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B978-3-437-23916-8.00004-4

10.1016/B978-3-437-23916-8.00004-4

978-3-437-23916-8

Abb. 4.1

SpermiogrammSpermiogramm

Abb. 4.2

Spermiogramm: MorphologieSpermiogrammMorphologie

Abb. 4.3

Operative Gewinnung von Spermien/Spermatozoen.

  • a)

    RETA (rete testis aspiration)

  • b)

    PESA (percutaneous epididymal sperm aspiration)

  • c)

    TESA (testicular sperm aspiration)

  • d)

    SPAS (spermatocele aspiration)

  • e)

    MESA (microsurgical epididymal sperm aspiration)

  • f)

    TESE (testicular sperm extraction)

Abb. 4.4

(nach Ludwig 2005)

Flussschema zur Indikation der Tubendiagnostik bei unauffälliger Anamnese (keine tubaren Risikofaktoren) und negativer Chlamydienserologie bei unerfülltem Kinderwunsch > 12 Mon.

Abb. 4.5

Postoperative Konzepte bei Kinderwunsch in Abhängigkeit vom Endometriosegrad

Abb. 4.6

InseminationInsemination

Abb. 4.7

In-vitro-Fertilisation

Abb. 4.8

Polkörperbiopsie: Ausschleusung der Polkörper

Abb. 4.9

Polkörperbiopsie: Polkörperhybridisierung

Abb. 4.10

Präimplantationsdiagnostik

Abb. 4.11

[F949]

Behandlungsergebnisse IVF in Abhängigkeit vom Alter der Frau 2015. SS = Schwangerschaft, ET = Embryonentransfer (Deutsches IVF-Register, 2015)

Abb. 4.12

[F949]

Behandlungsergebnisse ICSI in Abhängigkeit vom Alter der Frau 2015. SS = Schwangerschaft, ET = Embryonentransfer (Deutsches IVF-Register, 2015)

Abb. 4.13

[F949]

DIR Kurzstatistik 2015 – Stand Januar 2017 (Deutsches IVF-Register, 2015)

Abb. 4.14

Möglichkeiten zum Erhalt der weiblichen Fertilität (PN-Zellen = Pronukleus-Zellen)

Definitionen Epidemiologie FekunditätFekundabilitätInfertilitätSterilität(Rabe, Diedrich und Strowitzki 2000)

Tab. 4.1
Sterilität Gemäß WHO-Definition spricht man von Sterilität, wenn sich bei regelmäßigem, ungeschütztem Geschlechtsverkehr innerhalb eines Jahres keine Schwangerschaft eingestellt hat
Infertilität Bezeichnet die Unfähigkeit eine Schwangerschaft bis zu einem lebensfähigen Kind auszutragen, obwohl eine Empfängnis (Konzeption) möglich ist.
Fekundabilität Wahrscheinlichkeit in Prozent eine Schwangerschaft pro Menstruationszyklus zu erreichen
Fekundität Die Anzahl „erfolgreicher Aufzuchten pro weiblichem Individuum“

Motilität der SpermienSpermiogrammMotilität

Tab. 4.2
WHO-Gruppe Beschreibung
A Lineare Progressiv-Motilität bedeutet eine zielgerichtete Bewegung der Spermien von > 25 µm/s = 5 Kopflängen/s oder V Schwanzlänge/s
B Langsam progressiv, 5–25 µm/s
A+B Normale Motilität (WHO 2010) ≥ 32 %
C Nichtprogressiv, < 5 µm/s
D Unbeweglich

Definitionen der SpermienzahlNormozoospermieOligozoospermieAsthenozoospermieTeratozoospermieOligoasthenoteratozoospermieAzoospermieAspermie

Tab. 4.3
Normozoospermie Normale Werte für alle untersuchten Parameter
Oligozoospermie Verminderte Spermienkonzentration (Anzahl < 15 Mio/ml)
Asthenozoospermie Eingeschränkte Beweglichkeit (WHO A+B < 32 %)
Teratozoospermie Erhöhte Anzahl fehlgeformter Spermien (Normalformen < 4 %)
Oligoasthenoteratozoospermie (OAT-Syndrom) Alle drei Parameter pathologisch
Azoospermie Keine Spermien im Ejakulat
Aspermie Kein Ejakulat

Ergebnisse der Tubenchirurgie im Langzeit-Follow-up (Schlösser 2001)

Tab. 4.4
IUG (%) Abort (%) EU (%) Geburt (%)
Adhäsiolyse 35 4 17 30
Fimbrioplastik 45 16 7 29
Salpingostomie 29 8 9 21
Anastomose 50 19 8 31

IUG = intrauterine Gravidität, EU = extrauterine Gravidität

Rechtliche Anforderungen und Kostensituation

Tab. 4.5
Anforderung Rechtsgrundlage
GKV:
  • Max. 3 Versuche IVF/ICSI

  • Externe Beratung durch Frauenarzt, der die Behandlung nicht selbst durchführt

  • Nur homologes System (Partner müssen miteinander verheiratet sein, keine Spenderprogramme)

§ 27a SGB-V
Sozialgesetzbuch (SGB) fünftes Buchv. 20. Dezember 1988 (BGBl. I S. 2477, BGBl. III 860–5)
GKV:
  • Nur homologes System

  • Heirat = Pflicht

  • Keine vorausgehende Sterilisation

  • Altersgrenze Frau 25–40 J. (der 40. Geburtstag darf noch nicht erreicht sein!)

  • Altersgrenze Mann 25–50 J.

  • Anti-HIV-1,2, HBsAg, Anti-HBc, Anti-HCV-Ab bei beiden Partnern

  • 8× IUI ohne Stimulation (z. B. Clomifen-Stimulation)

  • 3×IUI mit Stimulation (Gonadotropine)

  • 3× IVF/ICSI

  • Der 3. IVF-oder ICSI-Zyklus wird nur unter dem Vorbehalt genehmigt, dass in einem von zwei vorherigen Behandlungszyklen eine Befruchtung stattgefunden hat

  • Spermiogramm-Richtwerte für ICSI

Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung („Richtlinien über künstliche Befruchtung“) in der Fassung vom 14. August 1990 (veröffentlicht im Bundesarbeitsblatt Nr. 12 v. 30. November 1990, in Kraft getreten am 1. Oktober 1990)
Letzte Änderung: 21.8.2014 BAnz AT 17.10.2014 B3
In Kraft getreten am: 18.10.2014
GKV: 50 % der entstehenden Kosten (inkl. Medikamentenkosten) = Eigenanteil des Patientenpaares Gesetz zur Modernisierung der gesetzlichen Krankenversicherung GKV-Modernisierungsgesetz, GMG v. 19. November 2003, BGBl. 2003 Teil I Nr. 55 S. 2190
Keine vorausgehende Sterilisation ohne medizinische Indikation BSG
B1 KR 11/03 R
Mann PKV/Frau GKV:bei rein andrologischer Indikation für ICSI zahlt PKV komplett BGH-Urteil v. 3. März 2004 IV ZR 25/03
PKV:2. Kind gewünscht, ICSI erforderlich → Kasse zahlterneut BGH-Urteil v. 21. September 2005 IV ZR 113/04
PKV:durchschnittliche Erfolgsaussicht mind. 15 % BGH-Urteil v. 21. September 2005 IV ZR 113/04

GKV = gesetzliche Krankenversicherung, PKV = private Krankenversicherung

Einteilung des OHSS

(nach Golan et al. 1989)

Tab. 4.6
Grad Symptomatik Ovargröße
1 Leichtes Spannungsgefühl im Unterbauch, Unwohlsein 5–10 cm
2 Grad 1 + Übelkeit, Erbrechen, Durchfall 5–10 cm
3 Grad 2 + Aszites > 10 cm, Aszites entscheidend
4 Grad 3 + Pleuraerguss, Luftnot, Atembeschwerden > 12 cm
5 Grad 4 + Zeichen der Hämokonzentration, Nierenfunktionseinschränkung > 12 cm

Prozentuale Verteilung der Mehrlinge von geborenen Kinder 1997–2014 nach IVF/ICSI (Deutsches IVF-Register, Jahrbuch 2014, S. 32)

Tab. 4.7
Einlinge Zwillinge Drillinge Vierlinge Gesamt
2001 60,89 35,43 3,68 - 11.165
2002 62,59 34,39 2,96 0,06 12.376
2003 62,13 34,53 3,20 0,14 17.259
2004 63,69 33,53 2,78 - 8.428
2005 63,84 33,91 2,11 0,14 8.658
2006 65,50 32,41 2,10 - 9.017
2007 65,45 33,9 1,45 0,04 10.231
2008 64,09 33,77 2,07 0,08 10.448
2009 65,89 32,34 1,69 0,07 11.007
2010 64,42 33,83 1,74 - 10.504
2011 64,48 33,56 1,96 - 11.439
2012 64,61 33,86 1,53 - 12.091
2013 62,88 35,28 1,81 0,03 13.618
2014 62,60 35,73 1,63 0,04 9.315

Reproduktionsmedizin

Katharina Hancke

Markus Kupka

  • 4.1

    Kinderlosigkeit Markus Kupka56

  • 4.2

    Ursachen und Diagnostik der Sterilität Katharina Hancke57

    • 4.2.1

      Andrologie57

    • 4.2.2

      Tubare Ursachen60

    • 4.2.3

      Andere Ursachen64

  • 4.3

    Therapie der Sterilität64

    • 4.3.1

      Sterilitätstherapie bei tubarer Sterilität Katharina Hancke64

    • 4.3.2

      Sterilitätstherapie bei Endometriose Katharina Hancke65

    • 4.3.3

      Sterilitätstherapie beiMyomen Katharina Hancke67

    • 4.3.4

      Insemination Markus Kupka68

    • 4.3.5

      In-vitro-Fertilisation (IVF) Markus Kupka69

    • 4.3.6

      Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) Markus Kupka70

    • 4.3.7

      Polkörperbiopsie71

    • 4.3.8

      Präimplantationsdiagnostik72

    • 4.3.9

      Blastozystenkultur73

    • 4.3.10

      Aufklärung Markus Kupka73

    • 4.3.11

      Rechtliche und Kostensituation Markus Kupka74

  • 4.4

    Chancen und Risiken der Kinderwunschtherapie Markus Kupka77

    • 4.4.1

      Erfolgsraten77

    • 4.4.2

      Ovarielles Überstimulationssyndrom77

    • 4.4.3

      Mehrlings-schwangerschaften82

  • 4.5

    Fertilitätserhalt bei onko-logischen Erkrankungen Katharina Hancke83

    • 4.5.1

      Transposition der Ovarien (Ovariopexie)85

    • 4.5.2

      GnRH-Agonisten (GnRHa)85

    • 4.5.3

      Ovarielle Stimulation und Kryokonservierung von unfertilisierten oder fertilisierten Oozyten85

    • 4.5.4

      Kryokonservierung von humanem Ovarialgewebe86

  • 4.6

    Spenderprogramme Markus Kupka87

Kinderlosigkeit

Markus Kupka
DefinitionVon ungewollter KinderlosigkeitKinderlosigkeit spricht man allgemein beim Ausbleiben einer Konzeption nach einem Jahr mit regelmäßigem, ungeschütztem Verkehr.
Die pragmatisch orientierte Richtlinie der amerikanischen Fachgesellschaft für Reproduktionsmedizin (ASRM) definiert: „Infertility is a disease. The duration of the failure to conceive should be twelve or more months before an investigation is undertaken unless medical history and physical findings dictate earlier evaluation and treatment.“
Ätiologie
  • Tubar: z. B. Störungen der Eileiterfunktion durch Hydrosalpinx, postinfektiös, Z. n. Sterilisatio.

