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B978-3-437-23916-8.00009-3

10.1016/B978-3-437-23916-8.00009-3

978-3-437-23916-8

Abb. 9.1

Biopsychosoziales Schmerzmodell

Abb. 9.2

WHO-StufenplanSchmerztherapieWHO-StufenplanWHO-Stufenplan

Abb. 9.3

Hauptkriterien der KarzinogeneseKarzinogenese (Hanahan und Weinberg 2011)

Abb. 9.4

(nach Couch, Nathanson und Offit 2014)

Prozentualer Anteil einzelner genetischer Varianten an der Brustkrebsentstehung

Abb. 9.5

Vorgehen bei febriler Neutropenie

Abb. 9.6

Vorgehen bei asymptomatischem LVEF-Abfall unter Trastuzumab/Pertuzumab (Kommission Mamma 2015)

Einteilung der SchmerzmedikamenteSchmerzmedikamenteSchmerzmedikamenteEinteilung

Tab. 9.1
Nichtopioidanalgetika Opioide (zentral wirkende Analgetika) Koanalgetika Begleitmedikation
Schwache Starke
Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID)
Coxibe
Metamizol
Paracetamol
Tilidin/Naloxon
Tramadol
Dihydrocodein
Codein
Morphin
Buprenorphin
Oxycodon
Hydromorphon
Fentanyl
Levomethadon
Tapentadol
Pethidin
Antidepressiva
Antikonvulsiva
Glukokortikoide
Muskelrelaxanzien
Bisphosphonate
Antiemetika
Laxanzien
Anxiolytika

Auswahl geeigneter SchmerzmedikamenteIndikationenPharmaka abhängig von der Schmerzform

Tab. 9.2
Schmerzform Analgetika Koanalgetika Bemerkungen
Somatischer Schmerz (z. B. Entzündungen, Frakturen, Knochenmetastasen) NSAID, COX-2-Hemmer (Metamizol, Paracetamol) Trizyklische Antidepressiva Bei Einsatz von NSAID Magenschutzpräparate nicht vergessen
Viszeraler Schmerz (z. B. Koliken, Peritonealkarzinose) Metamizol, NSAID (Paracetamol) Trizyklische Antidepressiva
Ggf. Spasmolytika, Kalziumantagonisten
Bei Einsatz von NSAID Magenschutzpräparate nicht vergessen
Sonderfall: Kapselschmerz bei Organschwellung (Lebertumoren, Metastasen) Opioide und Nichtopioide (nur eingeschränkt wirksam) Glukokortikoide Bei Einsatz von Glukokortikoiden Magenschutzpräparate nicht vergessen. Währenddessen möglichst auf NSAID verzichten
Neuropathien Opioide Antikonvulsiva (z. B. Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin), trizyklische Antidepressiva, bzw. SNRI Häufig Kombination mehrerer Substanzen notwendig. Primär Antidepressiva bzw. Antikonvulsiva einsetzen
Ischämieschmerz Opioide Durchblutungsfördernde Medikamente
Primärer Kopfschmerz (Spannungskopfschmerz, Migräne) Nichtopioide, Triptane Trizyklische Antidepressiva sowohl zur Therapie des Spannungskopfschmerzes als auch zur Prophylaxe bei Migräne möglich Opioide bei primärem Kopfschmerz kontraindiziert. Analgetika nicht an mehr als 10 Tagen pro Mon. wegen Gefahr des Übergebrauchskopfschmerzes
Muskelschmerz Flupirtin, NSAID, COX-2-Hemmer Unterschiedlich, je nach Ursache trizyklische Antidepressiva Flupirtin darf nicht länger als 14 Tage geben werden. Leberwertkontrollen durchführen.

Schmerztherapie anhand des WHO-StufenplansSchmerztherapieWHO-StufenplanWHO-Stufenplan

Tab. 9.3
Stufe Schmerzintensität Stufenplanempfehlung
1 Leicht bis mäßig Regelmäßige Gabe eines Nichtopioids
2 Mittelgradig Regelmäßige Gabe einer Kombination aus Nichtopioid und niederpotentem Opioid
3 Stark Regelmäßige Gabe einer Kombination aus Nichtopioid und hochpotentem Opioid

KontraindikationenMetamizolKontraindikationenParacetamolKontraindikationenNicht steroidale AntiphlogistikaKontraindikationen und Warnhinweise von Nichtopioidanalgetika

Tab. 9.4
Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID), Coxibe Metamizol Paracetamol
GIT-Ulzera, anamnestische Gastritiden
Allergie, Asthma auf NSAID
Niereninsuffizienz
Schlecht eingestellter arterieller Hypertonus
Koronare Herzkrankheit
Z. n. Myokardinfarkt
Z. n. Schlaganfall
PAVK
Höhergeradige Herzinsuffizienz
Gleichzeitige Glukokoidtherapie
1. Trimenon der Schwangerschaft
Letzte 6 Wo. der Schwangerschaft
Allergien gegen Pyrazolone
Störung der Blutbildung
Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
Akute hepatische Porphyrie
Allergien gegen Anilinderivate
Meulengracht-Krankheit
Leberfunktionsstörungen
Schwere Niereninsuffizienz (relative KI)
Alkoholabusus und chron. Mangelernährung (relative KI)

Differenzialindikation der Nichtopioide beim TumorschmerzAcetylsalicylsäure, bei TumorschmerzMetamizolTumorschmerzParacetamolTumorschmerzNicht steroidale AntiphlogistikaTumorschmerz

Tab. 9.5
Substanz bzw. Substanzklasse Wirkungen Vorteile Nachteile
Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID), Coxibe + + (+) Längere Wirkdauer. Antiphlogistische Wirkung erwünscht bei Tumorschmerz durch Weichgewebeschwellung Ulkusrisiko. Nephrotoxizität. Eingeschränkt einsetzbar bei kardialen Risikopatienten
Acetylsalicylsäure + + - Kein Vorteil Blutungsgefahr durch irreversible Thrombozytenaggregationshemmung!
Metamizol + (-) + Gute Magenverträglichkeit. Kaum Interaktion mit der Blutgerinnung. Einnahme als Tropfen möglich. Auch parenteral verfügbar Kann bei zu schneller i. v. Gabe Hypotonie bewirken. Geringe antiphlogistische Wirkung. Agranulozytoserisiko vorhanden, dennoch insgesamt viel sicherer als Acetylsalicylsäure und NSAID
Paracetamol + (-) - Relativ niedriges Nebenwirkungsrisiko bei lebergesunden Pat. Analgetische Wirkung schwächer als die der anderen Nichtopioide, sehr geringe therapeutische Breite!

Dosierung und NW der Nichtopioide bei TumorschmerzDiclofenac, Dosierung bei TumorschmerzIbuprofen, Dosierung bei TumorschmerzCelecoxib, Dosierung bei TumorschmerzEtoricoxib, Dosierung bei TumorschmerzMetamizolDosierung bei TumorschmerzParacetamolDosierung bei TumorschmerzMetamizolNebenwirkungenParacetamolNebenwirkungen

Tab. 9.6
Substanz Tageshöchstdosis Übliche Tagesdosis Einnahmeintervall Kommentar
Diclofenac 150 mg 3 × 50 mg
2 × 75 mg
6–8 h (Retardform 12 h) Stark analgetisch und antiphlogistisch wirksam. NW: Gastrointestinale Beschwerden, Übelkeit, Ödeme, arterielle Hypertonie
Ibuprofen 2.400 mg 3 × 400/600/800 mg 8–12 h Wie Diclofenac
Celecoxib 400 mg 2 × 100/200 mg 12 h Wie Diclofenac
Etoricoxib 120 mg für 1 Wo., danach 90 mg 120 für 1 Woche, danach 90 24 h Wie Diclofenac
Metamizol 4.000 mg 4 × 500/1.000 mg 4 (–6) h Bei viszeralen Schmerzen stark analgetisch und spasmolytisch wirksam. NW: Hypotonie bei zu schneller i. v. Injektion, daher i. v. immer als Kurzinfusion über 15–20 Min. geben. Schwitzen bei Entfieberung, Agranulozytose (selten), Blutbildkontrollen durchführen
Paracetamol 4.000 mg 4 × 500/1.000 mg 4 (–6) h Schwächer analgetisch wirksam als die anderen Nichtopioide. NW: dosisabhängige Hepatotoxizität, Vorsicht bei vorbestehenden Leberfunktionsstörungen

OpioideOpioidePharmakologieTilidinPharmakologieTramadolPharmakologieCodein, PharmakologieBuprenorphinPharmakologieFentanylPharmakologieHydromorphonPharmakologieLevomethadonPharmakologieMorphinPharmakologieOxycodonPharmakologiePethidin, PharmakologieTapentadol, Pharmakologie

Tab. 9.7
Substanzen Eigenschaften Dosierschema Morphinäquivalente Dosis Besonderheiten
Tilidin/Naloxon μ-Agonist und-Antagonist im Verhältnis 50 mg/4 mg Beginn mit 2–3 × 50/4 mg/d, Steigerung bis 3 × 200/16 mg/d (Höchstdosis 600 mg/d)
20 Tropfen = 50 mg
Höchstdosis entspricht ca. 60 mg/d Morphin Tropfen sind BtM-rezeptpflichtig.
Gute Verträglichkeit
Tramadol Synthetischer μ-, δ- und κ-Opioidagonist, hemmt die präsynaptische Wiederaufnahme von Serotonin Beginn mit 2–3 × 50 mg/d, Steigerung bis 2 × 200 mg/d (Höchstdosis 400 mg/d)
20 Tropfen = 50 mg
Höchstdosis entspricht ca. 40 mg/d Morphin Relativ häufig Übelkeit und Erbrechen
Codein und Dihydrocodein (DHC) Prodrugs von Morphin, μ-Agonisten Codein 30 oder 60 mg alle 4 h bzw. DHC 60/-90/-120 Retardtbl. alle 12 h (Höchstdosis 240 mg/d) Höchstdosis entspricht ca. 25–30 mg/d Morphin Wirkt relativ stark obstipierend
7–10 % der Bevölkerung können Codein nicht in Morphin umwandeln (poor metabolizer).
Buprenorphin Halbsynthetischer partieller μ-und δ-Agonist, κ-Antagonist Transdermales System (Norspan® ab 5 µg/h bis 40 µg/h, Wechsel alle 7 Tage, transdermale Matrixpflaster ab 35 µg/h bis 70 µg/h, Wechsel je nach Hersteller alle 3–3,5 Tage)
Sublinguale Anfangsdosis meist 3 × 0,2 mg/d
Analgetische Potenz zu Morphin oral ca. 50–100 fach Ceiling-Effekt
Sublinguale Applikation bei Schluckstörung oft vorteilhaft
Bindet mit hoher Affinität an Opioidrezeptoren und dissoziiert nur sehr langsam (Antagonist Naloxon daher nicht sicher wirksam)
Fentanyl Starker μ-Agonist Transdermale Systeme alle 3 Tage wechseln
Verfügbar ab 12,5 µg/h
Für Schmerzspitzen. Lutschtabletten, Sublingualtabletten, Nasensprays, Bukkaltabletten verfügbar
Fentanyl 12,5 µg/h transdermal entspricht Morphin 30 mg/d p. o. Lutschtabletten, Sublingualtabletten, Nasenssprays, Bukkaltabletten nur bei Tumorpat. mit einer opioidergen Vortherapie von ca. 60 mg/d oralem Morphinäquivalent!
Dosis individuell titrieren!
Hydromorphon μ-Agonist Retardtbl.
1–2 × 4–64 mg/d p. o.
Unretardiert 1,3–2,6 mg Kapsel p. o. zur Behandlung von Schmerzspitzen
Hydromorphon 8 mg/d p. o. entsprechen Morphin 60 mg/d p. o. Keine aktiven Metaboliten, geringe Plasmaeiweißbindung. Daher Geringes Interaktionspotential
Levomethadon Synthetisches Opioidanalgetikum, μ-Agonist und NMDA-Rezeptorantagonist Individuelle Titration der Dosis notwendig. Beginn z. B. mit 3 × 10–20 Tropfen = 2,5–5 mg/d Umrechnungsfaktor nicht sicher kalkulierbar, daher individuelle Dosierung notwendig
Angaben schwanken dosisabhängig zwischen 4 : 1 bis 24 : 1
Wichtige Alternative zu Morphin in der Tumorschmerztherapie
Kumuliert (Halbwertszeit bis 75 h, sehr lipophil) und ist daher schwieriger zu dosieren als andere Opioide
Steady-state-Dosierung erst nach einigen Tagen
Morphin μ-Agonist Beginn mit 2 × 10–30 mg/d
Schnell verfügbare Applikationen mit 10/20 mg zur Behandlung von Schmerzspitzen
Orale Bioverfügbarkeit ca. 30 %!
Bei Übergang von oral : i. v. Faktor 3 : 1 berücksichtigen
Ältestes bekanntes Opioid. Aktiver Metabolit kumuliert bei Niereninsuff. (KI schwere Niereninsuff.)
Oxycodon Reiner Opioidagonist mit ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften wie Morphin Retardtbl. zur 2 × täglichen Gabe mit einer Wirkdauer von 12 h – 5 mg/10 mg/20 mg /40 mg/80 mg
Schnell freisetzende Tbl. Mit 5/10/20 mg zur Behandlung von Schmerzspitzen
Kombinationspräparat mit Naloxon verfügbar
20 mg/d p. o. entsprechen Morphin 40 mg/d p. o. Bessere Bioverfügbarkeit (60–87 %) als Morphin. Keine aktiven Metaboliten
Tapentadol μ-Agonist und Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin Retardtbl. 2 × 50–250 mg/d
Nichtret. Tbl. 50 mg
Lösung 20 mg/ml
Höchstdosis 500 mg/d
Tapentadol 100 mg entspricht 250 mg Morphin p. o. Sehr geringes Interaktionspotential. Ausscheidung unabhängig von hepatischer und renaler Funktion. Aufgrund der Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmenden Wirkung vorteilhaft bei neuropathischen Schmerzen
Pethidin μ-Agonist Höchstdosis 500 mg/d parenteral/rektal Max. Dosis ist etwa gleich wirksam wie Morphin 200 mg/d p. o. Soll im Vergleich zu Morphin weniger spasmogen am Sphincter Oddi sein. Wegen der kurzen Wirkdauer und halluzinogenen NW bei chron. Schmerzzuständen ungeeignet.
Metabolit Norpethidin kumuliert und kann zu Unruhe, Tremor und Krampfanfällen führen. KI: Niereninsuff., Therapie mit MAO-Hemmer

Äquipotenzdosen verschiedener OpioidanalgetikaOpioideÄquipotenzdosen (Näherungswerte)BuprenorphinÄquipotenzdosisTramadolÄquipotenzdosisTilidinÄquipotenzdosisMorphinÄquipotenzdosisOxycodonÄquipotenzdosisFentanylÄquipotenzdosisHydromorphonÄquipotenzdosis

Tab. 9.8
Substanz Dosisangaben in mg, bzw. ug/h
WHO-Stufe II
Tramadol p. o. 300 Höchstdosis 400 mg, dann Wechsel auf Stufe-III-Opioid
Tilidin/Naloxon p. o. 300 600 Höchstdosis 600 mg, dann Wechsel auf Stufe-III-Opioid
WHO-Stufe III
Morphin p. o. 30 60 90 120 150 180 210 240
Morphin s. c., i. v. 10 20 30 40 50 60 70 80
Oxycodon p. o. 30 60 90 120
Hydromorphon p. o. 4 8 12 16 20 24 28 32
Buprenorphin s. l. 0,4 0,8 1,2 1,6 2,0 2,4 2,8 3,2
Buprenorphin TTS (µg/h) 35 52,5 70 87,5 (52,5 + 35) 105 (70 + 35) 122,5 (70 + 52,5) 140 (70 + 70)
Fentanyl TTS (µg/h) 12,5 25 37,5 50 62,5 (50 + 12,5) 75 87,5 (75 + 12,5) 100
Tapentadol 75 150 225 300 375 450 Höchstdosis 500 mg

Therapie mit AntiepileptikaAntiepileptika, Schmerztherapie bei neuropathischen SchmerzenGabapentinDosierungGabapentinNebenwirkungenPregabalinDosierungPregabalinNebenwirkungenCarbamazepinDosierungCarbamazepinNebenwirkungenOxcarbazepinDosierungOxcarbazepinNebenwirkungen

Tab. 9.9
Substanz Tagesdosis Dosisintervall Nebenwirkungen
Gabapentin (Ca-Kanal Modulation) 900–2.400 mg 8–12 h Müdigkeit, Schwindel, Gangunsicherheit, Gewichtszunahme
Pregabalin (Ca-Kanal-Modulation) 150–600 mg 8–12 h Müdigkeit, Schwindel, Gangunsicherheit, Gewichtszunahme
Carbamazepin (Na-Kanal-Blockade) 400–1.200 mg 8–12 h Müdigkeit, Schwindel, Gangunsicherheit, häufig Leberwertanstieg
Oxcarbazepin (Na-Kanal-Blockade) 600–2.400 mg 8–12 h Müdigkeit, Schwindel, Gangunsicherheit, Hyponatriämie, daher im Einzelfall Natriumsubstitution notwendig

Therapie mit Antidepressiva bei neuropathischen SchmerzenAmitriptylinDosierungAmitriptylinNebenwirkungenMirtazapinDosierungMirtazapinNebenwirkungenDuloxetinDosierungDuloxetinNebenwirkungen

Tab. 9.10
Substanz Analgetische Tagesdosis Applikation NW, Besonderheiten
Amitriptylin 10–75 mg Abends Müdigkeit, Schwindel, Gangunsicherheit, Gewichtszunahme
Amitriptylinoxid 15–90 g Abends Müdigkeit, Schwindel, Gangunsicherheit, Gewichtszunahme
Mirtazapin 7,5–45 mg Abends Müdigkeit, Schwindel, Gangunsicherheit, Gewichtszunahme
Duloxetin 30–90 mg Morgens und evtl. mittags Übelkeit, weniger Sedierung, Schwindel, Gewichtszunahme

KoanalgetikaKoanalgetikaSchmerztherapieKoanalgetika

Tab. 9.11
Problem Substanz/Maßnahme Dosierung
Muskelverspannungen Flupirtin 100–200 mg zur Nacht
Methocarbamol 3–4 × 750–1.500 mg/d
Baclofen 3 × 5–10 mg
Physikalische Therapie
Knochenschmerzen bei Knochenmetastasen Zoledronsäure 4 mg alle 3–4 Wo.
Ibandronat 6 mg alle 3–4 Wo.
Leberkapselspannungsschmerz Dexamethason 3 × 8 mg/d
Erhöhter intrakranieller Druck Dexamethason 3 × 4–8 mg/d
Nervenkompressionsschmerz Dexamethason 2 × 4–8 mg/d
Lymphödem Lymphdrainage
Kompression
Tumorulzera Lokale Maßnahmen
Morphin-Gel 0,2 % topisch

UmrechnungsdatenOpioideDosisanpassung abhängig vom jeweiligen Applikationsweg

Tab. 9.12
Substanz Oral/transmukosal Subkutan Intravenös Epidural Intrathekal (spinal)
Morphin 10 mg 5 mg 3 mg 1 mg 0,1 mg
Levomethadon 10 mg 8–10 mg 8–10 mg
Buprenorphin 0,3 mg 0,2 mg 0,2 mg 0,1–0,2 mg 0,05–0,08 mg
Fentanyl 0,15 mg 0,1 mg 0,1 mg 0,05–0,1 mg 0,025 mg
Hydromorphon 10 mg 5 mg 5 mg 0,1 mg 0,02 mg

Medikamente zur kontinuierlichen subkutanen SchmerzmittelpumpeInfusion

Tab. 9.13
Substanz Konzentration Übliche Tagesdosis Bemerkungen
Butylscopolaminiumbromid 20 mg/ml 20–80 mg Spasmolytikum
Kombination mit Metoclopramid pharmakologisch unsinnig
Midazolam 5 mg/ml > 10 mg Wasserlösliches Benzodiazepin zur Sedierung
Kurze HWZ, daher gut steuerbar
Wenn Sedierung zusätzlich zur laufenden Schmerztherapie erwünscht, Beginn mit 10 mg/24 h. Dosis nach Wirkung, Verträglichkeit und erwünschtem Effekt anpassen
Morphin 10 mg/ml > 10 mg Potentes Opioid. Eine orale (oder rektale) Vorbehandlung mit Morphin wird wie folgt umgerechnet: orale (oder rektale) Tagesdosis/2 = subkutane Tagesdosis
Metamizol 500 mg/ml 4.000 mg Nichtopioidanalgetikum: Einsatz bei Schmerzen, die ohne Nichtopioid nicht befriedigend kontrollierbar sind

Gegenüberstellung von Prognose- und Prädiktivfaktoren

Tab. 9.14
Prognostische Faktoren Prädiktive Faktoren
Faktoren, die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns bekannt sind und den individuellen Krankheitsverlauf und das Gesamtüberleben therapieunabhängig beeinflussen (z. B. Alter, Tumorgröße, Lymphknotenstatus) Faktoren, die die Wirksamkeit einer bestimmten Therapie beeinflussen (z. B. Hormonrezeptorstatus als Prädiktivfaktor für das Ansprechen auf eine antihormonelle Therapie)

Abklärung des Menopausenstatus vor Beginn einer endokrinen Therapie

Tab. 9.15
Voraussetzungen
  • Zyklusanamnese

  • Anamnese bezüglich Medikamenten, Erkrankungen, Voroperationen, Bestrahlungen

  • Ggf. Hormonbasisdiagnostik

Als postmenopausal gelten folgende Pat.
  • 1 J. keine Periodenblutung, ohne dass dies iatrogen bedingt ist (Z. n. Hysterektomie, Hormonspirale, endokrine Therapie, Chemotherapie usw.)

  • Z. n. Ovariektomie beidseits

  • Postmenopausaler Hormonstatus in der Hormonbasisdiagnostik (ohne iatrogene Beeinflussung z. B. durch gleichzeitige endokrine Therapie)

Erkrankungswahrscheinlichkeit bis zum 70. Lebensjahr bei Frauen mit einer pathogenen BRCA1/2-Mutation (Antoniou et al. 2003).

