östrogen-Gestagen-Gleichgewicht bedingt ist.

DiagnostikDie bildgebende Diagnostik hat zum Ziel, ein Mammakarzinom auszuschließen.
  • Mammasonografie: auf jeden Fall durchführen. Im Vergleich zu asymptomatischen Frauen können ggf. erweiterte Milchgänge und teilweise eine schleierartige Echogebung mit erweiterten Lymphspalten gesehen werden, die man im akuten Stadium einem Ödem zuordnen kann.

  • Mammografie: bei Frauen < 30 J. erwägen.

  • Endokrinologische Diagnostik: meist nicht erforderlich. Sofern die Mastodynie Begleitsymptom einer anderen Störung ist, im Rahmen der entsprechenden Diagnostik auch Prolaktin messen.

  • MRT: bei unklaren Sonografie- und Mammografiebefunden, sofern eine histologische Abklärung mittels Stanze nicht möglich ist.

TherapieViele der häufig verwendeten Therapieformen der zyklusabhängigen Mastodynie basieren auf Empirie und sind wenig evidenzbasiert. Die Behandlung der Mastodynie nicht vor der eingehenden Aufklärung über die Dignität und Beratung über den Verlauf der Störung aufnehmen, da ein Teil der Pat. die Schmerzen als Risiko für ein Mammakarzinom und die verordnete Behandlung als Versicherung dagegen ansieht.
Eine vielfach schon ausreichende Maßnahme ist die Aufklärung über die Gutartigkeit der Schmerzen oder bei V. a. eine psychosomatische Genese eine entsprechende psychologische Betreuung. Es sollten evtl. auch orthopädische (Skoliose/Schulter) oder internistische Ursachen (Myokardinfarkt) ausgeschlossen werden. Zu den diversen, oft jedoch frustranen Therapiemöglichkeiten gehören:
  • Gut sitzender BH

  • Gestagene/niedrig dosiertes orales Kontrazeptivum (zyklusabhängige Mastodynie)

  • Lokale hormonelle Therapie mit Progesteron (Progestogel®)

  • Diätetische Reduzierung des Nahrungsfettes

  • Dopaminerge Substanzen (auch Agnus castus)

  • Abgeschwächte Androgene, wie Danazol oder Gestrinon

  • Prolaktinhemmer (wie Bromocriptin)

  • Injektion mit Gemisch aus Lidocain und Prednisolon (bei umschriebenen schmerzhaften Bezirken)

Ein chirurgisches Vorgehen i. S. einer Quadrantenresektion vermeiden.

Mastopathie

Als MastopathieMastopathie wird die proliferative und regressive Veränderung des Brustparenchyms bezeichnet, die typischerweise während der hormonaktiven Phase der Frau auftritt.
Der Begriff fasst unterschiedliche Diagnosen zusammen wie fibrozystische Veränderungen, Hyalinose, Fibrose, Adenose, sklerosierende Adenose, großzystische Mastopathie und andere Veränderungen. Im englischsprachigen Schrifttum wird häufig auch von ANDI (Aberrations of Normal Development and Involution) gesprochen.
ÄtiologieDiskutiert wird ein inadäquater Östrogenstimulus bei insuffizienter Gestagenwirkung. Frauen mit fehlender oder geringerer Östrogenproduktion weisen signifikant seltener Mastopathien auf.
MorphologieRegressive Veränderungen mit Einlagerung fibrosierten Bindegewebes, Zystenbildungen (erweiterte Milchgänge/Azini) sowie proliferative Veränderungen ausgehend vom Drüsenepithel (Adenose) und den Milchgängen (duktale Hyperplasie) sowie vermehrter Sekretion (Milchgangsektasie, sekretbedingte Veränderungen).
Fibrozystische Mastopathie
KlassifikationDie klinisch Mastopathiefibrozystischehäufig übliche Klassifikation nach Prechtel dient im klinischen Alltag hauptsächlich zur Bestimmung der Prognose und umfasst 3 Grade. Bewertet werden das Milchgangsepithel, die Endstücke der Milchdrüsen sowie das umgebende Gewebe (Tab. 11.3).
KlinikKlinisch imponiert die fibrozystische Mastopathie als Mammaparenchym mit vermehrter Zystenbildung im Brustparenchym und teils homogener, teils inhomogener Konsistenzveränderung des Drüsengewebes.
DiagnostikEine histologische Untersuchung ist nur indiziert, wenn ein umschriebener Tumor vorliegt und die Abgrenzung gegenüber einem Malignom nicht sicher möglich ist.
DifferenzialdiagnosenAbzugrenzen von der fibrozystischen Mastopathie sind lobuläre Neoplasien (11.3.4) und das duktale Carcinoma in situ (11.3.4).
TherapieAbgestuft eingesetzt werden – wenn überhaupt eine Therapiebedürftigkeit besteht – Gestagene zur Balancierung des Östrogenstimulus (Norethisteronacetat, Medroxyprogesteronacetat), Danazol, Bromocriptin, Tamoxifen und Methylxanthin (kontrovers diskutierte Wirksamkeit).
Andere Formen der Mastopathie
Sklerosierende Adenose
Die sklerosierende AdenoseAdenose, sklerosierende (fibrosierende Adenose) ist eine Hyperplasie der Lobuli mit Vermehrung azinärer Strukturen. Die normale zweizellige Auskleidung ist vorhanden, verbunden mit myoepithelialen und/oder Stromahyperplasien. Sklerosierende Adenosen sind im Frühstadium eher zellreich, spätere sklerotische Kalzifikationen können vorkommen. Sie hat ausnahmslos eine gute Prognose.
Diabetische Mastopathie
Die diabetische MastopathieMastopathiediabetische betrifft v. a. prämenopausale Frauen mit lange bestehendem Diabetes mellitus. Die Pat. haben meist bereits eine diabetische Retino- und Nephropathie Typ I.
KlinikHarte, schmerzlose, unregelmäßig begrenzte, nur wenig frei bewegliche Knoten, die meist beidseitig vorhanden sind, gelegentlich aber nur einseitig auftreten.
DiagnostikIn Mammografie bzw. Ultraschall erscheint das Drüsengewebe strahlendicht, homogen und konfluierend. Beide Mammae zeigen zumeist symmetrische Strukturen. Sonografisch zeigen sich des Öfteren deutliche Schallinhomogenitäten aufgrund des dichten Parenchyms.

Diabetes gilt als Risikofaktor für das Auftreten eines Mammakarzinoms, möglicherweise vermittelt durch Kofaktoren wie Adipositas, verminderte körperliche Aktivität und einen gestörten Insulinstoffwechsel.

Gutartige Mammatumoren

Mammazysten
PathogeneseGutartige ZystenMammaZysten entstehen durch Sekretretention, häufig in Zusammenhang mit einer fibrozystischen Mastopathie (11.2.4), und können von wenigen Millimetern (Mikrozysten) bis mehrere Zentimeter (Makrozysten) messen. Die Retention des Sekrets wird wohl durch Torsion des Azinusabflusses verursacht.
Diagnostik
  • Sonografie: Unkomplizierte Zysten imponieren als echoleere, glatt begrenzte Raumforderungen ohne randständig papilläre Strukturen (Abb. 11.4a).

  • Punktion (Abb. 11.4b): bei Beschwerden und/oder zur Diagnosesicherung unter sonografischer Kontrolle, wobei das aspirierte Sekret zytologisch untersucht werden kann.

  • Pneumozystografie (Abb. 11.4c): wird heute vor dem Hintergrund moderner und sensitiver Ultraschallmöglichkeiten nur noch in Ausnahmefällen durchgeführt und lässt vor allem die Beurteilung der Wandbegrenzung zu.

  • Mammografie: Eine blande Zyste ist mammografisch scharf begrenzt mit angedeutetem Halo-Phänomen (Abb. 11.5). Oft Überlagerung vom dichten Parenchym, sodass die Grenzen nicht überall beurteilbar sind (Tab. 11.4). In einer reinen Involutionsbrust ist sie in allen Ebenen scharf begrenzt darstellbar.

TherapieExstirpation der Zyste mit Zystenwand bei unklaren oder suspekten zytologischen Befunden oder unklaren Randstrukturen. Die Rezidivkontrolle erfolgt i. d. R. sonografisch. Nur bei rezidivierender, multipler Zystenbildung ist eine medikamentöse Therapie mit Danazol, Tamoxifen oder GnRH-Analoga zu erwägen.
Fibroadenom
DefinitionGemischter Brusttumor MammaFibroadenomaus mesenchymalen und epithelialen (Azini und Milchgänge) Bestandteilen.
EpidemiologieVorwiegend junge Frauen betroffen, erstmaliges Auftreten während oder nach der Pubertät. Altersgipfel 20–24 Jahre.
MorphologieIntra- und perikanalikuläres Wachstum möglich, meistens solitär. Nur in etwa 7 % multiple Fibroadenome. Die drüsigen Anteile des Fibroadenoms zeigen analoge Proliferations- und Sekretionsmuster zu den hormonalen Veränderungen der Brustdrüse im Zyklus, in der Gravidität und Laktation.
KlinikWährend der Schwangerschaft kann es zu einer nutritiven Störung eines Fibroadenoms kommen, was zu Schmerzen und klinischen Zeichen einer Entzündung führen kann.
DiagnostikDas Fibroadenom der reifen Frau imponiert als leicht beweglicher, isolierter, nicht schmerzhafter Tumor von elastischer oder fester Beschaffenheit. Die Abgrenzbarkeit zum übrigen Brustgewebe ist unterschiedlich scharf (Abb. 11.6).
Therapie
  • Bei V. a. Fibroadenom sonografische Verlaufskontrolle nach 3 Monaten und Aufklärung der Pat. über die Möglichkeit einer histologischen Sicherung. Die Entartungsfrequenz eines Fibroadenoms wird mit einer Häufigkeit von 0,2 % im Alter von 40–60 J. angegeben.

  • Exzision: bei sonografisch nachgewiesenem Größenwachstum, häufig auf Wunsch der Pat., die der Tastbefund stört.

Milchgangspapillom
MilchgangspapillomeMilchgangspapillom entstehen durch die papilläre Proliferation des Drüsenepithels meist in den mamillennahen Milchgängen. Treten die Papillome multipel auf, spricht man von einer Milchgangspapillomatose.
DiagnostikDie i. d. R. nur wenige Millimeter messenden Milchgangspapillome sind meist nicht palpabel. Oft spontane seröse oder blutige Mamillensekretion, die sich bei der Untersuchung durch digitalen Druck provozieren lässt. Das so gewonnene Sekret sollte zytologisch untersucht werden. Cave: Nur die Spontansekretion gilt als pathologisch.
  • Galaktografie: Injektion von Kontrastmittel in den betroffenen Drüsenausführungsgang zur mammografischen Darstellung des Reliefs der Duktuswand (Abb. 11.7).

  • Histologische Abklärung: bei starken Kaliberschwankungen oder Kontrastmittelabbrüchen sowie suspekten zytologischen Befunden.

  • Milchgangsexstirpation: Durch eine Sonde und/oder blaugefärbten Milchgang wird vom Periareolärschnitt unter Erhalt der Mamille und der restlichen Milchgänge gezielt reseziert.

Erhöhtes Mammakarzinomrisiko bei ausgeprägter Papillomatose und bei atypischer Hyperplasie der Duktusepithelverbände.

Phylloidestumor (Cystosarcoma phylloides)
EpidemiologieMit 0,3 % Anteil unter allen PhylloidestumorCystosarcoma phylloidesMammatumoren ist der Phylloidestumor (Phyllon, griech.: Blatt) selten.
MorphologieMeist benigner, selten maligner Tumor, der ähnlich wie das Fibroadenom aus Bindegewebe und Drüsenparenchym entsteht, aber im Vergleich zum Fibroadenom einen höheren Bindegewebsanteil hat. Die Unterscheidung zwischen der gut- und der bösartigen Form erfolgt anhand der Mitoserate (< 3/HPF benigne, 3–10/HPF unklar, >10/HPF maligne). Phylloidestumoren wachsen oft sehr schnell, sodass monströse Tumoren entstehen.
DiagnostikPalpatorisch findet sich i. d. R. ein teils derber, teils ödematös oder zystisch weicher Tumor.
Therapie
  • Im Vordergrund steht die lokale Kontrolle.

  • Phylloidestumor mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand exzidieren. Cave: häufig Rezidive. Rezidive von gutartigen Phylloidestumoren können sekundär ihre Dignität ändern.

  • Die Systemtherapie von malignen Phylloidestumoren besitzt leider keine ausreichende Evidenzbasis und verläuft im Fall der Metastasierung meist frustran.

Andere gutartige Tumoren
Hamartom
(Auch Adenolipom, Mastom). Gutartiger Tumor aus Mantel-, Stütz- und Fettgewebe, meist von einer Kapsel umgeben und einfach zu exstirpieren.
Lipom
Gutartiger, weicher, abgekapselter Tumor aus reifen Fettgewebszellen mit langsamem Wachstum ohne erhöhtes Mammakarzinomrisiko.
Fettnekrose
Degeneration von Fettgewebe, entweder posttraumatisch oder postoperativ, die durch Narbenbildung aus kollagenem Gewebe klinisch und bildgebend wie ein Mammakarzinom imponieren kann. Bei Ausbildung einer Ölzyste (avitales Fett) ggf. Punktion und zytologische Untersuchung. Häufig auch verkalkend.

Mamillensekretion

DefinitionSpontane, MamilleSekretionpersistierende Sekretion aus der Brustwarze außerhalb der Stillphase.
MorphologieAbhängig vom Ausmaß des Sekretionsprozesses und des Abtransports verändern sich die Farbe des Sekrets und die lokale Struktur der Drüse.
  • Galaktorrhö: milchiges GalaktorrhöSekret, das in mehr oder weniger regelmäßigen Abständen aus der Brust austritt.

  • Pathologische Sekretion: tritt nur intermittierend auf. Das Sekret staut sich in den Milchgängen, wird eingedickt, dunkelt deshalb (gelblich, gelbgrau) und führt lokal zu entzündlichen Veränderungen der Gangstrukturen, sodass die Farbe ins Grünliche wechseln kann. Bei Blutbeimengungen wird sie bräunlich oder schwärzlich. Eigenständige proliferative Prozesse äußeren sich darüber hinaus vielfach durch seröse, wässrige oder blutige Sekretion.

DiagnostikSekretzytologie als erste orientierende Untersuchung und Galaktografie. Zur Identifizierung des befallenen Ganges müssen die nicht milchigen Formen i. d. R. operativ abgeklärt werden.
Ursachen der Sekretion sind häufig intraduktale Papillome oder fibrozystische Veränderungen, jedoch selten auch Mammakarzinome.
Galaktorrhö
DefinitionJede Galaktorrhömilchige Absonderung aus mehr als einem Milchgang einer oder beider Mamillen.
EinteilungEntsprechend der Quantität Einteilung in 3 Grade (I = ein Tropfen, II = spontaner Abgang mehrerer Tropfen, III = spontaner Milchfluss).
EpidemiologieBetroffen sind 0,5–1 % der prämenopausalen Frauen, wobei Frauen, die geboren haben, häufiger betroffen sind. Bei Hyperprolaktinämie findet sich in mehr als 80 % der Fälle eine begleitende Galaktorrhö.
PathogeneseDie Galaktorrhö entwickelt sich analog zu den physiologischen Veränderungen der Laktopoese. In Anwesenheit von Östrogenen und Progesteron proliferiert das Epithel. Prolaktin und eine Reihe anderer permissiv wirkender Hormone induzieren den Differenzierungsvorgang. Die Sekretion ist nur möglich, wenn Estradiol und Progesteron eine kritische Schwelle unterschreiten. Entsprechend findet man den stärksten Ausprägungsgrad der Galaktorrhö auch zum Zeitpunkt der Menstruation. Prolaktin ist sicher das eigentlich verantwortliche Hormon, obwohl es in dieser Situation nur selten erhöht gemessen wird. Allerdings ist die Stimulierbarkeit (hypophysäre Reserve) bei Galaktorrhö signifikant erhöht. Ein nicht unwesentlicher Anteil der Hyperprolaktinämie ist einer Medikamenteneinnahme zuzuschreiben.
Diagnostik
  • Ausführliche Anamnese, einschließlich Medikamenteneinnahme und Zyklus

  • Labor: Prolaktinspiegel und Schilddrüsenhormonstatus

  • Sekretzytologie: bei eindeutig milchigem Sekret nicht erforderlich

  • Galaktografie: nur bei einseitiger Spontansekretion aus einem Milchgang und unabhängig von etwaigen Blutbeimengungen im Sekret. Cave: bei Sekretion aus mehreren Milchgängen nicht möglich!