  • Endokrin: z. B. Hyperandrogenämie, primäre Ovarialinsuff., Schilddrüsenfunktionsstörungen, PCOS, Störungen der Eizellreifung und/oder des Eisprungs.

  • Nebennierenerkr.

  • Endometriose.

  • Urogenitale Auffälligkeiten, uterine oder zervikale Faktoren: z. B. Myome, Z. n. Konisation, Müller-Malformationen.

  • Einschränkungen der Ejakulatparameter: z. B. Störungen der Spermienbildung im Hoden, Z. n. Hodenhochstand, Hormonstörungen, genetische Ursachen.

  • Störungen des Befruchtungsvorgangs: z. B. Spermienantikörper, Medikamenteneinnahme, Umwelteinflüsse, Rauchen, Allgemeinerkrankungen.

  • Störungen der Sexualfunktion: Z. B. erektile Dysfunktion (Impotenz), reduzierte Libido.

  • Genetische Aberrationen.

  • Umweltfaktoren.

  • Psyche.

  • Alter.

  • Grunderkrankungen: z. B. Adipositas, Hypertonie, Hodenkarzinom, Mukoviszidose.

  • Posttraumatische Veränderungen: z. B. Querschnittslähmung.

  • Lifestyle: z. B. Nikotin, Alkohol, Über- oder Untergewicht.

  • Idiopathisch.

Epidemiologie(Tab. 4.1) Bei Kinderlosigkeit spielen soziologische, ethnische und auch ökonomische Faktoren eine Rolle. Viele Frauen und Männer verschieben ihren Kinderwunsch aufgrund privater oder beruflicher Abwägungen immer weiter nach hinten. Das Durchschnittsalter der Mutter bei Geburt eines Kindes lag in Deutschland 2015 bei 31,0 Jahren. 1990 lag es noch bei 27,6 Jahren. Allerdings stieg die Anzahl der Kinder pro Frau 2015 erstmalig auf 1,5 Kinder/Frau.
HistorieSeit der Geburt von Louise Brown, dem ersten Kind nach In-vitro-Fertilisation (the first test-tube baby) am 25. Juli 1978 in der Bourn Hall Clinic, Cambridge, sind erst 38 Jahre vergangen. Im August 2006 kam die Nachricht, dass Louise Brown selber schwanger ist – auf natürlichem Wege. Somit leben wir immer noch in der „ersten Generation“ dieser Behandlungstechnik. Das erstes IVF-Baby in den USA (Elizabeth Jordan Carr) kam 1981 durch die Hilfe von Howard und Georgeanna Jones in Norfolk, Virginia zur Welt. Oliver W. wurde am 16. April 1982 an der Universitäts-Frauenklinik Erlangen als erstes IVF-Baby in Deutschland geboren.
Seitdem sind zahlreiche Weiterentwicklungen im pharmazeutischen Bereich (z. B. rekombinante Herstellungsverfahren, Einführung der GnRH-Agonisten und GnRH-Antagonisten, ICSI, Vitrifikation) und technische Verfeinerungen im Laborbereich erfolgt.

Ursachen und Diagnostik der Sterilität

Katharina Hancke
Diagnostik SterilitätDiagnostikKinderlosigkeitDiagnostikendokriner Ursachen: Hyperprolaktinämie 1.6, Hyperandrogenämie 1.8, Endometriose 13.1.

Andrologie

Die Sterilitätandrologische Diagnostikandrologische Diagnostik ist ein richtungsweisender Schritt in der Beratung eines Paares und sollte durch einen geübten Facharzt erfolgen, im Idealfall durch einen Urologen, Internisten oder Dermatologen mit der Zusatzbezeichnung „Andrologie“.

Selbst versierten Reproduktionsmedizinern aus dem Bereich der Gynäkologie ist es berufspolitisch motiviert nicht möglich, die Zusatzbezeichnung „Andrologie“ zu erwerben. Für den Erwerb dieser Zusatzbezeichnung muss die Facharztanerkennung für Haut- und Geschlechtskrankheiten, Urologie oder die Schwerpunktanerkennung für Innere Medizin und Endokrinologie oder Diabetologie vorliegen. Die Weiterbildungsordnung fordert eine Ausbildungsdauer von 18 Mon. bei einem Weiterbildungsermächtigten; sechs davon können während der Facharztausbildung abgeleistet werden.

Der männlichen Sterilitätmännlicher FaktorKomponente beim unerfüllten Kinderwunsch wird zunehmend Bedeutung geschenkt. Dies liegt auch daran, dass die Bewertungsmaßstäbe durch die WHO ständig angepasst werden (WHO-Norm ab 1988 = 2. Aufl. des Handbuches, WHO-Norm ab 1992 = 3. Aufl., WHO-Norm ab 1999 = 4. Aufl., WHO-Norm ab 2010 = 5. Aufl.). Wurden in der 2. Aufl. noch mind. 50 % Spermien mit normaler Morphologie gefordert, sank diese Quote im aktuellen Handbuch auf 4 %. Dazu wurden aber auch die Bewertungskriterien der Spermatozoen deutlich „verschärft“.
Ätiologie
Bei der Anamnese ist auf folgende Punkte zu achten:
  • Vorausgehende Schwangerschaften in vorheriger/aktueller Partnerschaft

  • Hinweise auf Sexualstörungen, z. B. erektile Dysfunktion

  • Aufklärungsstand zum Basiswissen über optimalen Zeitpunkt des Geschlechtsverkehrs

  • Infektionsanamnese: Mumps, Epididymitis usw.

  • Frühkindliche Besonderheiten:z. B. Hodenhochstand, Pendelhoden, Leistenhoden

  • Traumata:z. B. Torsion

  • Voroperationen: Orchidopexie, Biopsie, Herniotomie

  • Allgemeinerkr.: Diab. mell., Hypertonie, neurologische Erkr., Nierenerkr., zystische Fibrose

  • Lifestyle:Nikotin, Stress, Alkohol

  • Schadstoffexposition:beruflich, häuslich

  • Medikamenteneinnahme: z. B. Cortison, Sildenafil

  • Endokrine Ursachen: Hyperprolaktinämie, Hyperandrogenämie

Klinische Untersuchung des Mannes
  • Körperliche Untersuchung: Berücksichtigung von Penisanatomie, Größe und Konsistenz der Hoden und Nebenhoden. Ausschluss von Varikozele und Gynäkomastie

  • Endokrine Diagnostik: Bestimmung von Testosteron, Gonadotropinen (LH und FSH) und Prolaktin.

  • Genetische Untersuchungen:

    • Bei stark eingeschränkten Parametern (z. B. Deletion des Azoospermiefaktors auf dem langen Arm des Y-Chromosoms, Klinefelter-Syndrom [47 XXY])

    • Zur Abklärung einer kongenitalen Aplasie der Samenleiter (CBAVD) genetische Diagnostik des CFTR-Gens (cyctic fibrosis transmembrane conductance regulator gene) auf Chromosom 7

Spermiogramm
VoraussetzungenBei der Erstellung des SpermiogrammsSpermiogramm(Abb. 4.1) sollten die aktuellen Hinweise der WHO beachtet werden und eine Karenz von 2–5 Tagen eingehalten werden. Die WHO-Kriterien sind von Bedeutung, da die Krankenkassen bei der Bewilligung von entsprechenden Behandlungsplänen darauf besonderen Wert legen. Es gibt jedoch ein Dilemma, das darin besteht, dass die WHO ihr Laborhandbuch mit den Definitionen zur Erstellung eines Spermiogramms zuletzt 2010 geändert hat (4.3.2), die Kriterien zur Genehmigung einer ICSI-Behandlung im GKV-Bereich jedoch aus dem Jahre 2002 stammen.
MotilitätDie Motilität SpermiogrammMotilitätsollte nach den vier Klassifikationen der WHO bewertet werden (Tab. 4.2): Die WHO definiert in ihrem Laborhandbuch 2010, dass ein Wert der Gruppen A und B von mind. 32 % ausreichend wäre.
MorphologieAuch hier SpermiogrammMorphologieist Wert auf die Beurteilung nach den sog. strikten Kriterien nach Kruger zu legen und ein Grenzwert von 4 %anzusetzen (Abb. 4.2). In älteren Normwerttabellen wird häufig noch ein Wert von 30 % angegeben. Dieser gilt jedoch als veraltet.
AnzahlSpermiogrammAnzahl(Tab. 4.3)
Operative Gewinnung von Spermatozoen
IndikationenIn einigen Fällen ist die operative Gewinnung von Spermatozoen oder deren Vorstufen (Spermatiden) erforderlich, z. B. bei kongenitaler Aplasie der Samenleiter oder nach Sterilisation.
ZugangswegeAbb. 4.3
  • Entnahme aus Hodengewebe überwiegend mittels TESE-Technik (testikuläre Spermienextraktion, häufigste Methode)

  • Entnahme aus Nebenhodenspermien überwiegend mittels MESA-Technik (microsurgical epididymal sperm aspiration)

  • Weitere Zugangswege: RETA (rete testis aspiration), PESA (percutaneous epididymal sperm aspiration), TESA (testicular sperm aspiration), SPAS (spermatocele aspiration)

Tubare Ursachen

Tubare Ursachen der SterilitätSterilitättubare Ursachen umfassen Einschränkungen von Durchgängigkeit und Motilität der Tuben.
RisikofaktorenEine der Aufgaben der Anamnese bei unerfülltem Kinderwunsch ist die Erfassung von Risikofaktoren für einen tubaren Faktor. Die Selektion von Risikokollektiven dient der Vermeidung unnötiger invasiver diagnostischer Maßnahmen. Risikofaktoren für das Vorliegen eines tubaren Faktors sind:
  • Z. n. entzündlichen Erkrankungen im Bereich des Genitales (Adnexitis, Appendizitis usw.)

  • Z. n. Tubargravidität

  • Z. n. operativen Eingriffen am Uterus (Sectio, Myomenukleation, Kürettage, Ovarialzystenenukleation usw.)