Tab. 9.16
BRCA1 BRCA2
Mammakarzinom 65 % 45 %
Ovarialkarzinom 39 % 11 %

Systemtherapie in der Schwangerschaft.AnthrazyklineSchwangerschaftAlkylanzienSchwangerschaft5-FluorouracilSchwangerschaftTaxaneSchwangerschaftPlatinanalogaSchwangerschaftTrastuzumabSchwangerschaftLapatinibSchwangerschaftBevacizumabSchwangerschaftDoxorubicinSchwangerschaftEpirubicinSchwangerschaftCyclophosphamidSchwangerschaft

(nach Bayer et al. 2012)

Tab. 9.17
Substanz Charakteristika Einsatz
Anthrazykline Mehr Daten zu Doxorubicin als Epirubicin.
Beide im 1. Trimenon mit fetalen Fehlbildungen assoziiert.
Ab dem 2. Trimenon keine Fehlbildungen beschrieben.
Fragliche fetale Kardiotoxizität der Anthrazykline (bisher kein Nachweis erhöhter Raten an Kardiomyopathien, wobei Langzeituntersuchungen fehlen).
Doxorubicin und Epirubicin ab dem 2. Trimenon
Alkylanzien Cyclophosphamid im 1. Trimenon: verschiedene Fehlbildungen und Deformitäten.
Ab dem 2. Trimenon hat Cyclophosphamid deutlich geringeres Risiko.
Zu Ifosfamid liegen keine ausreichenden Daten vor.
Cyclophosphamid ab dem 2. Trimenon z. B. als Kombination [(F)EC/(F)AC] beim Mammakarzinom
5-Fluoruracil Wenig Daten von unauffälligen Verläufen bis hin zum intrauterinen Fruchttod. 5-FU ab dem 2. Trimenon z. B. als Kombination [FEC/FAC] beim Mammakarzinom
Taxane In den bislang vorliegenden Einzelfallberichten liegen keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko vor. Zunehmender Einsatz in der Schwangerschaft z. B. in Kombination mit Anthrazyklinen (sequenziell nach AC/EC) beim Mammakarzinom
Platinanaloga Wirkung auf Entwicklung von Gehör und ZNS sowie blutbildendes System vorbeschrieben.
In den Untersuchungen zum Einsatz von Cisplatin wurden kaum teratogene Wirkungen beschrieben.
Bisher keine ausreichenden Daten zum Einsatz von Carboplatin beim Mammakarzinom.
Daher strenge Indikationsstellung in der Schwangerschaft.
Einsatz nach strenger Indikationsstellung z. B. von Cisplatin beim Zervixkarzinom
Trastuzumab Keine ausreichenden Daten.
Aus tierexperimentellen Studien bisher keine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fetus bekannt.
In Einzelfallberichten wurde ein Zusammenhang mit Wachstumsstörungen der Niere und/oder Nierenfunktionsstörungen beim Fetus sowie einer Oligohydramnie beschrieben.
Bisher kein routinemäßiger Einsatz empfohlen
Lapatinib Keine ausreichenden Daten.
In tierexperimentellen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen, jedoch eine erhöhte Abortneigung, sowie vermehrte Fruchttode prä- und postnatal beschrieben.
Kontraindiziert
Bevacizumab Keine ausreichenden Daten.
In tierexperimentellen Studien wurde ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beschrieben. Da IgGs die Plazentaschranke passieren, ist eine anti-angiogenetische Wirkung beim Fetus zu erwarten und damit verbunden ein erhöhtes Risiko für Aborte und intrauterinen Fruchttod.
Kontraindiziert
Tamoxifen Fehlende Wirksamkeit. Kontraindiziert

Nebenwirkungen onkologischer Systemtherapien in der Gynäkologie (Auswahl)ChemotherapieNebenwirkungenCyclophosphamidNebenwirkungenIfosfamidNebenwirkungenBevacizumabNebenwirkungenCapecitabinNebenwirkungenTrastuzumabNebenwirkungenPertuzumabNebenwirkungenDoxorubicinNebenwirkungenEverolimusNebenwirkungenOlaparibNebenwirkungen

Tab. 9.18
Medikament NW/Komplikation Supportive Maßnahme/Prophylaxe
Anthrazykline Kardiotoxizität Beachtung von Vorerkr. und Risikofaktoren
Aromatasehemmer Knochendichteminderung Kalzium, Vitamin D, Bisphosphonate
Bevacizumab Hypertonie Antihypertensive Therapie
Cyclophosphamid, Ifosfamid Hämorrhagische Zystitis Mesna, reichlich Flüssigkeit
Her2-gerichtete Therapien (Trastuzumab/Pertuzumab) Abnahme der LVEF, Herzinsuffizienz Aussetzen der Therapie, kardiologische Mitbehandlung: ACE-Hemmer, Diuretika
Kombinationschemotherapien Febrile Neutropenie i. v. Antibiotika
Bei FN-Risiko > 20 % G-CSF-Prophylaxe
Liposomales Doxorubicin, Capecitabin Hauttoxizität Hautpflege, Dosismodifikation
mTOR-Inhibitoren (z. B. Everolimus) Mukositis Mundspülung
PARP-Inhibitoren (z. B. Olaparib) Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö Dosisreduktion, symptomatische Therapie
Taxane Allergien Prämedikation mit Glukokortikoid und H1-/H2-Blocker
Periphere Neuropathie Dosisreduktion (Gabapentin)
Taxane, Aromatasehemmer Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Schmerzen Schmerztherapie

Emetogenes PotenzialChemotherapieemetogenes PotenzialBleomycinemetogenes PotenzialCarboplatinemetogenes PotenzialCapecitabinemetogenes PotenzialCisplatinemetogenes PotenzialDocetaxelemetogenes PotenzialDoxorubicinemetogenes PotenzialEpirubicinemetogenes PotenzialEribulinemetogenes PotenzialEtoposidemetogenes PotenzialGemcitabinemetogenes PotenzialMethotrexatemetogenes PotenzialOxaliplatinemetogenes PotenzialPaclitaxelemetogenes PotenzialTrabectedinemetogenes PotenzialVincristinemetogenes PotenzialVinorelbinemetogenes Potenzial5-Fluorouracilemetogenes Potenzial von Zytostatika (i. v. Applikation, soweit nicht anders vermerkt)

Tab. 9.19
Hoch (> 90 %) Moderat (30–90 %) Niedrig (10–30 %) Minimal (< 10 %)
Doxorubicin/Cyclophosphamid
Cisplatin
Cyclophosphamid ≥ 1500 mg/m2
Dactinomycin
Epirubicin/Cyclophosphamid
5-Fluoruracil/Epirubicin/Cyclophosphamid
5-Fluoruracil/Doxorubicin/Cyclophosphamid
Docetaxel/Doxorubicin/Cyclophosphamid
Carboplatin
Cyclophosphamid < 1500 mg/m2
Doxorubincin
Epirubicin
Ifosfamid
Irinotecan
Oxaliplatin
Trabectedin
Vinorelbin (oral)
Cabacitaxel
Capecitabin (oral)
Docetaxel
Eribulin
Etoposid
Fluorouracil
Gemcitabin
Methotrexat
Mitomycin
Mitoxantron
Paclitaxel
Topotecan
Bleomycin
Methotrexat oral
Vincristin
Vinblastin
Vinorelbin

Schweregrad von Übelkeit, zytostatikainduzierteSchweregradErbrechen, zytostatikainduziertesSchweregradÜbelkeit und Erbrechen (CTCAE)

Tab. 9.20
Übelkeit Erbrechen
Grad 1 Appetitlosigkeit ohne Änderung der Essgewohnheiten Gering, 1–2×/d
Grad 2 Verminderte Nahrungs-, Flüssigkeitsaufnahme Kein Gewichtsverlust, keine Dehydratation Mäßig, 3–5×/d
Grad 3 Inadäquate Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme i. v. Flüssigkeitszufuhr, künstliche Ernährung > 24 h erforderlich Stark, ≥ 6×/d
Grad 4 Lebensbedrohlich

Dosierung der 5-HT3-Antagonisten abhängig von der emetogenen Potenz der ChemotherapieDolasetron, DosierungGranisetron, DosierungOndansetron, DosierungPalonosetron, DosierungTropisetron, Dosierung

Tab. 9.21
Substanz Intravenöse Tagesdosis Orale Tagesdosis
Dolasetron 100 mg oder 1,8 mg/kg 100–200 mg
Granisetron 1 mg oder 0,01 mg/kg 2 mg
Ondansetron 8 mg oder 0,15 mg/kg 16 mg (2 × 8 mg)
Palonosetron 0,25 mg (einmalige Gabe) 0,5 mg
Tropisetron 5 mg 5 mg

Antiemetische Prophylaxe abhängig von der emetogenen Potenz der ChemotherapieAprepitant, DosierungFosaprepitant, DosierungDexamethasonErbrechen

Tab. 9.22
Tag 1 Folgetage
Hoch emetogen
Aprepitant 125 mg p. o.
+ 5-HT3-Antagonist (Tab. 9.21)
+ Dexamethason 12 mg p. o./i. v.
Aprepitant 80 mg p. o. Tage 2+3
+ Dexamethason 8 mg p. o./i. v. Tage 2+3(+4)
oder:
Fosaprepitant 150 mg i. v.
+ 5-HT3-Antagonist (Tab. 9.21)
+ Dexamethason 12 mg p. o./i. v.
Dexamethason 8 mg p. o./i. v. Tag 2
Dexamethason 2 × 8 mg p. o./i. v. Tage 3+4
Ggf. komb. NK1-/5-HT3-Antagonist:
Netupitant-Palonosetron 300 mg/0,5 mg p. o.
+ Dexamethason 12 mg p. o./i. v.
Dexamethason 8 mg p. o./i. v. Tage 2–4
Moderat emetogen
5-HT3-Antagonist (Tab. 9.21) + Dexamethason 8 mg p. o./i. v. Dexamethason 8 mg p. o./i. v. Tage 2+3
Gering emetogen
Dexamethason 8 mg
Minimal emetogen
Keine Prophylaxe empfohlen

Infektionsrisiko bei NeutropenieNeutropenieInfektionsrisiko

Tab. 9.23
Neutrophile/µl Dauer der Neutropenie < 500/µl in Tagen Infektionsrisiko Prophylaktische Antibiotikatherapie
500–1.000 k. A. Gering Nein
100–500 6–9 Mäßig Evtl.
< 100 ≥ 10 Hoch Ja

Infektionsprophylaxe unter ChemotherapieCiprofloxacinInfektionsprophylaxe unter ChemotherapieLevofloxacinInfektionsprophylaxe unter ChemotherapieFluconazolInfektionsprophylaxe unter ChemotherapieCotrimoxazolInfektionsprophylaxe unter Chemotherapie

Tab. 9.24
Substanz Dosis
Ciprofloxacin 2 × 500 mg/d
Levofloxacin 1 × 500 mg/d
Fluconazol 2 × 200 mg/d
Cotrimoxazol 3 × 960 mg/Wo.

Erregerspezifische Therapien bei febriler Neutropenie (Beispiele) Vancomycin, bei Neutropenie, febrilerTeicoplanin, bei Neutropenie, febrilerMetronidazolNeutropenie, febrileImipenemNeutropenie, febrileAciclovirNeutropenie, febrileFluconazolNeutropenie, febrileCaspofungin, bei febriler NeutropenieAmphotericin BNeutropenie, febrileErythromycinNeutropenie, febrileClarithromycinNeutropenie, febrile

Tab. 9.25
Erreger Wirkstoff Dosierung
Grampositive Erreger (Mukositis Grad 3/4 oder Portinfektion) Vancomycin 2 × 1 g/d (Serumspiegel!)
Teicoplanin 1 × 800 dann 1 × 400 mg/d
Anaerobier Metronidazol 2–3 × 0,5 g/d i. v.
Imipenem 3 × 0,5–1 g/d i. v.
Clostridium difficile Metronidazol 3 × 0,4 g/d oral
Herpesviren Aciclovir 4 × 800 mg/d oral
Varicella-Zoster-Virus Aciclovir Foscarnet 3 × 10 mg/kg KG/d i. v. für 10 d 2 × 60 mg/kg KG/d i. v.
Candida spp. Fluconazol lip. Amphotericin B Caspofungin 400 mg/d i. v. o. oral
Pneumocystis jiroveci Cotrimoxazol 3 × 7 mg/kg KG/d i. v. für 2–3 Wo.
Aspergillus lip. Amphotericin B Voriconazol 3 mg/kg KG/d i. v.
Mykoplasmen, Legionellen Erythromycin 4 × 0,5–1 g/d oral
Clarithromycin 2 × 0,5 g/d oral

Basisdiagnostik bei V. a. tumorbedingte Anämie, tumorbedingteAnämie

Tab. 9.26
Eisenmangelanämie Tumorbedingte Anämie
MCV/MCH =
Serumferritin
< 100 ng/ml
↑/=
Serumeisen =/↓
Transferrinsättigung
< 20 %
=

EORTC-Algorithmus zur Anämiebehandlung unter Chemotherapie

Tab. 9.27
Hb-Wert Maßnahmen
Normal Keine prophylaktischen Maßnahmen
Hb 9–11 g/dl, asymptomatisch Einsatz von Erythropoese-stimulierende Agentien (= ESA) individuell abwägen
Hb 9–11 g/dl, symptomatisch ESA bis max. Hb 12 g/dl
Hb < 9 g/dl Transfusionsbedarf abschätzen, ggf. zusätzlich Gabe von ESA erwägen

MukositisstadienMukositis, zytostatikainduzierteStadien

Tab. 9.28
Grad Befund Symptome
1 Rötung, Schwellung Geringe Schmerzen, feste Nahrung möglich
2 Erosionen, Ulzera (< 1 cm) Bläschen, haftende Beläge Schmerzen beim Essen, Dysphagie, weiche Nahrung möglich
3 Große konfluierende Ulzera, mit Blutungen bei minimalem Trauma, flächige Beläge Schwere Schmerzen, Dysphagie, nur flüssige Nahrung möglich, Schmerzmittel erforderlich
4 Tiefe Ulzera, Nekrosen, Hämorrhagien Keine orale Nahrungsaufnahme möglich

Schweregrade Diarrhö, chemotherapieinduzierteSchweregradeder chemotherapieinduzierten Diarrhö (CTC Kriterien)

Tab. 9.29
Grad 1 Bis zu 3 zusätzliche Stuhlentleerungen
Grad 2 4–6 zusätzliche Stuhlentleerungen
Grad 3 ≥ 7 zusätzliche Stuhlentleerunge pro Tag i. v. Flüssigkeitsgabe, Hospitalisierung
Grad 4 Lebensbedrohlich

Stufenschema Diarrhö, chemotherapieinduzierteStufentherapiezur Behandlung der chemotherapieinduzierten Diarrhö

Tab. 9.30
Level I Loperamid 4 mg p. o., Wiederholung nach jedem flüssigen Stuhlgang
Level II Opiumtinktur 3–4×0,6–1,2 ml/d
Level III Octreotid 3×100 µg/d s. c.

Schweregrad des Hand-Fuß-Syndroms

Tab. 9.31
Grad Befunde
1 Leichte Hautrötung ohne Schmerzen, leichtes Kribbeln in den Händen
2 Hautrötung, Schwellung, brennende Schmerzen an Handflächen/Fußsohlen, keine Funktionseinschränkung
3 Blasenbildung, flächige Erosionen, schmerzhafte Ödeme v. a. der Fingerkuppen mit Funktionseinschränkung

Dosismodifikation von Capecitabin bei HauttoxizitätCapecitabinDosierung

Tab. 9.32
Toxizität Grad 1 Toxizität Grad 2 Toxizität Grad 3
1. Mal Weiter ohne Dosisänderung
  • Pausieren bis Toxizität Grad 0–1

  • Keine Dosisreduktion

  • Sonstige Toxizität?

  • Sonstige Therapieoptionen?

  • Pausieren bis Toxizität Grad 0–1

  • Dosisreduktion auf 75 % der Ausgangsdosis

2. Mal
  • Pausieren bis Toxizität Grad 0–1

  • Dosisreduktion auf 75 % der Ausgangsdosis

  • Pausieren bis Toxizität Grad 0–1

  • Dosisreduktion auf 50 % der Ausgangsdosis

3. Mal
  • Pausieren bis Toxizität Grad 0–1

  • Dosisreduktion auf 50 % der Ausgangsdosis

  • Therapieabbruch

4. Mal
  • Therapieabbruch

Risiko für Toxizität bei Paravasation in Abhängigkeit vom applizierten ZytostatikumCisplatinParavasatDocetaxelParavasatDoxorubicinParavasatEpirubicinParavasatVinorelbinParavasatVinorelbinParavasatCarboplatinParavasatCisplatinParavasatEtoposidParavasatPaclitaxelParavasatMethotrexatParavasatGemcitabinParavasat

Tab. 9.33
Hohes Risiko für Ulzera Hautreizungen, Ulzera selten Keine/geringe Toxizität
Cisplatin (>0,4 mg/ml)
Dactinomycin
Docetaxel
Doxorubicin
Epirubicin
Mitomycin C
Mitoxantron
Vinorelbin
Carboplatin
Cisplatin (<0,4 mg/ml)
Liposomale Anthrazykline
Etoposid
Paclitaxel
Bleomycin
Cyclophosphamid
Fluorouracil
Gemcitabin
Liposomales Anthrazyklin
Methotrexat
Monoklonale Antikörper

Arzneimittelorientierte Therapiemaßnahmen bei ParavasatEpirubicinParavasatDoxorubicinParavasatEpirubicinParavasatCisplatinParavasat

Tab. 9.34
Epirubicin, Doxorubicin
  • Dexrazoxan für 3 d; Tag 1 + 2 1.000 mg/m2 KOF; Tag 3 500 mg/m2 KOF

Liposomales Doxorubicin
  • Trockene Kühlung initial 1 h, dann mehrmals täglich 15 Min.

  • Keine DMSO-Lösung

Mitomycin C
Cisplatin
  • Trockene Kühlung initial 1 h, dann mehrmals täglich 15 Min.

  • DMSO-Lsg. 4 x/d für 7 d

  • Ggf. frühzeitig chirurgische Vorstellung

Mitoxantron
  • Trockene Kühlung initial 1 h, dann mehrmals täglich 15 Min.

  • Ggf. frühzeitig chirurgische Vorstellung

Taxane
  • Hyaluronidase 150–900 IE in 3–6 ml über Kanüle oder sternförmig s. c.

Vincaalkaloide
  • Hyaluronidase 150–900 IE in 3–6 ml über Kanüle oder sternförmig s. c.

  • Trockene Wärme 4 x/d für 20 Min. über 2 d

Schweregrad der peripheren NeuropathieNeuropathie, periphereSchweregrade

Tab. 9.35
Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4
Sensorische Neuropathie Parästhesien ohne Funktionseinschränkung, Verlust der Muskeleigenreflexe Parästhesien oder sensorische Störungen, die sich funktionell bemerkbar machen ohne wesentliche Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens Parästhesien oder sensorische Störungen mit Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens, z. B. Gangunsicherheit Schwerbehindert
Motorische Neuropathie Asymptomatisch, Muskelschwäche bei klinischer Untersuchung Symptomatische Muskelschwäche ohne wesentliche Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens Muskelschwäche mit Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens, Stütze beim Gehen erforderlich Schwerbehindert, z. B. Lähmung

Kardiale Nebenwirkungen von Zytostatika

Tab. 9.36
Substanzen Symptomatik Bemerkungen
Anthrazykline Herzrhythmusstörungen Häufig (40 %), während oder kurz nach Infusion, kein Prädiktor einer späteren Kardiomyopathie
Subakute Perimyokarditis Sehr selten, Symptome nach 4–8 Wo.
Chronische Kardiomyopathie mit manifester Herzinsuffizienz Dosisabhängige Spättoxizität, Symptome nach Monaten bis Jahren, etwa 1 % der Patientinnen betroffen, bei Risikofaktoren häufiger
Trastuzumab (Herceptin®) Kardiomyopathie, kardiale Dysfunktion Keine morphologische Myokardschädigung, dosisunabhängig, reversibel
Capecitabin/5-FU Koronarspasmen, Myokardischämie Häufigkeit etwa 2 %
Paclitaxel Bradykardie, Hypotonie Selten, Hypersensitivität auf Lösemittel, Prämedikation!
Bevacizumab (Avastin®) Hypertonie
Cyclophosphamid/Ifosfamid Kardiomyopathie Bei Hochdosis
Cisplatin, Vinkaalkaloide Myokardischämie

Kumulative Schwellendosis der AnthrazyklineAnthrazyklinekumulative kardiotoxische SchwellendosisDoxorubicinkumulative kardiotoxische SchwellendosisEpirubicinkumulative kardiotoxische Schwellendosis (bei Überschreiten Anstieg der Kardiomyopathierate auf > 5 %)

Tab. 9.37
Kumulative Schwellendosis Übliche Einzeldosis
Doxorubicin 500 mg/m2 50–75 mg/m2 alle 3 Wo.
Epirubicin 900–1.000 mg/m2 60–100 mg/m2 alle 3 Wo.
Mitoxantron 160 mg/m2 12–14 mg/m2 alle 3 Wo.

Körperliches Training

(nach Galvao und Newton 2005)

Tab. 9.38
Übungsmodalität Intensität Häufigkeit/Wo. Umfang Ergebnis
Kardiovaskuläres Training 60–85 % MHF 3–5 20–60 Min. Herz-Lungen-Funktion ↑
Insulinsensitivität ↑
Fettmasse ↓
Fatigue ↓
Widerstandstraining 50–80 % MK 6–12 X 1–3 1–4 Durchgänge/Muskelgruppe Muskelmasse ↑, -kraft ↑
Knochendichte ↑
Fatigue ↓
Fettmasse ↓
Grundumsatz ↑
Dehnübungen 10–30 s 2–3 2–4
Durchgänge/Muskelgruppe
Beweglichkeit ↑

MHF = max. Herzfrequenz, MK = max.

Life-style-Empfehlungen für Pat.MammakarzinomLife-style-Empfehlungen mit Brustkrebs in der adjuvanten Therapie

Tab. 9.39
Bereich Empfehlung Datengrundlage
Diät Hohe Fettzufuhr vermeiden Verbessertes rezidivfreies Überleben bei Reduktion des Fettanteils der Nahrung auf ca. 20 % (HR 0,76; 95 % CI 0,6–0,98) (Chlebowski et al. 2014)
Körperliche Aktivität Mind. 2,5 h/Wo. moderate bis intensive körperliche Aktivität Verbessertes Überleben bei 3–5 h/Wo. moderate körperliche Aktivität (RR 0,5, 95 %CI 0,31–0,82; Holmes et al. 2005)
Gewicht Gewicht halten bei BMI < 25, Gewicht reduzieren bei BMI > 25 Erhöhtes Rezidiv- und Mortalitätsrisiko bei übergewichtigen Frauen oder bei Gewichtszunahme > 5 kg nach der Diagnose

Therapeutische Grundlagen in der gynäkologischen Onkologie

Peter Fasching

Diego Hoffmeister

Jens Huober

Christian Löhberg

Peter Steffen

Michael Schrauder

Charlotte Sell

Uta Kraus-Tiefenbacher

Frederik Wenz

  • 9.1

    Schmerztherapie Peter Steffen184

    • 9.1.1

      Voraussetzungen184

    • 9.1.2

      Grundsätze in der Schmerztherapie185

    • 9.1.3

      Schmerzmedikamente186

    • 9.1.4

      Therapie des nozizeptiven Schmerzes187

    • 9.1.5

      Therapie des neuro-pathischen Schmerzes195

    • 9.1.6

      Sonstige Koanalgetika196

    • 9.1.7

      Alternativen zur oralen Schmerztherapie196

  • 9.2

    Grundlagen der Strahlentherapie Frederik Wenz und Uta Kraus-Tiefenbacher198

    • 9.2.1

      Physikalische Grundlagen199

    • 9.2.2

      Technische Grundlagen200

    • 9.2.3

      Strahlenbiologie200

    • 9.2.4

      Perkutane Radiatio202

    • 9.2.5

      Bestrahlungsplanung und Indikationsstellung204

    • 9.2.6

      Behandlungsfolgen und Nebenwirkungen205

  • 9.3

    Systembehandlung in der gynäkologischen Onkologie Christian Löhberg, Michael Schrauder, Peter Fasching, Charlotte Sell206

    • 9.3.1

      Grundlagen der Tumorbiologie206

    • 9.3.2

      Indikationen und Einteilung der antineoplastischen Therapien207

    • 9.3.3

      Wirkmechanismen einzelner Substanzklassen209

    • 9.3.4

      Biomarker217

    • 9.3.5

      Systemtherapie in der Schwangerschaft219

  • 9.4

    Supportive Therapie in der gynäkologischen Onkologie Jens Huober und Diego Hoffmeister222

    • 9.4.1

      Grundlagen222

    • 9.4.2

      Zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen223

    • 9.4.3

      Myelotoxizität, Neutropenie226

    • 9.4.4

      Tumorbedingte Anämie232

    • 9.4.5

      Schleimhauttoxizität233

    • 9.4.6

      Diarrhö235

    • 9.4.7

      Hämorrhagische Zystitis235

    • 9.4.8

      Hauttoxizität236

    • 9.4.9

      Allergische Reaktionen239

    • 9.4.10

      Neurotoxizität240

    • 9.4.11

      Fertilitätserhalt bei Mammakarzinom242

    • 9.4.12

      Klimakterische Beschwerden244

    • 9.4.13

      Obstipation245

    • 9.4.14

      Kardiotoxizität245

    • 9.4.15

      Körperliche Aktivität und Ernährung bei Tumorpatientinnen248

    • 9.4.16

      Fatigue250

    • 9.4.17

      Palliative Versorgung251

Schmerztherapie

Peter Steffen
Die folgenden Ausführungen leiten sich aus der praktischen täglichen klinischen Arbeit ab. Im Einzelfall können sie von den Vorgaben der Fachinformationen der erwähnten Substanzen abweichen. Bezüglich der angegebenen Dosierungen, Indikationen und Kontraindikationen wird zusätzlich auf die Inhalte der einzelnen Fachinformationen verwiesen. Die Ausführungen erheben nicht den Anspruch auf Vollständigkeit.

Voraussetzungen

Allgemeine Überlegungen
Vor Beginn einer symptomatischen Schmerzbehandlung:
  • Klärung der schmerzauslösenden Ursache:

    • Tumorbedingt: Knochenmetastase, Nervenkompression, Gewebeinfiltration, viszerale Beteiligung usw.

    • Tumorassoziiert: Zosterinfektion, Venenthrombose usw.

    • Tumorunabhängig: Muskelverspannung, Spannungskopfschmerz, Migräne usw.