Therapie
  • Hyperprolaktinämie: Behandlung entsprechend Ursachen (Adenom, Medikamente). Kann die Hyperprolaktinämie behoben werden, sistiert i. d. R. auch die Galaktorrhö. Bei Leidensdruck Dopaminagonisten (Bromocriptin).

  • Schwieriger und oft frustran ist die Behandlung bei normalen Prolaktinwerten. Hier kann eine Therapie mit Danazol versucht werden.

Anlagestörungen der Brust

Polymastie
Mehrfache PolymastieAnlage einer Brust entlang der Milchleiste aufgrund einer embryonalen Rückbildungsstörung. Die Ursachen sind unbekannt. Häufigkeit 0,1–1 %. Auffällig ist die erhöhte Koinzidenz mit renalen Fehlbildungen oder anderen Erkrankungen der Nieren.
Polythelie
Akzessorische PolythelieAnlage von Brustwarzen. Häufigkeit 0,1–1 %. Meist akzessorische Brustwarzen entlang der Milchleiste, häufig kaudal der normalen Brust. Die Diagnose der Polythelie beim Neugeborenen ist vor allem im Hinblick auf die Assoziation mit anderen Entwicklungsstörungen wie der ableitenden Harnwege, der Nieren, des Gastrointestinaltraktes oder von Epilepsien bedeutsam.
Mikromastie
Bilaterale MikromastieMammahypoplasie. Die echte Mikromastie kommt gehäuft vor bei Turner-Syndrom, Pseudohermaphroditismus femininus, adrenogenitalem Syndrom und Anorexia nervosa.
Makromastie
Uni- oder bilaterale MakromastieHypertrophie des Drüsenkörpers außerhalb der Stillphase > 400 ml Mammavolumen. Die juvenile oder adoleszente Mammahypertrophie resultiert aus einem fortgesetzten Wachstum, das meist symmetrisch stattfindet. Bei der Makromastie werden häufig erniedrigte Plasmaspiegel nachgewiesen oder eine gesteigerte Hormonrezeptorsensibilität am Parenchym. Iatrogen kann eine Makromastie durch eine lange dauernde D-Penicillaminbehandlung verursacht werden.

Sowohl die Mikro-, als auch die Makromastie können heute i. d. R. mit hervorragendem kosmetischen Ergebnis operativ behandelt werden.

Amastie
Bilateral Amastieoder häufiger unilateral völlig fehlende Brustanlage, die als sehr seltene Anlagestörung kombiniert auftreten kann mit anderen Fehlbildungen (Gaumenspalte, Hypertelorismus, Sattelnase u. a.). Im Rahmen des Aredyld-Syndroms in Kombination mit ektodermaler Dysplasie, Lipoatrophie und Diabetes mellitus.
Poland-Syndrom
Rudimentäre oder fehlende Brustanlage meist unilateral, rechts häufiger als links, assoziiert mit ipsilaterlaren Veränderungen von Thorax und Extremität.
Mammaasymmetrie
  • Grad 1: einseitige Brusthypoplasie oder Amastie

  • Grad 2: zusätzlich Mamille, Hautanhangsgebilde und Unterhautfettgewebe hypoplastisch

  • Grad 3: zusätzlich Fehlbildungen der Thoraxmuskulatur

  • Grad 4: zusätzlich Skelettanomalien

Tubuläre Brust
Substanzdefekt Mammatubuläreder unteren Quadranten sowie schmale, kleine Basis und prominenter Areolakomplex:
  • Typ I: Hypoplasie des unteren inneren Quadranten

  • Typ II: Hypoplasie des unteren inneren und lateralen Quadranten

  • Typ III: wie Typ II, zusätzlich Hautmangel in der subareolären Region

  • Typ IV: ausgeprägte Brustverformung, minimale Brustbasis

Symmastie
Medianes SymmastieKonfluieren der beiden Mammae.

Primär invasives Mammakarzinom

Brigitte Rack

Epidemiologie und Ätiologie

EpidemiologieDas MammakarzinomMammakarzinomMammakarzinomEpidemiologie ist die weltweit häufigste maligne Erkr. der Frau. Dabei sind vor allem Industrienationen von einer hohen Inzidenz betroffen (Abb. 11.8, Abb. 11.9).
  • In Deutschland 24 % aller Krebsneuerkrankungen bei Frauen

  • Inzidenz: ca. 70.000 Erstdiagnosen pro Jahr

  • Mortalität: ca. 17.000 Todesfälle pro Jahr

  • Erkrankungsgipfel: 45–75 J.

  • Heilung in etwa 80 % der Fälle

Durch die verbesserte Früherkennung und optimierte systemische Therapie wurde ein Rückgang der Mortalität trotz steigender Inzidenz beobachtet (Abb. 11.9). Dennoch können minimale Tumorresiduen auch nach langer Latenzzeit noch zu Rezidiven führen.

ÄtiologieDen meisten Brustkrebserkrankungen liegen zahlreiche, teilweise unbekannte und in ihrer Wichtung unklare Risikofaktoren zugrunde. Bekannte Risikofaktoren Tab. 11.5.

Etwa 5–10 % aller Mammakarzinome erfüllen die Kriterien eines „hereditären Mammakarzinoms“.

LokalisationAbb. 11.10

Genetische Beratung

IndikationenFrauen, bei Mammakarzinomhereditäresdenen eines der folgenden Kriterien vorliegt, sollte nach den Kriterien des Deutschen Konsortiums für erblichen Brust- und Eierstockkrebs (GCHBOC) eine genetische Beratung angeboten werden:
  • In der Familie mind. drei an Brustkrebs erkrankte Frauen unabhängig vom Alter

  • In der Familie mind. zwei an Brustkrebs erkrankte Frauen, von denen eine vor dem 51. Lj. erkrankt ist

  • In der Familie mind. eine an Brust- und eine an Eierstockkrebs erkrankte Frau

  • In der Familie mind. eine an Brust- und Eierstockkrebs erkrankte Frau

  • In der Familie mind. zwei an Eierstockkrebs erkrankte Frauen

  • In der Familie mind. eine an beidseitigem Brustkrebs erkrankte Frau mit einem Ersterkrankungsalter vor dem 51. Lj.

  • In der Familie mind. eine vor dem 36. Lj. an Brustkrebs erkrankte Frau

  • In der Familie mind. ein an Brustkrebs erkrankter Mann und mind. ein/e weitere/r Erkrankte/r an Brust- oder Eierstockkrebs

  • Bei Pat. mit triple-neg. Mammakarzinom (TNBC) sollte eine Mutationstestung unabhängig vom Alter erfolgen, falls das Ergebnis Einfluss auf die Therapieentscheidung hat. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Mutationsrate mit steigendem Alter deutlich sinkt.

Mutationen

BRCA-Mutationen

Der BRCA-MutationenMammakarzinomBRCA-Mutationengrößte Teil der hereditären Brustkrebserkrankungen ist auf eine Mutation in den Brustkrebsgenen BRCA1 und BRCA2 zurückzuführen:
  • Das kumulative Risiko einer BRCA-Mutationsträgerin, bis zum 80. Lj. am Mammakarzinom zu erkranken, beträgt 80–90 %.

  • Erkrankungsrisiko für Ovarialkarzinom liegt bei 60 % für BRCA1-Mutationen und 30 % für BRCA2-Mutationen.

  • Bei Frauen mit Brustkrebs, die nicht mit Chemotherapie behandelt wurden, ist BRCA1 im Gegensatz zu BRCA2 ein unabhängiger Prädiktor für ein schlechteres Überleben.

Andere Mutationen

Weitere moderat penetrante Gene (z. B. RAD51C, CHEK2, PALB2 usw.) und Niedrig-Risiko-Varianten erhöhen das Risiko nur moderat und sollten daher nur unter Studienbedingungen analysiert werden.
Durchführung
  • Interdisziplinär durch Humangenetiker, Gynäkologen und Psychoonkologen an einem Zentrum für hereditäre Mammakarzinome.

  • Entscheidung über die Durchführung einer molekulargenetischen Analyse und möglicher Früherkennungs- und Präventionsstrategien im Konsens mit der Pat. treffen.

  • Ausreichend Bedenkzeit gewähren. Entscheidung ausschließlich aus freiem Willen der Ratsuchenden.

Prävention

Lebensführung
  • Meiden von MammakarzinomPräventionRisikofaktoren durch eine gesunde kalorienarme Ernährung und sportliche Aktivität. Zu den evaluierten Risikofaktoren gehören Adipositas, Hyperinsulinämie und Alkohol.

  • Protektiv wirken eine frühe Gravidität, Stillen > 12 Mon. und mehrere Geburten.

Prophylaktische Operation
NutzenDerzeit MammakarzinomOperation, prophylaktischedie einzige evidenzbasierte Maßnahme zur Risikoreduktion beim hereditären Mammakarzinom. Durch eine bilaterale Mastektomie kann das Risiko des Mammakarzinoms um 90 % gesenkt werden. Die Risikoreduktion für das Auftreten eines kontralateralen Mammakarzinoms beträgt etwa 40 %. Mehrere Studien belegen zudem durch eine prophylaktische Adnektomie eine Risikoreduktion für das Ovarialkarzinom um > 90 % und ein um bis zu 50 % vermindertes Brustkrebsrisiko.
Indikationen
Prophylaktische bilaterale Mastektomie: erwägen bei Frauen
  • > 25 Lj. oder 5 J. vor Lebensalter bei Diagnose des jüngsten Familienmitglieds.

  • nach interdisziplinärer Beratung.

  • bei nachgewiesener BRCA1/2-Mutation oder heterozygotem Risiko > 20 % oder Lebenszeitrisiko > 30 %.

Prophylaktische Salpingooophorektomie: erwägen bei Frauen
  • mit abgeschlossenem Kinderwunsch.

  • > 35 Lj. oder 5 Jahre vor Lebensalter bei Diagnose des jüngsten Familienmitglieds.

  • nach interdisziplinärer Beratung.

  • bei nachgewiesener BRCA1/2-Mutation oder heterozygotem Risiko > 20 % oder Lebenszeitrisiko > 30 %.

Das operative Vorgehen und die systemische Therapie des frühen Mammakarzinoms unterscheiden sich beim hereditären Mammakarzinom nicht von den Therapiestandards beim sporadischen Mammakarzinom. Beim fortgeschrittenen Mammakarzinom kann eine Therapie mit Platinderivaten und PARP-Inhibitoren das Outcome verbessern. Durch Früherkennungs- und Präventionsstrategien kann das Erkrankungsrisiko für Mamma- und Ovarialkarzinom deutlich gesenkt werden.

Medikamentöse Prävention
IndikationenZielgruppen für eine medikamentöse Prävention sind Frauen mit einem erhöhten Mammakarzinomrisiko:
  • Frauen nach bereits aufgetretenen Brusterkr. und Präkanzerosen

  • Frauen mit erhöhtem Risiko durch familiäre Belastung

SubstanzwahlEs liegen Daten zu Tamoxifen, Raloxifen und Aromatasehemmern vor.
Tamoxifen senkt das relative Risiko für das Auftreten eines hormonrezeptorpositiven MammakarzinomsTamoxifenMammakarzinom, Prophylaxe unabhängig von Alter, Risikoprofil und Hormonersatztherapie um 38 % (17 vs. 26 invasive Mammakarzinomerkrankungen/1.000 Frauen; NSABP P-1, IBIS-I-Studie). Eine Risikoreduktion für hormonrezeptornegative Karzinome konnte nicht erreicht werden. Der größte Therapienutzen zeigt sich bei prämenopausalen, hysterektomierten Frauen. Während in den USA für Tamoxifen die Zulassung bei einem Brustkrebsrisiko von > 1,66 % besteht, ist in Deutschland bei fehlender Zulassung eine Therapie nur innerhalb von Studien zu empfehlen.

Unter Tamoxifen signifikant erhöhte Rate an vaskulären Komplikationen (Thrombose, Embolie; RR 1,9) und Endometriumkarzinomen (RR 2,4; Cuzick et al. 2003).

Raloxifen zeigte RaloxifenMammakarzinom, Prophylaxebei osteoporotischen postmenopausalen Frauen eine Inzidenzabsenkung von 72 %, ohne das Risiko für das Auftreten eines Endometriumkarzinoms zu erhöhen (MORE-Studie).

Studienlage

Die STAR-Studie untersucht derzeit Raloxifen im direkten Vergleich zu Tamoxifen an fast 20.000 postmenopausalen Frauen bei einer Therapiedauer von 5 Jahren. Bei gleicher Effektivität beider Substanzen bezüglich invasiver Karzinome zeigte Tamoxifen eine bessere Prävention bei nicht invasiven Läsionen (57 vs. 80 Fälle). Allerdings zeigte Raloxifen ein günstigeres Nebenwirkungsprofil mit weniger thromboembolischen Ereignissen und einer niedrigeren Rate an Endometriumkarzinomen.

Aromatasewirkstoffe: Hier liegen Daten fürExemestanMammakarzinom, Prophylaxe Exemestan und Anastrozol AnastrozolMammakarzinom, Prophylaxevor (IBIS II, MAP.3), die eine Option für postmenopausale Frauen darstellen.
  • Durch Exemestan konnte im Vergleich zu Placebo die jährliche Inzidenz von invasiven Mammakarzinomen um 65 % reduziert werden (0,19 % vs. 0,55 %; P = 0,002), das Risiko von invasiven und nicht invasiven Mammakarzinomen um 53 % (0,35 % vs. 0,77 %; p = 0,004).

  • Unter Anastrozol konnte eine vergleichbare Risikorektion beobachtet werden (HR 0,47, p < 0,0001). Zudem konnte eine signifikante Risikoreduktion unter Anastrozol für Endometriumkarzinome sowie Haut-, Kolorektal-, Schilddrüsen- und Harnwegskarzinome gezeigt werden.

Aufgrund der erhöhten Nebenwirkungsrate und des bisher nicht nachgewiesenen Überlebensvorteils sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Da in Deutschland bisher keine Zulassung besteht, wird die Therapie im Rahmen von Studien empfohlen. In den vorliegenden Studien wurden Pat. mit erhöhtem Mammakarzinomrisiko eingeschlossen:
  • Mammakarzinomrisiko > 1,66 % innerhalb der nächsten 5 J. anhand von Risikoberechnungsmodellen

  • Alter > 60 J.

  • LCIS

Der Nutzen einer chemoendokrinen Prophylaxe konnte bisher für Nichterkrankte nicht nachgewiesen werden.

Früherkennung
Die Screening-Mammografie MammakarzinomFrüherkennungermöglicht die Detektion von Brustkrebs und Krebsvorstufen in prognostisch günstigeren Stadien mit besseren Behandlungsmöglichkeiten, wodurch weniger radikale und belastende Therapiemöglichkeiten angewendet werden können. Während für die klinische Untersuchung bislang kein genereller Effekt auf die Früherkennung gezeigt werden konnte, können mammografisch okkulte Läsionen (10–15 %) erkannt werden. Für das Mammografie-Screening konnte eine Mortalitatsreduktion in Bezug auf das Mammakarzinom um 15–30 % gezeigt werden (GØtzsche und Nielsen 2009).
Gemäß der S3-Leitlinie zur Brustkrebsfrüherkennung in Deutschland folgenden Algorithmus durchführen:
  • > 20. Lj.: Anamnese und Aufklärungsgespräch über Risikofaktoren. Bei Vorliegen spezieller Risikofaktoren eine individuelle Früherkennungsstrategie besprechen.

  • > 30. Lj.: Anleitung zur regelmäßigen Selbstuntersuchung sowie ärztlich-klinische Untersuchung der Brust und regionären Lymphabflussgebiete.

  • 50.–70. Lj.: Durchführung einer Mammografie in zwei Ebenen in Kombination mit einer ärztlich-klinischen Untersuchung in maximal zweijährigen Abständen.

Die Mammasonografie ist nicht Bestandteil der Screeningprogramme, kann in den Händen eines erfahrenen Untersuchers jedoch wichtige Zusatzinformationen liefern.

  • Kontrovers diskutiert wird derzeit der individuelle Nutzen der Mammografie für Frauen < 50. Lj. und > 70. Lj. ohne Brustkrebsrisiko. Zwischen 40. und 50. Lj. überwiegt der Vorteil der Untersuchung erst nach 10 J. die sich aus der Strahlenexposition ergebenden Risiken.

  • Bei Vorliegen von Risikofaktoren oder schwer beurteilbaren Mammografien können Untersuchungen ab dem 40. Lj. in jährlichen Abständen erfolgen.