ChlamydienserologieIm Gegensatz SterilitätChlamydienserologiezum zervikalen Chlamydienabstrich weist die positive ChlamydienserologieChlamydia trachomatisSterilität auf die durchgemachte Infektion auch zu einem früheren Zeitpunkt hin. Der serologische Nachweis von IgG, IgA oder HSP60-IgG gegen Chlamydia trachomatis ist ein valider Prädiktor des Tubenschadens (Keltz, Gera und Moustakis 2006). Bei Nachweis von chlamydialem IgG (cIgG) ist die Wahrscheinlichkeit einer distalen Tubenpathologie erhöht.
Die negative Chlamydienserologie ermöglicht mit hoher Sicherheit die Selektion gesunder Pat. (hohe Spezifität; Singh et al. 2016). Wenn die Chlamydienserologie mit der Anamnese (o. g. Risikofaktoren vorhanden?) kombiniert wird, lässt sich die Prädiktion eines tubaren Faktors verbessern. Sind beide negativ, liegt bei über 80 % dieser Pat. keine Tubenpathologie vor (Coppus et al. 2006).
Indikation zur Tubendiagnostik
  • Bei o. g. anamnestischen Risikofaktoren

  • Bei positiver Chlamydienserologie (besonders bei zusätzlich positiver Anamnese)

  • Ohne die o. g. anamnestischen Risikofaktoren und ohne eine offensichtliche andere Erklärung für eine länger dauernde Sterilität (spontane ovulatorische Zyklen oder wiederholt erfolglose ovarielle Stimulationen bei zuvor anovulatorischen Zyklen; Normozoospermie oder lediglich diskreter andrologischer Faktor), insbesondere bei Pat. > 35 J.

  • Geplante intrauterine Insemination

VerfahrenNach der Selektion von Risikopat. für einen tubaren Faktor (4.3.1) stehen folgende Methoden zur Verfügung:
  • Hysterosalpingografie (HSG)

  • Hysterosalpingokontrastsonografie (HyCoSy)

  • Hysteroskopie und Laparoskopie mit Chromopertubation (HSK/Chromo-LSK)

  • Fertiloskopie

IndikationenAbb. 4.4
Hysterosalpingografie (HSG)
Vorgehen
  • Kontrastmittelapplikation Hysterosalpingografieüber einen an der Zervix uteri angelegten Portioadapter

  • Gleichzeitig mehrere Röntgenaufnahmen des kleinen Beckens zur Visualisierung der Kontrastmittelverteilung in Cavum uteri, Tuben und Peritonealhöhle

Durch die verbesserte sonografische Technik und die minimal-invasive Laparoskopie ist die HSG in der klinischen Routine in den Hintergrund gerückt.

Vorteile
  • Einfache Durchführbarkeit ohne Anästhesie

  • Einfache Erlernbarkeit der Interpretation

  • Einfache Befunddokumentation durch Serienbilder

  • Gute Selektion gesunder Patientinnen (Spezifität: 83 %)

  • Verlässlich bei der Detektion der proximalen Tubenpathologie

Nachteile
  • Strahlenbelastung der Ovarien

  • Eingeschränkte Selektion von Pat. mit tubarer Pathologie (Sensitivität: 65 %)

  • Unzuverlässig bei der Detektion der distalen Tubenpathologie

  • Fehlende Darstellung intraabdominaler Pathologien (Adhäsionen, Endometriose usw.)

  • Übereinstimmung mit der Hysteroskopie bei der Darstellung intrauteriner Pathologien schwankend zwischen 43 %bzw. 77,2 %

  • Interdisziplinäre Abstimmung der Logistik mit der Radiologie erforderlich

Hysterosalpingokontrastsonografie (HyCoSy)
Vorgehen
  • Applikation Hysterosalpingokontrastsonografieeines Schaumes auf Gel-Wasser-Basis als Kontrastmittel über einen intrauterin platzierten Katheter

  • Gleichzeitig Vaginalsonografie zur Visualisierung der Kontrastmittelverteilung im Cavum uteri, den Tuben und der Peritonealhöhle

  • Sonografische Beurteilung des Cavums nach der Untersuchung und Entfernung des Katheters durch das noch intrauterin befindliche Kontrastmittel

Studienlage

In einigen Studien wird die Sensitivität von 75–96 % und die Spezifität von 67–100 % angegeben (Luciano, Exacoustos und Luciano 2014, Maheux-Lacroix et al. 2014), sodass einige Autoren bereits die HyCoSy als Diagnostikum der ersten Wahl postulieren (LoMonte et al. 2015).

Vorteile
  • Einfache Durchführbarkeit ohne Anästhesie in der gynäkologischen Routine

  • Keine radioaktive Strahlung

Nachteile
  • Längere Lernkurve

  • Fehlende Darstellung intraabdominaler Pathologien (Adhäsionen, Endometriose usw.)

Hysteroskopie und Laparoskopie mit Chromopertubation (HSK/Chromo-LSK)
Durchführung
  • Diagnostischer Hysteroskopie Hysteroskopiemit ChromopertubationLaparoskopiemit Chromopertubationund Beurteilung des Cavum uteri mit Tubenwinkeln

  • Applikation eines mit 2 ml NaCl oder Luft geblockten doppellumigen Katheters oder eines starrer Metallkatheters (z. B. Schultze-Adapter) in das Cavum uteri.

  • Durchführung der Laparoskopie und Applikation eines farbigen Kontrastmittels über den Katheter

  • Beurteilung der Eileiterdurchgängigkeit und des Pelviperitoneums.

Vorteile
  • Diagnostik peritubarer Veränderungen (z. B. Adhäsionen) oder einer Endometriose

  • Direkte operative Korrektur (z. B. Tubenchirurgie, Adhäsiolyse, Resektion/Koagulation von Endometrioseherden usw.) möglich

NachteileOperativer Eingriff mit Anästhesie und den damit verbundenen Risiken.

Andere Ursachen

Psychogene Ursachen 8.2, Endometriose 11.1.7
IdiopathischDie Angaben Sterilitätidiopathischeüber die Häufigkeit einer idiopathischen Sterilität schwanken in der Literatur zwischen 25 % und 30 %. Es handelt sich um eine Ausschlussdiagnose für Paare, bei denen nach abgeschlossener Untersuchung keine Ursache des unerfüllten Kinderwunsches eruiert werden konnte. Allerdings ist davon auszugehen, dass auch in diesen Fällen Gründe vorliegen, die sich der Diagnostik entziehen bzw. mit der verfügbaren Diagnostik nur insuffizient erfasst werden (z. B. immunologische Faktoren, Epigenetik).
MyomeGutartige Muskelknoten SterilitätMyomeMyomeSterilität (11.2.4), die sehr häufig vorkommen (Prävalenz >75 %). Es wird geschätzt, dass in 2–3 % Myome der Grund für eine Sterilität sind (Zepiridis, Grimbizis und Tarlatzis 2016). Vorstellbare Einflussmöglichkeiten von Myomen auf die Fertilität sind (Zepiridis, Grimbizis und Tarlatzis 2016):
  • Anatomisch: Intrakavitäre/submuköse aber auch intramurale Myome können die Implantation und das Wachstum der Schwangerschaft beeinträchtigen. Die Tuben können durch Myome verlegt werden.

  • Uterine Dysperistaltik mit Beeinflussung der Spermienmigration, des Oozytentransports und der Nidation.

  • Fokale Beeinflussung der endometrialen Vaskularisation und Sekretion vasoaktiver und inflammatorischer Substanzen.

  • Chronische Entzündung (Endometritis).

  • Verändertes endokrines Milieu.

Therapie der Sterilität

Therapie Sterilitätstherapieder Hyperprolaktinämie 1.6, Therapie der Hyperandrogenämie 1.8

Sterilitätstherapie bei tubarer Sterilität

Katharina Hancke
IndikationsstellungAbhängig Sterilitätstherapietubare Sterilitätvon verschiedenen Faktoren muss zwischen der ursächlichen operativen Therapie eines Tubenfaktors und einer IVF abgewogen werden.
  • Alter der Frau ist härtester Prognoseparameter des Therapieerfolges einer Kinderwunschbehandlung

  • Art des Tubenschadens

  • Ein Vorteil der Operation ist die im Unterschied zur IVF in jedem Zyklus mögliche spontane Gravidität. Die Wahrscheinlichkeit der späteren spontanen Schwangerschaft sinkt mit dem Schweregrad des tubaren Schadens sowie mit steigendem Alter der Pat. Besonders bei Pat. > 35 J. müssen daher kritisch Aufwand und potenzieller Nutzen der OP individuell gegenüber der möglicherweise erfolgversprechenderen primären IVF abgewogen werden.

Ergebnisse
  • Nach operativer Sanierung werden bei großer operativer Erfahrung durchschnittliche kumulative Geburtenraten von 20–30 % erreicht (Tab. 4.4).

  • Laparoskopie und Mikrochirurgie per laparotomiam erreichen abhängig von der Tubenpathologie sowie der operativen Erfahrung unterschiedliche Ergebnisse, wobei die Refertilisierung die besten Resultate zeigt.

  • Mit der weiteren Entwicklung laparoskopischer OP-Techniken wurden hier der Laparotomie vergleichbare kumulative Schwangerschaftsraten nach Refertilisierung publiziert (80,5 % vs. 80,0 %; Cha et al. 2001).

Sterilitätstherapie bei Endometriose

Katharina Hancke
BedeutungDer EndometrioseSterilitätstherapieSterilitätstherapieEndometriosekausale Zusammenhang zwischen Endometriose (11.1) und Infertilität wird weiterhin sehr kontrovers diskutiert:
  • Vermutlich besteht der unerfüllte Kinderwunsch bei > 25 % der Kinderwunschpaare aufgrund einer Endometriose und haben 30–50 % der Frauen mit Endometriose einen unerfüllten Kinderwunsch (Macer und Taylor 2012).

  • Unklar sind der Einfluss des Ausbreitungsgrads der Endometriose auf die Fertilität und der exakte Pathomechanismus für diesen Zusammenhang. So wird die Hypothese vertreten, dass eine leichte Endometriose durch eine chron. Entzündungsreaktion (z. B. durch die Überproduktion von Prostaglandinen, Metalloproteinasen, Zytokinen und/oder Chemokinen) einen neg. Einfluss auf die Fertilität hat (Bulun 2009). Diese chron. Entzündungsreaktion wirkt sich wiederum auf die ovarielle, peritoneale, tubare und endometriale Funktion mit u. a. einer veränderten Follikulogenese, Implantation oder dem Resultat einer tubaren Sterilität aus (Gupta et al. 2008; Verschluss der Eileiter zum Beispiel in Folge einer Salpingitis isthmica nodosa).

  • Embryonen von Frauen mit Endometriose scheinen qualitativ verändert zu sein: Bei Frauen ohne Endometriose, die eine Eizellspende von Frauen mit Endometriose erhalten, sind Embryonenqualität und Implantationsrate reduziert. Die Schwangerschaftsrate von Frauen mit Endometriose, die eine Eizellspende von Frauen ohne Endometriose erhalten, ist hingegen nicht verändert (Simón et al. 1994).

Operative Indikationsstellung
  • Sonografisch keine Endometriose, keine Schmerzen (leichte bzw. gering ausgeprägte Endometriose): Eine operative Intervention muss nicht erfolgen. Stattdessen wird die „normale Kaskade“ der Kinderwunschtherapie von niedrig dosierter Stimulationstherapie mit/ohne nachfolgender intrauteriner Insemination (IUI; 4.5.6) nach Ausschluss eines männlichen und eines tubaren Faktors folgen. Die IUI nach hormoneller Stimulation ist dabei effektiver als ohne Stimulationstherapie und eine Gonadotropin- einer Clomifenstimulation überlegen (Johnson und Hummelshoj 2013).