  • Kausale Therapie möglich? z. B. Strahlentherapie von Knochenmetastasen, Chemotherapie, Hormontherapie, operative Interventionen. Wenn möglich, interdisziplinäre Klärung in Tumorboard anstreben.

  • Symptomatische Schmerzbehandlung:

    • Lokal wirkende Maßnahmen: Lokalanästhesie, Nervenblockade, lokale Capsaicinanwendung, transkutane Nervenstimulation usw.

    • Systemische Maßnahmen: Einsatz von Nichtopioiden, Opioiden, Koanalgetika, Adjuvanzien

  • Physikalische Maßnahmen: Massagen, Krankengymnastik, Wärme- bzw. Kältebehandlung, Lymphdrainage

  • Psychologische Maßnahmen: z. B. Psychoonkologie

Schmerzanamnese
Voraussetzung Schmerzanamnesezur Einleitung einer adäquaten Schmerztherapie ist die möglichst genaue Einschätzung der Schmerzsituation und Klärung der zugrunde liegenden Ursache.
  • Schmerzlokalisation, Schmerzausstrahlung

  • Schmerzdauer: akut oder chronisch

  • Zeitlicher Verlauf: konstant, mit oder ohne Schwankungen, intermittierend, attackenförmig

  • Auslösende Schmerzursachen

  • Möglichkeiten der Schmerzbeeinflussung bzgl. Linderung aber auch Verstärkung: Bewegung, Ruhe, Medikamente, Entspannung, Ablenkung, Physiotherapie

  • Subjektive Schmerzintensität: Ermittlung z. B. mittels visueller oder nummerischer Analogskala

  • Schmerzqualität:

    • Nozizeptiv: hell, gut lokalisierbar, ausstrahlend, belastungsabhängig

    • Neuropathisch: einschießend, brennend mit Dysästhesie, Allodynie und oder Hypästhesie einhergehend. Lokalisation: z. B. in dem Versorgungsgebiet eines Nerven oder Dermatoms

  • Bisherige Schmerztherapie: welche Analgetika?, Dosierungen?, Verträglichkeit und Wirkung

  • Begleiterkr. und Begleitmedikamente

  • Psychosoziale Anamnese. Lebensumstände, Versorgungsstruktur, familiäre Bindung

  • Erwartung an die Schmerztherapie klären – realistische Therapieziele formulieren

Den Menschen behandeln und nicht den Schmerz (Abb. 9.1)!

Grundsätze in der Schmerztherapie

  • Verschiedene Möglichkeiten der Schmerzlinderung neben der medikamentösen Therapie anwenden, z. B.:

    • Physikalische Verfahren, z. B. Lymphdrainage.

    • Pflegerische Maßnahmen, z. B. Lagerung, Wickel.

    • Vermeiden schmerzauslösender bzw. schmerzverstärkender Faktoren wie z. B. Schlafmangel, depressive und/oder ängstliche Verstimmungen.

    • Gesprächsbereitschaft bzw. Hilfsangebot bei Auseinandersetzung der Pat. und/oder der Angehörigen mit der Krebserkr. und ihren Folgen anbieten.

    • Einbeziehung von Angehörigen und ggf. Freunden in die Versorgung.

  • Aktive Mitarbeit der Pat. bei der Schmerzlinderung fördern und auch fordern.

  • Fortlaufende Therapiekontrolle, für eine fortlaufende schmerztherapeutische Behandlung sorgen (im Einzelfall Führen eines Schmerztagebuchs durch die Pat.).

Grundsätze bei der medikamentösen Schmerztherapie
  • Klare Behandlungskonzepte: nur so viele Medikamente wie notwendig, Einnahmezeiten aufeinander abstimmen, z. B.:

    • 12-stündliche Einnahme: 8 Uhr, 20 Uhr.

    • 8-stündliche Einnahme: 6 Uhr, 14 Uhr, 22 Uhr.

    • 4-stündliche Einnahme: 6 Uhr, 10 Uhr, 14 Uhr, 18 Uhr, 22 Uhr (+ 1× in der Nacht).

  • Möglichst nicht invasive Medikamentengabe (enteral, transdermal). Bevorzugte Einnahmeart der Pat. berücksichtigen, z. B. Tabletten vs. Suspension.

  • Bei anhaltenden Schmerzen Retardpräparate verwenden.

  • Bedarfsmedikation bei Schmerzspitzen nicht vergessen!

  • Koanalgetika (Antidepressiva, Antikonvulsiva) bei neuropathischen Schmerzen nicht vergessen. Cave: auf deren verzögerten Wirkbeginn hinweisen!

    • Begleitmedikamente nicht vergessen

    • Magenschutzpräparate beim Einsatz von NSAID

    • Antemetika beim Einsatz von Opioiden

    • Laxanzien beim Einsatz von Opioiden

  • Zu erwartende NW realistisch erläutern

  • Anwendung von stärkeren Opioiden nicht länger als notwendig hinauszögern

  • Bei einem Wechsel des Opioid die relative analgetische Potenz berücksichtigen

  • Bei Wechsel des Opioids relative analgetische Potenz berücksichtigen. Nach Berechnung der Äquivalenzdosis mit um ca. 30 % reduzierter Dosis beginnen.

  • Bei ausbleibendem Therapieerfolg Konzept der medikamentösen Schmerzbehandlung überprüfen.

Schmerzmedikamente

EinteilungTab. 9.1
Wirksamkeit bei unterschiedlichen SchmerzartenSchmerzmedikamente entsprechend der Schmerzart wählen (Tab. 9.2).

Therapie des nozizeptiven Schmerzes

Idealerweise Schmerztherapienozizeptiver Schmerzrichtet sich die Therapie sowohl nach der Stärke des Schmerzes als auch nach dem Schmerzmechanismus (nozizeptiv/neuropathisch oder beides zusammen „mixed pain“).
WHO-Stufenplan(Tab. 9.3, Abb. 9.2)
Mechanismusorientierte TherapieBei nozizeptiven Schmerzen primärer Einsatz einer Kombination aus Nichtopioiden plus Opioiden. Bei neuropathischen Schmerzen primärer Einsatz von Antidepressiva/Antikonvulsiva, evtl. plus Opioide. Bei „mixed pain“ kombinierter Einsatz von Nichtopioiden, Antidepressiva/Antikonvulsiva plus Opioide.

  • Kombination Nichtopioid und Opioid: Einnahme wenn möglich im gleichen Zeittakt, um die Schmerztherapie nicht unnötig zu komplizieren.

  • Retardpräparate:

    • Vorteilhaft sind Substanzen mit langer Wirkdauer → gleichmäßige Wirkstoffkonzentration über 24 h.

    • Ungeeignet zur Kupierung akuter Schmerzspitzen.

  • Akute Schmerzspitzen: Pat. erhält möglichst den gleichen Wirkstoff, den sie in Retardform regelmäßig einnimmt, in einer rasch wirkenden Darreichungsform (Wenn nicht möglich bzw. verfügbar, auf anderen Opioidagonisten ausweichen).

Nichtopioidanalgetika

Magenschutz

Zur Prophylaxe gastrointestinaler NW und Beschwerden empfiehlt sich bei der Therapie mit nicht steroidalen Antiphlogistika eine antazide Begleitmedikation mit Protonenpumpenhemmern.

SubstanzauswahlAuswahl nach Einnahmeintervall, Wirkungsprofil, Applikationsform, NW, KI.
IndikationenTab. 9.5
DosierungTab. 9.6
NebenwirkungenTab. 9.6

Selektive Cyclooxygenase (COX)-2-Inhibitoren (Coxibe)

  • Analgetische Wirkung entspricht der der CoxibeNSAID

  • Weniger gastrointestinale NW als NSAID

  • Keine klinisch relevante Thrombozytenaggregationshemmung

  • Sind bezüglich Indikationen und KI gleich zu behandeln wie NSAID

Opioidanalgetika
KlassifikationOpioideOpioideEinteilung unterscheiden sich voneinander in der Rezeptoraffinität (Potenz) und in der intrinsischen Aktivität. Es gibt Agonisten (z. B. MorphinMorphin, OxycodonOxycodon, HydromorphonHydromorphon, FentanylFentanyl, LevomethadonLevomethadon, D, L-Methadon), Antagonisten (z. B. Naloxon), partielle Agonisten (z B. BuprenorphinBuprenorphin) und gemischte Agonist-Antagonisten (z. B. PentazocinPentazocin). Dadurch ergeben sich wichtige Unterschiede in Dosierung und Nebenwirkungsprofil.
  • Reine Agonisten: Bei einer Dosissteigerung kommt es über einen sehr weiten Dosisbereich zu einer Wirkungssteigerung. Ein theoretischer Ceiling-Effekt ist erst außerhalb therapeutischer Dosierungen zu erwarten.

  • Partialagonisten und gemischte Agonisten-Antagonisten: Ab einer bestimmten Tagesdosis tritt ein Ceiling-EffektCeiling-Effekt auf, d. h. die mit dieser Tagesdosis erreichbare Analgesie wird durch weitere Dosiserhöhung nicht gesteigert.

Opioidrezeptoren

  • μ-Rezeptoren: supraspinale OpioidrezeptorenAnalgesie, atemdepressorischer Effekt, Miosis, Sedierung sowie Propulsionshemmung im GIT

  • κ- und δ-Rezeptoren: spinale Analgesie

  • σ-Rezeptoren: Stimulation von Atmung und Kreislauf, psychomimetische Effekte und Pupillenerweiterung

Nach der Wirksamkeit unterteilt man sie in schwache bzw. niederpotente Opioide (Stufe 2 des WHO-Stufenplans Abb. 9.2) und starke Opioide (Stufe 3 des WHO-Stufenplans). Die starken Opioide sind ausnahmslos BtM-rezeptpflichtig, bei den niederpotenten ist lediglich Tilidin N® (Kombination aus Tilidin und Naloxon) in Tropfenform BtM-rezeptpflichtig.
PharmakologieTab. 9.7
Auswahl des OpioidsStufenschema Abb. 9.2. Die Auswahl des Opioids erfolgt nach der Schmerzstärke (niederpotentes/potentes Opioid), den Vorerfahrungen der Pat. mit Opioiden sowie Komorbiditäten. Zudem scheinen Tramadol, Tapentadol und Levomethadon bei neuropathischen Schmerzen aufgrund ihrer über den reinen μ-Agonismus hinausgehenden Effekte analgetisch vorteilhaft zu sein.

Nebenwirkungen von Opioiden

  • Früh: Übelkeit OpioideNebenwirkungenund Erbrechen, Obstipation, Schläfrigkeit, Schwindel/Gangunsicherheit, Verwirrtheitssymptome (verwirrtes Denken, Desorientiertheit, Halluzinationen, Albträume)

  • Gelegentlich: Schwitzen, Muskelzuckungen, Mundtrockenheit

  • Persistierend: Obstipation, Sehstörung, Verzögerung der Magenentleerung, Miktionsstörungen, Juckreiz

  • Spät: Depression, Auswirkungen auf die hormonelle Sekretion aus Hypothalamus und Hypophyse

Wahl des Opioides bei Organinsuffizienzen (zu bevorzugende Opioide)
  • Schwere Leberinsuff.: Hydromorphon, Fentanyl, Levomethadon

  • Schwere Niereninsuff.: Tilidin/Naloxon, Hydromorphon, Tapentadol, Buprenorphin, Fentanyl, Levomethadon

Wechsel des OpioidsIst in folgenden Situationen sinnvoll:
  • Bisher verwendetes Opioid nicht (mehr) ausreichend wirksam, eine stärkere Substanz ist erforderlich.

  • Es bestehen starke NW. Ein Wechsel auf ein chemisch differentes Opioid lässt eine bessere Symptomkontrolle erhoffen (z. B. Wechsel von Morphin zu Levomethadon).

  • V. a. partielle Toleranz gegen das bisherige Opioid, weil eine deutliche Dosiserhöhung zu keiner Schmerzlinderung (mehr) führt, obwohl ein Opioid sicher indiziert ist.

Ein Opioid sollte nicht ohne Grund durch ein anderes ersetzt werden. Im Zweifelsfall zunächst Dosierung und Einnahmeintervall optimieren.

Die Dosierung des neuen Opioids richtet sich nach der Vortherapie und der analgetischen Äquivalenz (Tab. 9.8).
Absetzen einer OpioidtherapieUm die Entzugssymptomatik zu verhindern bzw. zu reduzieren, ist eine länger andauernde Opioidtherapie ausschleichend zu beenden: abhängig von den näheren Gegebenheiten schrittweise Reduktion z. B. ambulant alle 7 Tage um je 10 %. Im stationären Setting kann unter Überwachung pro Tag um ca. 10 % reduziert werden.

Therapie des neuropathischen Schmerzes

Bei mechanischer Schmerztherapieneuropathischer SchmerzIrritation von Nerven oder Nervenwurzeln tritt häufig neben einem nozizeptiven Schmerz eine neuropathische Komponente auf, man spricht dann von einem „mixed pain“.
Neuropathische SchmerzqualitätBrennend, elektrisierend, lokalisiert im Versorgungsgebiet eines peripheren Nerven oder Dermatoms, Dysästhesie, Allodynie, Hyperalgesie.
TherapieoptionenDie Auswahl und Kombination mit anderen Schmerzmedikamenten hat individuell zu erfolgen. Wahl der Substanzklasse in Abhängigkeit von der Schmerzcharakteristik:
  • Antiepileptika: bei neuralgiformen Schmerzen (Tab. 9.9)

  • Trizyklische Antidepressiva oder SNRI: bei eher brennender Schmerzempfindung (Tab. 9.10)

  • Opioide: häufig nur zusätzlich (Cave: nur selten bei neuropathischen Schmerzen ausreichend wirksam)

  • Neuroleptika: für die Therapie chron. Schmerzen nicht empfehlenswert; da es keine Evidenz für einen eigenständigen analgetischen Effekt oder eine Schmerzmittel einsparende Wirkung gibt. Am Ehesten in niedrigen Dosierungen antiemetische Wirkung

  • Glukokortikoide: evtl. bei Nervenkompressionsschmerz hilfreich

  • Lokale Blockaden: vorübergehend wirksam, keine Option zur Langzeittherapie

  • Rückenmarksnahe Opioidtherapie: bei Therapieresistenz bzw. starken NW der systemischen Analgetika

  • Neurochirurgie: individuell diskutieren

  • Beim Einsatz von Antiepileptika und Antidepressiva ausführlich den Wirkansatz besprechen (Modulation von Ca-Kanälen bzw. Blockade von Na-Kanälen bei den Antikonvulsiva, bzw. Verstärkung der absteigenden körpereigenen Schmerzhemmung bei Antidepressiva)

  • Einsatz als Analgetika betonen, da sonst keine gute Patientencompliance zu erwarten

  • Langsame Dosissteigerung zur Reduktion anfänglicher NW

  • Wirkeintritt mit deutlicher zeitlicher Verzögerung (1–3 Wo.). Auch dies betonen

  • Regelmäßige Laborkontrollen und EKG-Kontrollen (Antidepressiva) zu Beginn und im Verlauf

Sonstige Koanalgetika

Die gleichzeitige Gabe von zwei oder mehr Medikamenten kann zu einer besseren Schmerzlinderung und zu weniger NW als die Verordnung nur eines Opioids in höherer Dosierung führen (Tab. 9.11).

Alternativen zur oralen Schmerztherapie

Dosisanpassung bei Opioidtherapie entsprechend ApplikationswegTab. 9.12
Rektale GabeKurzfristige Opioiderektale GabeSchmerzlinderung, wenn die Einnahme oraler Analgetika nicht möglich ist. Über einen längeren Zeitraum ist eine rektale Schmerztherapie unbefriedigend, weil sie wegen ihrer Umständlichkeit und der kurzen Wirkdauer der Suppositorien nicht zumutbar z. B. bei häufigem Stuhlgang auch nicht verlässlich ist.
Transdermale SchmerztherapieFürOpioidetransdermale Gabe Opioide bei Fentanyl und Buprenorphin verfügbar. Die Pflaster werden je nach Präparat alle 3–7 Tage gewechselt. Bei lokalen neuropathischen Schmerzen (z. B. postherpetischer Neuropathie) Möglichkeit der topischen Anwendung von Lidocainpflastern, die über Nacht 12 h aufgeklebt werden, oder Auftragen von hoch dosiertem Capsaicin, das etwa alle 3 Mon. für 30–60 Min. auf die schmerzende Stelle geklebt wird. Letzteres kann die Pat. nicht selbst anwenden, sondern es wird ärztlicherseits in der Praxis bzw. Klinik appliziert.
Kontinuierliche subkutane MedikamenteninfusionSchmerzmittelpumpe Tab. 9.13. Bei Schmerzmittelpumpeanhaltender oder rezidivierender Übelkeit und Erbrechen (auch bei inoperablem Subileus und Ileus), Dysphagie und Schluckstörungen, Ablehnung der oralen Medikation oder ausgeprägter allgemeinen Schwäche, schlechter GIT-Resorption, finaler Sedierung. Die s. c. Zufuhr von Medikamenten ist besonders für die häusliche Versorgung eine praktikable Alternative zur i. v. Therapie.
Intravenöse SchmerztherapieBei sicherem (zentral-)venösen Zugang (z. B. i. v. Port) parenterale Schmerztherapie, kontinuierlich mit Pumpe möglich. Periphere Venenkanülen bieten längerfristig keinen zuverlässigen Venenzugang.
Spinalanalgesie
  • Epidurale Spinalanalgesieoder intrathekale Gabe von Opioiden.

  • Erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit speziell erfahrenen Therapeuten.

  • Erfordert für die häusliche Versorgung ein mit dem Verfahren vertrautes Pflegeteam.

  • Potenziell höhere Morbidität → Spinalanalgesie über einen längeren Zeitraum nur zu rechtfertigen, wenn sie gegenüber der konventionellen systemischen Therapie eine gleich gute oder bessere Schmerzlinderung bietet und zugleich weniger (belastende) NW mit sich bringt.

  • Für nozizeptive und neuropathische Schmerzen geeignet.

Radiologisch-interventionelle Schmerztherapie
  • Ziel: Schmerzlinderung und Schmerztherapieradiologisch-interventionelleEinsparung systemisch wirkender Analgetika

  • Prinzip: Ausschalten afferenter Nerven aus der Tumorregion. Unter radiologischer Kontrolle Infiltration des betroffenen Nervenplexus mit einem chemischen Neurolytikum

Nuklearmedizinische Schmerztherapie
  • Ziel: Therapie Schmerztherapienuklearmedizinischemultifokaler Schmerzen, verursacht durch osteoplastische Skelettmetastasen

  • Anwendung: meist zusätzlich zur medikamentösen Schmerztherapie. Kombination mit einer perkutanen Bestrahlung frakturgefährdeter Läsionen ist möglich. Wiederholte Anwendung möglich

  • Prinzip: i. v. Gabe knochenbindender radioaktiver Substanzen, die sich in der Randzone osteoplastischer Metastasen anreichern und somit diese Region lokal bestrahlen. Schmerzlinderung v. a. durch Reduktion peritumoraler entzündlicher Prozesse

Lokale Strahlentherapie(9.2)
  • Anwendung: bei ossären StrahlentherapieSchmerztherapieSchmerztherapieStrahlentherapieMetastasen effektive Behandlung für eine anhaltende Schmerzlinderung.

    • In 60–70 % der Fälle Besserung beginnend nach 2–3 Wo.

    • 90 % der Pat. geben eine Besserung nach 3 Mon. an.

  • Stabilisierung des betroffenen Skelettabschnittes: frühestens 6–8 Wo. nach abgeschlossener Strahlentherapie.

Grundlagen der Strahlentherapie

Frederik Wenz und Uta Kraus-Tiefenbacher
Die StrahlentherapieStrahlentherapie nimmt im onkologischen Therapiekonzept als lokoregionäre Behandlung eine zentrale Stellung zwischen operativ-chirurgischer und systemisch medikamentöser Therapie ein. Sie ist wie die OP eine lokalisierte Behandlungsmethode, bietet aber darüber hinaus die Möglichkeit einer großvolumigen regionären Behandlung mikroskopischer Tumorausläufer oder der Lymphabflusswege und stellt damit einen Übergang zur systemischen Chemotherapie dar.
Belegt ist die Bedeutung der Strahlentherapie im onkologischen Gesamtkonzept durch epidemiologische Daten.
  • Etwas mehr als die Hälfte der erwachsenen Tumorpatienten können heute definitiv geheilt werden, davon die Hälfte durch alleinige Radiatio oder in Kombination mit dieser.

  • Für die Mehrzahl der Pat. mit unheilbarem Krebsleiden ist die palliative Bestrahlung zur Linderung der Symptome und Verbesserung der Lebensqualität eine sinnvolle Therapieoption.

Weiterentwicklungen in der bildgebenden Diagnostik und der Computertechnik haben wesentlich zur Verbesserung der Strahlentherapie beigetragen. Tumorkonforme Bestrahlungstechniken erlauben eine gezielte Dosisbelastung des Tumors bei weitgehender Schonung der umliegenden Normalgewebe.

Fortschritte und Erfolge sollten nicht darüber hinwegtäuschen, dass die Behandlungsergebnisse in der Onkologie für viele Tumorentitäten noch unbefriedigend sind. Hinzu kommt die relativ geringe therapeutische Breite, sodass schwere NW nur durch eine optimale Therapieplanung und -durchführung sowie eine konsequente interdisziplinäre Zusammenarbeit vermieden werden können.

Physikalische Grundlagen

Physikalische Grundlage jeder StrahlentherapieStrahlentherapiephysikalische Grundlage ist die Energieübertragung an unterschiedliche biologische Gewebe. Man unterscheidet Partikel- oder Teilchenstrahlung, wie Elektronen-, Protonen-, Neutronen- oder Ionenstrahlung, von der überwiegend eingesetzten Photonenstrahlung. Diese kann als Röntgenstrahlung in Röntgenröhren oder Linearbeschleunigern oder als Gammastrahlung aus Kernzerfällen erzeugt werden und durch Foto-, Compton- und Paarbildungseffekt zu Ionisation und Anregung von Atomen oder Molekülen im Gewebe führen.
TiefendosiskurvenCharakterisiert werden die verschiedenen Strahlenarten durch die TiefendosiskurvenTiefendosiskurve, die grafisch die Höhe der Dosis im Zentralstrahl in Abhängigkeit von der Gewebetiefe bei Verwendung eines einzelnen Bestrahlungsfeldes beschreibt. Sie wird relativ zum Maximum normiert und besteht typischerweise aus einem ansteigenden Bereich, einem Plateau und einem für Photonen exponentiell, für Elektronen stärker abfallenden tieferen Anteil.
Der ansteigende Kurventeil resultiert aus Sekundärelektronen, die in den oberflächlichen Schichten erzeugt werden, und ist umso ausgeprägter, je energiereicher die Strahlung ist. Dieser Aufbaueffekt ist von erheblicher klinischer Bedeutung da er die Schonung der prinzipiell strahlenempfindlichen Haut ermöglicht. Durch Verwendung ultraharter energiereicher Photonen können die aus den früheren Jahren bekannten, z. T. schwerwiegenden chronischen Hautveränderungen heute weitgehend vermieden werden.
ZerfallsrateRadionuklideZerfallsrate sind instabile Atomkerne, die über einen spontanen Zerfallsprozess unter Aussendung von Strahlung in einen energieärmeren, stabileren Zustand übergehen. Der radioaktive Zerfall folgt unbeeinflussbar durch physikalische oder chemische Prozesse einem exponentiellen Zeitgesetz. Die Aktivität eines Radionuklids bezeichnet die Anzahl der Zerfälle pro Zeiteinheit. Neben der Gammastrahlung können Radionuklide auch Korpuskularstrahlung, Alpha- und Betasstrahlung emittieren. Alphastrahlen sind emittierte Heliumkerne, Betastrahlen Elektronen.
EnergiedosisDas physikalische Maß Energiedosisfür die Energieabgabe von Strahlung an Materie ist die Energiedosis, d. h. der Quotient aus absorbierter Strahlungsenergie und Masse des Materials, das diese Energie aufnimmt. Die SI-Einheit der Energiedosis ist Gray (Gy), die der Aktivität Becquerel (Bq).
ÄquivalenzdosisVerschiedene ÄquivalenzdosisStrahlenarten können bei gleicher physikalischer Dosis unterschiedliche biologische Wirkungen auslösen. Zur Berücksichtigung dieser Unterschiede wurde die sog. Äquivalenzdosis definiert als Energiedosis multipliziert mit einem Bewertungsfaktor q, der für die jeweilige Strahlung charakteristisch ist. q ist für Photonen, Elektronen und Protonen gleich 1, für Neutronen liegt er bei 10. Für Pionen, Alphateilchen und schwere Ionen kann er Werte bis zu 8 annehmen.
Die SI-Einheit der Äquivalenzdosis wird vorwiegend im Strahlenschutz verwendet. In der Strahlenbiologie definiert man ähnlich wie q die relative biologische Effektivität (RBE).