  • Bei Frauen mit hohem Erkrankungsrisiko ab dem 25. Lj. ein intensives Früherkennungsprogramm durchführen:

    • Klinische Tastuntersuchung der Brust und Eierstöcke alle 6 Mon.

    • Ultraschalluntersuchung der Brust und Eierstöcke alle 6 Mon.

    • Mammografie ab dem 30. Lj. jährlich

    • MRT der Brust ab dem 30. Lj. jährlich

Präkanzerosen

Duktales Carcinoma in situ (DCIS)
Maligne, nicht invasive Läsion, Mammakarzinomduktales Carcinoma in situdie aus dem Epithel der Brustdrüsengänge hervorgeht, meist als polymorphe Mikroverkalkungen in der Mammografie diagnostiziert. Pathomorphologisch und genetisch heterogene Gruppe neoplastischer intraduktaler Proliferationen. Nach WHO sind sie durch folgende Eigenschaften definiert:
  • Erhöhte Proliferation duktaler Epithelien

  • Geringe bis hochgradige zytologische Atypien

  • Inhärente, nicht obligate Tendenz zur Progression in ein invasives Karzinom (fakultative Präkanzerose invasiver Mammakarzinome)

Epidemiologie
  • Seit Einführung des Mammografie-Screenings steigt die Rate an DCIS bis auf 30 %.

  • Das DCIS macht ca. 95 % aller nicht invasiven Karzinome aus.

  • Die brustkrebsspezifische Mortalität beträgt 3,3 %.

Therapeutische StrategieEntscheidend für den Therapieerfolg ist eine komplette operative Entfernung der Läsion, da eine okkulte Stromainvasion, v. a. bei ausgedehnten Befunden, nicht ausgeschlossen werden kann (Tab. 11.6). Das Rezidivrisiko hängt von der Größe, dem histologischen Grad und dem Abstand zum Resektionsrand ab.
Operative TherapieEine brusterhaltende Therapie ist bei sinnvollem Tumor-/Brustgrößenverhältnis möglich, solange eine R0-Resektion gewährleistet ist und heute unabhängig vom VNPI-Standard der Therapie.
  • Resektionsrand: < 1 mm hohe Lokalrezidivraten von ca. 38 % innerhalb von 4 J., bei größerem Resektionsrand nur ca. 5 % (Chan et al. 2001, Fisher et al. 1999). Deshalb einen möglichst breiten tumorfreien Resektionsrand von mind. 2 mm anstreben. Bei tumorfreiem Resektionsrand ≤ 2 mm Nachresektion. Bereits intraoperativ kann durch eine Präparatradiografie die komplette Entfernung des bildgebenden Befundes überprüft werden.

  • Eine axilläre Lymphonodektomie ist obsolet, da Lymphknotenmetastasen nur in 1–2 % der Fälle vorkommen. Bei großen Tumoren (> 4–5 cm) und Mastektomie soll eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) durchgeführt werden, da hier in > 50 % mit einer okkulten Invasion zu rechnen ist.

BestrahlungNach brusterhaltender Therapie wird durch eine Strahlentherapie die Lokalrezidivrate halbiert, sodass nur bei sehr geringem Rückfallrisiko (Tumor < 2 cm, breiter Resektionsrand, günstige Histologie) oder individuellen Faktoren (hohes Alter, Komorbiditäten) ein Verzicht gerechtfertigt erscheint. Durch die Radiatio kann lediglich das Risiko für das Auftreten invasiver und nicht inasiver Lokalrezidive vermindert werden, während ein Einfluss auf das Überleben nicht nachgewiesen ist.
Medikamentöse TherapieEs wurde gezeigt, dass die Inzidenz von ipsi- und kontralateralen nicht invasiven und invasiven Karzinomen durch eine Tamoxifentherapie über 5 J. reduziert werden kann. Ein Gesamtüberlebensvorteil konnte jedoch bisher nicht gezeigt werden (Staley, McCallum und Bruce 2014). Dabei profitierten v. a. Pat. mit Nachweis von Komedonekrosen und unklarem Resektionsrand.

Aufgrund der guten Prognose des DCIS bei Hormonrezeptor-positiven Pat. eine individuelle Therapieentscheidung unter Berücksichtigung der therapeutischen Risiken, wie klimakterischer Beschwerden, Thrombembolien und Endometriumkarzinom, treffen.

Lobuläre intraepitheliale Neoplasie (LIN)
Die Bezeichnung LIN ersetzt die Mammakarzinomlobuläre intraepitheliale Neoplasiealten Bezeichnungen atypische lobuläre Hyperplasie (ALH) und lobuläres Carcinoma in situ (LCIS).
  • Unter dem Begriff lobuläre Neoplasie wird das gesamte Spektrum lobulärer – E-Cadherin-negativer – Epithelproliferationen zusammengefasst. Sie sind typischerweise auf die terminalen ductulolobulären Einheiten (TDLU) begrenzt.

  • Risikofaktor und nicht obligatorische Vorläuferläsion für invasive lobuläre oder duktale Mammakarzinome, vermutlich direkte Vorläuferläsion der invasiven lobulären Karzinome.

  • Die LIN sind differenzialdiagnostisch abzugrenzen von den Hybridläsionen und von der atypischen duktalen Hyperplasie (ADH) bzw. den DCIS von niedrigem (selten intermediärem) Malignitätsgrad.

Epidemiologie
  • Etwa 5 % aller nicht invasiven Karzinome

  • Risiko in der Folge ein invasives Mammakarzinom zu entwickeln 7-fach erhöht

  • Erhöhtes Risiko bei pleomorphen, floriden oder LIN mit Nekrosen

Operative TherapieLokale Befundexzision.
  • Bei Nachweis von LIN in der Biopsie sollte eine offene Exzision bei pleomorphen, floriden oder LIN mit Nekrosen erfolgen, bzw. bei zur Bildgebung diskordanten Befunden.

  • Ist nach offener Exzision eine LIN am Präparatrand nachweisbar sollte eine Nachresektion mit kompletter Befundresektion nur bei pleomorphen, floriden oder LIN mit Nekrosen oder bei nicht komplett entferntem bildgebenden Korrelat erfolgen.

BestrahlungGeringe Strahlensensibilität → Radiatio nicht sinnvoll.
Medikamentöse TherapieBei Tumoren mit Grad 2–3 kann eine Tamoxifentherapie das Risiko für das Auftreten eines invasiven Karzinoms um 50 % reduzieren (Sasson et al. 2001). Der SERM Raloxifen hat eine ebenbürtige Effektivität zur Prävention invasiver Karzinome gezeigt, während nicht invasive Läsionen nach Raloxifentherapie etwas häufiger auftraten als unter Tamoxifen (Vogel et al. 2006). Nach ausführlicher Beratung kann eine präventive Therapie mit Tamoxifen, Aromataseinhibitoren oder Raloxifen in sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.
NachsorgeAllen Pat. eine intensivierte Nachbeobachtung mit jährlicher Mammografie empfehlen.

Pathomorphologie des Mammakarzinoms

Die MammakarzinomPathomorphologiepathomorphologische Begutachtung der Tumorgewebeprobe ist die wichtigste Entscheidungsgrundlage für die operative, strahlentherapeutische und vor allem für die nachfolgende systemische Therapie. Berücksichtigt werden:
  • Histologischer Typ

  • Grading

  • Ki67

  • Tumorgröße

  • Vorliegen und Ausdehnung einer intraduktalen Tumorkomponente

  • Multifokalität (mehrere Karzinomherde innerhalb eines Quadranten) und Multizentrizität (mehrere Tumorherde in unterschiedlichen Quadranten)

  • Sicherheitsabstand

  • Peritumorale Gefäßinvasion

  • Hormonrezeptorstatus

  • Her2/neu-Status

Eine extensive intraduktale Komponente (EIC) und das Vorliegen peritumoraler Gefäßinvasion sind mit einer erhöhten Lokalrezidivrate vergesellschaftet.

Histologische KlassifikationTab. 11.7

Sonderformen

  • M. Paget: intraepidermale Paget-KrankheitMammakarzinomPagetForm eines duktalen Karzinoms mit Nachweis von Paget-Zellen. Manifestiert sich als Ekzem und Erosion von Mamille und Areola.

  • Inflammatorisches Karzinom: diffuse MammakarzinominflammatorischesAusbreitung eines invasiven Karzinoms innerhalb dermaler Lymphgefäße. Stellt sich als Erythem dar → oft Verwechslung mit Mastitis.

  • Sarkome und maligne Lymphome (selten): Im Anschluss an die Tumorexstirpation richtet sich die Radiatio bzw. systemische Therapie nach der jeweiligen Tumorentität.

TumorgrößeEiner der wichtigsten Prognosefaktoren, korreliert mit dem axillären Lymphknotenbefall und beeinflusst v. a. das operative Vorgehen und die systemische Therapieentscheidung.
Die Tumorgröße wird nach der Messung der invasiven Komponente bestimmt. Bei multiplen Tumorknoten in einer Brust bestimmt der größte Tumor die pT-Klassifikation; das Vorliegen der Multiplizität wird in Parenthese angeführt, z. B. pT2(m).
GradingDas histologische Grading eines Tumors erfolgt anhand der semiquantitativen Beurteilung von Tubulusausbildung, Kernpolymorphie und Mitoserate (Tab. 11.8).

Das Grading korreliert mit Lymphknoten- und Hormonrezeptorstatus sowie dem Auftreten von Rezidiven und der Mortalität.

HormonrezeptorstatusDie MammakarzinomHormonrezeptorstatusüberwiegend immunhistochemische Bestimmung ist beim primären Mammakarzinom obligat. Angabe des Prozentsatzes positiver Zellen und der Färbeintensität für den Östrogen- und Progesteronrezeptor.
  • Positiver Hormonrezeptorstatus: prädiktiv für das Ansprechen auf eine endokrine Therapie. Aufgrund empirischer Überlegungen wird derzeit eine positive Färbereaktion für den Östrogen- und/oder den Progesteronrezeptor bei > 1 % der Zellen als Grenzwert für ein endokrines Ansprechen angesehen. 1–9 % positive Zellen werden als niedrig sensitiv eingestuft, ≥ 10 % als endokrin sensitiv.

  • Weitere Klassifikation: immunreaktiver Score nach Remmele und Stegner (Tab. 11.9).

Her2-OnkoproteinTransmembranärer Wachstumsfaktor vom Tyrosinkinase-Typ. Als her2-positiv gelten Tumoren, wenn eine stark positive immunhistochemische Färbereaktion (3+) auftritt oder eine mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung nachgewiesene Genamplifikation vorliegt. Etwa 25 % der Primärtumoren zeigen eine Überexpression für her2/neu, die vermutlich mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf und einer Herunterregulierung des Hormonrezeptorstatus einhergeht. Zudem gibt es Hinweise auf einen Einfluss des Her2-Status auf Resistenz und Ansprechen gegenüber systemischen zytostatischen Therapien.
Ein positiver Her2-Status ist assoziiert mit:
  • einem schlechten Ansprechen des Tumors auf eine CMF-Therapie.

  • einer guten Wirksamkeit von anthrazyklin- und taxanhaltigen Therapien.

  • einem geringen Benefit einer endokrinen Therapie mit Tamoxifen.

Tumorassoziierte Proteolysefaktoren uPA und PAI-1uPA und PAI-1 sind am Abbau von Tumorstroma und Basalmembran beteiligt und deshalb wichtig bei der Adhäsion und Invasion von Tumorzellen. Eine erhöhte Konzentration der Faktoren im Primärtumor geht mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko und einem verkürztem Gesamtüberleben einher (Look et al. 2002). uPA/PAI kann bei nodalnegativen Pat. mit Hormonrezeptor-positivem primärem Mammakarzinom als Entscheidungshilfe über eine Chemotherapie herangezogen werden.
Disseminierte Tumorzellen im Knochenmark und zirkulierende Tumorzellen im BlutDer Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark und zirkulierender Tumorzellen im Blut (CTCs) korreliert mit einem verkürzten rezidivfreien und Gesamtüberleben sowohl zum Zeitpunkt der Primärdiagnose als auch in der rezidivfreien Nachbeobachtung (Braun et al. 2003, Janni et al. 2005, Rack et al. 2014). CTCs sind auch beim metastasierten Mammakarzinom mit einer schlechteren Prognose assoziiert (Bidard et al. 2014). In Einzellfällen können CTCs bei Pat. mit metastasiertem Mammakarzinom zur Phänotypisierung der Erkrankung oder zum frühzeitigen Abschätzen der Therapieeffektivität sinnvoll sein.

Die Etablierung neuer Prognosefaktoren (Tab. 11.10) ermöglicht eine individualisierte Therapiestrategie, wodurch unnötige Nebenwirkungen vermieden und das wirksamste Therapieregime empfohlen werden kann.

Stadieneinteilung

TNM-Formel: Primärtumor (T), Lymphknoten (N) sowie das Vorliegen einer Fernmetastasierung (M) werden nach Größe oder Ausmaß des Befalls klassifiziert. Die TNM-Einteilung (Tab. 11.11) wird laufend nach dem neuesten Forschungsstand modifiziert und ist in der 7. Auflage für das Mammakarzinom gültig. Durch die Änderungen der TNM-Klassifikation haben sich auch die Zuordnungen zur UICC-Klassifikation geändert (Tab. 11.12).
Ausdehnung des Primärtumors
  • Klinische TNM-Klassifikation mit „c“ vor der TNM-Formel (z. B. cT1).

  • Pathologische, also postoperative Klassifikation mit „p“ vor der TNM-Klassifikation (z. B. pT1).

  • Die Einteilungen differieren aufgrund der unterschiedlichen Beurteilungsmöglichkeiten.

  • Nach vorausgegangener neoadjuvanter Therapie wird durch das Präfix „yc“ oder „yp“ kenntlich gemacht.

Nodalstatus

Axillärer Lymphknotenstatus

  • Stärkster Prognosefaktor für rezidivfreies und Gesamtüberleben beim Mammakarzinom.

  • Starke Korrelation der Anzahl der metastatisch befallenen Lymphknoten mit dem Risiko für Rezidiv oder tumorassoziierten Tod.

  • Mitentscheidend für die Wahl der chemo-endokrinen systemischen Therapie sowie die Notwendigkeit einer Radiotherapie (bei nodal-negativen Pat. gelten andere Prognosefaktoren).

Das operative Vorgehen wird ebenfalls MammakarzinomLymphknotenstatusvom axillären Lymphknotenstatus beeinflusst, da bei negativem Sentinel-Lymphknoten (SLN) auf die axilläre Dissektion verzichtet und somit die operative Morbidität (Lymphödem, Sensibilitätsstörungen) deutlich reduziert werden kann. Bei Pat. mit cT1/2 cN0 Tumoren, bei denen < 3 SLN befallen sind, und die eine BET mit tangentialer Radiatio sowie eine Radiatio erhalten, kann auf eine komplette axilläre Dissektion verzichtet werden und somit die operative Morbidität (Lymphödem, Sensibilitätsstörungen) deutlich reduziert werden (entsprechend ACOSOG Z0011).
Bei neoadjuvanter Therapieführung kann eine SLNB bei cN0-Pat. auch nach neoadjuvanter Chemotherapie durchgeführt werden. Hintergrund ist die gute Wirksamkeit der neoadjuvanten Therapie, die die Anzahl der befallenen Lymphknoten um 20–50 % reduzieren kann, sodass die komplette Axilladissektion in diesen Fällen eine Übertherapie darstellt. Die Falschnegativrate kann dabei durch ein Vorgehen analog der ACOSOG Z1071-Studie reduziert werden, nämlich durch die Entfernung von mehr als 2 SLN und dem gleichzeitigen Einsatz von Radiocolloid und Patentblau. Zusätzlich kann eine Clipmarkierung von klinisch auffälligen Lymphknoten vor Therapie sowie eine IHC-Aufarbeitung des SLN erwogen werden. Weitere Ergebnisse wird auch die INSEMA-Studie liefern, die bei cN0-Pat. mit T1–2 Tumoren zwischen einer SLNB und keiner operativen Intervention in der Axilla randomisiert.
Intramammäre Lymphknoten werden ebenso wie Lymphknoten entlang der endothorakalen Faszie als regionale Lymphknoten klassifiziert. Auch wenn die HE-Färbung weiterhin als Standardmethode zum Nachweis von Lymphknotenmetastasen gilt, können auch immunohistochemische (i) und molekulare (mol) Methoden eingesetzt werden. Entscheidend für die Klassifikation ist ausschließlich die Größe der Metastase. Während Lymphknoten mit dem Nachweis von isolierten Tumorzellen, deren größter Herd 0,2 mm nicht überschreiten darf, als Sn (i+) klassifiziert werden, erhalten Mikrometastasen größer als 0,2 mm und nicht größer als 2,0 mm die Bezeichnung Sn (mic).
FernmetastasenEin generelles Screening auf FernmetastasenMammakarzinomFernmetastasen durch bildgebende Verfahren wird wegen der niedrigen Prävalenz einer primären Filialisierung sowie den psychischen und finanziellen Folgen falsch-positiver Bildgebungsbefunde nicht mehr generell empfohlen und sollte auf primär fortgeschrittene Tumorstadien (T > 2 oder N > 2) beschränkt bleiben.
Die häufigsten Lokalisationen von Fernmetastasen beim Mammakarzinom sind das Skelettsystem, gefolgt von Leber und Lunge. Daher stehen diese Organsysteme auch im Mittelpunkt der Staging-Diagnostik. Allerdings gibt es bei Pat. mit frühem Brustkrebs (klinisch T1, N0) und fehlenden klinischen Zeichen für eine Metastasierung keinen Hinweis auf den Nutzen eines apparativen Stagings. Falls indiziert, empfiehlt sich eine prätherapeutische Durchführung der Diagnostik, um eine stadiengerechte Therapie zu gewährleisten.