  • Schwere bzw. höhergradige Endometriose: unter der Annahme einer Eizelltransportstörung mit dem Kinderwunschpaar eine IVF-Behandlung (Abb. 4.5) diskutieren (Johnson und Hummelshoj 2013).

Es bleibt abhängig vom Beschwerdebild eine individuelle Entscheidung, ob sich die operative Sanierung vorteilhaft auf die Erfüllung des Kinderwunsches auswirken könnte. Zur Entscheidungsfindung sollte das Kinderwunschzentrum eng mit dem chirurgischen Zentrum zusammenarbeiten, um eine individualisierte Entscheidung zu treffen.

Studienlage

Aktuell wird immer wieder kontrovers diskutiert, ob eine sonografisch sichtbare Endometriose vor einer Kinderwunschbehandlung operativ saniert werden soll oder nicht. Diese Kontroverse kommt daher, dass immer wieder gezeigt werden konnte, dass die ovarielle Reserve nach operativer Sanierung insbesondere ovarieller Endometriumszysten (auch Endometriom) deutlich reduziert werden kann. Dagegen zeigten Donnez, Wyns und Nisolle (2001), dass die SS-Rate bei einer IVF-Therapie nach der chirurgischen Entfernung sämtlicher Endometriome gleich war im Vergleich zu nicht operierten Frauen mit tubarer Sterilität. Letztendlich sollte vor der Entscheidung für oder gegen eine operative Intervention genau evaluiert werden, wie ausgedehnt die Endometriose ist – z. B. durch sonografische Messung des Endometrioms, wie die aktuelle ovarielle Reserve bei der betroffenen Patientin ist (Hormonbasisdiagnostik incl. AMH-Wert, Antral-Follikel-Count [AFC]) und natürlich ob die Pat. neben dem unerfüllten Kinderwunsch außerdem von Dysmenorrhö, Unterbauchschmerzen und/oder Dyspareunie beeinträchtigt ist. Daher gehören die operative Therapie und die Kinderwunschtherapie zueinander und sollten nicht getrennt voneinander betrachtet werden.

2013 wurde ein internationaler Consensus zum aktuellen Management der Endometriose von Johnson veröffentlich und auf dem Kongress der European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) in London vorgestellt. Im Consensus wird festgestellt, dass eine Entfernung der Endometrioseherde im Stadium 1 oder 2 die Fertilitätschancen zu verbessern scheint. Ob allerdings eine Ablation oder eine Exzision der Endometriose einen größeren Erfolg hinsichtlich der Fertilität hat, kann nicht sicher festgestellt werden. Trotzdem wurde im internationalen Konsensus empfohlen, dass eine laparoskopische Entfernung der Endometriome, die größer als 4 cm sind, angestrebt werden sollte. Allerdings muss intraoperativ darauf geachtet werden, dass im Hinblick auf die ovarielle Reserve nicht zu viel gesundes Ovargewebe entfernt wird.

Letztlich sollte postoperativ idealerweise eine physiologische Lage und Funktion der Ovarien und Eileiter vorliegen. Die Kollegen diskutieren sogar die hormonelle Stimulation und Kryokonservierung von befruchteten oder unbefruchteten Eizellen vor einer Endometrioseoperation, vor allem wenn bilaterale Endometriome vorliegen (oder die Patientin z. B. noch sehr jung ist)!

Einfluss einer ovariellen Stimulation auf die Rezidivrate der Endometriose

Studienlage

Zu dieser Frage gibt es bisher keine prospektiven Studien sondern lediglich einige Fallberichte, die eine möglicherweise höhere Rezidivrate nach ovarieller Stimulation vermuten lassen. Die einzige retrospektive Kohortenstudie zeigte, dieser Vermutung widersprechend, dass die vorübergehende Exposition gegenüber hohen Estradiolwerten bei einer IVF-Therapie keinen schwerwiegenden Risikofaktor für ein Endometrioserezidiv primär operierter Patientinnen mit einer Endometriose rAFS III/IV darstellt (D'Hooghe et al. 2006).

Sterilitätstherapie bei Myomen

Katharina Hancke
Die Therapie der MyomeSterilitätstherapieSterilitätstherapieMyomeMyome kann operativ und/oder medikamentös erfolgen.
Operative IndikationsstellungDie Indikation wird abhängig von Alter der Pat., Anzahl der Myome, Wachstumstendenz, Blutungsstörungen usw. gestellt. Die Schwangerschaftsraten nach Myomenukleation sind mit 45–61 % sehr vielversprechend (Zepiridis, Grimbizis und Tarlatzis 2016). Trotzdem muss bei der Beratung und Entscheidung für eine OP bedacht werden, dass jede OP ein Trauma am Gewebe zur Folge hat und dementsprechend trotz Entfernung des Myoms mit neg. Folgen für eine Schwangerschaft einhergehen kann.

Studienlage

Seit 2012 ist UlipristalacetatUlipristalacetat zur Behandlung der Myome in Deutschland zugelassen (Donnez et al. 2012a, 2012b, 2014) und eine Volumenreduktion kann bereits nach dreimonatiger Therapie nachgewiesen werden. Die Datenlage zur Behandlung mit Ulipristalacetat vor Erfüllung des Kinderwunsches ist zwar noch unbefriedigend, allerdings gibt es bereits eine Fallserie, die von 12 erfolgreichen Schwangerschaften bzw. Geburten berichtet (mit einer Schwangerschaftsrate von 71 % und einer Baby-Take-Home-Rate von > 50 %). In dieser Fallserie wurde außerdem kein Wachstum von Myomen während der Schwangerschaft beobachtet (Luyckx et al. 2014). Auch wenn diese Ergebnisse vielversprechend sind, muss mit der Pat./dem Paar eine Verzögerung der Kinderwunscherfüllung über mehrere Mon. besprochen werden, da Ulipristalacetat mindestens 3 Mon., evtl. sogar im Intervall mehrmals über 3 Mon. gegeben werden sollte. Außerdem kann anschließend trotzdem noch eine Operation notwendig sein.

Insemination

Markus Kupka
DefinitionGemäß der (Muster-)InseminationRichtlinie zur Durchführung der assistierten Reproduktion der Bundesärztekammer vom Mai 2006 ist eine Insemination das Einbringen des Nativspermas in die Zervix (intrazervikale Insemination) oder des aufbereiteten Spermas in den Uterus (intrauterine Insemination) oder in die Eileiter (intratubare Insemination). In der Regel wird eine IUI durchgeführt.
Indikationen
  • Leichte Formen männlicher Fertilitätsstörungen

  • Nicht erfolgreiche hormonelle Stimulation

  • Somatische Ursachen (z. B. Hypospadie, retrograde Ejakulation, Zervikal-Kanal-Stenose)

  • Idiopathische Unfruchtbarkeit

Vorgehen (Abb. 4.6)
  • Mit oder ohne vorausgehende ovarielle Stimulation.

  • Aufarbeitung des Ejakulates z. B. durch die sog. Swim-up-TechnikSwim-up-Technik: Um die beweglichen Samenfäden in einer möglichst hohen Konzentration aufzubereiten, wird entweder das Ejakulat direkt (= direkter Swim up) oder vorher gewaschene Spermien in Kulturmedium zentrifugiert. Die Flüssigkeit über den Spermien wird abgesaugt und die Spermien anschließend vorsichtig mit Kulturmedium überschichtet. Die beweglichen Samenfäden schwimmen dann hoch und sind gegen das Licht als weißliche Wolke zu erkennen.

  • Mit einer feinen Kanüle wird dieser Überstand abgesaugt und für die weiteren Maßnahmen verwendet. Durch diesen Schritt ist es möglich, die gut beweglichen Spermien von den immobilen zu trennen und die beweglichen zu konzentrieren.

In-vitro-Fertilisation (IVF)

Markus Kupka
DefinitionGemäß der (Muster-)Richtlinie zur In-vitro-FertilisationDurchführung der assistierten Reproduktion der Bundesärztekammer vom Mai 2006 versteht man unter der IVF, auch als „extrakorporale Befruchtung“ bezeichnet, die Vereinigung einer Eizelle mit einer Samenzelle außerhalb des Körpers.
IndikationenHier unterscheidet die (Muster-)Richtlinie zwischen der eingeschränkten und uneingeschränkten Indikation für eine IVF-Therapie:
  • Eingeschränkte Indikationen:

    • Endometriose von hinreichender Bedeutung

    • Idiopathische Unfruchtbarkeit nach erfolgloser Insemination mit/ohne hormonelle Stimulation

  • Uneingeschränkte Indikationen:

    • Tubenverschluss bzw. tubare Insuffizienz

    • Männliche Fertilitätsstörungen nach erfolgloser Insemination

Vorgehen(Abb. 4.7) Kontrollierte ovarielle Stimulation zur Heranreifung von durchschnittlich 8–10 Follikeln. Überwachung dieser Stimulation durch sog. laborchemisches (Bestimmung von Estradiol im Serum, ggf. auch LH) und sonografisches Monitoring.
  • Stimulation mit einem FSH-Präparat (Follikelstimulierendes Hormon) und/oder hMG-Präparat (humanes Menopausengonadotropin). Eine feste Regel zur Höhe der Hormonstimulation und zum gewählten Protokoll gibt es hierfür nicht. Jedes IVF-Zentrum arbeitet mit einem individuellen Muster. Dies ist besonders von den persönlichen Erfahrungen abhängig. Die FSH-Präparate können human-urinären Ursprungs sein oder rekombinant gentechnologisch hergestellt werden. Zur Vermeidung eines endogenen LH-Anstieges muss der Stimulation entweder ein GnRH-Agonist oder ein GnRH-Antagonist hinzugefügt werden.

  • Entnahme im Regelfall in Kurznarkose transvaginal mittels sonografisch kontrollierter Punktion. Durch Unterdruck wird die Follikelflüssigkeit abgesaugt, woraufhin im Labor unter dem Mikroskop die Kumulus-Oozyten-Komplexe detektiert werden können.

  • Die Kumulus-Oozyten-Komplexe werden mit den Spermien in Kultur genommen.

  • Nach 18–20 h kann die Fertilisierung durch Kontrolle der Vorkernstadien (Pronuklei) überprüft werden.

  • Nach Inkubation von 2–5 Tagen dürfen max. 3 Embryonen (ESchG‚ 4.3.11) im 2–8-Zell-Stadium bis maximal zum Blastozystenstadium intrauterin transferiert werden. Dies erfolgt ohne Narkose.

Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)

Markus Kupka
DefinitionGemäß Intrazytoplasmatische Spermieninjektionder (Muster-)Richtlinie zur Durchführung der assistierten Reproduktion der Bundesärztekammer vom Mai 2006 versteht man unter der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) ein Verfahren der IVF, bei dem eine menschliche Samenzelle in eine menschliche Eizelle injiziert wird. Das Verfahren ist eine labortechnische Zusatzbehandlung der Eizellen im Rahmen einer In-vitro-Fertilisation.
Indikationen
  • Schwere Formen männlicher Fertilitätsstörungen

  • Fehlende oder unzureichende Befruchtung bei einem IVF-Versuch

Vorgehen
  • Die Stimulationsbehandlung und die Eizellentnahme entsprechen der Behandlung bei einer IVF-Therapie. Der Unterschied besteht nach Eizellgewinnung in den Maßnahmen im reproduktionsmedizinischen Labor.