Technische Grundlagen

PhotonenstrahlungLinearbeschleunigerPhotonenstrahlungStrahlentherapietechnische Grundlage bieten heutzutage generell die vielseitigsten Möglichkeiten bei der Durchführung einer perkutanen Strahlentherapie. Mittels elektrischer und magnetischer Felder wird ein Elektronenstrahl hoher kinetischer Energie erzeugt. Lenkt man diesen Elektronenstrahl auf eine Schwermetallanode, erhält man eine Bremsstrahlung aus ultraharten Photonen, variierbar mit Elektronenenergien von 4–50 MeV, die einen bei der Durchführung einer perkutanen Strahlentherapie günstigen Tiefendosisverlauf aufweist. Der primäre Elektronenstrahl kann aber auch durch Folien aufgestreut und direkt zur Therapie verwendet werden. Elektronen haben wegen des steilen Dosisabfalls in der Tiefe für oberflächlich gelegene Tumoren einige Vorteile. Die therapeutische Reichweite kann durch die Elektronenenergie variiert werden.
Partikel- oder TeilchenstrahlungFür die PartikelstrahlungTeilchenstrahlungTherapie mit sehr speziellen Strahlenarten, wie Protonen, Neutronen, schweren Ionen, Heliumkernen und Pionen, sind aufwändige Beschleunigeranlagen (Zyklotron, Synchrotron) notwendig. Der hohe Aufwand und die immensen Kosten schließen eine breite therapeutische Verbreitung bisher trotz theoretischer physikalischer und strahlenbiologischer Vorteile aus, auch wenn aktuell einige neue Anlagen in Deutschland gebaut werden. Vorbehalten bleiben diese Strahlenarten speziellen Indikationen mit geringer Inzidenz. Über gute Erfolge wird bei der Behandlung von Aderhautmelanomen, Tumoren der Schädelbasis und Weichteilsarkomen berichtet.

Strahlenbiologie

Gewebewirkung der StrahlungDie biologische Wirkung ionisierender Strahlung beruht auf direkten oder indirekten Veränderungen an biologisch aktiven Molekülen wie DNA, Enzymen und Membranbestandteilen. Die indirekte Strahlenwirkung beruht auf der Radiolyse von zellulärem Wasser mit Bildung von Hydroxyradikalen, die ihrerseits mit biologisch wichtigen Molekülen chemisch in Wechselwirkung treten. Die Folgen sind eine Triggerung entzündlicher Prozesse und die Schädigung des Metabolismus und Mutationen der DNA. Dies kann, je nach Ausmaß und betroffenem DNA-Abschnitt, zum Erliegen der Teilungsfähigkeit mit konsekutivem Zelltod oder zum Verlust der Wachstumskontrolle mit möglicher Tumorentstehung, der Karzinogenese führen.
Die biologische Wirkung ionisierender Strahlung ist in Gegenwart von Sauerstoff größer als unter hypoxischen oder anoxischen Verhältnissen. Dieses Phänomen wird als Sauerstoffeffekt bezeichnet, der z. B. bei Verwendung dicht ionisierender Strahlenarten, wie Neutronen, geringer ausgeprägt ist. Bei einzelnen Tumorentitäten (Weichteilsarkome, fortgeschrittene Speicheldrüsen- und Prostatakarzinome, Schädelbasistumoren) ist eine Verbesserung der Ergebnisse durch die Verwendung dicht ionisierender Strahlung klinisch gezeigt.
Poisson-StatistikZum Poisson-StatistikZeitpunkt der Diagnose besteht ein maligner Tumor bereits aus 108–109 Zellen. Ein Teil ist zur unbegrenzten Proliferation befähigt und wird als Stammzellen oder klonogene Zellen bezeichnet. Eine Heilung ist nur durch die Vernichtung sämtlicher Stammzellen zu erreichen, andernfalls kommt es zum Lokalrezidiv oder zu Metastasen. Die Reduktion der Tumorzellen ist mit stochastischer Gesetzmäßigkeit abhängig von der applizierten Energiedosis. Dabei ergibt sich eine charakteristische Schulterkurve mit exponentiellem Abfall bei hohen Dosen, wenn das Zellabtöten gegen die Dosis aufgetragen wird.
Bei Dosen, bei der im Mittel nur noch eine Tumorstammzelle überlebt, gilt die Poisson-Statistik, woraus die typischen S-förmigen Verläufe der Tumorkontrollraten resultieren. Aus diesem experimentell gut belegten Modell ergeben sich mehrere praktische Konsequenzen:
  • Die zur Heilung eines Tumors erforderliche Dosis richtet sich nicht nach dem Verschwinden oder Nichtverschwinden der makroskopischen Geschwulst eines individuellen Patienten, sondern ausschließlich nach der aus klinischen Studien bekannten lokalen Rezidivrate im Bestrahlungsfeld bei entsprechender Dosis.

  • Die zur vollständigen Devitalisierung eines Tumors benötigte Dosis ist von der ursprünglichen Zahl der Tumorzellen und damit vom Tumorvolumen abhängig. Das ist der Grund für die Effektivität einer postoperativen Radiatio auch bei relativ wenig strahlensensiblen Tumoren.

  • Aus dem S-förmigen Verlauf der Kontrollraten ergibt sich, dass der Nutzen einer zusätzlichen Dosiserhöhung für höhere Dosen immer geringer wird. Da mit zunehmender Dosis auch das Risiko einer Schädigung des gesunden Gewebes zunimmt, und zwar ebenfalls mit einer S-förmigen Dosiseffektkurve, liegt das therapeutisch erreichbare Optimum oft nicht bei 100%iger Heilung, da sonst ein hohes Risiko einer iatrogenen Schädigung in Kauf genommen werden muss.

Therapeutische BreiteDie therapeutische Breite der Strahlentherapie lässt sich ebenso wie in der Pharmakologie durch die Dosiseffektkurven der Heilung und der Wahrscheinlichkeit von Komplikationen veranschaulichen. Sinnvoll ist eine Therapie im Bereich hoher Tumorkontrollwahrscheinlichkeit bei vertretbarem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen. Die therapeutische Breite einer Bestrahlung kann weiter erhöht werden, indem die Dosis fraktioniert verabreicht wird. Dadurch wird gesundem Gewebe Zeit gelassen, sich durch Regeneration und Reparaturmechanismen zu erholen. Im Tumorgewebe arbeiten diese Mechanismen weniger effektiv, und es kommt zu einer zunehmenden Devitalisierung.
Theoretisch müsste es für jede individuelle klinische Situation einen optimalen Fraktionierungsrhythmus geben. Durchgesetzt in der Routine hat sich aufgrund von jahrzehntelanger Erfahrung ein Fraktionisierungsmodus mit 2–3 Gy Einzeldosis fünfmal pro Woche.
Strahlenempfindlichkeit von TumorenTumoren verschiedener Histologie sind unterschiedlich strahlenempfindlich. Es kann im Allgemeinen nicht das Ziel der Strahlentherapie sein, anstelle eines Tumors eine großvolumige Nekrose mit entsprechenden Komplikationen zu setzen. Ziel der Strahlentherapie ist vielmehr die Ersetzung des Tumorgewebes durch eine radiogene Narbe des Gefäßbindegewebes. Die Toleranzgrenze des Gefäßbindegewebes stellt daher auch den zentralen limitierenden Faktor dar. Weitere limitierende Faktoren sind die Toleranzdosen besonders strahlensensibler Organe, die sich im Bereich des Bestrahlungsfeldes befinden.

Perkutane Radiatio

Wegen Strahlentherapieperkutanedes Abfalls der Tiefendosiskurve in größeren Tiefen ist die Anwendung eines einzigen Stehfeldes selbst bei Verwendung ultraharter Photonen für tief gelegene Tumoren nicht geeignet. Man verwendet in solchen Fällen meist mehrere Felder, wodurch eine Summation der Dosis im Tumor und eine Verteilung der Dosis auf der Haut erfolgen (Gegenfelder, 4-Felder-Box-Technik).
Bei Verwendung großvolumiger Gegenfelder zur Bestrahlung z. B. des Lymphsystems bei Lymphomen wird eine individuelle Feldanpassung, durch die strahlensensible Gewebe geschont werden können, durch individuelle Metallblöcke oder Lamellenkollimatoren erreicht.
Intraoperative Radiatio
TechnikNach operativer StrahlentherapieintraoperativeFreilegung des Situs wird der Tumor mit einer hohen Einzeldosis bestrahlt.
VorteileBiologisch hochwirksame Dosis bei gleichzeitiger Schonung des umliegenden Gewebes.
Indikationen
  • Abdominelle und retroperitoneale Tumoren, bei denen die Strahlentoleranz des Dünndarms ohne Freilegung des Tumors dosislimitierend wäre.

  • Bei gynäkologischen Tumoren im Rahmen von operativen Eingriffen bei Beckenwandrezidiven z. B. aufgrund von Zervixkarzinomen. Aufgrund des hohen technischen Aufwandes und der eingeschränkten Verfügbarkeit wurde die intraoperative Radiatio bisher nur in wenigen gynäkologischen Zentren und nur in Einzelfällen eingesetzt.

  • Mammakarzinom: Mit moderneren, mobilen intraoperativen Bestrahlungsgeräten wird die intraoperative Radiotherapie derzeit wieder zunehmend betrieben und ist v. a. bei der Behandlung des Mammakarzinoms eine attraktive Therapieoption. Vorteile sind die hohe Präzision der Strahlapplikation und die deutlich höhere, biologisch effektive Dosis mit einem Dosismaximum in direkter Nähe zu dem den Primärtumor umgebenden Gewebe. Inzwischen liegen nach Abschluss der international laufenden Studien valide Daten zur alleinigen IORT ausgewählter Pat. mit günstigem Risikoprofil vor. Daher wird die IORT nicht mehr nur im Rahmen einer vorgezogenen Dosisaufsättigung des Tumorbettes (sogenannte Boostbestrahlung) eingesetzt, sondern auch als alleinige Bestrahlung bei ausgewählten älteren Pat. mit kleinem Brustkrebs außerhalb von Studien.

Brachytherapie
IndikationenTypische IndikationenBrachytherapieStrahlentherapieBrachytherapie sind die intravaginale Bestrahlung beim Korpuskarzinom und abhängig vom Resektionsstatus auch beim Zervixkarzinom, meist in Kombination mit einer perkutanen Radiotherapie.
TechnikWird heute zumeist im sogenannten AfterloadingAfterloading-Verfahren praktiziert. Dabei befindet sich die eigentliche Strahlenquelle außerhalb der Pat. und wird nur während der eigentlichen Bestrahlung über Katheter in das zu bestrahlende Volumen ausgefahren. Sobald die Strahlung abgeschaltet oder unterbrochen wird, fährt die Strahlenquelle wieder automatisch in ihr Gehäuse zurück. Dadurch ist heute eine sehr anwender- und patientenfreundliche, sichere Handhabung möglich.
Intravaginale Bestrahlung
  • Die Vagina wird Strahlentherapieintravaginaledurch einen Kolpostaten, einen zylindrischen oder längsovalen Distanzkörper von ausreichender Dicke, ausreichend entfaltet, um die gesamte Scheidenwand mit einer homogenen Dosis bestrahlen zu können.

  • Die dorsale Distanz zur Rektummukosa wird mit 5 mm angenommen und ist unabhängig vom Körpergewicht der Pat.

  • Die Dosierung erfolgt in 5 mm Tiefe bezogen auf die Kolpostatoberfläche.

  • Die Harnblasenmukosa ist 7–12 mm von der Scheidenoberfläche entfernt.

  • Am Scheidenende sollte die Referenzisodose etwa in 5–10 mm Tiefe liegen, da das postoperative Scheidenstumpfinfiltrat genügend Distanz zu den Risikoorganen schafft. Vorsicht ist geboten, wenn Dünndarmschlingen am Scheidenende fixiert sind.

  • Am Scheidenende ist das Rezidivrisiko besonders hoch. Es wird empfohlen, die gesamte Scheide bis zur Urethralmündung zu behandeln.

  • Postoperativ ist in Kombination mit einer Perkutanbestrahlung eine Dosis von 2 × 5 Gy oder 3 × 4 Gy in 5 mm Gewebetiefe ausreichend. Bei alleiniger Brachytherapie können 4 × 5 oder 3 × 7 Gy appliziert werden. In manchen Kliniken wird auch das Tumorbett beim Mammakarzinom mittels Brachytherapie, sei es durch implantierte Katheter oder durch kugelförmige Applikatoren, aufgesättigt.

Radiochirurgie

Als RadiochirurgieRadiochirurgie wird eine hoch dosierte stereotaktisch gesteuerte Einzeitbestrahlung bezeichnet.

TechnikEine nahezu optimale Dosisverteilung mit extrem steilem Dosisabfall außerhalb des Zielvolumens wird durch die Kombination der Bewegungsbestrahlung mit einer Bewegung des Patiententisches oder durch dedizierte Geräte wie das Gamma-Knife erreicht.
Neue tumorkonforme Bestrahlungstechniken nutzen Fortschritte in der bildgebenden Diagnostik und Weiterentwicklungen von Lagerungs-, Bestrahlungsplanungs- und Bestrahlungstechniken aus. Basierend auf der individuellen Patienten- und Tumorgeometrie, welche aus CT- oder MRT-Daten ermittelt wird, erfolgt eine dreidimensionale Anpassung der Dosisverteilung an das eigentliche Zielvolumen, d. h., die Dosis wird im Tumor konzentriert unter weitgehender Schonung der umliegenden Normalgewebe. Hierdurch kann die Dosis im Tumor gesteigert und die Nebenwirkungsrate gesenkt werden.
IndikationenHirnmetastasen sowie neuerdings auch im Körperstammbereich bei Oligometastasen der Leber oder der Lunge.

Bestrahlungsplanung und Indikationsstellung

Bestrahlungsplanung
Aufgabe einer modernen BestrahlungsplanungBestrahlungsplanungStrahlentherapieBestrahlungsplanung ist es, mit geeigneten Strahlenarten und Bestrahlungstechniken eine homogene und ausreichend hohe Tumordosis bei bestmöglicher Schonung von gesundem Gewebe zu erzielen.
Ermittlung des BestrahlungsfeldesEs wird ein dreidimensionaler Datensatz, basierend auf einem bildgebenden Verfahren (meist der CT), erstellt. Anschließend wird Schicht für Schicht das Zielvolumen definiert, welches den makroskopisch sichtbaren Tumor inklusive mikroskopischer Ausbreitungszone beinhaltet. Dazu wird noch ein Sicherheitssaum für Lagerungsungenauigkeit und Organbeweglichkeit addiert.
Am Rechner wird nun die Bestrahlungsgeometrie festgelegt und die Dosisverteilung optimiert, um eine möglichst homogene Erfassung des Zielvolumens bei optimaler Schonung der Risikoorgane zu erreichen. Der Dosisabfall außerhalb des Zielvolumens sollte möglichst steil sein. Um iatrogene Schäden zu vermeiden, müssen Dosen, die die jeweiligen Risikoorgane erhalten, unter der entsprechenden Toleranzdosis liegen.
TherapiesimulatorZur Lokalisation, Festlegung und Dokumentation der Bestrahlungsfelder dient der Therapiesimulator oder heutzutage der CT-Simulator, d. h. ein CT mit einer großen Gantryöffnung und einer speziellen Lasereinrichtung zur Patientenpositionierung. Dabei handelt es sich um eine Bildgebungseinrichtung, mit der die geometrischen Einstellungs- und Bewegungsmöglichkeiten der Bestrahlungsgeräte nachgeahmt werden können. Simulatoraufnahmen sind ein wichtiger Bestandteil der Dokumentation und dienen in der Nachsorge zur Beurteilung der Möglichkeiten einer erneuten Radiatio bei Tumorprogression bzw. Tumorrezidiv.
Indikationsstellung
Die Indikation zur StrahlentherapieStrahlentherapieIndikationen ist abhängig von Histologie, Lokalisation und Ausbreitung der Erkrankung, von der Belastbarkeit der Pat. (Allgemeinzustand) und von den Möglichkeiten alternativer Behandlungsverfahren wie Operation und Chemotherapie.
Auch wenn eine Heilung bei einem Malignom aufgrund von Metastasen oder ausgedehntem Lokalbefund nicht mehr möglich ist, kann die Therapie doch häufig noch tumorbedingte Symptome verringern oder beseitigen, drohenden Komplikationen vorbeugen und so die Voraussetzungen für eine zufriedenstellende Lebensqualität erhalten.
Ziele bei der Einleitung einer palliativen Strahlentherapie
  • Die Entlastung bei tumorbedingten Kompressionssymptomen (Hirndruck, obere Einflussstauung) oder bei drohender Obstruktion (ableitende Harnwege, Ösophagus, Tracheobronchialsystem, Gallenwege).

  • Die Verhinderung pathologischer Frakturen durch Osteolysen.

  • Die Schmerzbekämpfung, bei der die Strahlentherapie vor allem bei ossären Destruktionen die effektivste Therapiemethode darstellt.

Kurative Radiatio in Kombination mit chirurgischen MaßnahmenHier kann die Strahlentherapie prä- oder postoperativ erfolgen.
  • Ziele der präoperativen Radiatio: Tumorverkleinerung zur Erhöhung der operativen Chancen, dem Ermöglichen eines Organerhaltes sowie Devitalisierung des Tumors zur Vermeidung einer intraoperativen Tumorzellverschleppung und damit zur Verminderung der Rezidiv- und Metastasierungsrate. Wird bei gynäkologischen Tumoren derzeit nur selten eingesetzt.

  • Ziel der postoperativen Radiatio: Devitalisierung von makroskopischen oder mikroskopischen Tumorresten, die im Operationsbereich verblieben sind, und von Metastasen in den regionären Lymphabflussbereichen, die von der Operation nicht erfasst wurden, z. B. Mamma-, Zervix- und Korpuskarzinome.

Behandlungsfolgen und Nebenwirkungen

Strahlenfolgen an der Haut

Durch die Fraktionierung Dermatitis, radiogeneStrahlentherapieNebenwirkungenund den Aufbaueffekt bei ultraharten Photonen konnten die früher sehr häufigen akuten und chron. Reaktionen von Kutis und Subkutis deutlich reduziert werden.

Epidemiologie
  • Bei einer Nachbestrahlung der Restbrust nach brusterhaltender OP liegt die Haut unabdingbar im zu bestrahlenden Zielvolumen, und Hautrötungen bis hin zu sonnenbrandähnlichen Veränderungen können selbst durch noch so moderne Bestrahlungstechniken nicht komplett vermieden werden.

  • Bei einer Bestrahlung im Beckenbereich aufgrund eines Zervix- oder Korpuskarzinoms sind i. d. R. keinerlei Hautveränderungen zu erwarten.

ProphylaxeBei Therapiebeginn sollte die Pat. auf die Notwendigkeit einer schonenden Behandlung und Pflege der Haut in den Bestrahlungsfeldern während einer Bestrahlungsserie hingewiesen werden. Außerdem sollte die Pat. über das Ausmaß des im Einzelfall bestrahlten Volumens aufgeklärt werden, um dadurch evtl. auftretenden Missverständnissen vorzubeugen.
  • Die bestrahlten Hautpartien müssen vor direkter Sonneneinwirkung und mechanischer Reizung bewahrt werden.

  • Von Vollbädern ist abzuraten, ein generelles Verbot der Wasseranwendung besteht jedoch nicht, sofern milde Seifen verwendet und zu hohe Temperaturen vermieden werden.

  • Das Rauchen oder bestimmte Nahrungsergänzungsmittel können die Hautreaktionen verstärken.

Therapie
  • Für die radiogene Dermatitis gilt die Regel: trocken auf trocken, feucht auf feucht. Das trockene Erythem wird mit austrocknenden, kühlenden Pudern behandelt, bei starker Austrocknung der Haut oder hochgradigen Erythemen sind Salben indiziert.

  • Epitheliolysen werden mit Spülungen, feuchten Umschlägen, reizlosen Salben oder Öl-in-Wasser-Emulsionen behandelt. Einheitliche Standards existieren bisher hierzu nicht, sodass die Therapie in erfahrenen Händen stets individualisiert erfolgt.

  • Ulzerationen sind von nekrotischem Material zu reinigen und gegen Infektion zu schützen. Ausgedehnte, nicht heilende Ulzera müssen plastisch-chirurgisch angegangen werden.

Andere Bestrahlungsfolgen
  • Armlymphödeme nach postoperativer axillärer Strahlentherapie des Mammakarzinoms sind heute seltene Kombinationsschäden durch operative Veränderungen und Radiatio. An der betroffenen Extremität ist auf Infektionsprophylaxe zu achten, insbesondere dürfen keine Infusionen angelegt werden. Eine Verbesserung des Zustands kann häufig durch Massagen zur verbesserten Lymphdrainage erreicht werden.

  • Darmreaktionen finden sich vor allem bei vorbestehender Fixierung von Darmschlingen durch Verwachsungen. Akute Enteritiden klingen meist innerhalb von wenigen Wochen ab, schwerwiegende Komplikationen, die eine OP notwendig machen, sind Strikturen und Stenosen, Perforationen und Fisteln. In der Akutphase kann meist durch eine Ernährungsumstellung und ggf. Loperamid eine symptomatische Besserung erreicht werden.

  • Bei Einbeziehung der Harnblase in das Bestrahlungsfeld kann es zu Zystitiden mit Dysurien, Pollakisurien und Tenesmen kommen, in sehr seltenen Fällen und nur bei sehr hohen Gesamtdosen kann sich als Spätfolge eine Schrumpfblase entwickeln. Im Einzelfall kommen erhöhte Trinkmengen und Spasmolytika zum Einsatz.

Eine Einschränkung des hämatopoetischen Systems durch Strahlentherapie tritt v. a. bei großen Bestrahlungsvolumina oder in Kombinationen mit Zytostatika auf. Die Fortsetzung der Radiatio bei Leukopenien unterhalb von 1.000–2.000/µl und Thrombozytopenien unterhalb von 50.000/µl ist im Einzelfall zu prüfen.

Sekundärtumoren
Die Rate von SekundärtumorenSekundärtumorenStrahlentherapieSekundärtumoren liegt bei der Großfeldbestrahlung nach alleiniger Radiatio bei 3 % und betrifft überwiegend akute myeloische Leukämien mit Latenzzeiten von 5–10 J., sinkt aber bei Kombination mit Zytostatika, v. a. mit alkylierenden Pharmaka, erheblich ab. Daher muss bei Systemerkr. unbedingt eine Überbehandlung durch kombinierte Radiochemotherapie vermieden werden.
Postradiogene SarkomeSarkom, postradiogenes treten durch den kleineren Halbschatten und steileren Dosisabfall bei der postoperativen Radiotherapie des Mammakarzinoms heutzutage nur noch sporadisch auf.
Die Problematik des genetischen Risikos nach Strahlentherapie betrifft vor allem Pat. mit kindlichen Tumoren, Hodenkarzinomen und malignen Lymphomen. Trotz umfangreicher experimenteller und klinischer Studien sind hier jedoch noch viele Fragen offen.

Systembehandlung in der gynäkologischen Onkologie

Charlotte Sell, Michael Schrauder, Christian Löhberg und Peter Fasching

Grundlagen der Tumorbiologie

Grundlage Tumorbiologiefür die onkologische Systembehandlung sowie für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte ist das Verständnis über Abläufe und Signalwege der Karzinogenese. Insbesondere genetische Instabilitäten, die chromosomale Veränderungen auslösen, Änderungen im Zellzyklus, aber auch immunologische Reaktionen bewirken multifaktoriell und in multiplen Schritten den Progress einer normalen Zelle zur Krebszelle (Abb. 9.3). Dabei gewinnt die entartete Zelle nach und nach entscheidende Fähigkeiten, die ihr Überleben und ihr proliferatives Potenzial sichern. Diese wichtigen Kriterien zur Krebsentstehung sind in Abbildung 9.3 zusammengefasst und sind entscheidende Angriffspunkte für die im Folgenden beschriebenen Systemtherapien.