Diagnostik

Die MammakarzinomDiagnostikderzeit gültige S3-Leitlinie zur Brustkrebsfrüherkennung fasst die Kriterien einer möglichst effizienten und qualitätsgesicherten Brustkrebsvorsorge zusammen.

Körperliche UntersuchungTab. 11.13

  • Bei therapieresistenter Mastitis ein inflammatorisches Mammakarzinom ausschließen.

  • Ein Paget-Karzinom wird häufig als Mamillenekzem fehldiagnostiziert.

  • Ergeben sich Auffälligkeiten bei der ärztlich-klinischen Untersuchung, unverzüglich eine weitere Abklärung einleiten.

Apparative DiagnostikTab. 11.14
MammografieBildgebende MammakarzinomMammografieBasisdiagnostik für die Brust. Bei jedem auffälligen klinischen Befund sowie regelmäßig in der Nachsorge von Brustkrebspat. durchführen.
  • Sensitivität: hoch (85–90 %).

  • Beurteilbarkeit bei dichtem Drüsenkörper und somit v. a. bei jungen Pat. erschwert → Mammografie in der 1. Zyklushälfte durchführen, da in der gestagenbetonten 2. Zyklushälfte eine höhere Gewebsdichte vorliegt.

  • Strahlenbelastung: auch bei wiederholten Untersuchungen mit 1–2 mGy pro Ebene insgesamt niedrig, sodass zumindest in der Altersgruppe der 50- bis 70-jährigen Frauen der individuelle Nutzen eindeutig die strahlenassoziierten Risiken überwiegt.

  • Befundauswertung: standardisiert nach dem amerikanischen Breast Imaging and Reporting Data System (BIRADS-Klassifikation, Tab. 11.15).

MammasonografieWichtigste komplementäre Untersuchung zur Mammografie zur Abklärung unklarer mammografischer Verdichtungen. V. a. zur Differenzierung von solider Raumforderung und Zyste und deren Beurteilung entscheidend.

Eine sichere Erfassung und Beurteilung von Tumoren < 5 mm, Präkanzerosen und Mikrokalk ist mittels Ultraschall nicht möglich → als alleinige Untersuchung im Brustkrebsscreening nicht geeignet.

MagnetresonanztomografieKontrastmittelanreicherungMammakarzinomMagnetresonanztomografie in Arealen mit vermehrter Vaskularisation, Gefäßpermeabilität und vermehrtem interstitiellem Raum. Durch Anreicherungsdynamik und Morphologie sind weitere Aussagen über die Dignität des Befundes möglich. Sensitivität 85–90 %, Spezifität 70–85 %. Durchführung in der ersten Zyklushälfte (7.–17. Zyklustag):
  • Lokales Staging zur Ausschluss von Multizentrizität bei histologisch gesichertem Mammakarzinom, wenn mammografisch und sonografisch nicht ausreichend beurteilbar

  • Differenzierung zwischen Narbe und Karzinom bei voroperierten Frauen

  • Abklärung verdächtiger Befunde nach Prothesenimplantation, BET und Brustrekonstruktion

  • Primärtumorsuche bei axillärem Lymphknotenbefall ohne Nachweis eines Primärtumors

  • Neben der Mammasonografie Möglichkeit zum Monitoring bei neoadjuvanter Therapie

  • Bei BRCA 1/2-Mutationsträgerinnen

  • Bei mammografisch nicht darstellbaren Karzinomen in der Nachsorge

Der Wert der MRT in der Brustkrebsdiagnostik ist bisher in prospektiv randomisierten Studien nicht ausreichend evaluiert und damit speziellen Indikationsstellungen vorbehalten.

GalaktografieDarstellung intraduktaler Prozesse. Indiziert bei pathologischer Mamillensekretion (einseitig und spontan, beidseitig ohne hormonelle Ursache).
Interventionelle Techniken zur GewebegewinnungBei MammakarzinomBiopsieKarzinomverdacht histologische Abklärung unbedingt erforderlich mittels stereotaktisch oder sonografisch gesteuerter Punktionsverfahren, die ambulant in Lokalanästhesie durchgeführt werden.
  • Hochgeschwindigkeits-Stanzbiopsie: Methode der Wahl zur Diagnosesicherung bei suspekten Läsionen.

  • Vakuumbiopsie: bei suspektem Mikrokalk und sonografisch nicht darstellbaren Herdbefunden. Durch größere Gewebemenge höhere pathohistologische Sicherheit. Entnahme von bis zu 24 Proben möglich.

  • Feinnadelbiopsie: zur Abklärung von symptomatischen Zysten. Da mittels Feinnadelpunktion keine histologische Sicherung erfolgen kann, sollte diese Methode Ausnahmesituationen vorbehalten bleiben!

  • Sekretzytologie: bei pathologischer Mamillensekretion. Geringe Sensitivität.

Grundlagen der Therapieentscheidung

Die individuelle Therapieentscheidung (Tab. 11.16) gründet sich v. a. auf die Ausprägung von prognostischen Parametern, die eng mit dem Krankheitsverlauf und der zu erwartenden brustkrebsbezogenen Mortalität korrelieren: Tumorgröße, Nodalstatus, Nachweis einer Fernmetastasierung, Grading, Hormonrezeptorstatus, HER2/neu-Status, Alter und Menopausenstatus.
Prognosefaktoren erlauben eine individuelle Vorhersage für den von einer Therapie unbeeinflussten Krankheitsverlauf (Rezidiv-, Todesrisiko). Dabei ist in den letzten Jahren der Einfluss der Tumorbiologie im Vergleich zur Ausdehnung des Befundes zunehmend in den Vordergrund gerückt.
Neben der Prognoseeinschätzung sind vorbestehende Komorbiditäten von entscheidender Bedeutung. Unter Abwägung von therapieassoziierter Toxizität und dem Rezidivrisiko ist ein individuelles Therapiekonzept auf der Grundlage aktueller Leitlinien zu erstellen.

Primär systemische Therapie

Die Überlebensraten von Pat. nach primär systemischer und adjuvanter Behandlung sind vergleichbar (Fisher et al. 1998).

Die präoperativeMammakarzinomChemotherapie, primäre Systemtherapie (Abb. 11.11) erfolgt durch eine zytostatische Therapie oder, in ausgewählten Fällen, durch eine Antihormontherapie.
Noch vor einigen Jahren war die primäre Systemtherapie nur bei Pat. indiziert, um die Rate an brusterhaltenden Operationen zu erhöhen. Zunehmend wird sie eingesetzt, um die Tumorbiologie und das Ansprechen auf die Systemtherapie besser abschätzen zu können und für Hochrisikopat. eine erweiterte adjuvante Therapiestrategie zu entwickeln.
IndikationenEinzige absolute Indikation ist das primär inoperable sowie das inflammatorische Mammakarzinom, da nach wie vor zahlreiche Fragen im Zusammenhang mit der primären Systemtherapie ungeklärt sind, z. B. die Wahl der systemischen Therapie nach fehlender Remission. Bisher konnte in diesem Fall auch durch Umstellen der Chemotherapie keine Verbesserung des Ansprechens gezeigt werden (von Minckwitz et al. 2005). Optionale Indikationen sind die chirurgische Notwendigkeit zur Mastektomie bei Wunsch der Pat. nach Brusterhalt sowie Hormonrezeptor-negative Karzinome.
VorteileDer zunehmende Einsatz der primär systemischen Therapie auch außerhalb der absoluten Indikationen ergibt sich aus folgenden potenziellen Vorteilen gegenüber der postoperativen systemischen Therapie:
  • Überführung eines inoperablen Stadiums in ein operables Stadium.

  • Erhöhung der Rate brusterhaltender OPs.

  • Visualisierung des Therapieeffekts bei nachweisbarer Tumormasse.

  • Erhöhung der Rate pathohistologischer Komplett-Remissionen (pCR), die pCR-Rate ist als Surrogatkriterium für ein verlängertes Überleben zu werten.

  • Deutlich schnellere Beurteilbarkeit des Therapieerfolges als in der adjuvanten Situation → hervorragende Eignung zum Vergleich verschiedener Therapieprinzipien und zur Evaluation prädiktiver Faktoren im Rahmen prospektiv randomisierter Studien.

Primäre Chemotherapie
In zahlreichen Studien wurde die Wirksamkeit einer präoperativen Chemotherapie mit nachfolgender OP vs. OP mit adjuvanter Chemotherapie als äquivalent bestätigt. In den randomisierten Studien mit verschiedenen Zytostatika-Kombinationen wurden klinische Response-Raten der Chemotherapie von mehr als 80 % berichtet. Die pathologischen Remissionsraten reichten je nach verwendeter Chemotherapie-Kombination von 50–70 %.
Die beste Prognose haben Pat., bei denen es nach einem klinisch nachweisbaren Lymphknotenbefall zu einer kompletten pathologischen Remission des Primärtumors und auch der befallenen Lymphknoten kommt. Zunehmend stehen für non-PCR-Pat. im Rahmen von Studien anschließende Therapiekonzepte zur Verfügung.
Mögliche Chemotherapieschemata für eine primäre SystemtherapieMind. 18 Wochen einer Standardchemotherapie mit Anthracyclin und Taxan (18.1.1):
  • AC oder EC, gefolgt von Docetaxel alle 3 Wo. oder Paclitaxel wöchentlich

  • TAC

  • Dosisdichte Protokolle (E-P-CMF, E-P-C)

  • Einsatz von Platinsalzen beim TNBC (unabhängig vom BRCA-Status)

  • Bei HER2-positiven Tumoren in Kombination mit Trastuzumab oder einer dualen Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab

Primäre endokrine Therapie
Nebenwirkungsarme Mammakarzinomendokrine Therapie, primäreBehandlungsoption bei Hormonrezeptor-positiven, älteren und multimorbiden Pat. Im Einzelfall kann bei entsprechendem Ansprechen völlig auf die OP verzichtet werden, oder diese zu einem späteren Zeitpunkt, nach internistischer Vorbereitung, durchgeführt werden.
Die wenigen vorliegenden Daten deuten auf eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit von Antiaromatasewirkstoffen im Vergleich zu Tamoxifen hin.

Operative Therapie

Präoperative DiagnostikMit Mammakarzinomoperative Therapiezunehmender Anwendung von Mammografie und Sonografie werden auch kleinere und damit prognostisch günstigere Tumorstadien entdeckt. Damit verbunden ist ein Anstieg der Rate an brusterhaltenden OPs. Derzeit lassen sich 60–70 % aller Mammakarzinome brusterhaltend operieren. Im Vorfeld ist im Normalfall eine histologische Diagnosesicherung durch Stanzbiopsie zu fordern.
Die Vorteile der präoperativen Diagnosesicherung sind:
  • Möglichkeit zur Sentinel-Lymphknotenbiopsie bei cN0

  • Möglichkeit zur präoperativen Chemotherapie

  • Verkürzung der OP-Zeit durch Vermeidung von Wartezeiten (z. B. Schnellschnitt)

  • Bessere Planbarkeit der OP, z. B. durch adäquate Schnittführung und entsprechende Größe der Resektion

  • Individuellere präoperative Patientenaufklärung

Bei nicht palpablen Läsionen ist eine präoperative Nadelmarkierung unter sonografischer, mammografischer oder MRT-Sicht erforderlich. Die vollständige Entfernung der Läsion sollte durch ein entsprechendes bildgebendes Verfahren kontrolliert werden, z. B. eine intraoperative Präparatradiografie. Unabhängig davon ist 6 Mon. nach OP eine Mammografie, Sonografie, ggf. MRT-Kontrolle der Brust durchzuführen.

Grundlagen der Tumorentfernung

  • Sichere Entfernung im Gesunden, ohne unnötig viel gesundes Gewebe zu resezieren. Ein tumorfreier Resektionsrand ist ausreichend.

  • Exzidierten Tumor zur Orientierung für die pathologische Untersuchung und ggf. notwendig werdende Nachresektion mit einer Fadenmarkierung versehen.

  • Fassen des Tumorpräparates mit einer scharfen Fasszange vermeiden, da dadurch bei der üblichen Tusche-Markierung des Präparates blaue Farbe in die Greifstellen eindringt und so der Eindruck der Resectio non in sano für den Pathologen resultieren kann.

Brusterhaltende Therapie (BET)
  • Standard-OP-Verfahren Mammakarzinombrusterhaltende Therapiebei frühem Brustkrebs: Etwa 60–70 % der Mammakarzinome werden brusterhaltend operiert.

  • Lokalrezidivrate sollte innerhalb von 10 J. < 10 % sein.

  • Defektdeckung des Tumorbettes:

    • Bei kleinen thoraxwandnahen Defekten nicht erforderlich.

    • Bei größeren und oberflächlichen Defekten mit Einfallen der Haut Defektdeckung durch eine intramammäre Gewebeverschiebung.

  • Die häufig propagierte Vorgehensweise des Verzichts auf eine Rekonstruktion von Defekten und Einbluten lassen liefert zwar vorübergehend kosmetisch akzeptable Ergebnisse, kann aber ein hohes Infektionsrisiko (durch infizierte Hämatome) und ein kosmetisch unschönen Ergebnis durch Hauteinziehung nach Bestrahlung zur Folge haben.

  • Größere Gewebedefekte bzw. Defekte, die unmittelbar unter der Haut liegen, durch ortständiges autologes Gewebe (thorako-epigastrischer Verschiebelappen) plastisch decken. Diese Eingriffe liefern langfristig stabile kosmetische Ergebnisse und erlauben die sichere Resektion im Gesunden.

Bei Kontraindikationen gegen eine BET ist eine Mastektomie indiziert. Hier kann jedoch durch plastisch-rekonstruktive Verfahren ebenfalls ein zufriedenstellendes kosmetisches Ergebnis erzielt werden.
Mastektomie
Modifizierte radikale Mastektomie (mit oder ohne Wiederaufbau)
Indikationen
  • Ungünstiges Verhältnis MammakarzinomMastektomieMastektomiemodifizierte radikaleTumor-/Brustvolumen

  • Fehlende Tumorfreiheit trotz mehrfacher Nachresektion

  • Wunsch der Pat., z. B. zur Vermeidung einer Strahlentherapie

  • Ausgedehnter Hautbefall/inflammatorische Komponente

Liegt keines dieser Kriterien vor, kann eine brusterhaltende Therapie angeboten werden.
Tumoradaptierte Reduktionsplastik
Bei Mastektomietumoradaptierte ReduktionsplastikMammakarzinomtumoradaptierte ReduktionsplastikMammakarzinom und Makromastie die Option der tumoradaptierten Reduktionsplastik erwägen, wobei die tumortragenden Bereiche großzügig und weit im Gesunden entfernt werden können. Durch Belassung der deepithelialisierten Chorion-Subkutanen-Fettgewebslappen wird der Drüsenkörper nicht vollständig, aber in einem erheblichen Ausmaß entfernt.
Bei einseitiger großvolumiger Exzision können statische Probleme (Rückenschmerzen) als Folge der OP auftreten. In diesen Fällen kann eine kontralaterale Mammareduktion sowohl aus kosmetischer als auch aus orthopädischer Sicht sinnvoll sein.
Skin-sparing-Mastektomie (SSM)
IndikationenIm Wesentlichen wie für die MammakarzinomSkin-sparing-MastektomieSkin-sparing-MastektomieMastektomieskin-sparingmodifiziert radikale Mastektomie.
Vorteile
  • Erhalt des Hautmantels

  • Vermeiden von Farbunterschieden der Haut

  • Erhalt der unteren Umschlagsfalte

  • Bessere kosmetische Ergebnisse als nach sekundärer Brustrekonstruktion bei gleicher onkologischer Sicherheit

  • Ggf. möglicher Erhalt von Mamillenareolakomplex (MAC)

DurchführungZu bevorzugen ist eine (semi-)zirkuläre periareoläre Schnittführung mit bogenförmiger Verlängerung in Richtung Axilla. Dies ermöglicht einen optimalen Zugang für die Mastektomie und gleichzeitig für die Axilladissektion bzw. Mobilisation des Latissimus-Lappens. Geweberekonstruktion nach Möglichkeit mit autologem Gewebe (z. B. Latissimus-dorsi-Lappen, TRAM-Lappen) oder, wenn nötig, heterologem Gewebe (Prothesenrekonstruktion).