  • Nach der Eizellgewinnung werden die Kumulus-Oozyten-Komplexe denudiert, d. h. von der Granulosazellschicht befreit und die reifen Oozyten werden jeweils mit einer Spermatozoe mittels Mikromanipulator inseminiert.

  • Der weitere Verlauf entspricht dem Vorgehen bei der IVF-Therapie (4.3.5).

Polkörperbiopsie

In PolkörperbiopsieDeutschland hatte sich vor dem Hintergrund des Embryonenschutzgesetzes das Verfahren der Polkörperbiopsie zur Überprüfung der genetischen Integrität einer befruchteten Eizelle bzw. eines Embryos gut etabliert. Dies lag jedoch vordringlich am damaligen Verbot der Präimplantationsdiagnostik.
VorgehenEntnahme von einem oder beiden Polkörpern am Tag nach der Fertilisierung und Untersuchung auf genetische Aberrationen.
NachteileBeschränkung lediglich auf Aussagen zur Eizelle (nicht zum Embryo), d. h. die genetische Integrität der väterlichen Seite bleibt unberücksichtigt. Arbeiten in engem Zeitfenster, da für die Untersuchung nur der Tag nach der Eizellentnahme gesetzlich bedingt verfügbar ist.
Besonders bei Pat. > 37 J. scheint das Erkennen genetisch auffälliger Oozyten sinnvoll zu sein, wobei in dieser Altersgruppe die durchschnittlich gewonnene Eizellanzahl eher unterdurchschnittlich ist. Somit besteht ein Dilemma: die Gruppe von Patientenpaaren, die von der Polkörperbiopsie (PKB) profitieren würden, ist häufig genau diejenige, bei der wenige Eizellen gewonnen werden und bei der die Rate an chromosomalen Aberrationen per se deutlich über 50 % liegt. Um aber wenigstens einige wenige genetisch integre Eizellen nach der PKB erkennen und weiterkultivieren zu können, müsste die Ausgangszahl an Eizellen eher überdurchschnittlich sein.
DurchführungAbb. 4.8, Abb. 4.9

Präimplantationsdiagnostik

Seit Präimplantationsdiagnostikdem Urteil 5 StR 386/09 des Bundesgerichtshofes vom 6.7.2010 ist auch in Deutschland eine Präimplantationsdiagnostik (PID oder PGD = preimplantation genetic diagnosis) unter bestimmten Voraussetzungen möglich. Dazu hatte sich ein Berliner Reproduktionsmediziner selbst angezeigt, um klären zu lassen, ob sein Handeln strafbar gewesen sei.

Die ethische Debatte zum Umgang mit totipotenten und pluripotenten Zellen ist in Deutschland auch im Zusammenhang mit der Stammzelldiskussion weiterhin nicht abgeschlossen.

Es können zahlreiche genetische Erkr. erkannt werden. Zuvor muss aber eine sog. PID-Kommission befragt werden, ob dies erlaubt wird. So werden in der Regel spätmanifestierende Erkr. wie Chorea Huntington nicht akzeptiert.
VorgehenBei regelrechter Entwicklung der befruchteten Eizelle liegt etwa 5 Tage nach der Eizellentnahme eine vielzellige Blastozyste vor, die bereits in den Embryoblasten und das sogenannte Trophektoderm differenziert ist. Der Embryoblast entwickelt sich in der Gebärmutter zum Kind, die Trophoblastzellen des Trophektoderms zu Strukturen des Chorions (spätere Plazenta). Einige wenige Trophoblastzellen können nach einer Trophektoderm- oder Blastozystenbiopsie genetisch untersucht werden. Dabei wird heutzutage die Array-CGH (komparative genomische Hybridisierung) oder molekulare Karyotypisierung eingesetzt.
VorteileMan erhält Informationen sowohl über den männlichen und den weiblichen Faktor. Es lässt sich gezielt nach genetischen Veränderungen suchen, wenn z. B. vorher bekannt ist, auf welchem Gen eine Veränderung zu suchen ist.
DurchführungAbb. 4.10

Blastozystenkultur

Blastozysten Blastozystenkultursind in der Regel Embryonen am 5.–6. Entwicklungstag. Wissenschaftliche Untersuchungen konnten zeigen, dass die Schwangerschaftsraten beim Transfer einer morphologisch sehr guten Blastozyste überdurchschnittlich hoch sind. Dabei muss aber erwähnt werden, dass der prozentuale Anteil solcher idealen Blastozysten relativ gering ist. Das Deutsche IVF-Register (DIR) konnte bereits mehrfach zeigen, dass diese Technik bundesweit mind. seit dem Jahr 2000 eingesetzt wird und konstant höhere Schwangerschaftsraten bietet als die sog. 2–3 Tages-Kultur (DIR 2015).
Für die Legitimation der Blastozystenkultur wurde eine liberale Interpretation des seit 1991 unveränderten Embryonenschutzgesetztes (Deutscher Mittelweg) etabliert (Frommel M 2007).

Aufklärung

Markus Kupka
  • Bei SterilitätstherapieAufklärungVerwendung handelsüblicher Aufklärungsbögen sollte erkennbar sein, dass eine individuelle Besprechung stattgefunden hat, am besten zu beweisen bei handschriftlichen Ergänzungen oder Kommentaren im Text oder in den Abbildungen.

  • Bei ausländischen Patientenpaaren namentliche Nennung der übersetzenden Begleitperson, die mit unterschreibt. Selbst wenn fremdsprachige kommerzielle Aufklärungsbögen zum Einsatz kommen, sollte eine Person anwesend sein, die übersetzen kann.

  • Bei reproduktionsmedizinischen Behandlungen wie Insemination oder In-vitro-Fertilisation sollte über die spezifische Erfolgsaussicht aufgeklärt werden. Hierbei spielt das Alter der Patientin eine entscheidende Rolle.

  • Die Aufklärung berücksichtigt Chancen und Risiken analog zu denen der operativen Gynäkologie. Beispielsweise:

    • Bei Follikelpunktionen die spezifischen Risiken, wie Verletzung von Nachbarorganen, Blutungen, Infektionen, Lagerungsschäden und Folgeoperationen.

    • Das (altersassoziierte) Abortrisiko.

    • Die Gefahr der Überstimulation und das Mehrlingsrisiko.

Die immer noch gültige (Muster-)Richtlinie zur Durchführung der assistierten Reproduktion der Bundesärztekammer vom Mai 2006 beinhaltet folgende Punkte: Das Paar muss vor Beginn der Behandlung durch den behandelnden Arzt über die vorgesehene Behandlung, die Art des Eingriffs, die Einzelschritte des Verfahrens, seine zu erwartenden Erfolgsaussichten, Komplikationsmöglichkeiten, Risiken, mögliche Alternativen, sonstige Umstände, denen erkennbar Bedeutung beigemessen wird, und über die Kosten informiert, aufgeklärt und beraten werden.
Umfang von Aufklärung und BeratungIm Einzelnen müssen Informationen insbesondere zu folgenden Punkten gegeben werden:
  • Ablauf des jeweiligen Verfahrens.

  • Erfolgsrate des jeweiligen Verfahrens.

  • Möglichkeit einer behandlungsunabhängigen Schwangerschaft.

  • Zystenbildung nach Stimulationsbehandlung.

  • Überstimulationsreaktionen.

  • Nebenwirkungen von Medikamenten.

  • Operative Komplikationen bei Follikelpunktionen.

  • Festlegung der Höchstzahl der zu transferierenden Embryonen.

  • Kryokonservierung für den Fall, dass Embryonen aus unvorhergesehenem Grund nicht transferiert werden können.

  • Abortrate in Abhängigkeit vom Alter der Frau.

  • Eileiterschwangerschaft.

  • Die erhöhte Mehrlingsrate und die damit verbundenen mütterlichen und kindlichen Risiken (u. a. mit Folge der Frühgeburtlichkeit).

  • Möglicherweise erhöhtes Risiko von Auffälligkeiten bei Kindern, insbesondere nach Anwendung der ICSI-Methode.

  • Mögliche Risiken bei neuen Verfahren, deren endgültige Risikoeinschätzung nicht geklärt ist.

Neben diesen behandlungsbedingten Risiken müssen Faktoren, die sich auf das Basisrisiko auswirken (z. B. erhöhtes Alter der Partner, Verwandtenehe), Berücksichtigung finden. Hierzu sollte eine Stammbaumerhebung beider Partner über mindestens drei Generationen hinweg (u. a. Fehlgeburten, Totgeburten, Personen mit körperlichen oder geistigen Behinderungen, andere Familienmitglieder mit Fertilitätsstörungen) durchgeführt werden. Ergeben sich Hinweise auf Chromosomenstörungen oder auf Erkrankungen, die genetisch bedingt sein könnten, muss über Information und Aufklärung hinaus das Angebot einer humangenetischen Beratung erfolgen und dies dokumentiert werden.
Weiterhin muss ein Arzt, der die Behandlung selber nicht durchführt, über die Belastungen einer IVF/ICSI-Therapie (medizinische und psychosoziale Gesichtspunkte) aufklären (externe Beratung).

Rechtliche und Kostensituation

Markus Kupka
Kostensituation
Beim ersten SterilitätstherapieKostenübernahmeBeratungsgespräch sollte auf die ggf. schwierige Kostensituation hingewiesen werden.
Gesetzliche KrankenkassenSeit 1.1.2004 werden bei verheirateten Paaren unter bestimmten Voraussetzungen 50 % der Kosten von den gesetzlichen Krankenkassen erstattet (Tab. 4.5). Seit ca. 2014 gibt es einige gesetzliche Krankenkassen, die einen Teil der Kosten bei unverheirateten Paaren übernehmen, manche Krankenkassen übernehmen statt 50 % sogar 75 %–100 % der Kosten. Dies ändert sich allerdings ständig – einige Kassen haben ihre Zusagen zur 100%igen Kostenübernahme bereits wieder revidiert. Auch Einmalzahlungen als Unterstützung sind durchaus etabliert.
Private KrankenkassenDie privaten Krankenversicherungen lassen ebenfalls einen Kostendruck erkennen und deklarieren oft zu Unrecht Anforderungen des GKV-Bereiches als eigene Anforderungen (z. B. Regelungen bei Grenzwerten des Spermiogramms zur ICSI-Finanzierung). Trotzdem kann es passieren, dass das Paar keine Unterstützung von den Krankenkassen erhält. Prinzipiell gilt hier das sogenannte Verursacherprinzip.
Rechtliche Vorgaben
Für den behandelnden SterilitätstherapieGesetzeReproduktionsmediziner sind darüber hinaus zahlreiche Vorschriften zu beachten. Dabei spielt auch die Beratungssituation zur Kostenerstattung eine immer entscheidendere Rolle.
Gesetz zum Schutz von Embryonen (EschG)EmbryonenschutzgesetzEmbryonenschutzgesetz vom 13. Dezember 1990 (BGBl. I S. 2746), das zuletzt durch Artikel 1 des Gesetzes vom 21. November 2011 (BGBl. I S. 2228) geändert worden ist:
  • Nur max. 3 Embryonen dürfen transferiert werden.