Indikationen und Einteilung der antineoplastischen Therapien

SubstanzauswahlNeben den klassischen ChemotherapieSubstanzauswahlZytostatika werden heute in der Behandlung von Tumorerkr. viele weitere Substanzen wie Antihormone, Antikörper, sogenannte „small molecules“ oder auch Immuntherapeutika eingesetzt. Diese in den letzten Jahren zunehmend verfügbaren zielgerichteten Therapien setzen jeweils an einem spezifischen, für die Krebszelle relevanten Angriffspunkt an und wirken damit gezielt auf den Tumor. Ziel dabei ist eine antineoplastische Therapie mit hoher Toxizität in der Tumorzelle, aber geringer Toxizität in den gesunden Körperzellen und damit einem günstigen Nebenwirkungsprofil.
IndikationsstellungBei allen ChemotherapieIndikationenvorgenannten Substanzen gelten folgende Voraussetzungen:
  • Histologisch gesicherte Diagnose

  • Immunhistochemische oder molekularbiologische Bestimmung der Prognose- und Prädiktivfaktoren (z. B. Hormonrezeptorstatus, Her2/neu-Status usw. Tab. 9.14)

  • Bestimmung der Ausbreitung der Erkr. (Staging)

  • Stadieneinteilung (TNM, FIGO)

Voraussetzungen vor Therapiebeginn
  • Aufklärung und schriftliches Einverständnis

  • Abklärung der hepatischen, renalen, hämatologischen und kardialen Funktionen

  • Evtl. Zusatzuntersuchungen, z. B. neurologischer Status vor Taxantherapie

  • Größe und Gewicht zur Berechnung der Körperoberfläche (KOF)

  • Schwangerschaftstest, Frage nach Stillzeit

  • Abklärung der Familienplanung, ggf. Anbieten fertilitätserhaltender Maßnahmen

  • Psychosoziale Beratung, ggf. Sozialdienst, psychoonkologische Unterstützung, Informationen über Selbsthilfegruppen

  • Rezepte über Antiemetika, Schmerzmittel, ggf. Perücke

Kontrollen während der TherapieAbhängig von der Therapieform:
  • Regelmäßige Blutbildkontrollen (z. B. 2/Wo. bei Einsatz von Zytostatika)

  • Kontrolle der Elektrolyte, Leber- und Nierenwerte

  • Verlaufskontrollen der kardialen Funktion (z. B. bei Einsatz von Anthrazyklinen oder Trastuzumab)

  • Regelmäßige Kontrollen von Blutdruck, Urin und Blutzucker (z. B. bei Einsatz von Bevacizumab oder Antiemese mit Glukokortikoiden)

EinteilungDie Systemtherapie Chemotherapiekurativewird anhand ihrer Therapieintention bzw. ihrem Bezug zur operativen Therapie eingeteilt.
Kurative Therapie:
  • Neoadjuvante Therapie: vor operativer ChemotherapieneoadjuvanteTherapie des Karzinoms, um die Operabilität zu verbessern, durch Visualisierung des Therapieerfolgs die bestmögliche Compliance der Pat. zu erreichen und insbesondere um das Ansprechen auf die Therapie und damit verbunden die Prognose und die Notwendigkeit weiterer ergänzender Therapien beurteilen zu können.

  • Adjuvante Therapie: zur Ergänzung Chemotherapieadjuvanteund Sicherung des Erfolgs nach vollständiger operativer Entfernung des Karzinoms. Sie soll die Heilungschancen erhöhen durch Vernichtung im Körper zurückgebliebener Tumorzellen oder Mikrometastasen, die diagnostisch noch nicht nachweisbar sind.

Palliative Therapie: bei metastasierter ChemotherapiepalliativeErkr. als Teil eines palliativen Behandlungsansatzes, um die Tumorlast zu reduzieren oder die Lebensqualität zu verbessern. Spricht die erste Therapie („first line-Therapie“) nicht an oder kommt es zur Progression, kann eventuell eine zweite oder dritte Therapie („second, third, usw. line“-Therapie) mit einer anderen Substanz bzw. Kombination von Substanzen erfolgen.
TherapieerfolgBeurteilung des Therapieerfolgs nach RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1; Eisenhauer et al. 2009):
  • Komplettremission (Remissionkomplettecomplete remission, CR): kein Tumor mehr nachweisbar. Bei histopathologischer Bestätigung spricht man von pathologischer Komplettremission (pCR).

  • Partielle Remission (Remissionpartiellepartial remission, PR): Größenrückgang der Zielläsionen um mind. 30 % und kein Progress der Non-target-Läsionen und kein Auftreten neuer Läsionen

  • Status idem (Status idemstable disease, SD): Zielläsionen mit Größenrückgang < 30 % oder Größenzunahme < 20 % und kein Progress der non-target-Läsionen und kein Auftreten neuer Läsionen

  • Progression (progressive disease, PD): Größenzunahme der Zielläsionen um mind. 20 % und/oder deutliche Größenzunahme von non-target-Läsionen und/oder Auftreten neuer Läsionen

Wirkmechanismen einzelner Substanzklassen

Chemotherapeutika
Alkylanzien
WirkmechanismusAlkylanzienAlkylanzien können Alkylgruppen auf die DNA übertragen. Da sie mit zwei oder mehr funktionellen Gruppen versehen sind, können sie zwei DNA-Stränge vernetzen und dadurch verhindern, dass diese während der Zellteilung korrekt verdoppelt werden. In höheren Konzentrationen führen sie zu Strangbrüchen der DNA. Die Wirkung beruht somit auf einer Hemmung der DNA-Replikation in der Tumorzelle. Alle Alkylanzien sind selbst potenziell mutagen und karzinogen.
IndikationenMammakarzinom und gynäkologische Karzinome.
Relevante Beispiele
  • Stickstoff-Lost-Derivate: CyclophosphamidCyclophosphamid, IfosfamidIfosfamid

  • Alkylsulfonate: TreosulfanTreosulfan

NebenwirkungenZur Vermeidung einer hämorrhagischen Zystitis sollte eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Zystitisprophylaxe mit Mesna (2-Mercaptoethansulfonat-Natrium) zur Neutralisierung toxischer Stoffwechselprodukte erfolgen.
Platinanaloga
WirkmechanismusPlatinanalogaPlatinanaloga verursachen Quervernetzungen der DNA durch kovalente Bindung des Platinatoms an zwei Nukleinbasen. Dadurch wird die für die Zellteilung essenzielle DNA-Replikation und -Transkription verhindert.
IndikationenMammakarzinom, Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom, Ovarialkarzinom, viele weitere solide Karzinome
Relevante BeispieleCisplatinCisplatin, CarboplatinCarboplatin, OxaliplatinOxaliplatin
SubstanzauswahlCarboplatin ist weniger reaktionsfähig als Cisplatin und unterscheidet sich in der Pharmakokinetik. Die Verträglichkeit von Carboplatin ist der von Cisplatin überlegen und Carboplatin kann auch bei eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden.
  • Bei Ovarialkarzinomen konnte durch Studien eine äquivalente Wirksamkeit von Carboplatin im Vergleich zu Cisplatin jeweils in Kombination mit einem Taxan gezeigt werden (v. a. AGO OVAR-3 Studie).

  • Beim Zervixkarzinom wurde diese Äquipotenz nicht eindeutig in Studien nachgewiesen. Daher enthalten die Chemotherapie-Standardregime und Radiochemotherapie-Protokolle beim Zervixkarzinom in erster Linie Cisplatin.

NebenwirkungenNephrotoxizität, Ototoxizität, Polyneuropathien.

Vor allem bei Cisplatin ist auf eine ausreichende Prä- und Posthydrierung sowie ausreichende Ausscheidung zu achten.

Anthrazykline
WirkmechanismusAnthrazyklineAnthrazykline sind eine Subgruppe der zytostatisch wirkenden Antibiotika. Sie binden nicht kovalent an die DNA, verhindern somit die Replikation und Transkription der DNA und stören so die Zellteilung und Zellfunktion. Darüber hinaus entstehen im Rahmen des Abbaus der Anthrazykline zytotoxische Stoffe. Durch die Cytochrom-P450-Reduktase und NADPH werden die Anthrazykline zu Radikalen reduziert, die dann Radikalreaktionen auslösen können.
IndikationenMammakarzinom, fortgeschrittene gynäkologische Karzinome. Die Substanzen werden wegen der geringen Rate an resistenten Tumoren bei fast allen soliden Tumoren eingesetzt.
Relevante BeispieleDoxorubicinDoxorubicin, EpirubicinEpirubicin, liposomales Doxorubicin, pegyliertes liposomales Doxorubicin. Epirubicin unterscheidet sich von Doxorubicin lediglich durch die Stellung einer Hydroxylgruppe, ist aber weniger kardiotoxisch.
NebenwirkungenInsbesondere die hohe Gefahr der Kardiotoxizität ist zu beachten und regelmäßige echokardiografische Kontrollen sind empfohlen. Aufgrund des großen Risikos für Reizungen der Venen und Nekrosen bei Paravasaten ist ein Portkathetersystem empfehlenswert.
BesonderheitenBeim liposomalen DoxorubicinDoxorubicinliposomales (Handelsname z. B. Myocet®) ist das Anthrazyklin in sogenannten Liposomen von Lipiden umschlossen. Als Liposomen bezeichnet man von ein- oder mehrschichtigen Doppellipidmembranen umgebene runde Partikel, die in der inneren wässrigen Phase mit hydrophilen Arzneistoffmolekülen beladen werden können. Heutzutage kann man Liposomen mit einer relativ starren und für die Wirkstoffe undurchlässigen Doppelschicht versehen, um Arzneimittel an bestimmte Stellen des Körpers zu transportieren. Es befindet sich auf diese Weise weniger freies Anthrazyklin im Blut und es kommt zu einer geringeren Anreicherung im Herzgewebe, was zu einer besseren Verträglichkeit führt.
In machen pharmazeutischen Produkten werden die Wirkstoffe durch eine oberflächliche Polymerschicht (typischerweise aus Polyethylenglykol, PEG) geschützt. Die sogenannte PEGylierung verhindert einen vorzeitigen Abbau des Arzneimittels, um eine maximale Wirksamkeit am Bestimmungsort zu erreichen. Eine Kombination aus PegylierungPegylierung und Liposomen findet sich beim pegylierten liposomalen DoxorubicinDoxorubicinpegyliertes liposomales (Handelsname z. B. Caelyx®). Hier zeigt sich eine Stabilität der pegylierten Liposomen im Blut über mehrere Tage mit einer veränderten Pharmakokinetik und einem deutlich günstigeren Nebenwirkungsprofil im Vergleich zum ursprünglichen Doxorubicin.
Mitosehemmer
WirkmechanismusMitosehemmerMitosehemmer werden auch als Spindelgifte oder Zytoskelett-Inhibitoren bezeichnet. Durch verschiedene Blockademechanismen der Ausbildung eines funktionsfähigen Spindelapparats wird die Mitose gehemmt und die Apoptose induziert. Vincaalkaloide hemmen direkt den Aufbau der Mikrotubuli, die bei der Mitose Bestandteil der Mitosespindel sind. Dagegen binden Taxane an β-Tubulin und stören damit den Abbau der Mikrotubuli. Eribulin inhibiert die Polymerisation von Tubulin-Molekülen zu Mikrotubuli und hemmt damit die Mikrotubuli-Dynamik.
IndikationenMammakarzinom, gynäkologische Karzinome.
Relevante Beispiele
  • Taxane wie PaclitaxelPaclitaxel, DocetaxelDocetaxel, Nab-Paclitaxel

  • Vincaalkaloide wie VinorelbinVinorelbin, VincristinVincristin

  • EribulinEribulin ist ein synthetisches Analogon des Halichondrin B aus einem Meeresschwamm. Es ist zugelassen ab der zweiten Therapielinie des metastasierten Mammakarzinoms nach Anthrazyklin-/Taxan-Vorbehandlung.

NebenwirkungenInsbesondere die Neurotoxizität mit erhöhter Gefahr der Entwicklung einer, oft lange anhaltenden, peripheren Neuropathie muss beachtet werden. Darüber hinaus sind Haut- und Nagelveränderungen häufig.
BesonderheitenNab-PaclitaxelNab-Paclitaxel (nab = nanoparticle albumin-bound) ist eine Verbindung von Paclitaxel mit Albumin-Nanopartikeln. Nach intravenöser Applikation dissoziieren die Partikel in lösliche Albumin-Paclitaxel-Komplexe. Durch die Bindung an Albumin wird der Transport von Paclitaxel durch die Endothelzelle verbessert. Diese günstigere Pharmakokinetik und bessere Verteilung der Substanz führt im Gegensatz zu konventionellen Taxanen zu einer gesteigerten Wirkstoffanreicherung im Tumor. Die Haupttoxizität bleibt dabei die periphere Polyneuropathie. Zugelassen ist Nab-Paclitaxel ab der Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms nach Anthrazyklin-Vorbehandlung.
Pyrimidinanaloga
WirkmechanismusPyrimidinanalogaPyrimidinanaloga wirken als Antimetaboliten, die aufgrund der Strukturähnlichkeit mit den Pyrimidinbasen Cytosin, Uracil und Thymidin anstelle dieser in die DNA bzw. RNA eingebaut werden. Über die Synthese fehlerhafter RNA wird somit die Proteinbiosynthese gehemmt, was zur Apoptose führt.
IndikationenFortgeschrittenes Mammakarzinom und fortgeschrittene gynäkologische Karzinome.
Relevante Beispiele5-Fluorouracil5-Fluorouracil (5-FU), CapecitabinCapecitabin, GemcitabinGemcitabin. Capecitabin ist ein orales Prodrug des 5-FU, welches nach Resorption zum zytotoxischen 5-FU aktiviert wird. Den letzten Schritt der Aktivierung katalysiert die Thymidinphosphorylase, die im Tumor in höherer Konzentration als im angrenzenden Gewebe vorliegt, was zu einer stärkeren Schädigung der Tumorzellen führt.
NebenwirkungenZu beachten sind insbesondere Knochenmarksuppression, Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom.
Endokrine Therapien
Die Antihormontherapie ist eine Antihormontherapie, adjuvantewichtige Form der Systemtherapie hormonabhängig wachsender Karzinome, insbesondere des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms, aber auch des Endometriumkarzinoms.
IndikationenTab. 9.15
  • Alle Hormonrezeptor-positive Mammakarzinome (in der Immunhistochemie ER/PR in mind. 1 % der Zellen positiv)

  • Mittel der 1. Wahl bei Rezidiv oder Metastasierung eines Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms

  • Endometriumhyperplasie mit Atypien und gut differenziertes, frühes Endometriumkarzinom bei bestehendem Kinderwunsch oder Inoperabilität der Pat.

  • Rezidiv oder Metastasierung eines Progesteronrezeptor-positiven Endometriumkarzinoms, das nicht durch OP oder Strahlentherapie behandelt werden kann (palliative Indikation)

Antiöstrogene
Am häufigsten werden in der antihormonellen Therapie Medikamente aus der Gruppe der AntiöstrogeneAntiöstrogene eingesetzt. Diese können in drei verschiedene Wirkstoffgruppen eingeteilt werden:
Kompetitive Antagonisten am Östrogenrezeptor
IndikationFortgeschrittenes Mammakarzinom.
Relevantes BeispielFulvestrantFulvestrant.
NebenwirkungenErhöhung der Leberenzyme, Nausea, Hitzewallungen, venöse Thromboembolien.
Selektive Östrogenrezeptormodulatoren
WirkmechanismusPartialagonistische Wirkung.
IndikationenMammakarzinom, palliative Therapie des fortgeschrittenen Endometriumkarzinoms.
Relevantes BeispielTamoxifen. TamoxifenTamoxifen ist ein Prodrug, das durch CYP2D6 in das aktive Endoxifen umgewandelt wird. Zu beachten ist die interindividuell unterschiedliche Aktivierung aufgrund eines Polymorphismus des CYP2D6-Gens.
NebenwirkungenKlimakterische Beschwerden, Risikosteigerung für Veränderungen des Endometriums durch die partialagonistische Wirkung am Östrogenrezeptor (Endometriumhyperplasie, selten Endometriumkarzinom), venöse Thromboembolien, ophthalmologische Erkrankungen wie Katarakt. Auf die Knochendichte wirkt sich Tamoxifen im Gegensatz zu den Aromatasehemmern günstig aus.
Aromatasehemmer
WirkmechanismusHemmung Aromatasehemmerder Umwandlung von Androgenen in Östrogene im Muskel- und Fettgewebe. Somit können Aromatasehemmer den Östrogenspiegel nur bei fehlender ovarieller Funktion, also in der Postmenopause, nach Ovarektomie oder bei gleichzeitiger Ovarialsuppression, senken. Unterschieden werden nicht steroidale Aromatasehemmer, die reversibel an den Hämanteil der Aromatase binden und steroidale Aromatasehemmer, die irreversibel an die aktive Bindungsstelle der Aromatase binden.
IndikationMammakarzinom.
Relevante BeispieleNicht steroidale Aromataseinhibitoren wie LetrozolLetrozol und AnastrozolAnastrozol, steroidale Aromataseinhibitoren wie ExemestanExemestan.
NebenwirkungenArthralgien, Verlust der Knochendichte.
Ovarialsupression
WirkmechanismusDas OvarSupressionGonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) wird physiologischerweise pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt. Dies stimuliert die Hypophyse zur Ausschüttung von LH und FSH, welche die Synthese von Östrogen und Testosteron anregen. Durch eine kontinuierliche Applikation von GnRH wird die Ausschüttung von LH und FSH unterdrückt und somit die Ovarialfunktion supprimiert.
IndikationenMammakarzinom, Prostatakarzinom, Endometriose.
Relevante BeispieleGoserelinGoserelin, LeuprorelinLeuprorelin, TriptorelinTriptorelin.
NebenwirkungenVerlust der Knochendichte, klimakterische Beschwerden, Depression.
Gestagene
Die hoch dosierte Gestagentherapie Medroxyprogesteronacetatmit Medroxyprogesteronacetat (MPA) kann als Therapie der Endometriumhyperplasie oder des frühen Endometriumkarzinoms bei bestehendem Kinderwunsch eingesetzt werden. In der Therapie des Mammakarzinoms wird MPA nicht mehr angewandt, u. a. wegen des hohen Thromboserisikos und anderer wirksamerer Therapieoptionen.
Antiandrogene
Derzeit werden AntiandrogeneSubstanzen zur Blockade des Androgenrezeptors beziehungsweise zur Hemmung der Androgenproduktion untersucht.
Wirkmechanismus
  • Der CYP17-Inhibitor Arbirateron hemmt Arbiraterondie Androgenbildung und ist bereits zur Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms zugelassen.

  • Enzalutamid blockiert Enzalutamidden Androgenrezeptor direkt und ist dabei besser verträglich.

IndikationenInsbesondere beim tripel-negativen Mammakarzinom, das in etwa 20–40 % der Fälle den Androgenrezeptor exprimiert, könnten diese Substanzen relevant werden (Loibl et al. 2011).
Anti-HER2-Therapie
HER2 gehört Anti-HER2-Therapiezur Gruppe der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFR). Diese Rezeptoren haben die Struktur eines Homo- oder Heterodimers und aktivieren eine Vielzahl zellulärer Signalkaskaden wie den Signalweg der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) und den PI3 K-Signalweg. So stimulieren sie die Zellproliferation und hemmen die Apoptose (Puglisi et al. 2016).
Eine Überexpression von HER2 auf der Tumorzelle tritt bei ungefähr 20–25 % der Mammakarzinome auf und ist mit einem aggressiveren Krankheitsgeschehen assoziiert (Slamon et al. 1987). Eine HER2-Überexpression kann auch beim Magenkarzinom auftreten, sodass auch hier die Anti-HER2-Therapie eingesetzt wird.
Die Entwicklung des monoklonalen TrastuzumabAnti-HER2-Antikörpers Trastuzumab, der HER2-vermittelte Wachstumssignale inhibiert, brachte einen Durchbruch in der Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms. Inzwischen konnte das Spektrum der zielgerichteten Systemtherapien um weitere hoch effektive Anti-HER2-Therapien erweitert werden. Aufgrund ihres unterschiedlichen Wirkmechanismus kann ihre Kombination einen synergistischen Effekt haben.
Eine spezifische NW der Anti-HER2-Therapie ist die reversible Schädigung des Herzmuskels, die während der Therapie eine engmaschige Überwachung der kardialen Pumpfunktion notwendig macht.
Antikörper
TrastuzumabHumanisierter monoklonaler TrastuzumabAntikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an die extrazelluläre Domäne des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors HER2 bindet. Dadurch werden die proteolytische Spaltung der extrazellulären HER2-Domäne und darüber der Liganden-unabhängige Aktivierungsmechanismus von HER2 inhibiert. So wird die Proliferation HER2-überexprimierender Tumorzellen gehemmt. Darüber hinaus vermittelt Trastuzumab eine spezifisch gegen die HER2-überexprimierenden Zellen gerichtete Immunantwort, die sogenannte antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).
PertuzumabMonoklonaler PertuzumabAntikörper, der an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne von HER2 bindet. Damit wird die Heterodimerisierung von HER2 mit anderen Rezeptoren der Gruppe der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (HER1, HER3, HER4) unterbunden und darüber die intrazelluläre Signalübertragung gehemmt. Wie auch Trastuzumab wirkt Pertuzumab auch als ein Mediator der antikörperabhängig zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC).
Trastuzumab-EmtansinZielgerichtetes Trastuzumab-EmtansinAntikörper-Wirkstoff-Konjugat. An Trastuzumab ist über einen stabilen Thioether-Linker (MCC) das Maytansinoid DM1, ein Mikrotubuli-Hemmer, gebunden. Der Antikörper bindet an HER2, es kommt zu einer rezeptorvermittelten Internalisierung des Wirkstoff-Konjugats und nachfolgend einer durch lysosomalen Abbau bedingten Freisetzung des DM1 in der Zelle. Damit wird über die Konjugation des Zytostatikums an den zielgerichteten Antikörper eine Selektivität für HER2-(über-)exprimierende Zellen erreicht.
„Small Molecules“
LapatinibDringt Lapatinibin die Zelle ein und inhibiert reversibel die intrazellulären Tyrosinkinase-Domänen des EGFR(=HER1)- und HER2-Rezeptors. An der Zelloberfläche können weiterhin Wachstumsfaktoren an die Rezeptoren binden, die Signale werden jedoch durch die intrazelluläre Inhibition nicht weitergeleitet.
Weitere irreversible Hemmstoffe der ADP-Bindungsstelle der intrazellulären Tyrosinkinase-Domänen von HER1, HER2 und HER4 wie AfatinibAfatinib und NeratinibNeratinib stehen aktuell am Beginn ihrer klinischen Testung beim Mammakarzinom.
Inhibition der Neoangiogenese
Krebszellen Neoangiogenese-Hemmersind auf die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff angewiesen. In größere Tumoren reicht hierzu die Diffusion aus dem umliegenden Gewebe nicht aus. Sie brauchen für eine ausreichende Versorgung und die Möglichkeit des weiteren Wachstums ein eigenes Gefäßsystem. Daher setzen die Tumorzellen Wachstumsfaktoren, insbesondere den Vascular-Endothelial-Growth-Factor (VEGF) frei, die die Neoangiogenese fördern. Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an den Wachstumsfaktor VEGF bindet und somit die Neoangiogenese unterbindet. So wird die Versorgung des Tumors eingeschränkt und sein Wachstum gehemmt.
Bevacizumab
Indikationen
  • In Kombination Bevacizumabmit Carboplatin und Paclitaxel zur Primärbehandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primärem Peritonealkarzinoms (ab FIGO-Stadium IIIB).

  • Bei Pat., die bisher kein Bevacizumab erhalten haben, auch bei Rezidiven in Kombination mit Chemotherapie.

  • Rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom.

  • In Kombination mit Paclitaxel oder Capecitabin zur Erstlinientherapie des metastasierten HER2-negativen Mammakarzinoms.

  • Studien zum Einsatz in der (Neo-)Adjuvanz ergaben uneinheitliche Ergebnisse.