Derzeitiges operatives Standardverfahren ist die BET, die für 60–70 % eine adäquate Therapie darstellt. Bei Kontraindikationen kann durch plastisch-rekonstruktive Verfahren ein kosmetisch zufriedenstellendes Ergebnis erzielt werden.

Sentinel-Lymphknoten-Exzision
Die selektive Entfernung des ersten Sentinel-Lymphknoten-ExzisionMammakarzinomSentinel-Lymphknoten-Exzisionvom Tumor drainierten axillären Lymphknotens (Wächterlymphknoten, SLN) ist zur Beurteilung des Lymphknotenstatus ausreichend.
Indikationen
  • Fehlender klinischer axillärer Lymphknotenbefall.

  • Vor oder nach neoadjuvanter Chemotherapie. Nach neoadjuvanter Chemotherapie sollten mehr als 2 SLN entfernt und gleichzeitig Radiocolloid und Patentblau eingesetzt werden. Zusätzlich kann eine Clipmarkierung von klinisch auffälligen Lymphknoten vor Therapie sowie eine IHC-Aufarbeitung des SLN erwogen werden, um die Falschnegativrate zu reduzieren.

  • DCIS mit Indikation zur Mastektomie.

VorteileVermeiden der Morbidität einer axillären Dissektion, hohe Sicherheit.
Durchführung
  • Markierung des SLN durch Farbstoffinjektion (Abb. 11.12) oder Nanocolloid (Technetium-markiertes Albumin) oder durch Kombination von beidem (führt zu den besten Detektionsresultaten).

    • Nanocolloid-Injektion am Vortag oder am Morgen der OP. Injektion vorzugsweise peritumoral oder periareolär. Detektion mittels Gamma-Counter.

    • Farbstoff(Toluidin-Blau)-Injektion mit Narkosebeginn periareolär oder peritumoral. Nach ca. 10–20 Min. ist eine Blaufärbung des Lymphknotens erkennbar.

  • Zwischen 1 und max. 3 Lymphknoten biopsieren.

  • Histologische Aufarbeitung durch den Pathologen mittels i. d. R. sehr aufwändigen, oft immunhistologischen Untersuchungsverfahren. Die routinemäßige Aufarbeitung des SLN umfasst mind. 3 Schnittstufen mit einem Abstand von 200–500 µm in konventioneller HE-Färbung.

VorteileIn der Hand des erfahrenen Operateurs ist die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie ein sicheres Verfahren mit Detektionsraten > 95 %.

Die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie bietet ausreichend onkologische Sicherheit und vermeidet die Morbidität der axillären Dissektion. Bei cT1/2 cN0 und < 3 befallenen SLN kann auf eine komplette Axilladissektion verzichtet werden, wenn eine BET mit tangentialer Radiatio sowie eine adäquate Systemtherapie durchgeführt werden. Ab 3 befallenen Lymphknoten ist eine axilläre Dissektion obligat.

Systematische axilläre Lymphknotendissektion
IndikationenBei Nachweis Lymphknotendissektion, axilläreMammakarzinomLymphknotendissektion, axillärevon axillären Lymphknotenmetastasen durch SLN-Exzision (s. o.), oder bei Kontraindikationen gegen eine SLN-Exzision, muss eine systematische axilläre Dissektion durchgeführt werden.
DurchführungNotwendig für die zuverlässige Beurteilung der axillären Lymphknoten ist die Entfernung von mindestens 10 Lymphknoten aus Level I (lateral des lateralen Randes des M. pectoralis minor) und Level II (zwischen lateralem und medialem Rand des M. pectoralis minor). Die Entfernung von Lymphknoten des Level III bei makroskopischem und/oder histologischem Befall von Lymphknoten im Level II führt zu keiner Verbesserung der Gesamtprognose, erhöht aber das Risiko eines Lymphödems deutlich.

Adjuvante Systemtherapie

Im neuen tumorbiologischen Verständnis des MammakarzinomsMammakarzinomChemotherapie, adjuvante wird die Erkr. zunehmend als eine Vielzahl verschiedener Untergruppen mit sehr divergierender Prognose und differentem Therapiebedarf wahrgenommen. Während die Bestimmung von Östrogen-, Progesteron- und HER2-Rezeptoren weiterhin eine essenzielle Rolle bei der Wahl zielgerichteter Therapeutika spielt, können neue Methoden wie uPA/PAI-1 und Genexpressionsanalysen helfen, den weiteren Verlauf besser abzuschätzen. Insbesondere bei Hormonrezeptor-positiven, nodalnegativen G2-Karzinomen können diese Marker zur Entscheidung bzgl. einer adjuvanten Chemotherapie herangezogen werden.
IndikationenDie adjuvante Systemtherapie wird aufgrund überragender Evidenz allgemein als integraler Primärtherapiebestandteil akzeptiert.

Studienlage

2005 führte die Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) eine umfangreiche Metaanalyse von 194 randomisierten Studien durch, die eine relative Reduktion des Sterberisikos durch Polychemotherapie um 38 % für Frauen < 50 J. und um 20 % für Frauen im Alter von 50–69 J. sowie durch Tamoxifen um 31 % demonstrierte (EBCTCG 2005). Der signifikante Überlebensvorteil adjuvanter Therapien bestätigte sich unabhängig vom axillären Lymphknotenstatus, sowohl für das rezidivfreie, als auch das Gesamtüberleben.

Aufgrund dieser Daten empfehlen die Konsensusempfehlungen von St. Gallen für die Mehrzahl der Pat. eine systemische Therapie. Bei nodalnegativen Pat. ist der absolute Überlebensvorteil vor dem Hintergrund des niedrigen Rezidivrisikos jedoch geringer. Daher ist aktuell eine der größten Herausforderungen der Systemtherapie, für Pat. mit intermediärem Risiko (HR+ N0–1 G2) die optimale Therapiestrategie festzulegen. Hierfür können molekulare Analysen zur detaillierteren Risikoeinschätzung herangezogen werden, falls die in der Routine bestimmten Marker nicht ausreichend Informationen zur Entscheidungsfindung für oder gegen eine Chemotherapie liefern (z. B. MammaPrint®, Oncotype DX®, Endopredict®).

Studienlage

Eine aktuelle Auswertung der Mindact-Studie belegt erstmals prospektiv randomisiert, dass Pat. mit einem hohen klinischen, aber geringem molekularen Risiko anhand des MammaPrint®-Tests nur in minimalem Umfang von einer Chemotherapie profitieren (5-Jahres-Fernmetastasen-freies Überleben von 94,7 %, 1,5 % niedriger als mit Chemotherapie).

Pat. mit einem positiven Hormonrezeptorstatus sollten generell eine endokrine Therapie erhalten.

Durch adjuvante taxanhaltige Polychemotherapien (s. u.) kann das absolute Risiko nach 5 Jahren um 5 % für das rezidivfreie und um 3 % für das Gesamtüberleben reduziert werden. Bei Pat. mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren liegt die Reduktion der Mortalitätsrate durch eine Therapie mit Tamoxifen nach 15 Jahren bei 9 %. Durch eine Kombination von Chemotherapie und endokriner Therapie ergibt sich daher bei Hormonrezeptor-positiven Frauen relativ sogar eine Halbierung des Mortalitätsrisikos (EBCTCG 2005).

Adjuvante Chemotherapie
Zusammenfassung Tab. 18.1. Entscheidend MammakarzinomChemotherapie, adjuvantefür die maximale Effektivität der adjuvanten Chemotherapie ist eine ausreichende Dosisdichte. Deshalb bei der Therapiedurchführung folgendes beachten:
  • Beginn der Chemotherapie möglichst frühzeitig nach OP, max. nach 4–6 Wo.

  • Applikation der Solldosis

  • Möglichst keine Intervallverlängerung

CMF-SchemaEine der ersten Kombinationstherapien, die bei lokoregionär fortgeschrittener Erkr. einen Vorteil sowohl bezüglich des rezidivfreien, als des Gesamtüberlebens zeigte (Bonadonna et al. 1995). Das CMF-Schema nach Bonadonna entspricht in der Wirksamkeit 4 Zyklen A60C. Sollte nur noch bei Pat. gegeben werden, die Kontraindikationen gegen eine anthrazyklin- auch taxanbasierte Chemotherapie haben, da dieses Schema deutlich geringere Effektivität zeigt.
Anthrazyklinhaltige TherapieschemataAnthrazyklineAnthrazyklineMammakarzinomMammakarzinomAnthrazykline sind beim frühen Mammakarzinom nur mehr im Rahmen anthryzyklin/taxanhaltiger Kombinationstherapien indiziert, weshalb ein kardiales Monitoring erfolgen sollte.

Studienlage

Bei Pat. mit hohem Rezidivrisiko, v. a. mit axillärer Lymphknotenmetastasierung, zeigten mehrere randomisierte Studien und auch der Oxford Overview einen signifikanten Überlebensvorteil durch Einsatz anthrazyklinhaltiger Mehrfachkombinationen im Vergleich zu CMF. Der systematische Review der Cochrane Database 2002 bestätigte, dass der direkte Vergleich im Rahmen von randomisierten Studien einen Vorteil der anthrazyklinhaltigen Schemata für rezidivfreies (p = 0,006) und Gesamtüberleben nachweist (69 % vs. 72 % 5-Jahresüberleben; P = 0,02; Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group 2002). Die gesteigerte Effektivität der anthrazyklinhaltigen Regime geht mit einer erhöhten Kardiotoxizität einher.

Taxanhaltige TherapieschemataDer aktuelleTaxaneMammakarzinomMammakarzinomTaxane Therapiestandard beim frühen Mammakarzinom ist eine anthrazyklin-taxanhaltige Kombinationstherapie, entweder als Sequenz oder als Kombination. In einer großen Metaanalyse der EBCTCG konnte durch taxanhaltige Therapieschemata eine Verbesserung des 10-Jahres-Überlebens um ein Drittel gezeigt werden (EBCTCG 2012). Während sequentielle und Kombinationsregime sich bezüglich der Effektivität nicht unterscheiden, sind die Toxizitäten unterschiedlich gewichtet. So erfordert die höhere febrile Neutropenierate mit TAC einen G-CSF-Support, während periphere Neuropathien unter den sequentiellen Regimen aufgrund der höheren Taxandosis häufiger sind. Die Hinzunahme von 5-Fluorouracil oder anderen Substanzen wie Gemcitabin oder Capecitabin scheinen nicht zu einer Verbesserung der therapeutischen Effektivität beizutragen.
Anthrazyklinfreie Regime wie TC, können für Pat. mit kardialen Vorerkr. eingesetzt werden. Allerdings haben 6 Zyklen TC im Vergleich zu einem sequentiellen Anthrazyklin-Taxan-Regime ein geringfügig schlechteres invasives rezidivfreies Überleben (IDFS; 2,5 %) gezeigt bei fehlendem Unterschied im Gesamtüberleben (4242 Pat.; HR 1·202; 0·97–1·49).
Erhöhung der Dosisdichte: Pat. mit einer nodalpositiven Erkr. mit hohem Rezidivrisiko profitieren von einer dosisdichten Chemotherapie.

Studienlage

Mehrere Studien mit dosisdichten, 14-tägigen Regimen haben einen Vorteil sowohl im rezidivfreien als auch im Gesamtüberleben gezeigt. So konnte mit einer 14-tägigen Gabe von Epirubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid eine signifikante geringere Rate an Rezidiven (28 %, P < 0,001) und ein verbessertes Überleben (24 %, p = 0,0285) erreicht werden (Möbus 2010). Ebenso konnte in der GIM-Studie bei nodalpositiven Pat. durch eine 14-tägige anthrazyklin- und taxanhaltige Sequenz eine Verbesserung des DFS (81 % vs. 76 %; HR 0,77; 0,65–0,92; P = 0,004) und des Gesamtüberlebens (94 % vs. 89 %; HR 0,65, 0,51–0,84; P = 0,001) im Vergleich zu einer 21-tägigen Therapie erreicht werden (Del Mastro 2015). Allerdings geht diese gesteigerte Effektivität mit einer höheren Rate an hämatologischen und nicht hämatologischen Toxizitäten einher, und sollte in erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

Platinhaltige ChemotherapieregimeNeuere Daten belegen, dass durch die Hinzunahme eines Platinderivates zu einer anthrazyklin- und taxanhaltigen Chemotherapie die pathologische Komplettremissionsrate (pCR) verbessert werden kann. Allerdings ist die Datenlage bezüglich der Verbesserung des Überlebens bisher unklar. Da der Vorteil durch die Hinzunahme der Platinderivate quoad vitam bisher nicht letztlich geklärt ist, die Therapie aber zu einer Zunahme der Toxizität führt, sollte der Einsatz bei Pat. mit TNBC kritisch diskutiert werden. Wenn indiziert, kann Carboplatin als AUC 5 oder 6 alle 3 Wo. oder als AUC2 wöchentlich zu Paclitaxel in einem sequentiellen Anthrazyklin-Taxan-Regime gegeben werden.

Studienlage

Während die GeparSixto-Studie eine Verbesserung des DFS durch die Hinzunahme von Carboplatin wöchentlich bei allen Pat. mit TNBC unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus zeigte (von Minckwitz, SABCS 2015), konnte in der CALGB40603 durch die Hinzunahme von 3-wöchentlichem Carboplatin zu einer dosisdichten Therapie nur eine Verbesserung der pCR, nicht aber des Überlebens, gezeigt werden (Sikov SABCS 2015).

Adjuvante endokrine Therapie
Derzeit stehen drei Mammakarzinomendokrine Therapie, adjuvanteSubstanzgruppen zur evidenzbasierten endokrinen Therapie im adjuvanten Setting des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms zur Verfügung:
  • GnRH-Analoga oder andere Formen der Ovarsuppression (Prämenopause).

  • Tamoxifen (Prä- und Postmenopause).

  • Aromatasewirkstoffe (Postmenopause).

Grundvoraussetzung für die Effektivität jeder endokrinen Therapie ist ein hormonsensitiver Tumor.

Bei allen hormonsensitiven Tumoren sollte eine endokrine Therapie erfolgen.

Endokrine Therapie prämenopausal
Standard der endokrinen Therapie der prämenopausalen Pat. ist Tamoxifen für die Dauer von 5–10 J.
  • Bei Pat. mit Kontraindikationen gegen Tamoxifen kann eine Monotherapie mit GnRH-Agonisten erfolgen.

  • Bei Pat., die ihre ovarielle Funktion innerhalb von 8 Mon. nach Chemotherapie wiedererhalten, kann die endokrine Therapie mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer in Kombination mit einem GnRH-Analogon über 5 J. durchgeführt werden. Den größten Benefit haben hier jüngere Pat.

  • Initial prämenopausale Pat., die unter der Therapie sicher postmenopausal geworden sind, profitieren von einer erweiterten adjuvanten Therapie mit einem Aromatasehemmer.