  • Keine Spenderprogramme (keine Samenspende oder Eizellspende bei IVF/ICSI).

  • Keine Embryonenforschung.

  • Keine Geschlechtswahl.

  • Kein Klonen, keine Chimären- und Hybridbildung (keine Kreuzung von unterschiedlichen Rassen, keine Verdopplung von Lebewesen).

  • Definition Embryo: Bereits die befruchtete, entwicklungsfähige menschliche Eizelle vom Zeitpunkt der Kernverschmelzung an gilt als Embryo (ab dem ca. 2. Tag der Zusammenführung von Ei- und Samenzelle ist der Embryo gesetzlich geschützt).

  • § 3a Abs. 1 konstatiert seit 2011 ein grundsätzliches Verbot der PID bei gleichzeitiger Statuierung von zwei Rechtfertigungsgründen.

§ 27a SGB V Künstliche BefruchtungSozialgesetzbuch (SGB) Fünftes Buch (V) – Gesetzliche Krankenversicherung – (Artikel 1 des Gesetzes v. 20. Dezember 1988, BGBl. I S. 2477) § 27a Künstliche Befruchtung:
  • Altersgrenze für die Erstattungsfähigkeit einer IVF-/ICSI-Behandlung (i. d. R. 40. Lj. der Frau, 50. Lj. des Mannes).

  • Anforderungen an medizinische Voraussetzung der Arbeitsgruppe (s. Richtlinie der Bundesärztekammer).

Weitere wichtige rechtliche Vorgaben
  • Gesetz zur Regelung der Präimplantationsdiagnostik (Präimplantationsdiagnostikgesetz – PräimpG) vom 21.11.2011, BGBl 2011 Teil I Nr. 58.

  • Gesetz zur Regelung des Rechts auf Kenntnis der Abstammung bei heterologer Verwendung von Samen und Gesetz zur Errichtung eines Samenspenderregisters und zur Regelung der Auskunftserteilung über den Spender nach heterologer Verwendung von Samen (Samenspenderregistergesetz – SaRegG) im Dezember 2016 vom Bundestag verabschiedet aber bei Drucklegung noch nicht im Bundesanzeiger veröffentlicht. Es soll das jedem Menschen zustehende Recht auf Kenntnis seiner Abstammung realisiert werden. Dazu wird ein zentrales Samenspenderregister beim Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) eingerichtet und geführt. Mit dem Gesetz soll auch sichergestellt werden, dass der Samenspender in diesen Fällen weder durch das Kind noch durch dessen Eltern als rechtlicher Vater in Anspruch genommen werden kann.

  • Richtlinie der Bundesärztekammer zur Entnahme und Übertragung von menschlichen Keimzellen im Rahmen der assistierten Reproduktion (bei Drucklegung noch nicht veröffentlicht), ersetzt dann (Muster-)Richtlinie zur Durchführung der assistierten Reproduktion der Bundesärztekammer vom Mai 2006.

  • Frommel M. Deutscher Mittelweg in der Anwendung des Embryonenschutzgesetzes (ESchG) mit einer an den aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand orientierten Auslegung der für die Reproduktionsmedizin zentralen Vorschrift des § 1, Abs. 1, Nr. 5 ESchG. J. Reproduktionsmed Endokrinol 2007; 4 (1): 27–33.

  • Bals-Pratsch M, Dittrich R, Frommel M. Wandel in der Implementation des Deutschen Embryonenschutzgesetzes. J. Reproduktionsmed Endokrinol 2010; 7 (2): 87–95.

  • Stellungnahme der Zentralen Kommission der Bundesärztekammer zur Wahrung ethischer Grundsätze in der Reproduktionsmedizin, Forschung an menschlichen Embryonen und Gentherapie: Mehrlingsreduktion mittels Fetozid. Stand: 7.8.1989.

  • Leitlinien für die Einrichtung und Führung eines IVF-Labors der Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsbiologie des Menschen (AGRBM). J Reproduktionsmed Endokrinol 2008; 3: 155–60.

Chancen und Risiken der Kinderwunschtherapie

Markus Kupka

Erfolgsraten

Das Alter der Frau ist weiterhin bei allen Maßnahmen der Kinderwunschbehandlung der limitierenden Faktor. Das wird besonders deutlich, wenn die Erfolgsrate (klinische Schwangerschaft = Nachweis einer Fruchthöhle, unabhängig von Lokalisation und Herzaktionen) im Rahmen der Reproduktionsmedizin betrachtet wird.

Intrauterine InseminationZum InseminationErfolgsrateStellenwert der intrauterinen Insemination wurde vom Arbeitskreis konservative Fertilitätstherapie beim 25. Jahrestreffen der deutschen IVF-Zentren eine Analyse von 124.669 Behandlungszyklen vorgestellt. Die durchschnittliche Schwangerschaftsrate lag bei dieser Technik im 1. Behandlungszyklus bei 11,9 %. Hierbei zeigte sich eine klare Altersabhängigkeit. Die Untersuchung fand an 63 reproduktionsmedizinischen Zentren in Deutschland im Zeitraum 12/96 bis 09/11 statt (Deutsches IVF-Register). International sind diese Ergebnisse im europäischen Kontext vergleichbar.
IVF und ICSIJährlichIn-vitro-FertilisationErfolgsrateIntrazytoplasmatische SpermieninjektionErfolgsrate werden vom Deutschen IVF-Register (DIR) die Ergebnisse der aktuell 135 Kinderwunschzentren publiziert (Abb. 4.11, Abb. 4.12, Abb. 4.13) Im Jahre 2014 betrug die klinische Schwangerschaftsrate bei 14.900 IVF-Behandlungen mit Follikelpunktion 32,5 %. Bei 47.779 ICSI-Behandlungen mit Follikelpunktion betrug die Schwangerschaftsrate 31,7 %. Die Abortrate lag bei durchschnittlich 18,9 %. Alle Jahresberichte des Registers sind online abrufbar unter www.deutsches-ivf-register.de.

Ovarielles Überstimulationssyndrom

Synonym: Ovarian Hyperstimulation Syndrom (OHSS). Meist iatrogen induzierte Ovarielles Überstimulationssyndromüberschießende Antwort auf eine Stimulationstherapie im Rahmen einer Behandlung unter Einsatz von Techniken der assistierten Reproduktion (ART). Das generalisierte, schwere Krankheitsbild kann potenziell lebensbedrohlich werden. Es gibt Einzelberichte über spontane Fälle ohne vorherige hormonelle Stimulation.
EpidemiologieDurch die Sensibilisierung der Reproduktionsmediziner für das OHSS und die Entwicklung neuerer Stimulationsprotokolle und Medikamente konnte die Inzidenz des OHSS deutlich gesenkt werden.

Studienlage

Nach den Jahresberichten des Deutschen IVF-Registers beträgt die Rate an schweren Überstimulationssyndromen < 1 % (WHO-Einteilung in drei Stufen). Im Jahr 2014 konnte bei 54.530 Stimulationsverläufen im Rahmen einer IVF bzw. einer ICSI eine Häufigkeit von 0,3 % registriert werden (Deutsches IVF-Register 2014). Hier gab es eine klare Abhängigkeit vom sog. Stimulationsprotokoll.

Pathogenese
  • Zentraler Mechanismus: Erhöhung der Kapillarpermeabilität mit Flüssigkeitsverschiebung aus dem Intravasalraum in das sog. „dritte Kompartiment“ – v. a. in die großen Körperhöhlen – und Hämokonzentration im Intravasalraum. Diese Permeabilitätsänderung ist in ihrem Grundmechanismus noch nicht vollständig verstanden.

  • Bedeutung des Renin-Angiotensin-Systems: Abhängig vom Schweregrad erhöht sich der Plasmareninspiegel. Durch die Hypovolämie wird dabei u. a. die Renin-Angiotensin-Kaskade aktiviert. Dabei kann das Renin nicht ausschließlich aus dem juxtaglomerulären Apparat der Niere, sondern aus dem Ovar selbst sezerniert werden, da sowohl Prorenin, als auch aktives Renin in humanen Thekazellen synthetisiert werden kann.

  • Hohe Estradiolspiegel (E-2) gegen Ende der ovariellen Stimulation scheinen nicht alleine für die Entstehung und Aufrechterhaltung des kapillaren Flüssigkeitsverlustes verantwortlich zu sein (Meirow et al. 1998). Ovulation und die Corpus-luteum-Funktion spielen ebenfalls eine entscheidende Rolle. Wird beispielsweise kein HCG nach kontrollierter ovarieller Hyperstimulation bei drohendem oder bereits ausgeprägtem OHSS appliziert, kann eine Progredienz meist verhindert werden. Da in solchen Fällen zwar eine Follikelpunktion aber kein Transfer der befruchteten Eizellen mehr möglich ist, sondern alle befruchteten Eizellen kryokonserviert werden müssen, kann es dabei auch nicht zur endogenen HCG-Produktion durch eine Schwangerschaft und somit zur Prolongation des OHSS kommen.

KlinikDie Leitsymptome reichen von abdominellem Spannungsgefühl mit zystisch vergrößerten Ovarien, Aszites, Hämokonzentration, Hydrothorax und Dyspnoe bis zu Gerinnungsstörungen und Einschränkungen der Nierenfunktion. Es wurden zahlreiche Skalierungsmodelle des OHSS publiziert. Die Stufenanzahl reicht von 3–6. Bekannt sind:
  • Einteilung der WHO von 1973 in 3 Grade.

  • System von Golan (Tab. 4.6): in der klinischen Praxis weit verbreitet.

  • Einteilung in eine frühe und späte Form:

    • Early-onset: klinische Manifestation 3–7 Tage nach Ovulationsinduktion

    • Late-onset: klinische Manifestation 12–17 Tage nach Ovulationsinduktion

KomplikationenInfolge der erhöhten Kapillarpermeabilität kommt es unmittelbar zu Verschiebungen im Wasser- und Elektrolythaushalt. Dies ist der entscheidende Mechanismus für die meisten Komplikationen:
  • Austritt von Flüssigkeit und Protein (Albumin) aus dem Intravasalraum → Absinken des onkotischen Drucks im Intravasalraum → verstärkter Flüssigkeitsabstrom → Hypovolämie und Flüssigkeitseinlagerung in die großen Körperhöhlen (Abdomen, Pleura, Perikard, Labien etc.) sowie in den Interzellularraum → Hyponatriämie und damit verbundene hypotone Dehydratation.

  • Oligo- bis Anurie und prärenales Nierenversagen durch Hypovolämie und arterielle Hypotonie (Bestimmung von Kreatinin, Kalium und Harnstoff).

  • Mikrozirkulationsbedingte Schädigung des Nierenparenchyms und beeinträchtigte Harnausscheidung durch den intraabdominellen Druck.