NebenwirkungenHypertension, Proteinurie, arterielle und venöse Thromboembolien, Wundheilungsstörungen sowie Perforationen und Fistelbildung im Bereich des Gastrointestinaltrakts.
Inhibitoren des PI3 K/mTOR-Signalweges
Zunehmende Relevanz in der Therapie des Mammakarzinoms findet die Kombination einer endokrinen Therapie mit einer weiteren zielgerichteten Therapie. Ein bereits erfolgreich eingesetztes und zugelassenes Therapiekonzept ist die Kombination aus Exemestan mit Everolimus (Yardley et al. 2013).
Durch die Ergänzung der endokrinen Therapie mit einem Inhibitor des Phosphasitol-Inositol-3-Kinase (PI3 K) bzw. mTOR (mammalian Target of Rapamycin)-Signalweges sollen Resistenzen gegen die endokrine Therapie durchbrochen werden. Im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie sind die deutlich gesteigerten NW der Kombinationstherapien zu beachten.
Zahlreiche Studien mit neuen Substanzen zur Inhibition des PI3 K/mTOR-Signalweges sind derzeit initiiert.
Everolimus (RAD-001)
WirkmechanismusSelektiver Everolimusm-TOR-Inhibitorm-TOR-Inhibitor, der über eine Komplexbildung mit der (in Tumorzellen aktivitätsgesteigerten) Kinase mTOR, deren Aktivität inhibiert. Auf diese Weise wird die Translation und Synthese von Proteinen vermindert, die an der Regulation von Zellzyklus (Proliferation), Angiogenese und Wachstum beteiligt sind. Folgen der mTOR-Inhibition im Tumor sind u. a. eine Senkung des VEGF-Spiegels und eine Aufhebung von Resistenzmechanismen gegenüber einer Antihormontherapie.
NebenwirkungenNicht infektiöse Pneumonitis sowie Hyperglykämie und Hyperlipidämie. Typisch ist dabei ein frühes Auftreten der NW, die häufig im weiteren Therapieverlauf rückläufig sind (Rugo et al. 2014).
Buparlisip (BKM120)
WirkmechanismusPan-PI3 K-InhibitorPI3 K-Inhibitor, der also nicht selektiv alle Untereinheiten der PI3 K hemmt. PI3 K-Inhibitoren Buparlisipgreifen gleich am Beginn des PI3 K/mTOR-Signalweges in die Signalkaskade ein, sodass eine Resistenzbildung durch Aktivierung benachbarter Signalwege wahrscheinlicher ist als bei mTOR-Inhibitoren. Eingesetzt wird Buparlisip aktuell in Studien zur Behandlung des Mammakarzinoms, des Zervixkarzinoms und auch weiterer nicht gynäkologischer Malignome.
NebenwirkungenHyperglykämie sowie Stimmungsschwankungen und psychische Veränderungen, da Buparlisib die Blut-Hirn-Schranke passiert (Bendell et al. 2012).
Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinasen
Cyclin-abhängige Kinasen sind an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Ihre Aktivität ist häufig in Krebszellen dysreguliert. Es wird aktuell intensiv daran gearbeitet, Substanzen zur Blockade von Cyclin-abhängigen Kinasen in der Krebstherapie einzusetzen. Eine bereits zugelassene Substanz ist der CDK4/CDK6-Inhibitor Palbociclib, der Palbociclibbeim metastasierten Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom in der Kombination mit einer endokrinen Therapie das Therapieansprechen signifikant verbessert (Turner et al. 2015). Palbociclib inhibiert die DNA-Synthese der Zelle durch eine Blockade des Zellzyklus am Übergang von der G1- zur S-Phase. Studien mit weiteren CDK4/CDK6-Inhibitoren wie Ribociclib und Abemaciclib laufen aktuell.
PARP-Inhibitoren
Die PARP-InhibitorenEntartung von Krebszellen ist häufig Folge eines Ausfalls von DNA-Reparatur-Enzymen. Das bekannteste Beispiel sind hierfür BRCA1- und 2-Mutationen. Diese Mutationen fördern die Krebsentstehung, schwächen jedoch gleichzeitig auch die Krebszellen selbst. Im Gegensatz zu gesunden Zellen ist in den BRCA1/2-mutierten Tumorzellen die Fähigkeit zur Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen stark eingeschränkt. Ein Schlüsselenzym zur Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen, die Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), ist jedoch im Tumor aktiv. An diesem Punkt setzt die Therapieintention von PARP-Inhibitoren an. Bei einer Kombination aus Chemotherapie und PARP-Inhibitor können durch die Chemotherapie induzierte Einzelstrangbrüche nicht repariert werden. Dies gilt für alle Zellen. Die in der nächsten Zellteilung aus Einzelstrangbrüchen entstehenden Doppelstrangbrüche können jedoch in gesunden Zellen besser repariert werden als in den BRCA1/2-mutierten Tumorzellen. Die Tumorzellen gehen aufgrund der schweren DNA-Schäden in Apoptose.
Die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom ist inzwischen nachgewiesen (Fong et al. 2010). Olaparib (OlaparibHandelsname Lynparza®) ist als erster einer Reihe entwickelter PARP-Inhibitoren zugelassen zur Monotherapie des Platin-sensitiven Rezidivs eines BRCA-mutierten Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms. Die Effektivität von PARP-Inhibitoren in der Therapie des Mammakarzinoms ist noch unklar, es liegen jedoch vielversprechende Daten zum Einsatz von Olaparib, Talazoparib und Veliparib vor, deren Einsatz derzeit in zahlreichen Studien untersucht wird.
Immuntherapien
Sogenannte passive Immuntherapien mit tumorspezifischen Antikörpern, die meist an der Oberfläche der Tumorzelle binden und so am Tumor selbst ihre Wirkung entfalten, sind bereits etabliert und werden seit der Zulassung von Trastuzumab 1998 in der gynäkologischen Onkologie eingesetzt.
Inzwischen konnte jedoch belegt werden, dass auch eine Beeinflussung des Immunsystems selbst durch die unspezifische Aktivierung von T-Zellen einen Tumorregress bewirken kann (Hodi et al. 2010). Tumorzellen haben durch verschiedene Mechanismen die Fähigkeit, sich der Kontrolle des Immunsystems zu entziehen. Dies gelingt den Tumorzellen unter anderem über die als „checkpoints“ bezeichneten Mechanismen zum „Abbremsen“ der T-Zell-Aktivierung, welche die Immunantwort im Körper moduliert. Durch spezifische therapeutische Antikörper wird die „checkpoint“-vermittelte Blockade tumorreaktiver T-Zellen reduziert und somit die Fähigkeit des Immunsystems wieder hergestellt, die Tumorzellen zu erkennen und zu attackieren (Kobold et al. 2015). Der Einsatz solcher „checkpoint“-Inhibitoren ist inzwischen aus der Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms und des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms bekannt. Neue Studien, zum Beispiel zum Einsatz des „programmed death 1 (PD-1)“-Inhibitors Pembrolizumab sowie des „PD-Ligand1“-Inhibitors MPDL3280A beim Mammakarzinom laufen aktuell (Witherby et al. 2016).

Biomarker

Genetische Veränderungen des TumorsEin Biomarkerimmer größeres Interesse gilt der Testung des Tumors auf genetische Veränderungen. Dies wird zunehmend möglich durch neue technische Möglichkeiten des „Next Generation Sequencing“, womit eine schnellere und kostengünstigere Testung erreicht wird. Das Ziel ist dabei genetische Alterationen der Tumorzelle zu identifizieren, die Auskunft über mögliche Angriffspunkte einer zielgerichteten Antitumortherapie geben.
Insbesondere bei Brustkrebs konnte bereits nachgewiesen werden, dass somatische Mutationen, wie zum Beispiel von p53 (37 %) und PI3 K (36 %), in einer Vielzahl der Karzinome vorliegen. In Analysen, die Mammakarzinome von Basalzelltyp mit serösen Ovarialkarzinomen verglichen haben, konnten viele gemeinsame genetische Alterationen nachgewiesen werden, die ein ähnliches therapeutisches Herangehen nahelegen (Matsumoto et al. 2016).
GenexpressionsprofileDas Ziel von GenexpressionsprofilenGenexpressionsprofile im klinischen Einsatz ist das Abschätzen eines Therapieansprechens oder der Prognose einer Krebserkrankung. Somit soll die Therapieplanung verbessert werden und eine optimale Selektion von Patientinnen, die von einer (neo-)adjuvanten Systemtherapie profitieren, möglich werden. Gleichzeitig können so überflüssige belastende Therapien vermieden werden.
In den letzten Jahren wurden zur Abschätzung von Therapieansprechen und Prognose des Mammakarzinoms verschiedene auf Multigenassays MammakarzinomGenexpressionsprofilebasierende Gensignaturen entwickelt. Sie werden unterteilt in prognostische Tests (z. B. Endopredict®, Prosigna®, PAM50®), prädiktive Tests, die den Vorteil einer adjuvanten Chemotherapie prüfen, und kombinierte sowohl prognostische als auch prädiktive Test (z. B. MammaPrint®, Oncotype DX®). Die etablierten Tests können dabei insbesondere zwischen hohem und niedrigem Risiko in der Subgruppe der Hormonrezeptor-positiven, Nodal-negativen Mammakarzinome diskriminieren.

Die verfügbaren Gensignaturen können aus heutiger Sicht lediglich Zusatzinformationen bei unklarer Indikation zur Chemotherapie liefern, jedoch nicht die klassischen histologischen Parameter ersetzen (Azim et al. 2013).

Bedeutung genetischer Varianten der KeimbahnBis zu 15 % der Pat., die an einem Mammakarzinom erkranken, haben eine Verwandte ersten Grades, die ebenfalls an einem Mammakarzinom erkrankt ist (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 2001). Die Identifikation der Hochrisiko-Gene BRCA1 und 2 (BReast CAncer Genes 1 und 2) vor ca. 20 J. führte zum ersten Nachweis vererbbarer genetischer Veränderungen, die zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Brust- und Eierstockkrebs sowie für weitere Karzinomerkr. führen (Miki et al. 1994, Wooster et al. 1995).
BRCA-Mutationen werden autosomal-dominant vererbt. Beide Gene sind an der Regulation des Zellzyklus und der DNA-Doppelstrangstruktur beteiligt. Die 2-Treffer-Hypothese geht davon aus, dass bei Mutationsträgerinnen zusätzlich zur vererbten Mutation im Laufe des Lebens ein erworbener Schaden des korrespondierenden, zuvor intakten Allels die Entartung der funktionsgeschädigten Zelle zur Krebszelle bewirkt. Damit liegt die Erkrankungswahrscheinlichkeit von Mutationsträgerinnen für Mamma- und Ovarialkarzinom deutlich höher (Tab. 9.16). Auch das Lebenszeitrisiko für Mammakarzinome bei Männern, Pankreaskarzinome, Prostatakarzinome, Melanome sowie Karzinome des Gastrointestinaltrakts ist bei Mutationsträgern/innen erhöht.
Insbesondere für das Mammakarzinom gibt es weiterführende Untersuchungen, durch die eine Vielzahl von risikoerhöhenden DNA-Veränderungen identifiziert werden konnten. Die Hälfte der genetischen Varianten, die an der Brustkrebsentstehung beteiligt sind, ist jedoch bisher weiterhin nicht identifiziert (Abb. 9.4).

Sowohl in der Prävention als auch nach Diagnose einer Brust- oder Eierstockkrebserkr. sollte mittels genauer Familienanamnese das mögliche Vorliegen einer erblichen Belastung für Brust- und Eierstockkrebs überprüft werden. Die Mutationswahrscheinlichkeit lässt sich anhand der Familienanamnese mit Hilfe von Risikokalkulationsprogrammen wie Cyrillic (http://www.exetersoftware.com/cat/cyrillic/cyrillic.html), BOADICEA, dem Tyrer-Cuzick Modell oder anderen berechnen (Fischer et al. 2013). Zur einfacheren Anwendung in der klinischen Praxis wurde von der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Senologie und dem Deutschen Konsortium für Erblichen Brust- und Eierstockkrebs im Juli 2014 eine Checkliste zur Risikoerfassung herausgegeben (http://www.aekwl.de/brustzentren-download; Meindl et al. 2011). Die Indikation zur humangenetischen Testung besteht derzeit bei einer anzunehmenden Wahrscheinlichkeit für den Nachweis einer Mutation von mindestens 10 %.

Zirkulierende TumorzellenBereits Tumorzellen, zirkulierendeseit dem 19. Jahrhundert ist bekannt, dass sich Krebserkr. ausbreiten können, indem sich Tumorzellen über das Blut verteilen. Solche zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) können heute im Blut von Pat. mit Krebserkr. nachgewiesen werden. Auf diese Weise kann zum Beispiel nach Therapie in der adjuvanten Erkrankungssituation eine minimale residuelle Tumorlast nachgewiesen werden, welche durch Bildgebung nicht diagnostizierbar wäre.
Dies kann nach entsprechender Evaluation in Abhängigkeit von der Erkrankungssituation als Surrogatmarker für die Prognose der Pat. gewertet werden.
Bei frühem oder metastasiertem Brustkrebs konnte diese prognostische Relevanz der CTCs bereits nachgewiesen werden (Crisofallini et al. 2004). Derzeit werden verschiedene Detektionssysteme in klinischen Studien zum Mammakarzinom evaluiert.
Da die Blutuntersuchung auf CTCs leicht durchführbar und für die Patienten wenig belastend ist, wären zukünftig serielle Untersuchungen auf CTCs zur besseren Beurteilung der Therapiewirksamkeit möglich. Des Weiteren kann eine genaue Charakterisierung der CTCs erfolgen. So könnten mögliche Unterschiede des Expressionsprofils zwischen dem Primärtumor und den CTCs nachgewiesen, Hinweise für das Ansprechen weiterer Therapien gesammelt und eine Optimierung der Systemtherapie ermöglicht werden (Banys-Paluchowski et al. 2016).

Systemtherapie in der Schwangerschaft

Ungefähr 0,02–0,1 % aller ChemotherapieSchwangerschaftSchwangerschaftantineoplastische SystemtherapieSchwangerschaften werden durch die Diagnose einer Tumorerkrankung erschwert und bedürfen daher einer besonderen interdisziplinären Betreuung. Die Therapie ist dabei immer an den Einzelfall anzupassen, um sowohl die mütterliche Erkrankung als auch das Kindeswohl bestmöglich zu berücksichtigen.
Häufigkeit von Krebserkrankungen in der SchwangerschaftKarzinome sind in der Schwangerschaft selten, nehmen jedoch insbesondere durch das steigende Alter der Frauen bei der ersten Schwangerschaft zu. Die Datenlage zur Häufigkeit von Krebserkr. in der Schwangerschaft differiert stark. International wird das Zervixkarzinom als häufigste Krebserkr. in der Schwangerschaft genannt, während in Deutschland das Mammakarzinom bei Schätzungen nach Inzidenz und Alter etwas häufiger zu sein scheint.

Die weltweit häufigsten Krebserkr. der Frau während bzw. kurz nach einer Schwangerschaft sind in absteigender Reihenfolge: Zervixkarzinom, Mammakarzinom, malignes Melanom, Ovarialkarzinom, kolorektales Karzinom, Leukämien, Lymphome (Oduncu et al. 2005).

Die gynäkologischen Tumoren umfassen etwa ⅔ der in der Schwangerschaft auftretenden Tumorerkr. Zervix-, Mamma- und Ovarialkarzinome treten während einer Schwangerschaft, verglichen mit einem altersgleichen Kollektiv ohne Schwangerschaft, nicht häufiger auf. Aufgrund der Schwangerschaft werden sie jedoch in vielen Fällen verzögert und damit in einem weiter fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Um die Prognose der Pat. nicht zu verschlechtern, sollten alle medizinisch indizierten diagnostischen Maßnahmen analog der nicht schwangeren Pat. durchgeführt werden.
TherapieTherapeutisch gibt es für jede Tumorentität operative sowie meist auch systemische Therapieoptionen, die jedoch immer an den Einzelfall anzupassen sind (Bayer et al. 2012).
Dabei ist bekannt, dass der Zeitpunkt einer Chemotherapie in der Schwangerschaft entscheidend für die Entwicklung des Fetus ist. Allerdings muss eingeräumt werden, dass hierzu zwar einige Beobachtungsstudien vorliegen, jedoch kaum Langzeituntersuchungen zur Verfügung stehen.
  • Chemotherapie im 1. Trimenon (Zeitraum der Organogenese): erhöhte Fehlbildungs- und Abortraten.

  • Chemotherapie im 2. und 3. Trimenon: keine signifikant erhöhten Fehlbildungsraten. Nach Abschluss der Organogenese bleibt für das hämatopoetische System, das ZNS sowie die Sinnesorgane Augen und Ohren ein höheres Risiko im Vergleich zu den übrigen Organsystemen. Mit steigendem Schwangerschaftsalter rückt das Risiko einer intrauterinen Wachstumsretardierung und der Frühgeburtlichkeit zunehmend in den Mittelpunkt.

Auch der zeitliche Abstand einer Chemotherapie von der Geburt ist zu berücksichtigen. Die letzte Applikation sollte wenn möglich 2–4 Wo. vor Geburt stattfinden. Dies gibt Mutter und Kind genug Zeit zur Erholung. Insbesondere sollte der Nadir der Leukozyten nicht in die Zeit der Geburt fallen. Die Abbau möglicher verbliebener Zytostatikareste durch das Neugeborene, ohne die Hilfe von Plazenta und mütterlicher Leber, ist ebenfalls zu beachten.
In Tab. 9.17 werden die häufig in der gynäkologischen Onkologie eingesetzten Systemtherapeutika mit Blick auf den Einsatz in der Schwangerschaft zusammengefasst.

Supportive Therapie in der gynäkologischen Onkologie

Diego Hoffmeister und Jens Huober

Grundlagen

Kenntnis Supportive Therapieund Behandlung von NW und Komplikationen moderner Antitumortherapien sind wesentlich für deren Gelingen. Das Ziel der supportiven Therapie ist nicht nur die Minderung von Beschwerden und Verbesserung der Lebensqualität, in vielen Fällen ermöglicht sie erst die Durchführung der immer intensiver werdenden Therapieprotokolle.
An erster Stelle steht das Vermeiden von NW durch:
  • Einhalten von Therapieleitlinien

  • Verwendung etablierter Therapieprotokolle

  • Auswahl der Therapie gemäß des Risikoprofils der Pat.

  • Einsatz experimenteller Therapieansätze nur in Studien

Die Kenntnis der Toxizitätsprofile der heute in der Antitumortherapie eingesetzten Medikamente ist erforderlich, um die jeweils indizierten prophylaktischen und therapeutischen supportiven Maßnahmen einleiten zu können. An dieser Stelle wird überwiegend auf Therapie und Prophylaxe medikamentenassoziierter NW onkologischer Systemtherapien eingegangen (Tab. 9.18).
Für die Fortsetzung einer Chemotherapie und die Wahl der Dosierung ist die Erfassung des Schweregrades der aufgetretenen Toxizität wesentlich. Nicht nur die klinische Ausprägung einer Symptomatik sondern auch der Einfluss der jeweiligen Toxizität auf die Lebensqualität der Pat. muss berücksichtigt werden. Hier stehen neben den „Common Terminology Criteria for Adverse Events“ (CTCAE), herausgegeben vom National Cancer Institute in der aktuell 4. Version, auch evaluierte Fragebögen zur Verfügung, die den Einfluss der Nebenwirkungen auf die Lebensqualität evaluieren (FACT – Functional Assessment of Cancer Therapy).

Aktuelle Empfehlungen zu unterschiedlichen Aspekten der supportiven Therapie

  • Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (www.dgho.de)

  • Amerikanische Gesellschaft für klinische Onkologie (www.asco.org)

  • Multinationale Assoziation für „Supportive Cancer Care“ (www.mascc.org)

  • National Cancer Institute (www.cancer.gov)

Zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen

DefinitionAppetitlosigkeit, Übelkeit Übelkeit, zytostatikainduzierteErbrechen, zytostatikainduziertesChemotherapieÜbelkeitund Erbrechen gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen der Chemotherapie. Die emetogene Aktivität einzelner Substanzen ist sehr unterschiedlich. Definitionsgemäß werden unterschieden:
  • Akute Emesis: Auftreten 0–24 h nach Beginn der Chemotherapie

  • Verzögerte Emesis: Auftreten > 24 h nach Beginn der Chemotherapie

  • Antizipatorisches Erbrechen: Symptomatik bereits vor Therapiebeginn i. S. einer klassischen Konditionierung durch eine vorangegangene Therapie

PathophysiologieDas akute Erbrechen wird über das Brechzentrum in der Formatio reticularis im Hirnstamm ausgelöst. Neben Impulsen vom zerebralen Kortex, dem Vestibularorgan und vagalen GIT-Afferenzen wird es von der benachbart liegenden Chemotherapietriggerzone (CTZ) in der Area postrema gesteuert. Die Area postrema liegt außerhalb der Blut-Hirn-Schranke. Die Stimulation der CTZ erfolgt somit durch chemische Stimuli in Blut oder Liquor sowie über peripher freigesetzte Neurotransmitter. Unterschiedliche Rezeptoren u. a. für Serotonin, Dopamin und Histamin finden sich hier in hoher Dichte. Neben Serotonin ist ein weiterer Neurotransmitter mit wesentlicher Bedeutung für das zytostatikainduzierte Erbrechen die Substanz P aus der Gruppe der Neurokinine. Auch der Neurokinin-1-Rezeptor findet sich peripher und zentral u. a. im Bereich der CTZ.
Risikofaktoren
  • Behandlungsspezifische Einflussfaktoren: Substanz (Tab. 9.19), Dosis, Infusionsrate

  • Individuelle Einflussfaktoren: junge Frauen, ängstliche Persönlichkeit, schlechte Erfahrung mit vorangegangener Therapie, Reisekrankheit, Hyperemesis gravidarum in der Anamnese

SchweregradBei Kombinationstherapien erfolgt die Einstufung gemäß der Substanz mit der stärksten emetogenen Wirkung. Die Substanzen unterscheiden sich nicht nur hinsichtlich des emetogenen Potenzials, sondern auch in Bezug auf Beginn und Dauer der chemotherapieinduzierten Emesis. Insbesondere bei Cisplatin, aber auch bei Mitomycin C, Carboplatin und Cyclophosphamid, muss mit über mehrere Tage anhaltender Symptomatik gerechnet werden.
Zur Beurteilung der Ausprägung der Symptomatik sollte eine Zuordnung gemäß der aufgeführten WHO-Kriterien erfolgen (Tab. 9.20).
Therapie und ProphylaxeÜber die im Abschnitt Pathogenese beschriebenen Zusammenhänge erklärt sich die antiemetogene Wirkung der 5-HT3-Antagonisten sowie der NK1-Rezeptorantagonisten. Die Wirkweise der Glukokortikoide in Bezug auf das chemotherapieinduzierte Erbrechen ist weitgehend unbekannt. Den 5-HT3-Antagonisten (Tab. 9.21), den Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten (NK1-Antagonisten; Aprepitant, Emend®; Fosaprepitant, Ivemend®) und den Glukokortikoiden wird in Bezug auf die Prophylaxe der chemotherapieinduzierten Emesis der beste therapeutische Index zugesprochen.

Grundlagen

  • Die Prophylaxe (Tab. 9.22) der zytostatikainduzierten Emesis ist effektiver als die Therapie. Daher ist die beste „Therapie“ der Emesis die Prävention durch einmalige Gabe von Antiemetika vor der Chemotherapie.

  • Emesis ist besser zu kontrollieren als Nausea.

  • Akute Symptome sind einfacher zu kontrollieren als verzögerte.

  • 5-HT3-Antagonisten: Antiemetische Wirksamkeit und NW der Substanzen sind untereinander vergleichbar. Sie werden vor allem am Tag der Chemotherapie empfohlen und sollten in Kombination mit Dexamethason verabreicht werden. Die i. v. und p. o. Applikation von 5-HT3-Antagonisten sind gleich wirksam.

  • Dexamethason und NK1-R-Antagonisten (Aprepitant, Emend®) sind auch zur Prophylaxe und Therapie des verzögerten Erbrechens geeignet.

Vorgehen: Die i. v. Therapie erfolgt i. d. R. 15–30 Min., die orale Therapie 60 Min. vor Applikation der Chemotherapie (Tab. 9.22).
  • Bei therapierefraktärer Nausea/Emesis (d. h. Symptomatik trotz adäquater Prophylaxe) Ausweichsubstanzen:

    • Benzodiazepine wie Lorazepam 1–3 × 0,5–2 mg

    • Dopaminrezeptorantagonisten wie Metoclopramid 3–4 × 10 mg

    • Neuroleptika wie Haloperidol 3 × 3–5 mg oder Levomepromazin 5–10 mg

  • Bei antizipatorischem Erbrechen Benzodiazepine oder alternative Verfahren wie Verhaltenstherapie oder Akupunktur.