OvarektomieSichereMammakarzinomOvarektomie Therapieoption bei prämenopausalen Pat. Eine randomisierte Studie zeigte, dass die chirurgische Ovarektomie bereits nach einer Nachbeobachtungszeit von 3,6 Jahren zu einer signifikanten Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (5 J.: 75 % vs. 58 %; p = 0,0003) und auch des Gesamtüberlebens (78 % vs. 70 %; p = 0,04) führte (Love et al. 2002).
GnRH-AgonistenMit GnRH-Agonisten MammakarzinomGnRH-Agonisten(wie Goserelin, Leuprorelin) besteht die Möglichkeit der zeitlich begrenzten Suppression der Ovarialfunktion (mind. 2 J.), die einer Chemotherapie mit CMF äquivalent ist. Das Wiedereinsetzen der Menstruation nach > 2 J. hat keine Nachteile für den Krankheitsverlauf. Mit dem Wiedereinsetzen der Menstruation wird eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz mit den negativen Folgen für Knochen, Herz-Kreislauf, vegetatives Nervensystem usw. vermieden.
Die Applikation von GnRH-Agonisten als Ovarschutz stellt ein derzeit optionales Einsatzgebiet dar. Diese Behandlung ist bei jungen Pat. und bei bestehendem Kinderwunsch dennoch eine erwägenswerte Option und sollte mind. 2 Wo. vor und 4 Wo. nach der zytostatischen Behandlung erfolgen. Allerdings muss die Pat. vor der Durchführung einer Ovarprotektion darüber aufgeklärt werden, dass durch die Gabe der GnRH-Analoga simultan zur Chemotherapie möglicherweise die Effektivität der zytostatischen Therapie, v. a. bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren, eingeschränkt sein kann. Auf jeden Fall sollte jungen Pat. mit bestehendem Kinderwunsch eine Beratung im Rahmen des Fertiprotect-Programms vor Therapiebeginn angeboten werden.

Endokrine Therapie prämenopausal mit Tamoxifen 20 mg/d über 5–10 J.

AromataseinhibitorenNicht für prämenopausale Pat. zugelassen. Einsatz nur innerhalb kontrollierter klinischer Studien zusammen mit GnRH.
Endokrine Therapie postmenopausal
Der sehr große Überlebensvorteil durch den Einsatz TamoxifenMammakarzinomMammakarzinomTamoxifenvon Tamoxifen bietet die Grundlage für die wohl am meisten evidenzbasierte systemische Therapieoption beim Mammakarzinom und führt zu Verringerung der 10-Jahres-Gesamtmortalität um mehr als 10 % (absolut; EBCTG 2001). Die Therapie aller Pat. mit einem Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom, die nicht die Kriterien für ein niedriges Rezidivrisiko aufweisen, werden deshalb obligat über 5–10 J. mit Tamoxifen oder einem Aromatasewirkstoff behandelt. In einer großen Metaanalyse verbesserte die Therapie mit Aromatasehemmern im Vergleich zu Tamoxifen das 10-Jahres-Überleben um 15 % (EBCTCG 2015). Zur Applikation der Aromatasehemmer stehen entsprechend der Studienlage verschiedene Möglichkeiten zur Verfügung.

Studienlage

Derzeit (Abb. 11.14) weisen AromatasehemmerMammakarzinommehrere große randomisierte Studien auf einen Vorteil von Aromatasewirkstoffen anstatt oder in Sequenz zu Tamoxifen hin. Im Folgenden sind nur einige exemplarisch genannt:

  • ATAC-Trial: bisher größte adjuvante Studie mit Therapie von 9.366 postmenopausalen Pat. mit Anastrozol, Tamoxifen oder deren Kombination. Nach 120 Mon. Nachbeobachtung Vorteil für das DFS und die Zeit bis zum Auftreten eines (invasiven) Rezidivs für die Anastrozoltherapie. Weiterhin kein Gesamtüberlebensvorteil (Cuzick et al. 2010).

  • BIG/IES 031-Studie: > 4.700 Pat. nach 2–3 J. Tamoxifen entweder weiterhin mit Tamoxifen oder mit Exemestan bis zu einer Gesamtdauer von insges. 5 J. behandelt. Signifikanter Vorteil für das rezidivfreie (HR 0,81; 95 % KI 0,71–0,92; P = 0,001) und Gesamtüberleben (HR 0,86; 95 % KI 0,75–0,99; P = 0,04; Bliss et al. 2012).

  • MA-17: Nach 5 J. Tamoxifen wurden 5.162 Frauen randomisiert zu Placebo oder Letrozol. Nach 64 Mon. Follow-up zeigte sich für Letrozol ein signifikanter Vorteil für das krankheitsfreie Überleben (HR 0,52; 95 % KI 0,45–0,61; p < 0,001) und für das Gesamtüberleben (HR 0,61; 95 % KI 0,52–0,71; p < 0,001). Insbesondere initial prämenopausale und unter Therapie postmenopausal gewordene Pat. profitierten von der verlängerten Therapie (Jin et al. 2012).

  • BIG-FEMTA 1–98: Für diese vierarmige Studie (Tamoxifen vs. Letrozol up-front vs. Letrozol nach initialer Tamoxifentherapie vs. Tamoxifen nach initialer Letrozoltherapie) konnte nach 8,1 Jahren ein signifikant besseres Überleben für die Letrozolmonotherapie im Vergleich zur Tamoxifenmonotherapie gezeigt werden (HR 0,79; KI 0,69–0,90). Die sequentiellen Arme unterschieden sich nicht signifikant von der 5-jährigen Letrozoltherapie upfront (Regan et al. 2011).

  • Allen Aromatasewirkstoffen gemeinsam war eine Reduktion der Knochendichte und Zunahme von Muskel- und Gelenkbeschwerden.

Die optimale Therapie bei postmenopausalen Hormonrezeptor-positiven Pat. enthält einen Aromatasewirkstoff, entweder als initiale Therapie oder als sequentielle Therapie vor oder nach Tamoxifen. Lobuläre Karzinome scheinen von einer Upfront-Therapie mit einem Aromatasewirkstoff für 5 J. zu profitieren.

HER2-zielgerichtete Substanzen in der adjuvanten Therapie
Das HER2/neu-Onkoprotein MammakarzinomHER2-zielgerichtete Substanzenist ein transmembranöser Wachstumsfaktorrezeptor mit Tyrosinkinase-Aktivität. Etwa 20 % der Mammakarzinome weisen eine HER2/neu-Überexpression auf, die meist auf eine Amplifikation des HER2/neu-Gens zurückzuführen ist. Eine HER2/neu-Überexpression ist sowohl mit der Tumorentstehung als auch mit einem aggressiveren Verlauf der Tumorerkrankung assoziiert. Daher stellt die extrazelluläre Komponente des durch das HER2/neu-Gen kodierten Proteins ein interessantes Target für eine zytostatische Therapie dar, da durch spezifische Antikörper das Wachstum HER2/neu-positiver Tumoren gehemmt werden kann.

Studienlage

  • Die kombinierte Analyse der NSABP-B31- und der NCCTG-N9831-Studie untersuchte, ob Pat. von der Gabe von TrastuzumabTrastuzumabMammakarzinomMammakarzinomTrastuzumab im Anschluss an eine sequentielle Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid gefolgt von Paclitaxel profitieren. Die Analyse an > 3.300 nodalpositiven Pat. zeigte, dass durch die Hinzunahme von Trastuzumab die Inzidenz von Metastasen nach 3 J. um 53 % gesenkt wurde. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 J. wurde auch das Gesamtüberleben signifikant verbessert mit einer rel. Risikoreduktion um 33 %. Der Therapievorteil zeigte sich bei allen analysierten Untergruppen. Allerdings geht die Kombination von Trastuzumab und Chemotherapie mit einer Steigerung der relevanten Kardiotoxizität um 3 % im Vergleich zum Kontrollarm einher (Romond et al. 2012) → immer kardiale Überwachung bei Gabe von Trastuzumab.

  • Die HERA-Studie bestätigte die o. g. Ergebnisse mit einem Vergleich der Therapie mit Trastuzumab über 1 J. und über 2 J. mit einem Trastuzumab-freien Kontrollarm an HER2-positiven Pat. nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie und Strahlentherapie.

    Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 J. konnte durch die 3-wöchentliche Gabe von Trastuzumab ein signifikant verlängertes rezidivfreies Überleben erreicht werden (HR 0,64; P < 0,0001). Diese Ergebnisse waren unabhängig von Charakteristika wie Nodalstatus, Hormonrezeptorstatus usw. sowie der adjuvanten Chemotherapie. Bereits nach dieser kurzen Nachbeobachtungszeit waren auch die Ergebnisse für das Gesamtüberleben signifikant (HR 0,66; P = 0,0115; Smith et al. 2007). Die Verlängerung der Therapiedauer über 2 Jahre erbrachte keinen zusätzlichen Vorteil, sodass damit der Standard der Therapiedauer 1 Jahr ist.

  • Aktuelle Daten zeigen einen darüber hinausgehenden Vorteil für die duale Blockade von HER2 durch TrastuzumabPertuzumabMammakarzinomMammakarzinomPertuzumab und Pertuzumab. Aufgrund der Daten der NEOSPHERE und TRYPHAENA-Studien wurde diese Kombination 2015 zugelassen. In der randomisierten Phase-II-Studie NEOSPHERE erreichten Pat. mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, inflammatorischem oder frühem Mammakarzinom signifikant häufiger eine pathologische Komplettremission, wenn sie Pertuzumab zusätzlich zu Trastuzumab plus Docetaxel erhielten (45,8 % vs. 29 %, p=0.0141). Aktuell wurden die Überlebensdaten der Studie publiziert, die weiterhin einen Vorteil für die duale Blockade mit Docetaxel zeigen, und die pCR als Surrogatmarker für das klinische Outcome bestätigen.

TrastuzumabTrastuzumabMammakarzinomMammakarzinomTrastuzumab hat in der adjuvanten Therapie des HER2-überexprimierenden Mammakarzinoms eine hohe Effektivität mit einer Halbierung des Risikos für das Auftreten von Lokalrezidiven und Fernmetastasen sowie eine klaren Überlebensvorteil gezeigt. Aufgrund der kardialen Toxizität sollte vor und während der Therapie ein engmaschiges kardiales Monitoring mittels Echokardiogramm erfolgen. Die Therapie ist bei HER2-positiven Tumoren in Kombination mit einer Chemotherapie indiziert und kann auch bei N0-Pat. ab einer Tumorgröße von 5 mm erwogen werden. Die Therapie sollte simultan zur Taxantherapie beginnen und über ein Jahr fortgeführt werden.

Adjuvante Strahlentherapie

BedeutungDie StrahlentherapieMammakarzinomStrahlentherapie, adjuvanteStrahlentherapieMammakarzinom trägt übereinstimmend zur lokalen Tumorkontrolle bei. Zudem konnten aktuelle Analysen auch eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch eine verminderte Rate an lokoregionären Rezidiven und daraus hervorgehenden sekundären Fernmetastasen zeigen.
Neben der konventionellen Radiotherapie mit 50 Gy in Fraktionen von 5 × 1,8–2 Gy/Wo stehen hypofraktionierte Konzepte (z. B. 15 × 2,6 Gy) und die alleinige Teilbrustbestrahlung für ausgewählte Pat. zur Verfügung. Hypofraktionierte Konzepte können bei Pat. in der Niedrigrisikosituation ab 45 J. sowie für ältere Pat. ab 65 J. eingesetzt werden. Hierdurch kann die Bestrahlungszeit für die Pat. auf 3 Wo. verkürzt werden.

Studienlage

  • Die Auswertung einer dänischen Studie an 3.083 Hochrisikopat. untersuchte das Auftreten von Fernmetastasen nach Mastektomie in Abhängigkeit von der Bestrahlung. Die Rate an Fernmetastasen nach einer Nachbeobachtungszeit von 18 Jahren lag dabei mit 53 % in der bestrahlten Gruppe deutlich niedriger als in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie (64 %, P < 0,001; Nielsen et al. 2006).

  • Daten der EBCTCG zeigen, dass durch die Ganzbrustbestrahlung das lokale Rückfallrisiko von 25,1 % auf 7,7 % gesenkt und damit eine Reduktion der brustkrebsspezifischen 15-Jahres-Sterblichkeitsrate um 3,8 % (pN0: 3,3 %; pN+: 8,5 %) erreicht wird.

Strahlentherapie bei brusterhaltender Therapie

Die Strahlentherapiebrusterhaltende TherapieBestrahlung der Brust ist obligater Teil der BET.

Studienlage

Isolierte Lokalrezidive können durch Strahlentherapie um zwei Drittel vermindert und das brustkrebsspezifische Gesamtüberleben um etwa 5 % (absolut) verbessert werden (EBCTG 2002).

In einer Metaanalyse von 15 Studien mit 9.422 Pat. zeigte sich eine relative Reduktion der Mortalität um 8,6 % durch adjuvante Bestrahlung (Vinh-Hung und Verscraegen 2004).

Bisher konnte keine Subgruppe („low risk“) definiert werden, bei der auf eine Bestrahlung nach BET verzichtet werden kann. Dennoch sind Nutzen, Risiken und Lebensqualität bei „älteren“ Pat. mit günstigen Kriterien (kleiner Tumor, weiter Exzisionsrand, Hormonrezeptorpositivität) gegeneinander abzuwägen. In Einzelfällen scheint der Verzicht auf eine Radiatio durchaus gerechtfertigt.
Strahlentherapie nach Mastektomie
Beste Strahlentherapienach MastektomiePrädiktoren für den Nutzen einer adjuvanten Strahlentherapie nach Mastektomie sind Tumorgröße und Lymphknotenbefall. Die Radiotherapie nach Mastektomie vermindert die Rate lokoregionärer Rezidive und führt als unabhängiger prognostischer Faktor zu einer Verbesserung sowohl des rezidivfreien als auch des Gesamtüberlebens.

Studienlage

In einer aktuellen Auswertung der EBCTCG konnte bei N1-Tumoren durch die Bestrahlung das brustkrebsspezifische Überleben (BCSS) um 7,9 % (P = 0,01) und bei N2-Tumoren um 9,3 % (p = 0,04) verbessert werden. Auch bei N0-Tumoren konnte durch die Thoraxwandbestrahlung, die ohne Bestrahlung 5 % beträgt signifikant um relative 83 % reduziert werden. Risikofaktoren für ein Lokalrezidiv waren außer den bereits genannten L1, G3-Tumor, „Close-Margin“-Resektion, prämenopausale Pat. oder Alter < 50 J.

IndikationenNach den aktuellen Empfehlungen der gelten als gesicherte Indikationen für eine Strahlentherapie der Thoraxwand und der Lymphabflusswege (außer der Axilla) nach Mastektomie:
  • T3/T4-Tumore

  • > 3 befallene axilläre Lymphknoten

  • 1–3 befallene Lymphknoten bei hohem Rezidivrisiko

  • Resectio in sano nicht erreichbar

  • Junge Pat. mit hohem Rückfallrisiko

Bei Pat. mit neoadjuvanter Chemotherapie erfolgt die Indikation zur Strahlentherapie in Abhängigkeit vom Befund vor Beginn der systemischen Therapie.
Bestrahlung der lokoregionären Lymphabflussgebiete

Eine StrahlentherapieLymphknoten, axilläreBestrahlung der Axilla nach axillärer Dissektion oder nach Entfernung eines nicht metastatisch befallenen Sentinellymphknoten aufgrund des fehlenden Nachweises eines Überlebensvorteils und der wesentlichen Nebenwirkungen nicht durchführen! Lediglich beim Nachweis von Tumorresiduen nach axillärer Dissektion sollte eine axilläre Bestrahlung erfolgen.

Kann aufgrund von Kontraindikationen oder einer Ablehnung der Pat. keine Axilladissektion durchgeführt werden, sollte eine Bestrahlung der Axilla durchgeführt werden.
Das Risiko supraklavikulärer Lymphknotenrezidive kann durch eine infra-/supraklavikuläre Strahlentherapie bei Pat. mit wenigstens 4 axillären Lymphknotenmetastasen bzw. bei Nachweis von Tumorbefall im Level III signifikant gesenkt werden. Auch ab Tumorstadium pT1 kann bei hohem Risiko eine Bestrahlung der supra-/infraklavikulären Abflusswege diskutiert werden. Risikofaktoren sind hierbei Grading G2–3 und ein negativer Hormonrezeptorstatus.
Sehr kontrovers diskutiert wird die Indikation zur Bestrahlung der Lymphknoten entlang der A. mammaria interna.
  • Prävalenz von Lymphknotenmetastasen entlang der A. mammaria interna 10–25 %.

  • Lymphknotenrezidive in diesem Bereich sehr selten (Fisher et al. 1985).

  • Die Bestrahlung der M. interna-Lymphknoten wurde an einem großen Kollektiv von 4.004 Pat. untersucht und war mit einem signifikant verbesserten DFS (HR = 0.86; 95 % CI, 0,76–0,98; P = 0,02) und BCSS (HR = 0,82; 95 % CI, 0,70–0,97; P = 0,02) assoziiert.

Die aktuellen Empfehlungen sprechen sich daher für eine risikoadaptierte Indikation zur Bestrahlung der A. mammaria interna-Lymphknoten (pN+, G2–3, Hormonrezeptor-negativ) aus. Allerdings sollten vorbestehende kardiale Risiken sowie Gabe von Tamoxifen simultan ausgeschlossen werden.