DiagnostikNur zu einem eher geringen Grad werden Pat. mit einem OHSS an der Klinik betreut, an der auch die reproduktionsmedizinische Behandlung erfolgte. 75 % der momentan 135 deutschen IVF-Zentren sind im niedergelassenen Bereich angesiedelt und verfügen i. d. R. nicht über stationäre Betreuungsmöglichkeiten. Daher sind ggf. anamnestische Daten dort in Erfahrung zu bringen.
Einige Pat. werden nicht in gynäkologische sondern internistische Abteilungen überwiesen. Hier ist nicht selten eine eher zu umfangreiche Diagnostik üblich, die auch maligne Prozesse umfasst. Die Aszites- und Pleurapunktion ist ebenfalls Domäne erfahrener Einrichtungen und sollte eher zurückhaltend erfolgen.

Diagnostisches Vorgehen bei OHSS

  • Anamnese: Art der Stimulation, Punktion ja/nein, Transfer ja/nein, medikamentöse Lutealphasenunterstützung

  • Sonografie: Ovargröße, Corpus-luteum-Zyste, Aszites, Pleuraerguss, ggf. Gravidität

  • Tastbefund: Abwehrspannung, Aszitesmenge, Beinödeme, Lungenperkussion

  • Physikalisch: RR, Messung des Bauchumfanges und Gewicht, Ein- und Ausfuhrkontrolle

  • Lungenauskultation

  • Labor: Hämatokrit, Blutbild, Gerinnung, Serum-Chemie, Elektrolyte, Eiweiß, Kreatinin, CRP, ggf. HCG (frühestens 14 d nach Punktion, wenn ein Embryotransfer durchgeführt wurde)

Therapieoptionen im Rahmen einer reproduktionsmedizinischen BehandlungDie Amerikanische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (ASRM) hat in ihrer umfangreichen Leitliniensammlung einen Beitrag zum OHSS publiziert, der alle wesentlichen Kriterien beinhaltet. Die therapeutischen Schritte beim Überstimulationssyndrom richten sich nach der klinischen Ausprägung und sollten bereits im Vorfeld durch Strategien zur Vermeidung beginnen.
  • Präventionsmaßnahmen:

    • Aufklärung vor Behandlungsbeginn.

    • Sicherstellung einer telefonischen Erreichbarkeit während der Behandlung

    • Biochemische und sonografische Beurteilung einer Hyperandrogenämie bzw. PCOS vor Therapiebeginn wegen des deutlich erhöhten Risikos für eine Überstimulation

    • Auswahl einer niedrigen Gonadotropindosis bei Patientinnen mit bekanntem hohen Risikoprofil (z. B. Z. n. OHSS oder PCOS)

    • Sorgfältige Therapieüberwachung, Größe der Ovarien, Follikeldurchmesser, Follikelanzahl, Aszites, Pleuraerguss

    • Biochemisches Monitoring: Hämatokrit

    • Bei sich anbahnender Überstimulation deutliche Linderung durch die Zugabe des Dopaminagonisten Cabergolin 0,5 mg über 7 Tage

    • Bei hohem OHSS-Risiko einen GnRH-Agonisten zur Ovulationsinduktion wählen (nur bei Stimulation mit GnRH-Antagonisten möglich)

    • Bei hohem OHSS-Risiko keinen Transfer im gleichen Behandlungszyklus, sondern die fertilisierten Oozyten im Pronukleus-Stadium kryokonservieren

  • Therapieoptionen: evtl. stationäre Aufnahme mit stadienadaptierter Vorgehensweise. Dazu gehören:

    • Klinische Überwachung

    • Senkung des Thromboserisikos durch Low-dose-Heparinisierung

    • Flüssigkeitsbilanz: Zielgröße etwa 3 l/d Flüssigkeit

    • Infusionstherapie: Ringerlösung 2 l/d ggf. Plasmaexpander. Weitere Infusionstherapie entsprechend Klinik und Hkt (Ziel 35–40 %), Gabe von Humanalbumin 20 % sehr zurückhaltend. Wenn möglich kein Furosemid (Kissler, Siebzehnrübl und Kaufmann 2002).

    • Einfuhr-/Ausfuhr-Kontrolle mit Gewichtskontrolle und Bestimmung des Bauchumfanges (auf Ödeme achten, Lunge auskultieren)

    • Laborkontrollen: täglich BB, HKT, Elektrolyte und Gesamteiweiß. Bei Besserung Intervall auf 2–3 d verlängern. 14 Tage nach Follikelpunktion HCG-Test. Wenn positiv: mit verzögerter Rückbildung des OHSS rechnen (Late-onset-OHSS)

    • Symptomatisch Schmerztherapie: z. B. nicht steroidale Antiphlogistika

    • Zurückhaltung bei Pleura- und Aszitespunktion: max. 1–1,5 l pro Sitzung

Ultima Ratio

  • Bei Oligo-, Anurie ist eine Dopamingabe in „Nierendosis“ erforderlich. Hier kann ggf. Furosemid wegen seiner kaliumausscheidenden Wirkung erforderlich werden.

  • Bei lebensbedrohlichen, medikamentös nicht beherrschbaren Zuständen bleibt als einzige Maßnahme der Schwangerschaftsabbruch.

  • Generell muss der Erfolg einer operativen Intervention äußerst zurückhaltend gewertet werden.

Mehrlingsschwangerschaften

Die MehrlingsschwangerschaftMehrlingsschwangerschaft stellt die Kehrseite des medizinischen Behandlungserfolges der Reproduktionsmedizin dar. Frühgeburtlichkeit, Sektiorate, perinatale Morbidität und Mortalität sind hier die entscheidenden Schlagworte. Das Embryonenschutzgesetz bewirkt eine Eindämmung von Mehrlingsschwangerschaften nach IVF- oder ICSI-Behandlung, da die max. Anzahl transferierbarer Embryonen auf 3 begrenzt ist.
Durchschnittlich liegt das Mehrlingsrisiko abhängig von der Anzahl der transferierten Embryonen, deren Qualität und dem Alter der Frau bei etwa 1/51/4 aller IVF- oder ICSI-Behandlungszyklen (Tab. 4.7). Ist die Bezugsgröße die Anzahl geborener Kinder, steigt die Rate auf 1/3.
Über mehrere Jahre hinweg zeigte sich in einer Sammelstatistik des Deutschen IVF-Registers folgender Trend:
  • Beim Transfer von einem Embryo: 2 % Mehrlingsgeburten.

  • Das bedeutet auf Kinder umgerechnet (nicht mehr auf Behandlungen) eine Rate von 3,4 %.

  • Bei Transfer von 2 Embryonen ergibt sich eine Quote von 24 % Mehrlingsgeburten und 38,6 % Mehrlingskinder.

  • Bei Transfer von 3 Embryonen ergeben sich 31 % Mehrlingsgeburten und 49,0 % Mehrlingskinder.

Meist schätzen die Patientenpaare das Mehrlingsrisiko unrealistisch ein („Zwillinge sind uns nur recht“). Weiterhin wünschen sie eine optimale Erfolgschance und tendieren eher zu einem Transfer der max. zulässigen Embryonenzahl. Dabei spielt auch die Finanzierung eine Rolle. I. d. R. werden nur 3 Behandlungszyklen zu 50 % von den gesetzlichen Kassen übernommen. Schneller Erfolg mit einer möglichst geringen Behandlungsanzahl ist daher gewünscht.

Die Daten des DIR zeigen jedoch auch, dass nicht nur die Patientenpaare in einem gewissen Grade einen Einfluss auf die Mehrlingsrate nehmen. Würden sich alle IVF-Zentren an die alte Richtlinien der Bundesärztekammer halten (< 35 Jahre → max. 2 Embryonen; Deutsches IVF-Register 2014), dann wären 685 von 1.461 Drillingsgeburten weniger aufgetreten (47 %) und 11 von 17 Vierlingen vermeidbar gewesen (65 %).

Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen

Katharina Hancke
Heute können Krebspat. durch die aggressive Chemotherapie geheilt werden, sodass die Onkologen nicht nur die Zeit während der Krebserkr. im Blick haben müssen, sondern auch die Zeit und die Lebensqualität im Anschluss an die Therapie. Zur Lebensqualität gehört das allgemeine Wohlbefinden, aber auch die Möglichkeit der Erfüllung des Kinderwunsches, insbesondere wenn die Pat. die Chemotherapie vor Abschluss des Kinderwunsches erhalten (Abb. 4.14).
PhysiologieDie Frau hat in der Regel mit Beginn der Geschlechtsreife ca. 400.000 Oozyten zur Verfügung, die bis zur Menopause kontinuierlich abnehmen (Lobo et al.). Durch die Chemotherapie kann dieser Pool an Oozyten deutlich reduziert werden, sodass nach mehreren Therapiezyklen kaum noch Oozyten vorhanden sind und die Frau in die vorzeitige Menopause kommt. Dies hat nicht nur die Infertilität zur Folge, sondern auch die Verminderung der Lebensqualität durch menopausale Symptome (Hitzewallungen, vaginale Trockenheit), Libidoverlust und Abnahme der Knochendichte.

FertiPROTEKT

In den deutschsprachigen Ländern etabliertes Netzwerk. Die beteiligten Zentren haben es sich zum Ziel gesetzt, den prämenopausalen Frauen vor einer gonadotoxischen Therapie eine qualitativ hochwertige Beratung und Behandlung anzubieten und sowohl über das potenzielle Risiko einer Infertilität und die damit verbundenen Folgen als auch über die Möglichkeiten des Fertilitätserhalts (Abb. 4.14) aufzuklären und zu beraten (www.fertiprotekt.de).

Einfluss onkologischer Therapien auf die FertilitätDie FertilitätserhaltChemotherapieChemotherapieFertilitäteinzelnen Chemotherapeutika haben unterschiedliche gonadotoxische Potenz und das Risiko für eine Amenorrhö ist zusätzlich abhängig vom Alter der Patientin.
  • Hohes Risiko: Cyclophosphamid, Ifosfamid, Busulfan, Procarbazin, Chlorambucil

  • Mittleres Risiko: Cisplatin, Epirubicin, Carboplatin, Adriamycin

  • Niedriges Risiko: Methotrexat, 5-Fluoruracil, Vincristin, Vinblastin, Actinomycin D, Bleomycin

  • Unklares Risiko: monoklonale Antikörper, Taxane, Thyrosinkinaseinhibitoren

Auch die Bestrahlung des kleinen Beckens kann zu einer primären Ovarialinsuffizienz führen.

Transposition der Ovarien (Ovariopexie)

IndikationenPat., Ovariopexiebei denen eine Radiatio als primäre oder adjuvante Therapie einer onkologischen Erkrankung geplant ist.

Studienlage

In einem Review wird die Methode zusammenfassend als insgesamt, trotz ihrer Effektivität und Einfachheit, deutlich unterschätzt und zu selten angewandt beschrieben (Bisharah und Tulandi 2003). Die Autoren fanden in einer MEDLINE-Recherche englischsprachiger Publikationen in 88,6 % eine erhaltene Ovarialfunktion und schlussfolgerten, dass die Methode unbedingt in das Behandlungskonzept einbezogen und mit den Pat. diskutiert werden sollte.