  • Bei durch Strahlentherapie induzierte Emesis prophylaktische Gabe von Antiemetika, i. d. R. wird für die in der Gynäkologie üblichen Bestrahlungsarten und -intensitäten ein 5-HT3-Antagonist oder ein Dopaminrezeptorantagonist empfohlen.

Nebenwirkungen
  • 5-HT3-Antagonisten und Aprepitant: Obstipation und Kopfschmerzen.

  • Die Kurzzeittherapie mit Glukokortikoiden ist i. d. R. gut verträglich. Es kann zu Schlafstörungen sowie einer meist nicht therapierelevanten Hyperglykämie kommen.

Differenzialdiagnostisch muss ursächlich auch an Medikamentennebenwirkung (Antibiotika, NSAID, Opioide, Antidepressiva), Elektrolytverschiebungen – ggf. paraneoplastisch, Gastritis, Leber- oder ZNS-Metastasen und eine GIT-Obstruktion gedacht werden.

Myelotoxizität, Neutropenie

Die chemotherapieinduzierte MyelosuppressionChemotherapieMyelosuppressionNeutropenie, v. a. die Beeinträchtigung der Granulopoese, ist die entscheidende dosislimitierende Toxizität der systemischen Chemotherapie und assoziiert mit deutlicher Morbidität, Mortalität und Kosten.
Wesentlich ist das Infektionsrisiko, das mit Abnahme der Neutrophilenzahl und Dauer der Neutropenie steigt (Tab. 9.23).
DefinitionEine klinisch relevante Neutropenie liegt bei einer Anzahl neutrophiler Granulozyten von < 1.000 Zellen/µl vor (CTC Grad 3; Grad 4: < 500 Zellen/µl). Die niedrigsten Werte sind 7–12 Tage nach Chemotherapieapplikation zu erwarten (Nadir). Die febrile Neutropenie ist definiert durch eine Körpertemperatur von 38,3 °C oder darüber oder 38,0 °C über mehr als eine Stunde anhaltend bei gleichzeitiger Neutropenie mit Werten < 500 Zellen/µl bzw. < 1.000 Zellen/µl mit zu erwartendem Abfall < 500 Zellen/µl.
Risikofaktoren
  • Das Risiko für eine febrile Neutropenie hängt vom gewählten Chemotherapieregime und von individuellen Faktoren der Pat. ab. Pat. mit gynäkologischen Tumoren haben ein relativ geringes Risiko, da die neutrophilen Granulozyten nach den bei diesen Tumoren eingesetzten Standardprotokollen selten unter 500 Zellen/µl fallen bzw. die neutropene Phase selbst bei einem Abfall auf 500 Zellen/µl selten länger als 4–5 Tage andauert.

  • Infektionen: Afebrile Pat. mit sehr ausgeprägter Neutropenie (< 100 Zellen/µl) tragen ein deutlich erhöhtes Infektionsrisiko als Pat. mit 500 Neutrophilen/µl. Weitere infektionsbegünstigende Faktoren sind Mukositis, liegende Katheter, vorbestehende Erkrankungen (z. B. Diabetes mellitus oder chronisch pulmonale Erkrankungen), unbefriedigender Zahnstatus, allgemein unzureichende Hygienemaßnahmen.

PathogeneseEin Großteil der Infekte bei neutropenen Patientinnen wird durch die körpereigene Flora verursacht. Enterobakterien (E. coli, Klebsiellen), Pseudomonas sowie Staphylokokken und Streptokokken sind häufig an der initialen Infektion beteiligt. Als relevante Erregereintrittspforten sind Mukositiden (GI-Trakt, Atemwege, Harnblase) und Katheter zu berücksichtigen.

In 30–50 % der Fieberfälle lässt sich weder ein Infektionsherd noch eine Bakteriämie nachweisen.

KlinikEin Abfall der neutrophilen Granulozyten wird subjektiv nicht wahrgenommen. Eine afebrile Neutropenie beeinträchtigt weder den Therapieerfolg noch die Lebensqualität und das Allgemeinbefinden der Pat. Zu den klinischen Symptomen einer febrilen Neutropenie gehören Fieber > 38 °C (axillär oder oral gemessen, kann durch Schmerztherapie unterdrückt sein), Tachykardie, Tachypnoe sowie eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes.
DiagnostikAbb. 9.5
  • Anamnese: Fieber, Diarrhö, Dysurie, Schmerzen, sonstige Beschwerden. Datum der letzten Chemotherapie, liegender Port, prophylaktische G-CSF-Gabe und/oder Antibiose, Allergien

  • Körperliche Untersuchung: Haut, Punktionsstellen, Wundbereiche, Portumgebung, Mundschleimhaut, Nasennebenhöhlen, Lymphknotenstationen, Meningismus, pulmonale Auskultation, abdominale Palpation, Nierenlager, Perianalregion; Vitalparameter

  • Labor: BB mit Differenzierung, CRP, klinische Chemie (cave: Leukozytose fehlt bei Neutropenie)

  • Mikrobiologie: mehrere Blutkulturen (peripher und Port), ggf. wiederholen. Bei Indikation Urikult, Sputumkulturen, Wundabstriche, Stuhlkulturen, Punktionsmaterial

  • Rö-Thorax auch bei fehlender Symptomatik und fehlendem klinischen Befund

PrognoseNeben Dauer und Ausprägung der Neutropenie sind die Art des Erregers (am gefährlichsten sind multiresistente Hospitalkeime), der Allgemeinzustand der Pat. und die Lokalisation des Infektes (Pneumonie mit schlechtester Prognose) wesentlich für die Prognose. Ein Therapieansprechen kann bei 90 % der Patientinnen erwartet werden.
Die Mortalität bei Sepsis unter Neutropenie liegt bei ca. 15 % für die Niedrigrisikogruppe und bei etwa 50 % für die Hochrisikogruppe (< 100 Neutrophile/µl, > 10 d).
Prophylaktische Antibiotikatherapie bei afebriler Neutropenie
VorteileSenkt Neutropenieprophylaktische Antibiotikatherapienachweislich die Rate febriler Episoden und manifester Infektionen, in neuen Untersuchungen auch Senkung der Mortalitätsrate bei Antibiotikaprophylaxe im 1. CHT-Zyklus.
NachteileToxizität der Breitspektrumantibiotika, Entwicklung antibiotikaresistenter Bakterien.
IndikationenDer Einsatz einer Antibiotikaprophylaxe wird wegen der Gefahr der Resistenzentwicklung bislang nicht routinemäßig empfohlen. Ausnahme ist die Gabe von Trimethoprim-Sulfamethoxazol zur Prävention der Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie. Es liegen inzwischen jedoch mehrere Studien zur antibiotischen Prophylaxe mit Fluorchinolonen vor, die gerade im 1. Chemotherapiezyklus auch bei soliden Tumoren deutliche Vorteile zugunsten der Prophylaxe sehen. In einer Bewertung des prophylaktischen Einsatzes von Fluorchinolonen weisen Leibovici et al. (2006) darauf hin, dass auch bei soliden Tumoren nicht nur die Rate febriler Episoden gesenkt werden kann (25 Pat. müssen behandelt werden, um eine febrile Episode zu verhindern), sondern auch Todesfälle durch eine prophylaktische Antibiotikagabe während des 1. Chemotherapiezyklus verhindert werden können (82–132 Pat. müssen behandelt werden, um einen Todesfall zu verhindern).
Die DGHO empfiehlt eine Antibiotikaprophylaxe bei zu erwartender Neutropenie < 500 Zellen/µl von ≥ 10 Tagen sowie bei ernsthaften Infektionen bei vorausgegangenen Therapiezyklen. In der gynäkologischen Onkologie ist eine entsprechend ausgeprägte und prolongierte Neutropenie am ehesten bei dosisdichten Chemotherapieregimen zu erwarten.
TherapieplanungDie Therapie sollte mit Beginn der neutropenen Phase begonnen werden. Beendigung bei Leukozytenanstieg (Tab. 9.24). Prinzipiell gilt so kurz wie möglich prophylaktisch zu therapieren.

Bei Neutropenie sollten Hygienemaßnahmen intensiviert (häufiges gründliches Händewaschen, Mundspülungen, Küchenhygiene) sowie Infektionsträger und Menschenansammlungen gemieden werden.

Antibiotikatherapie bei febriler Neutropenie
Bestimmte Zytostatika, wie NeutropenieAntibiotikatherapieAlkylanzien, Topotecan und Gemcitabin, gehen mit einer kumulativen Myelotoxizität im Sinne einer zunehmenden Neutro- und Thrombozytopenie einher. Hämatotoxizitäten Grad III und IV können Anlass zur Gabe von Wachstumsfaktoren, zur Dosisreduktion oder zur Intervallverlängerung zwischen den Zyklen sein.
Initialtherapie und weiteres Vorgehen bei febriler NeutropenieKurzfristige Einleitung einer empirischen Therapie, um die Ausweitung der Infektion in eine Sepsis zu verhindern:
  • Niedrigrisiko: Granulozyten 100–500/µl, erwartete Neutropeniedauer ≤ 7 d.

    • Bei guter Compliance kann primär eine orale Kombinationstherapie mit einem Breitspektrumpenicillin (z. B. Amoxicillin/ClavulansäureAmoxicillin/ClavulansäureNeutropenie, febrile 2 × 875 mg/125 mg/d) und einem Fluorchinolon (CiprofloxacinNeutropenie, febrileCiprofloxacin 2 × 500 mg/d; LevofloxacinNeutropenie, febrileLevofloxacin 1 × 500 mg/d) erwogen werden.

    • Falls eine orale Therapie nicht möglich/nicht geeignet sein sollte: intravenöse Therapie wie bei Hochrisiko.

  • Hochrisiko: Granulozyten < 100/µl und erwartete Neutropeniedauer > 7 d oder weitere Risikofaktoren (z. B. Pat. > 65 J. oder weitere Komorbiditäten oder ausgeprägte klinische Symptomatik).

    • Monotherapie: Piperacillin, bei Neutropenie, febrilerTazobactam, bei Neutropenie, febrilerPiperacillin + Tazobactam 3 × 4,5 g/d oder Ceftazidim, bei Neutropenie, febrilerCeftazidim 2–3 × 2 g/d oder Cefepim, bei Neutropenie, febrilerCefepim 2 × 2 g/d oder Imipenem, bei Neutropenie, febrilerImipenem + Cilastatin, bei Neutropenie, febrilerCilastatin 4 × 500 mg/d oder Meropenem 3 × 1 g/d.

    • Kombinationstherapie (ggf. bei komplizierten Fällen): plus Aminoglykosid (z. B. Netilmicin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin)

    • Eine zusätzliche Gabe von Granulopoese-stimulierenden Faktoren kann erwogen werden (verschiedene randomisierte Studien konnten eine Verkürzung der Neutropenie, der Fieberdauer und des Krankenhausaufenthaltes zeigen, jedoch keinen Überlebensvorteil).

  • Bei Niedrigrisiko und initial intravenöser Therapie ist ggf. eine schnelle Umstellung auf eine orale Therapie möglich.

  • Entsprechende Therapierweiterung, sobald spezifische Infektionen oder Erreger nachgewiesen werden (Tab. 9.25).

  • Bei Lungeninfiltraten primär antimykotische Therapie parallel zur Antibiotikatherapie (internistisches Konsil).

  • Bei V. a. Endokarditis transösophageales Herzecho.

  • Fortsetzen der Antibiotikatherapie bei klinischem Ansprechen, bis:

    • 7 d Fieberfreiheit bei persistierender Neutropenie oder:

    • 2 d Fieberfreiheit bei Granulozyten > 1.000/µl.

Die Gabe von Vancomycin sollte bei der empirischen Initialtherapie wegen der Gefahr der Resistenzentwicklung vermieden werden.

Modifikationen bei ausbleibendem ErregernachweisBei ausbleibender Entfieberung bzw. klinischer Verschlechterung ohne Erregernachweis nach 72 h:
  • Initial orale Therapie: Umstellung auf Breitspektrum-i. v.-Therapie

  • Initial intravenöse Therapie:

    • Bei bisheriger Monotherapie zusätzlich Aminoglykosid, wie Netilmycin 5–7,5 mg/kg KG/d oder Gentamicin 3–5 mg/kg KG/d oder zusätzlich ein Glykopeptid, wie Vancomycin 500 mg alle 6 h oder 1 g alle 12 h

    • Nach Piperacillin + Tazobactam dann Carbapenem

    • Bei Hochrisikosituation bereits bei erster Modifikation Antimykotika kombinieren

    • Bei Standardsituation und Fieberpersistenz nach etwa 6 Tagen Antimykotikum erwägen

Therapie mit Granulopoese-stimulierenden Faktoren
WirkmechanismusGranulopoese-stimulierende Faktoren (G-CSF) Granulopoese-stimulierende Faktoren, bei Neutropenie, febrilerNeutropenieGranulopoese-stimulierende Faktorenstimulieren über spezifische Membranrezeptoren die Proliferation granulopoetischer Vorläuferzellen und verkürzen ihre Reifungszeit von fünf bis sechs Tagen auf einen Tag. Dies führt zu einem deutlichen Anstieg der neutrophilen Granulozyten im peripheren Blut. Zudem werden reife neutrophile Granulozyten funktionell aktiviert und ihre Auswanderung aus der Blutbahn wird verzögert.
Indikationen
  • Primäre Infektionsprophylaxe: bei Risiko für eine febrile Neutropenie > 20 % prophylaktischer Einsatz von G-CSF empfohlen. Bei dosisdichten Therapien (Studienteilnahme empfohlen!) G-CSF zur Ermöglichung des Therapieregimes erforderlich. Falls das Chemotherapieregime an sich zwar ein geringeres Risiko birgt, die klinischen Voraussetzungen der Pat. dieses jedoch deutlich erhöhen (Tab. 9.24), sollte ebenfalls eine primäre Infektionsprophylaxe erfolgen.

  • Sekundäre Infektionsprophylaxe: Einsatz von G-CSF nach einer neutropenen Komplikation (febrile Neutropenie, dosislimitierende Neutropenie) in einem vorangegangenen Chemotherapiezyklus. Diese wird empfohlen, wenn die Erhaltung der Dosisintensität der Chemotherapie für den Behandlungseffekt als entscheidend eingestuft wird.

  • Therapie der Neutropenie: G-CSF-Gabe nur bei hohem Risiko für infektionsassoziierte Komplikationen. In einer Metaanalyse ließ sich dadurch zwar nur eine grenzwertig signifikante Verbesserung der Mortalität nachweisen, doch konnte die Zeit bis zur Normalisierung der Neutrophilenzahl und die Dauer der Hospitalisierung deutlich verkürzt werden. Dies umfasst v. a. Patientinnen mit:

    • Lang anhaltender und ausgeprägter Neutropenie (< 100/µl ≥ 10 d)

    • > 65 Jahre

    • Progredienter Grunderkr.

    • Pneumonie

    • Sepsis (Hypotonie, Multiorganbeteiligung)

    • Invasiven Pilzinfektionen

    • Bereits bestehender Hospitalisierung bei Auftreten des Fiebers

Medikamente und Dosierung
  • Beginn 1–3 Tage nach Chemotherapie bis Neutrophile > 1.000 Zellen/µl nach Nadir:

    • Filgrastim (Neupogen®): s. c. Filgrastim, DosierungGabe von 5 µg/kg KG/d; Neupogen® 48 bei > 60 kg; Neupogen® 30 bei < 60 kg.

    • Lenograstim (Lenograstim, DosierungGranocyte®): s. c. Gabe von 5 µg/kg KG/d; Granocyte® 34 bei Erwachsenen (KOF > 0,7 m2)

  • PegfilgrastimPegfilgrastim, Dosierung (Neulasta®), LipegfilgastrimLipegfilgastrim, Dosierung (Lonquex®): s. c. Einmalgabe von 6 mg pro Chemotherapiezyklus etwa 24 h nach Zytostatikagabe, keine weitere G-CSF-Gabe auch bei längerer Neutropeniedauer

Als häufige NW sind Knochen- und Gliederschmerzen, sowie Hautausschläge und Kopfschmerzen beschrieben.

Tumorbedingte Anämie

Ätiologie
  • Iatrogen Anämie, tumorbedingtedurch Chemo- oder Strahlentherapie

  • Multifaktoriell durch die Karzinomerkr. selbst

EinteilungAnhand des Hämoglobinwertes erfolgt die Einteilung in unterschiedliche Schweregrade:
  • Leicht: Hb 10–11 g/dl

  • Mäßig: Hb 8–10 g/dl

  • Schwer: Hb < 8 g/dl

SymptomatikWesentlich bei der Entscheidung für eine Therapie ist die Ausprägung der Symptomatik. Neben kardialen Symptomen wie Tachykardie, Belastungsdyspnoe, Ödemen, Schwindel stehen hier ggf. Fatigue-Beschwerden im Vordergrund.
Diagnostik
  • Basisdiagnostik: Hb-Wert, Ferritin (Tab. 9.26).

  • Weitere differenzialdiagnostisch hilfreiche Laborwerte: mittleres Erythrozytenvolumen (MCV), mittlerer Hämoglobingehalt (MCH), absolute Retikulozytenzahl. Anhand der Retikulozytenzahl lässt sich die Erythrozytenproduktion abschätzen. Sie ist v. a. bei hämolytischer Anämie und Knochenmarksinfiltration erhöht. Bei erniedrigter Retikulozytenzahl muss ein Mangel an Eisen, Vit. B12 und Folsäure ausgeschlossen werden.

Wesentlich ist die Abgrenzung zu der häufigsten Anämieform, der Eisenmangelanämie.

TherapieDie Indikation zur Therapie besteht bei Anämiesymptomatik und erst in zweiter Linie bei verminderten Hb-Werten unter Chemo- oder Strahlentherapie. Die Therapie erfolgt mit rezidivierenden Bluttransfusionen und/oder Erythropoese- stimulierenden Faktoren. Nachteile der rezidivierenden Bluttransfusionen sind das Infektionsrisiko, die Ausbildung hämolytischer Antikörper und schwankende Hb-Werte bei i. d. R. deutlicher Symptomatik. Die EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) empfiehlt folgenden Algorithmus zur Behandlung einer Anämie unter Chemotherapie (Tab. 9.27).
Erythropoese-stimulierende Faktoren
  • Medikamente und Dosierung: Alle Präparate werden subkutan appliziert.

    • ErythropoetinErythropoetin, Dosierung α 1 × 40.000 IE/Wo. (Erypo®), Erythropoetin β 1 × 30.000 IE/Wo. (Neorecormon®).

    • DarbepoetinDarbepoetin, Dosierung 1 × 300 µg jede 2. Wo. (Aranesp®), Darbepoetin 1 × 500 µg jede 3. Wo. (Aranesp®).

  • Vorgehen:

    • Bei fehlendem Ansprechen nach 4–6 Wo. kann eine Dosissteigerung erfolgen. Es ist dann eine Verbesserung der Ansprechrate um 10–15 % zu erwarten.

    • Bei einem Hb-Anstieg von > 1 g/dl in 2 Wo. wird eine Dosisreduktion um 25 % empfohlen.

    • Sobald der Hb-Wert auf über 12 g/dl angestiegen ist, sollte eine individualisierte niedrigst wirksame Erhaltungsdosis gesucht werden. In der Praxis ist hier eine Dosisreduktion um zunächst 25 % nach einer Therapiepause bis Hb < 12 g/dl anzuraten.

  • Risiken und NW: 1,55-fach erhöhtes Thromboserisiko, 1,25-fach erhöhtes Hypertonierisiko. Aktuelle Studien legen zudem ein erhöhtes Risiko für eine Progredienz der Tumorerkrankung sowie eine erhöhte Mortalität in der metastasierten Situation unter Erythropoese-stimulierenden Faktoren nahe. Daher sollte eine entsprechende Therapie nur nach differenzierter Risiko-Nutzen-Abwägung indiziert werden.

Schleimhauttoxizität

ÄtiologieMit Entzündungsrektionen Mukositis, zytostatikainduzierteChemotherapieSchleimhauttoxizitätder Schleimhaut im Bereich von Mund, Rachen und weiteren Abschnitten des Verdauungstraktes ist vor allem bei 5-FU, Anthrazyklinen, MethotrexatMethotrexatSchleimhauttoxizitätEtoposidSchleimhauttoxizität und Etoposid infolge einer direkten Mukosaschädigung zu rechnen. Ausschlaggebend für das Risiko und die Ausprägung einer Mukositis sind Dauer der Exposition sowie die Maximalkonzentration der Zytostatika. Zudem steigt die Mukositisrate abhängig von Dauer und Ausprägung der Neutropenie und ist somit bei dosisintensiven Chemotherapien vermehrt zu erwarten.
Neben therapiebezogenen Faktoren müssen auch vorbestehende dentale oder parodontale Erkr. sowie mangelnde Mundhygiene als Risikofaktoren für eine Stomatitis berücksichtigt werden. Bei Mammakarzinompat. mit den üblichen Anthrazyklin-/Cyclophosphamid-Kombinationen oder auch einer Therapie mit mTOR-Inhibitoren (z. B. Everolimus) muss in ca. 10 % mit einer Mukositis Grad 3 oder 4 gerechnet werden.
KlinikSoweit vor Chemotherapiebeginn keine Beschwerden bestehen, ist 5–7 Tage nach Chemotherapie mit Symptomen zu rechnen. Die Abheilung erfolgt i. d. R. nach 1–2 Wo.
EinteilungZur Klassifikation der Mukositis existieren unterschiedliche Schemata (Tab. 9.28). Diese berücksichtigen zum einen klinisch sichtbare Befunde wie Rötung, Schwellung, Bläschen, Ulzerationen, Beläge und Nekrosen sowie deren Ausdehnung, zum anderen die Auswirkungen der Mukositis für die Pat. im Sinne von Geschmacksveränderungen, Einschränkungen bei der Nahrungsaufnahme, Schluckbeschwerden und Schmerzen.
Ulzerationen können sekundär infiziert werden (Pilze, Viren, Bakterien) und so als Eintrittspforten für Keime dienen. Dies ist insbesondere bei neutropenen Patientinnen zu berücksichtigen.
Prophylaxe
Basismundpflege
  • Vor Therapiebeginn Mukositis, zytostatikainduzierteProphylaxePflegeberatung und falls erforderlich Zahnsanierung.

  • Gründliche Mundhygiene mit regelmäßig zu wechselnder weicher Zahnbürste und mehrmals täglichen Mundspülungen.

  • Alkohol, Nikotin, scharf gewürzte, saure oder salzige Speisen sollen gemieden werden.

  • Spülungen z. B. mit Salviathymol-Lösung, Salbeitee, Macrogol (Glandomed®).

Mukositisprophylaxe: Zum Einsatz kommen oral dekontaminierende und antiphlogistische Präparate sowie Maßnahmen zur lokalen Vasokonstriktion.
  • Vor 5-FU-Bolustherapie 30-minütige orale Kryotherapie (Eiswürfel/eisgekühltes Wasser).

  • Antimikrobielle Lösungen wie Chlorhexidin haben keinen Vorteil gegenüber sonstigen Spülungen. Auch Aciclovir oder Pentoxiphyllin sollten nicht routinemäßig in der Prophylaxe eingesetzt werden.

  • In einzelnen kleineren Kollektiven wurden mit Erfolg u. a. Pilocarpin und Traumeel S in der Prophylaxe sowie a-Karotin und Vitamin E zur Beschleunigung der Abheilung von Mukositiden eingesetzt. Ausreichende Daten für eine generelle Empfehlung liegen jedoch nicht vor.

Gastritisprophylaxe: Gabe von Ranitidin oder Omeprazol zur Prophylaxe epigastrischer Schmerzen unter CMF-Therapie sowie bei vorbestehenden gastritischen Beschwerden, Sodbrennen oder Auftreten dieser Symptome unter Chemotherapie.
Prophylaxe der radiogenen Enteritis: Sulfasalazin 2 × 500 mg p. o. minimiert Enteritis, radiogenedie Inzidenz und die Schwere der radiogenen Enteritis. Unter Sucralfat, 5-ASA, Mesalazin, Olsalazin konnte keine prophylaktische Wirkung gegen die radiogene Enteritis nachgewiesen werden.
Therapie der radiogenen ProktitisBei Proktitis, radiogenerektalen Blutungen bei chronisch radiogener Proktitis können Sucralfat-Klysmen empfohlen werden. Weitergehende Therapie bei manifesten Symptomen:
  • Betupfen von Ulzera mit Betaisadona®- oder Stomatitislösung.