Die AGO kam in ihren aktuellen Empfehlungen zu dem Konsens, dass eine infra-/supraklavikuläre Strahlentherapie nur bei Pat. mit höhergradigem Lymphknotenbefall bzw. bei nodalpositiven Pat. mit weiteren Risikofaktoren durchgeführt werden sollte.

Boost-Bestrahlung
Intramammäre Rezidive MammakarzinomBoost-Bestrahlungtreten in etwa 70–80 % der Fälle im Bereich des ursprünglichen Tumorbettes auf. Durch eine Boost-Bestrahlung (Aufsättigung der Strahlentherapie im Tumorbereich der Brust) kann in allen Altersgruppen eine Reduktion der Lokalrezidivrate von 16,4 % auf 12 % erreicht werden. Ein Einfluss auf das Überleben besteht nicht (Bartelink et al. 2015). Da die Rezidivrate aber in höherem Alter gering ist, profitieren insbesondere jüngere Pat. von der Boostbestrahlung. Zudem steigt die Fibroserate mit zunehmendem Alter.
Von den AGO-Leitlinien wird daher die zusätzliche Boost-Bestrahlung bis zum Alter von 60 J. empfohlen.

Die Boost-Bestrahlung reduziert das Lokalrezidivrisiko v. a. bei jungen Pat. und wird daher bis zum Alter von 60 Jahren empfohlen.

Teilbrustbestrahlung
Eine MammakarzinomTeilbrustbestrahlungStrahlentherapieTeilbrustbestrahlungaktuelle Möglichkeit der Deeskalation der Strahlentherapie stellt die (intraoperative) Teilbrustbestrahlung dar. Durch die intensive Bestrahlung des Tumorbettes ohne radiogene NW an Haut oder umliegendem Gewebe erscheint die Teilbrustbestrahlung als attraktive Option, v. a. bei günstigem Risikoprofil. Eine Verkürzung der Therapiedauer könnte zusätzlich die Lebensqualität verbessern.
Die intraoperative Teilbrustbestrahlung (IORT) kann die Boost-Bestrahlung ersetzen. In ausgewählten Fällen kann die IORT auch als alleiniger Bestrahlung nach BET durchgeführt werden. Die Auswertung des TARGIT-Trials hat bisher keine Erhöhung der Lokalrezidivrate ergeben, bei allerdings bisher kurzer medianer Nachbeobachtungszeit von bis zu 5 J. Damit kann die IORT Frauen ab 70 J. mit kleinen Tumoren und niedrigem Risikoprofil angeboten werden (pT1 pN0 R0 G1–2, HR+, nichtlobulär).

Nachsorge

Ziel der NachsorgeMammakarzinomNachsorge ist eine Früherkennung von behandelbaren und symptomatischen Rezidiven sowie eine Reduktion therapiebedingter NW. Die Nachsorge erfolgt symptomorientiert. Eine apparative Diagnostik bzw. Laboruntersuchungen hat für die Pat. derzeit keine Vorteile hinsichtlich des Gesamtüberlebens erbracht. Mit allen verfügbaren Untersuchungsverfahren kann lediglich eine „Früherkennung des fortgeschrittenen Krebsleidens“ erreicht werden. Eine frühzeitige Erkennung von Metastasen bei beschwerdefreien Pat. resultiert bislang in einer Verkürzung der rezidivfreien Zeit, in einer Vorverlagerung des Therapiebeginns und einer Minderung der Lebensqualität.
SelbstuntersuchungDie Pat. sollen sich einmal im Monat selbst untersuchen und bei Veränderungen, die neu und ungewöhnlich sind oder über längere Zeit bestehen, umgehend ihren Arzt aufsuchen. Zu achten ist v. a. auf
  • Tast-/sichtbare Veränderungen im Bereich des Operationsgebietes, der Restbrust, der Achseln oder der Brust der Gegenseite

  • Beschwerden des Skelettsystems

  • Luftnot, Husten

  • Kopfschmerzen

  • Bauchumfangsveränderungen

  • Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Leistungsschwäche, Gewichtsverlust

NachsorgeuntersuchungenWesentliche Inhalte von Nachsorgeuntersuchungen (Tab. 11.17) sind
  • Erhebung des Rezidivstatus

  • Psychosoziale und psychoonkologische Betreuung

  • Beratung über Rehabilitation

  • Behandlung von Therapienebenwirkungen

  • Rekonstruktive Beratung

Lokoregionäres Rezidiv

Wiederauftreten MammakarzinomRezidiv, lokoregionäresdes Tumors in ipsilateralen, dem ursprünglichen Primärtumor nahen Bereichen:
  • Brust nach brusterhaltender Therapie

  • Thoraxwand nach Mastektomie

  • Axilläre, supra-/infraklavikuläre Lymphknoten sowie Lymphknoten entlang der A. mammaria interna

Risiko und PrognoseDas Risiko für das Auftreten eines lokoregionären Rezidivs liegt bei ca. 1 %/Jahr. Prognostisch (Tab. 11.18) nimmt das lokoregionäre Rezidiv eine Zwischenstellung zwischen dem frühen Mammakarzinom und dem metastasierten Stadium ein. Je weiter das Rezidiv vom ehemaligen Tumorsitz entfernt ist, desto eher ist mit einer Tumorzelldisseminierung und damit einer schlechteren Prognose quoad vitam zu rechnen.
Risikofaktoren
  • Junges Alter

  • Insuffiziente adjuvante Therapie (R1-Resektion, fehlend Radiatio nach BET, keine endokrine Therapie bei HR+)

  • Und v. a. tumorbiologische Kriterien Lymph-/Hamängiosis, ungünstiges Grading, Tumorgröße, positiver Nodalstatus, Multifokalität, ausgedehnte intraduktale Komponente, lobuläres Mammakarzinom, Hormonrezeptornegativität

Bei der Diagnose eines lokoregionären Rezidivs ein Tumor-Staging mit Rö-Thorax, Lebersonografie, Skelettszintigrafie sowie CT des Thorax nach Mastektomie durchführen, da in etwa 20 % dieser Fälle Fernmetastasen nachgewiesen werden, denen für die weitere Therapieplanung entscheidende Bedeutung zukommt.

Intramammäres Rezidiv
MastektomieKlassische und Mammakarzinomintramammäres Rezidivmit der größten onkologischen Sicherheit verknüpfte Therapie. Ziel ist die R0-Resektion. In Einzelfällen, bei denen auch mittels Exzision im Gesunden eine R0-Resektion mit ausreichendem Sicherheitsabstand gewährleistet ist und günstige tumorbiologische Kriterien vorliegen (langes rezidivfreies Intervall, großer Abstand zur primären Tumorlokalisation) eine brusterhaltende Operation mit nachfolgender Lappenplastik und evtl. erneuter Radiotherapie durchführen. Auch wenn diese Therapieoption kein schlechteres Gesamtüberleben aufweist, ist das Risiko für das erneute Auftreten eines Lokalrezidivs um den Faktor 2–3 erhöht.

Die Durchführung einer Sentinellymphknotenexzision bei primär negativem Axillastatus muss ebenso individuell diskutiert werden wie die Re-Bestrahlung der Brust nach erneutem brusterhaltendem Vorgehen bzw. die Bestrahlung der Thoraxwand sowie der supraklavikulären Lymphabflussgebiete nach Mastektomie.

Systemische TherapieEs sollte eine Reevaluation des Hormonrezeptorstatus und HER2/neu-Status erfolgen. Bei positivem Hormonrezeptorstatus wird die Gabe einer endokrinen Therapie empfohlen. V. a. Hormonrezeptor-negative Pat. profitieren von einer Chemotherapie. Bei positivem HER2-Status sollte eine Anti-HER2-Therapie erfolgen.
Thoraxwandrezidiv
Operative TherapieWenn möglich, sollte eine MammakarzinomThoraxwandrezidivlokale Exzision kleiner Befunde erfolgen. Muss die Thoraxwand mitreseziert werden, um eine R0-Resektion zu erreichen, diesen radikalen Eingriff in jedem Fall nur bei fehlendem Nachweis von Fernmetastasen im apparativen Staging durchführen.
BestrahlungIst die Thoraxwand noch nicht bestrahlt, eine anschließende Bestrahlung mit 50 Gy durchführen, da die kombinierte Behandlung der alleinigen Operation oder Radiotherapie deutlich überlegen ist (Rezidivraten von 25 % vs. 62 % bzw. 83 %). Eine erneute Bestrahlung bei bereits durchgeführter adjuvanter Bestrahlung muss aufgrund der Nebenwirkungen (Fibrose, Lymphödem, Nekrosen) von der individuellen Risikokonstellation (Resektionsrand) abhängig gemacht werden, ist jedoch mit modernen Bestrahlungstechniken prinzipiell möglich.
Systemische TherapieIst eine lokale operative Therapie aufgrund der Ausdehnung des Befundes oder dem Allgemeinzustand der Pat. nicht durchführbar, kann ein Down-Staging mittels Chemotherapie oder endokriner Therapie versucht werden.
Sonst bei Hormonrezeptor-positiven Pat. eine endokrine Therapie durchführen, in Abhängigkeit von der Vortherapie. Insbesondere Pat. mit nicht resektablem Tumor und aggressivem Tumortyp (Hormonrezeptor-negativ, prämenopausal, multifokales Rezidiv, kurzes rezidivfreies Intervall) können von einer systemischen Chemotherapie sowohl bezüglich der lokalen Tumorkontrolle als auch des Überlebens profitieren.
Regionäres Rezidiv
Axilläre Rezidive sind selten. Durch dMammakarzinomregionäres Rezidivie Komprimierung des umliegenden Gewebes können sie jedoch zu einer massiven Beeinträchtigung der Pat. durch Elephantiasis, neurogene Schmerzen und Thrombosierung der V. axillaris führen.
Therapeutisch kann ein multimodaler Ansatz mit Operation, systemischer Therapie und evtl. Bestrahlung der Axilla erfolgen. Zu berücksichtigen ist allerdings die hohe Morbidität durch die axilläre Bestrahlung, v. a. bei vorangegangener Axilladissektion. Durchführung der systemischen Therapie entsprechend dem Vorgehen beim Thoraxwandrezidiv.

Metastasiertes Mammakarzinom

Obwohl das metastasierte Mammakarzinom als chronische, nicht heilbare Erkrankung zu sehen ist, sind dennoch aufgrund verbesserter Therapiemöglichkeiten Langzeitverläufe bei den meisten Pat. zu erwarten. Gleichberechtigte Ziele der Therapie sollten daher sowohl die Lebensverlängerung als auch der Erhalt einer guten Lebensqualität sein. Da in diesem Stadium immer von einer Disseminierung auszugehen ist, stehen systemische Therapieansätze im Vordergrund. Zusätzlich können lokale radiotherapeutische und operative Maßnahmen eingesetzt werden.
Lokalisation der MetastasenHäufig sind mehrere Organsysteme gleichzeitig von der Metastasierung betroffen. Im Rahmen von Autopsiestudien wurde die Metastasenverteilung und damit das Metastasierungsmuster des Mammakarzinoms näher untersucht (Lee 1983): Lunge 55–77 %, Leber 50–71 %, Knochen 49–74 %, Pleura 36–65 % und Lymphknoten 50–76 %.

Das mediane Überleben nach Metastasierung beträgt ca. 2 Jahre, ist jedoch stark von der Lokalisation der Metastasierung abhängig:

  • Ossär: 14–34 Mon. (3-JÜR 45 %).

  • Pulmonal: 17–20 Mon. (3-JÜR 20 %).

  • Hepatisch: 6–12 Mon. (3-JÜR < 10 %).

  • Zerebral: 1–8 Mon.

Therapeutisches Vorgehen
Die Therapie in der metastasierten Situation ist vom Metastasierungsmuster abhängig und wird aufgrund der Diversität der Krankheitsverläufe möglichst individualisiert und krankheitsadaptiert gewählt.
Wenn möglich, sollte zur besseren Therapieplanung eine histologische Evaluation der Metastase erfolgen, da durchaus histologische Veränderungen (Hormonrezeptorstatus, HER2/neu-Status) im Vergleich zum Primärtumor möglich sind. Eine Überlebensverlängerung durch eine systemische Therapie in der metastasierten Situation konnte bisher nicht abschließend belegt werden. Daher ist zur Therapieentscheidung die Beeinträchtigung durch Symptome der Erkrankung und der erwartete Therapieerfolg gegen die therapieassoziierten Nebenwirkungen abzuwiegen.
  • Kriterien zur individualisierten Therapieentscheidung sind patienten- und tumorbezogen: Allgemeinzustand/Karnofsky-Index, Beschwerdebild, Metastasierungsmuster und Progredienz der Erkrankung (krankheitsfreies Intervall), Patientenpräferenz (z. B. Haarverlust), Hormonrezeptorstatus, Menopausenstatus, HER2/neu-Status, vorausgegangene Therapien.

  • Von einem niedrigen Risiko für eine rasche Progredienz ist auszugehen bei Knochen- und Weichteilmetastasen, langem krankheitsfreien Intervall (> 2 J.), Hormonrezeptor-positiver Erkr.

  • Ein mittleres und hohes Progressionsrisiko liegt vor bei viszeraler und ausgedehnter Metastasierung, krankheitsfreiem Intervall < 2 J., negativem Hormonrezeptorstatus, rascher Progredienz.

Obwohl eine endokrine Therapie nur ein langsames Ansprechen der Erkr. erzielen kann, ist ihre Wirksamkeit mit einer Monochemotherapie vergleichbar und weist nur eine geringe Toxizität auf. Ein rascheres Ansprechen mit jedoch weit höherer Toxizität kann durch eine Mono- oder gar Polychemotherapie erzielt werden. Bei Hormonrezeptor-positiven Pat. mit niedrigem Progressionsrisiko daher immer eine initiale Hormontherapie erwägen.

  • Bei Hormonrezeptor-positiven Pat. mit niedrigem Progressionsrisiko ist eine endokrine Therapie die 1. Wahl.

  • Indikationen für eine palliative Chemotherapie sind Hormonrezeptornegativität, rasche Tumorprogression, viszerale Metastasierung, ausgeprägte Beschwerden sowie ein Versagen der endokrinen Therapie.

Dagegen ist v. a. bei symptomatischen Pat. mit mittlerem und hohem Progressionsrisiko die Chemotherapie eine sinnvolle Option. Die Entscheidung zur Mono- oder Polychemotherapie ist von der Progressionsgeschwindigkeit, dem Beschwerdebild sowie dem Allgemeinzustand abhängig.
Da durch eine kombinierte Chemo-Hormon-Therapie höhere Remissionsraten, aber keine Verlängerung des progressionsfreien oder Gesamtüberlebens, erzielt werden, während sie mit einer deutlich gesteigerten Toxizität einhergeht, sollte die Gabe immer sequentiell erfolgen. Eine Behandlung HER2/neu-positiver Pat. mit einer HER2-zielgerichteten Therapie aufgrund der guten Wirksamkeit und geringen Toxizität möglichst frühzeitig beginnen.
Zur Überwachung der Therapieeffektivität sind bildgebende Verfahren und Tumormarker (Ca15–3, Ca27.29, CEA) geeignet, sofern sie zu Therapiebeginn erhöht sind.
Endokrine Therapie
Therapie der Wahl (Tab. 11.19) beim Hormonrezeptor-positiven metastasierten Mammakarzinom aufgrund ihrer guten Wirksamkeit und geringen Toxizität. Dabei stehen mehrere Therapeutika zur Auswahl. Die therapeutische Sequenz sollte unter Berücksichtigung der Vortherapien erfolgen.
TamoxifenIn der Prämenopause Überlegenheit der Kombination aus Tamoxifen und ovarieller Suppression bezüglich Ansprechraten und Überleben gegenüber der Monotherapie.
Aromatasewirkstoffe der 3. GenerationHaben in der Erstlinientherapie postmenopausal im Vergleich zu Tamoxifen in allen derzeit verfügbaren Phase-III-Studien Gleichwertigkeit, bzw. Überlegenheit in mind. einem Endpunkt gezeigt. Die bessere Effektivität der Aromatasewirkstoffe beschränkt sich v. a. auf Ansprechraten und progressionsfreies Überleben, nur in einer Studie wurde eine Verbesserung des Überlebens gezeigt (Milla-Santos et al. 2003). Klinisch relevante Unterschiede zwischen den 3 Wirkstoffen Anastrozol und Letrozol (steroidal) und Exemestan (nicht steroidal) sind nicht bekannt. Jedoch kann durch Umstellung eines nicht steroidalen auf einen steroidalen Aromatasewirkstoff noch ein Ansprechen in 10–20 % erreicht werden, was für eine unvollständige Kreuzresistenz der Substanzen spricht.