ErfolgDie individuelle Prognose des präventiven Effektes einer Transposition der Ovarien ist schwierig, da diese von der Streustrahlung, der Beeinträchtigung der Gefäßversorgung, dem Alter der Patientin, der Bestrahlungsdosis sowie der Applikationsart abhängt. Des Weiteren muss in der Beratung berücksichtig werden, dass eine Bestrahlung des kleinen Beckens auch eine Schädigung des Uterus mit sich führen kann, die wiederum eine verminderte Fertilität zur Folge haben kann.

GnRH-Agonisten (GnRHa)

Die GnRH-AnalogaFertilitätserhaltFertilitätserhaltGnRH-AgonistenRationale der Suppression der Keimzellproliferation besteht darin, mit einer zeitlich begrenzten Behandlung mittels Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH-)Agonisten einen Keimzellzyklusarrest herbeizuführen und so die Zellen vor dem schädigenden Einfluss der gonadotoxischen Chemotherapie zu schützen.
Die Erfolgsraten sind in den letzten Jahren sehr enttäuschend, sodass GnRH-Agonisten aktuell nur in klinischen Studien eingesetzt werden sollten. Ausnahme ist der Einsatz der GnRH-Agonisten zum Erreichen einer sekundären Amenorrhö, um das menstruelle Blutungsrisiko in der Aplasie während einer Chemotherapie zu verringern (v. a. bei hämatologischen Neoplasien).

Ovarielle Stimulation und Kryokonservierung von unfertilisierten oder fertilisierten Oozyten

Falls bis zFertilitätserhaltKryokonservierung von Oozytenum Start der Chemotherapie ausreichend Zeit verbleibt, können nach einer hormonellen Stimulation eine gewisse Anzahl an Oozyten gewonnen werden und unbefruchtet oder befruchtet so lange eingefroren werden, bis die Krebserkr. überwunden ist bzw. der Kinderwunsch aktuell wird.
VorteilDie hormonelle Stimulation ist ein etabliertes Verfahren, das mit guten Schwangerschaftschancen (ca. 20 %) einhergeht. Die kryokonservierten Eizellen können so lange eingefroren werden, wie die Pat. wünscht.
Nachteile
  • Die Stimulationsbehandlung geht mit einem Zeitverlust bis zum Beginn der Chemotherapie von 10–15 Tagen einher.

  • Falls befruchtete Eizellen eingefroren werden, stehen sie nur dem Paar zur Verfügung. Im Falle einer Trennung dürfen diese befruchteten Eizellen nicht mehr transferiert werden.

  • Die Schwangerschaftsraten nach einem Transfer von Eizellen, die unbefruchtet eingefroren wurden und nach dem Auftauen befruchtet werden, haben eine geringfügig niedrigere Schwangerschaftsrate als ein Transfer von Eizellen, die vor einer Kryokonservierung befruchtet wurden.

  • Die Kosten betragen 3.000–4.000 Euro, die nur bei verheirateten Paaren evtl. zu 50 % von der Krankenkasse übernommen werden. Die Lagerung der Eizellen kostet 200–300 Euro pro Jahr.

  • Besonderheit Mamma-Ca: Die hormonelle Stimulation kann unter einer Letrozolbehandlung durchgeführt werden, sodass keine erhöhte Hormonbelastung zu erwarten ist.

Kryokonservierung von humanem Ovarialgewebe

2004 wurde das erste Kind nach einer Re-Transplantation von ovariellem Gewebe geboren (Donnez 2004). Seitdem wird diese Methode zunehmend eingesetzt, sodass sie heute nur noch bedingt als experimentell angesehen wird.
PrinzipDie FrauenFertilitätserhaltKryokonservierung von Ovarialgewebe sind bei ihrer Geburt mit einem gewissen Pool an Oozyten ausgestattet. Diese befinden sich im sogenannten Ruhestadium in der ovariellen Rinde, die laparoskopisch entnommen und in kleinen Portionen kryokonserviert werden kann. Nach Abschluss der Chemotherapie bzw. bei bestehendem Kinderwunsch kann diese ovarielle Rinde orthotop retransplantiert werden. Somit hat die Frau die Möglichkeit auf eine spontane Konzeption.
VorteileKeine Zeitverzögerung durch die Entnahme. Nach Re-Transplantation ist nicht nur die Erfüllung des Kinderwunsches möglich, sondern werden auch die menopausalen Symptome verschwinden.
Nachteile
  • Das Gewebe wird nach 4–9 Mon. aktiviert und bleibt in der Regel nur eine begrenzte Zeit aktiv (12–24 Mon.).

  • Die Kosten betragen für die Kryokonservierung 400–500 Euro und für die Lagerung 200–300 Euro pro Jahr.

  • Besonderheit Mamma-Ca und Ovarial-Ca: Es gibt die Möglichkeit der Metastasierung durch Brustkrebszellen in das Ovargewebe, sodass diese Methode nur bei niedrigem Tumorstadium durchgeführt werden sollte. Eine histologische Sicherung sollte immer erfolgen, ist aber nicht am gesamten Gewebe möglich. Beim Ovarial-Ca ist das Risiko für eine Metastasierung in das kontralaterale Ovar sehr hoch, sodass hier die Möglichkeit der Kryokonservierung und Re-Transplantation sehr zurückhaltend erfolgen sollte.

  • Besonderheit bei hämatologischen Neoplasien: Besonders hämatologische Erkrankungen wie die akute Leukämie haben ein erhöhtes Metastasierungsrisiko in die Ovarien (Bastings et al. 2013). Zwar gibt es bereits Publikationen, die mit verschiedenen Methoden das Einfrieren von Ovargewebe bei Frauen mit akuter Leukämie ermöglichen wollen – z. B. können durch mehreren Waschungen des Ovargewebes die Leukämiezellen in dem Ovargewebe reduziert werden (Oktay 2001) und des Weiteren zeigte sich, dass in Ovargewebe, nach dem Induktionszyklus und Erreichen der kompletten Remission, keine Leukämiezellen mehr nachweisbaren waren (Greve et al. 2012). Trotzdem ist außerhalb experimenteller Studien das Metastasierungsrisiko von Leukämiezellen zu hoch, sodass aktuell Frauen mit einer akuten Leukämie die Entnahme von Ovargewebe zur Kryokonservierung nicht bzw. frühestens nach dem Induktionszyklus bei nachgewiesener Remission angeboten wird. Im Gegensatz dazu scheint bei Lymphomen kein erhöhtes Metastasierungsrisiko in die Ovarien zu bestehen.

Spenderprogramme

Markus Kupka
Formen
  • Samenspende: Eine Samenspendeheterologe Behandlung mit Spendersamen (AID = artificial insemination donor, donogene Insemination) im Rahmen einer Insemination, IVF- und ICSI-Therapie ist in Deutschland möglich. Es wird in den maßgebenden Richtlinien sogar explizit auf die Spendersamenbehandlung eingegangen. Im Allgemeinen zahlen die Kostenträger eine solche Behandlung nicht – auch nicht teilweise (z. B. nur das Zyklusmonitoring oder Medikamente). Im Regelfall sind notarielle Verträge zwischen Spender, Arzt und Paar erforderlich.

  • Eizellspende: In EizellspendeDeutschland nicht zulässig.

  • Embryonenspende: wird Embryonenspendeseit 2015 in Bayern angeboten www.netzwerk-embryonenspende.de

  • Leihmutterschaft: In Deutschland gemäß Embryonenschutzgesetz nicht möglich.

Für die heterologe Inseminationen hat sich der Arbeitskreis Donogene Insemination etabliert (www.donogene-insemination.de). Hier sind Hinweise zu Samenbanken und Behandlungsgrundsätze der donogenen Insemination abrufbar.

Samenspende
IndikationenIn der (Samenspendegesetzliche VorgabenMuster-)Richtlinie zur Durchführung der assistierten Reproduktion der Bundesärztekammer (Novelle von 2006) werden konkret die Indikationen für die heterologe Insemination genannt (schwere Formen männlicher Fertilitätsstörungen, erfolglose Behandlung einer männlichen Fertilitätsstörung etc.). Ebenso werden hier die Indikationen der heterologen IVF mit ET und der heterologen ICSI mit ET genannt (s. o., ein nach humangenetischer Beratung festgestelltes hohes Risiko für ein Kind mit schwerer genetisch bedingter Erkrankung).
Voraussetzungen
  • Es wird kein Mischsperma verschiedener Samenspender verwendet.

  • Es wird kein frisches Spenderejakulat verwendet.

  • Der Samenspender wurde vor der ersten Samenprobe auf HIV 1 und 2 untersucht.

  • Weitere HIV-Kontrollen sind in regelmäßigen Abständen von 6 Mon. erfolgt.

  • Die heterologe Insemination mit kryokonserviertem Sperma darf nur erfolgen, wenn es über eine Quarantänezeit von mindestens 180 Tagen gelagert wurde und der Spender auch nach Ablauf dieser Zeit frei von HIV-1- und -2-Infektionen geblieben ist und eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B und C, Treponema pallidum, Cytomegalieviren (Verwendung von CMV-positivem Spendersperma nur für CMV-positive Frauen) durchgeführt wurde.

Eine Erfassung von medizinischen und phänotypischen Merkmalen wie Blutgruppe, Augenfarbe, Haarfarbe, Körpergröße, Körperstatur und Ethnie erscheint sinnvoll. Der Arzt soll darauf achten, dass ein Spender nicht mehr als zehn Schwangerschaften erzeugt.

Rechtsprechung

  • Das Oberlandesgericht Hamm (I-14 U 7/12) entschied am 6.2.2013, dass ein immer noch praktizierender Reproduktionsmediziner einer 22-Jährigen den Namen des Samenspenders nennen muss. Hier werden viele Aspekte eingebunden: Zusicherung von Anonymität für den Spender, Aufbewahrungspflicht der Dokumente, Erb- und Unterhaltsansprüche usw.

  • Der XII. Zivilsenat des Bundesgerichtshof (XII ZR 201/13) entschied am 28.1.2015, im Falle zweier Schwestern (12 und 17 Jahre alt), die einer Samenspende-Behandlung entstammten, dass Ärzte und der Samenbank-Betreiber im Einzelfall für ein Spenderkind entscheiden müssen, ob es Informationen über seinen Spender erhalten darf. Ein bestimmtes Mindestalter des Kindes ist dafür nicht erforderlich. Die Ärzte sollen dabei die rechtlichen Belange abwägen – auch die des Samenspenders. Überwiegen die Interessen des Kindes, so muss es Auskunft erhalten.

Embryonenspende
Seit Embryonenspende2015 wird in Bayern im Netzwerk Embryonenspende eine nicht kommerzielle Vermittlung von imprägnierten Eizellen oder Embryonen angeboten, die während einer Kinderwunschbehandlung legal entstanden sind und die der Kinderwunschpatientin anschließend nicht eingesetzt werden konnten. Manche Paare, die nach erfolgreicher Behandlung in einem IVF-Zentrum keinen weiteren Kinderwunsch mehr haben, haben noch imprägnierte Eizellen im IVF-Zentrum gelagert.

Alle anderen Formen der kommerziellen Eizellspende verbietet in Deutschland das Embryonenschutzgesetz.

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