Studienlage

Aktuelle Daten der FIRST und FALCON-Studie zeigen zumindest im progressionsfreien Überleben eine Überlegenheit des Antiöstrogens Fulvestrant 500 mg gegenüber Anastrozol. Damit is Fulvestrant eine wichtige Option für die Erstlinientherapie.

Endokrine Therapie in Kombination mit zielgerichteten AgenzienEine neue Option für Frauen mit endokriner Resistenz sind endokrine Therapien in Kombination mit zielgerichteten Agenzien. Diese Kombinationen sind v. a. für Frauen mit kurzem therapiefreien Intervall ≤ 12 Mon. oder nach Versagen einer endokrinen Therapie in der metastasierten Situation indiziert und können hier den Einsatz einer palliativen Chemotherapie weiter hinausschieben.
  • Everolimus: Der mTor-Inhibitor MammakarzinomEverolimusverlängert bei postmenopausalen Frauen mit Progress nach einem nicht steroidalen AI das progressionsfreie Überleben in Kombination mit Exemestan signifikant um 4,6 Monate (HR 0,45; 0,38–0,54; P < 0,0001). Eine Verlängerung konnte nicht gezeigt werden. Relevante NW: Stomatitis, Fatigue, nicht infektiöse Pneumonitis (selten) und Hyperglykämie.

  • Palbociclib: Der MammakarzinomPalbociclibCDK5/6-Inhibitor führt in Kombination mit Letrozol bei postmenopausalen Pat. in der Erstlinientherapie ebenfalls zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (20,2 Mon. vs. 10,2 Mon.; HR 0,488; 95 % KI 0,319–0,748; P = 0,0004; PALOMA-1-Studie). Nach Progress unter einer endokrinen Therapie zeigte die Kombination von Palbociclib mit Fulvestrant ebenfalls ein signifikant besseres PFS (9,2 vs. 3,8 Monate; HR 0,42; 95 % KI 0,32–0,56; p<0,001; PALOMA-3-Studie). Häufigste NW: hämatologische NW wie Neutropenie, Leukopenie und Anämie. Grad 3/4 Neutropenien traten bei 62 % der Pat. auf, während febrile Neutropenien selten sind. Mit Palbociclib wurde der erste CDK5/6-Inhibitor beim fortgeschrittenen HR+HER2- Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, zugelassen.

Chemotherapie
Indikationen
  • Situationen, in denen ein schnelles Tumoransprechen gewünscht ist wie Beschwerden der Pat., rasche Tumorprogredienz, vital bedrohliche Metastasierung

  • Hormonrezeptor-negative Pat.

  • Ein Versagen der endokrinen Therapie.

Die Indikation zur Chemotherapie sollte bei Metastasen immer streng erwogen werden, um nicht die Lebensqualität der Pat. unnötig durch iatrogene Toxizität zu beeinträchtigen.

SubstanzwahlWährend durch die Polychemotherapie im Vergleich zur Monotherapie höhere Ansprechraten und ein etwas verlängertes progressionsfreies Intervall erzielt werden kann, geht die Kombinationstherapie auch mit einer gesteigerten Toxizität und einer dadurch verminderten Lebensqualität einher. Neuere Studien, in denen moderne Zytostatika wie Taxane und Anthrazykline eingesetzt wurden, konnten ein identisches Gesamtüberleben für die Sequenz im Vergleich zur Kombination zeigen.
Entscheidend für die Wirksamkeit der Chemotherapie ist die Applikation einer ausreichenden Dosierung. Während der Therapie müssen alle 2–3 Mon. eine regelmäßige Toxizitätsbeurteilung sowie eine Erfolgskontrolle erfolgen. Dazu sind sowohl bildgebende Verfahren als auch Tumormarker-Kontrollen geeignet.
Die Therapie ist bei Progress oder beim Auftreten von Toxizität zu beenden. V. a. die Polychemotherapie sollte als Intervalltherapie gegeben und nach Erreichen des max. Ansprechens beendet werden, um die Toxizität zu minimieren.

Während die Monochemotherapie bei langsamer Progression und fehlender Wirksamkeit einer endokrinen Therapie indiziert ist, sollte die Polychemotherapie Situationen mit hohem Remissionsdruck vorbehalten bleiben.

Entscheidend für die Substanzwahl:
  • Allgemeinzustand und Präferenz der Pat. (Haarverlust usw.)

  • Vortherapie (z. B. Anthrazyklin-Höchstdosis)

  • Länge des rezidivfreien Intervalls (Vermeiden kreuzresistenter Zytostatika)

  • HER2/neu-Status

Chemotherapie in der 1st-lineEntscheidend in der Erstlinientherapie ist die Wahl einer möglichst wirksamen Substanz (Tab. 11.20), da das Ansprechen mit einem verbesserten Gesamtüberleben korreliert. Wirksame Substanzen für einen späteren Zeitpunkt „aufzusparen“ erscheint daher nicht sinnvoll.
Eine wichtige Rolle bei der Substanzwahl spielt die Vortherapie:
  • Bei Anthrazyklinvorbehandlung ist eine kumulative Anthrazyklinhöchstdosis zu beachten, bei deren Überschreiten mit einer gravierenden Zunahme der Kardiotoxizität zu rechnen ist. Daher stehen Taxane in der Erstlinientherapie im Vordergrund (Ghersi et al. 2015).

  • Bei Anthrazyklin- und Taxanvorbehandlung (am häufigsten) erscheinen neuere Substanzen sinnvoll, um etwaige Kreuzresistenzen zu vermeiden. Hier sind Capecitabin, Eribulin und Vinorelbin die Mittel der ersten Wahl dar. Durch diese Monotherapien mit akzeptablem Toxizitätsprofil können noch Ansprechraten von 20–30 % bei einer mittleren Überlebenszeit von 6–12 Mon. erreicht werden. In Abhängigkeit vom rezidivfreien Intervall ist aber auch ein Taxan- oder Anthrazyklin-Rechallenge möglich.

  • Eine besondere Situation hat das triple-negative Mammakarzinom (TNBC). Dieser Subtyp ist insgesamt mit einer schlechten Prognose assoziiert, hat aber in kleineren Serien Vorteile für die Therapie mit einem Platinderivat gezeigt.

Neue, zielgerichtete Agenzien
Antikörpertherapien und sogenannte small molecules haben in den letzten Jahren aufgrund ihrer guten Wirksamkeit bei in der Regel überschaubarem Nebenwirkungsprofil rasch an Bedeutung gewonnen. Voraussetzung für ihre Wirksamkeit ist jedoch oft das Vorhandensein eines spezifischen Targets, dessen Nachweis einer Therapie vorangehen sollte. Bei anderen Substanzen ist die Wirkung nur in einzelnen Subgruppen beschränkt. Insbesondere bei HER2-positiven Mammakarzinom konnten sich in den letzten Jahren eine Vielzahl von zielgerichteten Therapieansätzen etablieren. Folge der neuen Wirkungsmechanismen ist jedoch auch ein in der gynäkologischen Onkologie bisher unbekanntes Spektrum an Nebenwirkungen, die beachtet werden müssen.
Die Substanzen, die im Zusammenhang mit endokrinen Therapien eingesetzt werden (mTor-Inhibitoren, CDK4/6-Inhibitoren) werden im zugehörigen Kapitel beschrieben.
HER2-zielgerichtete Therapien
Bei HER2/neu-Überexpression oder -Amplifikation (immunhistochemisch 3+ oder FISH positiv) ist der Einsatz von HER2-zielgerichteten Substanzen fester Bestandteil der systemischen Therapie. Hier stehen eine Reihe an hocheffektiven Substanzen mit sehr überschaubarem Nebenwirkungsprofil zur Verfügung. Auch wenn es Daten für eine gute Wirksamkeit für Trastuzumab oder Lapatinib mit endokriner Therapie gibt, wird aktuell aufgrund des nachgewiesenen Überlebensvorteils eine Kombination mit Chemotherapie in den frühen Threrapielinien empfohlen.
ErstlinientherapieAktueller Standard ist die Kombination eines Taxans mit der dualen HER2-Blockade mit Trastuzumab (Herceptin®) und Pertuzumab (Perjeta®), einem HER2-Dimerisierungsinhibitor. Die Daten der CLEOPATRA-Studie führten zur Zulassung der Kombination mit Docetaxel, da sie einen eindrucksvollen Überlebensvorteil von 15,7 Mon. im Vergleich zum Standardarm mit Docetaxel und Trastuzumab zeigten. Das mediane Überleben mit der dualen Blockade betrug 56,5 Mon. vs. 40,8 Mon. unter Standardtherapie (HR 0·68; 95 % CI 0,56–0,84; P < 0,001; Swain et al. 2015).
ZweitlinientherapieDie Daten der EMILIA-Studie haben zur Zulassung von T-DM1 (Kadcyla®) geführt. Dieses Konjugat aus Trastuzumab und einer Chemotherapie DM1, die ihre Wirkung intrazellulär in HER2-positiven Zellen entfaltet, hat eine deutliche Überlegenheit gegenüber dem Standard Lapatinib und Capecitabin. Mit 30,9 Mon. vs. 25,1 Mon. zeigte auch diese Kombination einen Überlebensvorteil im Vergleich zur Standardtherapie (HR 0,68; 95 % KI 0,55–0,85; P < 0,001; Verma et al. 2012). Aufgrund dieser Daten etablierte sich T-DM1 als Standard in der Zweitlinientherapie. Bei der insgesamt gut verträglichen Substanz kann es vorübergehend zu Thrombopenien und Leberwerterhöhungen kommen.
Weitere TherapielinienHier stehen z. B. Lapatinib und Capecitabin bzw. Trastuzumab und verschiedene Chemotherapeutika in Abhängigkeit von der Vortherapie und den individuellen Wünschen der Pat. zur Verfügung.
LapatinibDer Tyrosinkinaseinhibitor LapatinibMammakarzinomLapatinib (Tyverb®) greift sowohl an der Bindungsstelle von EGFR1 als auch HER2 an und kann dadurch auch bei Pat. mit Trastuzumabversagen noch wirksam sein. In einer Phase-III-Studie wurden Pat. mit Progress unter einer Therapie, die Anthrazykline, Taxane und Trastuzumab inkludierte, mit Capecitabin ohne oder in Kombination mit Lapatinib behandelt. Durch die Hinzunahme von Lapatinib konnte eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens von 4,4 auf 8,4 Mon. erreicht werden (P < 0,001), ohne dass eine höhere Rate an Grad-III-/-IV-Toxizitäten oder an symptomatischer Kardiotoxizität beobachtet wurde (Geyer et al. 2006). Bemerkenswert erscheint auch eine deutlich verringerte Rate an ZNS-Metastasen unter Lapatinib, die auf eine ZNS-Wirksamkeit des Medikaments hinweisen könnte. Wichtigste NW: Diarrhö, Exantheme, Übelkeit und Fatigue.
TrastuzumabBei insgesamt sehr mildem Nebenwirkungsspektrum ist die bedeutendste Nebenwirkung der TrastuzumabtherapieTrastuzumabNebenwirkungen eine reversible Herzinsuffizienz, die durch eine Besetzung myokardialer HER2-Rezeptoren entsteht und bei etwa 8 % der Pat. symptomatisch wird. Eine Kombination von Trastuzumab mit Anthrazyklinen kann jedoch zu einer deutlichen Steigerung der Kardiotoxizität führen. Daher sollte vor und unter jeder Trastuzumabtherapie eine kardiale Diagnostik mittels Echokardiografie erfolgen.
Weitere Risikofaktoren für das Auftreten einer Kardiotoxizität sind ein Alter > 60 J., eine Anthrazyklinvorbehandlung, eine Thoraxwandbestrahlung sowie kardiovaskuläre Vorerkr. wie Belastungsdyspnö, arterieller Hypertonie, KHK. Bei Abfall der LVEF < 45 % über > 2 Wochen, bzw. bei einmaligen Abfall der LVEF < 30 % die Trastuzumabtherapie beenden und einen Kardiologen konsultieren.

Bei der HER2-positiven Pat. sollte außer bei klaren Kontraindikationen auch über den Progress hinaus immer eine Anti-HER2-zielgerichtete Therapie fortgesetzt werden.

Bevacizumab (Avastin®)
Die BevacizumabMammakarzinomBevacizumabNeoangiogenese spielt beim Tumorwachstum eine entscheidende Rolle, und bereits früh in der Tumorgenese werden angiogenetische Proteine wie z. B. vascular endothelial growth factor (VEGF) vom Tumor sezerniert. Da VEGF-Rezeptoren lediglich auf Endothelzellen nachweisbar sind, in Tumorgewebe jedoch im Vergleich zu benignem Endothel deutlich hochreguliert sind, stellt VEGF ein interessantes Target für antiangiogenetische Therapieansätze dar.
WirkmechanismusBevacizumab BevacizumabWirkmchanismusist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der an VEGF bindet und dadurch die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren verhindert. Infolgedessen wird die Neubildung von Blut- und Lymphgefäßen, das Tumorwachstum und die Metastasierung inhibiert.

Studienlage

Bisher wurde Bevacizumab in einer Phase-III-Studie bei intensiv vorbehandelten Pat. in Kombination mit Capecitabin untersucht. Zwar konnte in diesem Kollektiv durch die Hinzunahme von Bevacizumab im Vergleich zur Monotherapie eine Steigerung der Remissionsrate erreicht werden, eine Verbesserung des progressionsfreien oder Gesamtüberlebens resultierte daraus jedoch nicht (Miller et al. 2005a).

Hingegen zeigte die Kombination von Bevacizumab mit Paclitaxel in der Erstlinientherapie eine deutlich höhere Ansprechrate mit 30 vs. 14 % und auch eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 6,7 auf 13,3 Monate (P < 0,0001; Miller et al. 2005b). In einer Metaanalyse an 2.447 Pat. erreichte Bevacizumab eine Verbesserung des PFS von 6,7 Monaten auf 9,2 Monate (HR 0,64; 95 % KI 0,57–0,71), eine Verbesserung des Gesamtüberlebens konnten nicht gezeigt werden (Miles at al. 2013).

IndikationenDie vorliegenden Daten führten zur Zulassung von Bevacizumab in der Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms in Kombination mit Paclitaxel oder Capecitabin. Da am meisten wenig vorbehandelte Pat. profitieren, liegt der Stellenwert der Substanz bei HER2-negativen Pat. v. a. in der Erstlinientherapie.
NebenwirkungenDie häufigsten NW sind BevacizumabNebenwirkungenHypertonie, Proteinurie, Nasen- und Schleimhautblutungen sowie arterielle thromboembolische Ereignisse, selten aber auch lebensbedrohliche gastrointestinale Blutungen.
Osteoprotektive Substanzen
Beim Nachweis einer ossären Metastasierung ergänzen knochenwirksame Substanzen wie Bisphosphonate oder Denosumab die systemische Therapie und sollten bis zum Eintreten von intolerablen Toxizitäten fortgeführt werden. Beide Substanzklassen verzögern das Fortschreiten der ossären Metastasen und verringern die Frakturgefahr.
Wirkmechanismus
  • Bisphosphonate werden in Osteoklasten phagozytiert und wirken über eine direkte Osteoklastenhemmung.

  • Der RANKL-Antikörper Denosumab hingegen blockieren den Signalweg RANK/RANKL durch eine Bindung an den RANKL-Rezeptor und hemmen dadurch die Osteoklastenaktivität und den Knochenabbau.

BewertungWährend Denosumab Überlegenheit gegenüber Zoledronat bzgl. des Auftretens ossärer Ereignisse gezeigt hat, konnte kein Vorteil für das Überleben nachgewiesen werden. Kieferosteonekrosen treten sowohl unter Bisphosphonaten als auch unter Denosumab bei 6 % der Pat. mit gleichzeitiger Chemotherapie auf. Die Pat. sind auf eine gute Mundhygiene hinzuweisen und gleichzeitige kieferothopädische Maßnahmen möglichst zu vermeiden. Zusätzlich treten unter Bisphosphonaten infusionsasoziiert grippeartige Symptome und Nierenfunktionseinschränkungen auf. Unter Denosumab ist auf Hypokalziämien zu achten (Substitution!).
IndikationenHyperkalzämie, Knochenschmerzen, Frakturgefahr, therapiebedingte Osteoporose.

  • Durch Einsatz von Bisphosphonaten oder Denosumab beim Nachweis von Knochenmetastasen können sowohl das Fortschreiten ossärer Metastasen verhindert, als auch Knochenschmerzen gelindert werden.

  • Therapie auch bei fortschreitender ossärer Metastasierung fortsetzen.

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