  • Lokale Schmerztherapie mit visköser Lidocainlösung (insbesondere vor dem Essen). Bei Bedarf auch systemische Schmerztherapie mit Morphinpräparaten.

  • Bei sekundären Pilzinfektionen Mundspülungen mit Amphotericin B.

  • Bei HPV-induzierten Ulzera systemische Gabe von Aciclovir.

  • Bei nekrotisierender Stomatitis Breitbandantibiotika mit Wirkung auch gegen Anaerobier.

  • Bei ausgeprägter Mukositis und gleichzeitig bestehender Neutropenie Einsatz von G-CSF oder GM-CSF insbesondere auch in den Folgezyklen.

Diarrhö

DefinitionGehäufte Diarrhö, chemotherapieinduzierteStuhlentleerung, verminderte Stuhlkonsistenz.
SchweregradeTab. 9.29
PathogeneseEntzündliche Veränderungen der Darmschleimhaut mit gestörter Flüssigkeitsreabsorption. Cave: Ausschluss einer Infektion mit Clostridium difficile.
Therapie
  • Symptomatische Therapie, sofern infektiöse Genese v. a. mit Clostridien unwahrscheinlich oder ausgeschlossen ist (Tab. 9.30).

  • Abhängig von Allgemeinzustand und Fähigkeit zur oralen Flüssigkeitsaufnahme muss bei persistierenden Beschwerden eine stationäre Betreuung erfolgen.

Hämorrhagische Zystitis

DefinitionEine NW von Cyclophosphamid Zystitis, hämorrhagischeund Ifosfamid ist die hämorrhagische Zystitis. Hier können Mikro- und Makrohämaturien bis hin zur Blasentamponade auftreten.
ProphylaxeBei den entsprechenden Chemotherapeutika sollten eine großzügige Flüssigkeitszufuhr während der Therapie sowie die Applikation von Uromitexan erfolgen. Dosierung von Uromitexan:
  • 20 % der Zytostatikadosis in Gramm i. v. als Vorlauf, nach 4 und 8 h oder

  • 20 % der Zytostatikadosis in Gramm i. v. als Vorlauf und 40 % in Gramm p. o. nach 2 und 6 h.

Ob die Applikation von Uromitexan bei den üblich dosierten CMF- oder EC-Schemata zur Therapie des Mammakarzinoms nötig ist, ist fraglich (Hensley et al. 2009). Sie wird aktuell jedoch weiterhin praktiziert.
TherapieSollte es trotz prophylaktischer Maßnahmen zu Blasenblutungen kommen: Therapieabbruch, reichlich Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Urins als erste therapeutische Maßnahmen. Bei starken Blutungen sollte zügig ein Urologe hinzugezogen werden.

Hauttoxizität

Unspezifische Hautveränderungen
ÄtiologieVerschiedene ChemotherapieHauttoxizitätZytostatika, z. B. DocetaxelDocetaxelHauttoxizität. Besonders bei anthrazyklin- und taxanhaltigen Therapien kommt es regelmäßig zur kompletten Alopezie.
Klinikz. B. Hautverfärbungen, Exantheme, Urtikaria, Fotosensibilität, Nagelveränderungen, Follikulitiden und Pruritus. Sie sind selten bedrohlich, für die Pat. allerdings belastend.
TherapieSymptomatische Behandlung. Im Zweifelsfall dermatologische Vorstellung.
  • Oberflächliche Phlebitiden nach Zytostatika-Infusionen: lokale Therapie z. B. mit Diclofenac-Gel oder Heparin-Creme.

  • Alopezie: Obwohl diese medizinisch unbedenklich und fast immer reversibel ist, ist der Haarverlust eine der für die Pat. am stärksten belastenden NW. Deshalb sollte sie schon zu Beginn des 1. Therapiezyklus mit einer geeigneten Perücke versorgt sein. Hilfsmittel wie Kühlhauben haben sich nicht bewährt.

Hand-Fuß-Syndrom
DefinitionEs handelt sich um eine Hand-Fuss-SyndromHautveränderung mit Rötung, Hautschuppung und Blasenbildung, die dosisabhängig zunimmt. Die Hautveränderungen heilen nach Unterbrechung der Chemotherapie in der Regel vollständig ab.
ÄtiologieDie palmoplantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom) tritt hauptsächlich bei CapecitabinCapecitabinHand-Fuß-Snydrom und pegyliertem DoxorubincinDoxorubicinHand-Fuß-Snydrom seltener und in etwas differentem Erscheinungsbild auch bei DocetaxelDocetaxelHand-Fuß-Syndrom auf.
PathogeneseDiese Art der Hauttoxizität tritt typischerweise auf, wenn es zu einer verlängerten Substanzexposition kommt, sei es durch kontinuierliche orale Zufuhr, Dauerinfusion über mehrere Tage oder liposomale Zubereitung mit dadurch langer Zirkulationszeit. Die Hautreaktionen könnten durch Verletzungen kleinster Gefäße mit nachfolgender Gewebeschädigung durch lokalen Austritt des Zytostatikums unter mechanischer Beanspruchung erfolgen.
EpidemiologieDie in der Fachinformation empfohlene Anfangsdosierung von Capecitabin bei Monotherapie beträgt 2 × 1.250 mg/m2/d für 14 Tage alle 3 Wochen. Ein Hand-Fuß-Syndrom trat bei dieser Dosierung bei 20–60 % der Pat. auf, als Grad-III/IV-Toxizität bei 8–24 %. Prädiktoren, die das Auftreten dieser Komplikation voraussagen könnten, sind nicht bekannt.
KlinikTab. 9.31
Prophylaxe
  • Intensive Hautpflege v. a. Hände und Füße mit Lanolin- oder harnstoffhaltigen Salben

  • Vermeiden von Kontakt mit heißem Wasser (Bäder, Geschirrspülen, Waschen)

  • Vermeiden enger Kleidung (enge Schuhe, Gurte, BHs, enge Hosen/Slips)

  • Vermeiden übermäßiger Aktivität mit Händen und Füßen (Joggen, Handarbeit)

  • Vermeiden von intensivem Waschen und Reiben der Haut

  • Beim ersten Anzeichen von Rötung: kühlende Maßnahmen (Cold packs, kühlende Bäder)

Therapie

Wesentlich ist, bereits auf die Frühsymptome der Hauttoxizität zu reagieren.

  • Intensivierung der zur Prophylaxe empfohlenen Maßnahmen.

  • Aussetzen der Therapie mit Dosisreduktion nach Abklingen der Toxizität (Tab. 9.32). Eine begründet erfolgte Dosisreduktion sollte beibehalten werden. Retrospektive Auswertungen innerhalb und außerhalb von Therapiestudien zeigten, dass eine Dosisanpassung von Capecitabin auf 2.000 mg/m2/d primär (nach aggressiven Vortherapien und bei älteren Patientinnen) oder sekundär (nach Therapieunterbrechung wegen Toxizität) ohne Verlust der Effektivität möglich war und dass so eine deutliche Verbesserung des Toxizitätsprofils erreicht werden konnte.

  • Bei juckender Hautrötung und schmerzhafter Blasenbildung steht nach differenzialdiagnostischem Ausschluss spezifischer Infektionen die topische, selten auch eine kurzfristige systemische Gabe von Prednison 150 mg/d für 3 Tage neben kühlenden Maßnahmen im Vordergrund. Auch hier sollte in den Folgezyklen eine Dosisreduktion erfolgen.

Paravasat
DefinitionGewebeschädigung ChemotherapieParavasatdurch akzidentielle paravasäre Zytostatika-Applikation.
KlinikDas Ausmaß ist abhängig von Substanzklasse und -menge. Es können Veränderungen von Hautreizungen bis hin zu Ulzerationen unterschiedlichen Ausmaßes auftreten (Tab. 9.33).
Prophylaxe
  • Gewährleistung eines sicheren i. v. Zugangs und regelmäßige Kontrolle während der Infusion.

  • Die Pat. muss auf das Paravasatrisiko hingewiesen und aufgefordert werden, Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung und andere Auffälligkeiten sofort zu melden.

  • Bei Kombinationschemotherapien toxischste Substanz stets zuerst infundieren, sofern diese Applikationsreihenfolge den Therapieerfolg nicht beeinträchtigt.

  • Bei peripherer Applikation von VinorelbinVinorelbinApplikation auf Applikationszeit < 10 Min. achten, da sonst häufig schmerzhafte Phlebitiden. Alternativ Anlage eines Portsystems.

  • Anlage eines vollständig implantierbaren Portsystems, wenn der Bedarf einer zytostatischen oder anderen Infusionstherapie auf längere Sicht abzusehen ist oder die peripheren Venenverhältnisse für wiederholte Infusionen ungeeignet sind. Meist subklavikulär gelegener venöser Katheter und an Muskelfaszien fixiertes Reservoir. Letzteres ist mit speziellen Kanülen durch eine Silikon- oder Gummimembran nach Palpation transkutan zu punktieren. Portsysteme werden unter sterilen Bedingungen in Lokalanästhesie oder Kurznarkose gelegt.

TherapieAllgemeines Vorgehen:
  • Injektion/Infusion abbrechen, Kanüle belassen

  • So viel Paravasat wie möglich durch die liegende Kanüle aspirieren

  • Bei ausgedehntem Paravasat Flüssigkeit von allen Seiten aspirieren

  • Kreislaufsituation der Pat. überprüfen

  • Paravasat und eingeleitete Therapiemaßnahmen exakt dokumentieren

  • Evtl. frühzeitig einen Chirurgen/Dermatologen hinzuziehen

  • Weitere Therapiemaßnahmen Tab. 9.34

  • Paravasatstelle beobachten (Pat. wieder einbestellen)

Anthrazyklinparavasate

Die AnthrazyklineParavasatBehandlung mit Dexrazoxan hat ihre Wirkung in zwei prospektiven multizentrischen klinischen Studien bewiesen. DexrazoxanDexrazoxan verhindert die Progression der Anthrazyklin-Extravasation, die sonst zu Geschwürbildung und Nekrose führen und chirurgische Eingriffe erforderlich machen kann.

  • Dexrazoxan wird über 1–2 h als i. v. Infusion in eine Vene einer anderen Extremität/Fläche als der von der Extravasation betroffenen Extremität gegeben.

  • Die erste Infusion so bald wie möglich und innerhalb der ersten 6 h nach dem Vorfall einleiten.

  • Empfohlene Dosis 1.000 mg/m2 KOF an den Tagen 1 und 2 sowie 500 mg/m2 KOF am Tag 3.

Allergische Reaktionen

EpidemiologieAllergische Reaktionen (Chemotherapieallergische ReaktionenHautveränderungen, Hypotonie, Dyspnoe) unter zytostatischer Therapie treten bei ca. 5 % aller Patientinnen auf, sind jedoch selten ein Grund zum Therapieabbruch.
PaclitaxelPaclitaxelallergische Reaktionen ist aufgrund der enthaltenen Lösungsvermittler (Cremophore) bei Applikation ohne Prämedikation mit einer hohen Inzidenz anaphylaktoider Reaktionen vergesellschaftet. Diese treten meist während der ersten beiden Applikationen kurz nach Infusionsbeginn auf (allergische Reaktion vom Soforttyp) und sind am ehesten auf eine Histaminfreisetzung durch die Wirksubstanz selbst oder ihren Träger zurückzuführen.
ProphylaxeEine Prämedikation mit Dexamethason, Ranitidin 50 mg i. v. und Dimetinden 4 mg i. v. kann diese Reaktion (u. a. bei Paclitaxel in Kombination mit einer langsamen Infusion) in vielen Fällen verhindern.
Das seit 2008 zugelassene Nab-Paclitaxel kommt aufgrund der Formulierung als Lyophilisat mit Bindung an Albumin-Nanopartikel ohne Lösungsvermittler aus und verursacht daher kaum allergische Reaktionen. In der gynäkologischen Onkologie bezieht sich die Zulassung auf die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms. Bei Paclitaxel-Unverträglichkeit kann ggf. ein Off Label-use in anderen Indikationen erwogen werden.
TherapieBei einer allergischen Reaktion gelten die üblichen Therapiemaßnahmen:
  • Infusion abstellen

  • Intravenöse Volumensubstitution

  • Kontrolle der Vitalparameter

  • Ggf. Therapie mit Glukokortikoiden, Antihistaminika, Bronchodilatatoren, Vasokonstriktoren

  • Je nach Ausprägung der Reaktion kann die Zytostatika- oder Trastuzumab-Infusion nach einer 1-bis 2-stündigen Unterbrechung mit einer verdoppelten Infusionszeit wieder begonnen werden.

  • Nach einer ausgeprägten Überempfindlichkeitsreaktion ist die weitere Paclitaxel-Therapie unter strenger Überwachung und ausreichender supportiver Medikation prinzipiell zwar möglich, muss jedoch individuell indiziert werden.

  • Bei allergischer Reaktion nach mehrfacher Gabe eines Zytostatikums (z. B. Carboplatin) sollte von einer erneuten Exposition abgesehen werden.

Neurotoxizität

Unter ChemotherapieNeurotoxizitätChemotherapie können unterschiedlichste neurotoxische Komplikationen auftreten wie zerebelläre Symptome, Hirnnervenlähmungen, autonome Dysfunktionen und Enzephalopathien. Diese sind bis auf die periphere Neuropathie und die akute Enzephalopathie unter Ifosfamid selten.
Periphere Neuropathie
EinteilungDie Schädigung peripherer Neuropathie, periphereNerven mit daraus resultierenden funktionellen Störungen wird abhängig von der klinischen Symptomatik in eine sensorische und eine motorische Neuropathie (PN) unterteilt.
PathogeneseEine periphere Neuropathie wird durch morphologische oder funktionale Störungen peripherer Nerven (primär Axone und/oder Myelinscheiden betreffend) verursacht. Zytotoxische Substanzen, die Mikrotubuli-stabilisierend wirken, wie Taxane und Epothilone, verhindern den aktiven Transport von Proteinen und weiteren, für die Nervenfunktion wesentlichen Substanzen entlang der Axone.
Ätiologie
  • Mikrotubuli-stabilisierenden Neuropathie, peripherechemotherapiebedingteSubstanzen (MTSA) führen dosisabhängig bei bis zu 30 % der Patientinnen zu einer PNP Grad 3 oder 4. Nach Absetzen der Therapie gehen die Symptome allmählich zurück, teilweise erst nach Monaten. Ein vollständiges Verschwinden der Beschwerden kann jedoch nicht immer erwartet werden.

  • Unter PaclitaxelPaclitaxelNeuropathie, periphere werden PNP-Beschwerden häufiger beobachtet als unter DocetaxelNeuropathie, periphereDocetaxel. Die Symptomatik hängt von der eingesetzten Dosis pro Zyklus, dem gewählten Regime, der kumulativen Dosis und der Infusionsdauer sowie von Begleiterkrankungen ab, wie einer diabetischen oder ethanoltoxischen Neuropathie. Konkret wurden bei einer Dosierung von Paclitaxel mit 250 mg/m2 alle 3 Wo. bei 33 % der Pat. eine sensorische PNP Grad 3/4 beobachtet, bei 19 % der Pat. mit der Dosierung 210 mg/m2 und bei 7 % der Patientinnen mit der Dosierung 175 mg/m2. Für das wöchentliche Regime mit Paclitacel 80 mg/m2 im Vergleich zur dreiwöchentlichen Gabe mit 175 mg/m2 ist das Auftreten einer sensorischen PNP Grad 3/4 für 19 % gegenüber 12 % der Pat. beschrieben worden.

Klinik
  • Sensorische Neuropathie: Kribbelparästhesien, Taubheitsgefühl und Schmerzen in Händen und Füßen mit Ausbreitung von distal nach proximal (betreffen zuerst Zehen und Finger in socken- bzw. handschuhartiger Verteilung). Untere Extremität und v. a. Fußsohlen i. d. R. am stärksten betroffen. Feinmotorische Fähigkeiten können eingeschränkt sein (Knöpfe schließen).

  • Motorische Neuropathie: Muskelschwäche, die ebenfalls vornehmlich die untere Extremität betrifft. Seltener und meist leichtere Form.

Davon abzugrenzen sind 2–4 Tage nach Taxan-Infusion anfallsartig auftretende Muskel- und Knochenschmerzen an der unteren Extremität.

Diagnostik
  • Körperliche Untersuchung: Verlust des Vibrationsempfindens, oft einhergehend mit einem verminderten Temperaturempfinden. Muskeleigenreflexe schwächer oder verschwunden. Bei Grad 3/4 Neuropathie ist häufig auch der Lagesinn gestört.

  • Zur Beurteilung der Ausprägung der taxaninduzierten Neuropathie eignet sich neben den CTC-Kriterien (Tab. 9.35) ein taxanspezifischer FACT-Fragebogen, der besonders die Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die therapiespezifische Toxizität berücksichtigt.

Therapie
  • MTSA-induzierte neuropathische Schmerzen und Kribbelparästhesien: Duloxetin 30 mg/d, Gabapentin 2 × 400 mg/d oder 3 × 300 mg/d, Venlafaxin 37,5 mg/d, Amitriptylin 10–50 mg/d oder Pregabalin.

  • Vorliegende Studien erlauben eine moderate Empfehlung für den Einsatz von Duloxetin. Für die übrigen Substanzen ist die Datenlage insuffizient, der Einsatz kann jedoch erwogen werden.

ProphylaxeDa es bis heute keine Substanzen gibt, die außerhalb von Studien zur Prophylaxe der MTSA-induzierten Neuropathie empfohlen werden können, steht die Verhinderung der Ausprägung einer Grad-3/4-Neurotoxizität im Vordergrund. Dies erfordert die frühe Erkennung einer PNP (Grad 2), mit Aussetzen der MTSA-Therapie und Weiterführung mit reduzierter Dosis erst nach Rückgang der PNP auf eine Grad-1-Toxizität.

Fertilitätserhalt bei Mammakarzinom

BedeutungUngefähr 15 % der Mammakarzinome treten vor dem 45. Lj. auf. In Verbindung mit der häufig erst nach dem 35. Lj. abgeschlossenen Familienplanung sowie dem breiten Einsatz von zytotoxischen und endokrinen Therapien im Rahmen der Brustkrebstherapie sehen sich hier eine Reihe von Brustkrebspat. mit einer frühzeitigen Ovarialinsuffizienz und der daraus resultierenden Infertilität konfrontiert. Zu beachten ist auch, dass das Wissen um diese Problematik die Entscheidung im Hinblick auf die Therapie des Brustkrebses beeinflusst.
Die üblicherweise in der Brustkrebstherapie als Kombinationspartner eingesetzte alkylierende Substanz CyclophosphamidCyclophosphamidGonadotxoizität ist aufgrund ihrer Zellzyklus-unabhängigen Wirkung stark gonadotoxisch, da sie auch die ruhenden Primordialfollikel schädigt. Bei den meisten Untersuchungen wird die chemotherapieinduzierte Amenorrhö als Surrogatmarker für die Infertilität herangezogen. Vorübergehende Blutungsstörungen unter und nach Chemotherapie sind häufig, in Abhängigkeit vom Alter und den eingesetzten Substanzen darf jedoch bei Pat. < 40 J. in der Mehrzahl der Fälle mit einem Wiedereinsetzen der Mensesblutungen gerechnet werden (bei CMF in 60–70 %, nach FEC in 80 %). Dennoch muss auch dann von einer reduzierten ovariellen Reserve ausgegangen werden, wie Messungen der Inhibinspiegel in diesem Kollektiv gezeigt haben. Anthrazykline und Taxane sind gonadotoxisch.
Tamoxifen TamoxifenGonadotoxizitätführt nicht zu einem Verlust an Primordialfollikeln, jedoch ist seine Anwendung mit dem Verschieben einer Schwangerschaft um 5 J. verbunden.

  • Über das Risiko und die möglichen Folgen einer Ovarialinsuff. sollte jede Pat. informiert werden.

  • Frauen < 40 J. sollten bei bestehendem Kinderwunsch über die Optionen des Fertilitätserhaltes informiert werden.

  • Für die Dauer einer zytostatischen Therapie ist eine wirksame Antikonzeption (z. B. Intrauterinpessar, Kondome) erforderlich, da bei sämtlichen Chemotherapeutika teratogene und mutagene Eigenschaften zu vermuten sind. Eine sichere Antikonzeption sollte daher auch für mind. 6–12 Mon. nach Chemotherapie gewährleistet sein.

DiagnostikDie Diagnose einer Ovarialinsuff. wird bei zweimaliger Messung von FSH über 40 mIU/ml gestellt. Zur Beurteilung der Fertilität können FSH-Spiegel am 2. oder 3. Zyklustag herangezogen werden. Liegen diese oberhalb von 12–20 mIU/ml sind die Schwangerschaftsraten extrem niedrig.
Optionen des Fertilitätserhalts
GnRH-Analoga zur Ovarprotektion unter ChemotherapieZum Einsatz FertilitätserhaltChemotherapievon GnRH-Analoga zur Ovarprotektion unter Chemotherapie liegen Phase-II-Studien mit einem Wiedereinsetzen der Menstruation bei 83–96 % der Pat. nach Chemotherapie vor, bei jedoch aktuell noch kurzen Nachbeobachtungszeiträumen. Entsprechende Phase-III-Studien nehmen aktuell Patientinnen auf. Es wird hier ein GnRH-Analogon z. B. Goserelin 2 Wo. vor Beginn bis 4 Wo. nach Abschluss der Chemotherapie appliziert.
Aufgrund der geringen Datenlage und v. a. dem ausstehenden Nachweis einer verbesserten Schwangerschaftsrate wird vom routinemäßigen Einsatz dieser Therapie abgeraten. Insbesondere auch bei Patientinnen mit hormonsensitivem Mammakarzinom, das chemotherapiert werden soll, ist Zurückhaltung in Bezug auf eine parallel zur Chemotherapie laufende endokrine Therapie geboten, da ein negativer Einfluss auf die Effektivität einer Chemotherapie nicht sicher ausgeschlossen werden kann.
Assistierte Reproduktion
Die embryonale Kryokonservierung ist eine etablierte Methode. Ein fester Partner und etwa vier Wochen Zeit vor Beginn der Chemotherapie sind erforderliche Voraussetzungen. Die typische IVF beinhaltet eine Ovarstimulation mit Gonadotropinen nach Hypophysen-Downregulation. Da die hier auftretenden Estradiolspiegel 10- bis 15-fach höher sind als in einem natürlichen Zyklus, sollte dieses Vorgehen bei Pat. mit Brustkrebs vermieden werden. Als Alternative stehen Stimulationsprotokolle mit Tamoxifen oder dem Aromatasehemmer Letrozol teilweise auch in Kombination mit niedrig dosiertem FSH zur Verfügung. Kritisch muss auf bisher nicht vorhandene Langzeitergebnisse betreffend der Sicherheit für Mutter und Kind hingewiesen werden.
Die Kryokonservierung von Oozyten ist technisch schwieriger und bisher mit 3-bis 4-mal schlechteren Schwangerschaftsraten einhergehend als die embryonale Kryokonservierung – die Geburtenrate liegt bei ca. 2 % pro Oozyte. Eine Ovarstimulation ist dafür ebenfalls erforderlich. Somit sollte diese Option Patientinnen ohne festen Partner vorbehalten bleiben.
Bisher wird bei der Kryokonservierung von Ovarialgewebe die Primordialfollikel enthaltende Rinde in dünnen Schnitten kryokonserviert. Das Ovargewebe hierfür wird laparoskopisch gewonnen. Die Reimplantation erfolgt orthotop im kleinen Becken oder subkutan heterotop (Unterarm, suprasymphysär – leichter zugänglich). Für diese Methode sind bisher 5 Fallberichte in Deutschland mit Embryogewinnung bzw. Schwangerschaften nach Stimulation des wiederaufgetauten reimplantierten Ovarialgewebes beschrieben.

Das theoretische Risiko der Übertragung okkulter Metastasen im kryokonservierten Ovargewebe muss mit der Pat. besprochen werden, v. a. auch bei BRCA-1- und BRCA-2-Trägerinnen mit erhöhtem Ovarialkarzinomrisiko.

Klimakterische Beschwerden

Onkologische Therapien von gynäkologischen Karzinomen oder Brustkrebs führen zu oder verstärken für zahlreiche Pat. Symptome und Krankheitsbilder des Östrogenmangels. Im Vordergrund stehen die Knochendichteminderung, vasomotorische Beschwerden, depressive Verstimmungen und eine urogenitale Atrophie.
Im Allgemeinen ist bei dieser Symptomatik eine Östrogensubstitution für einen limitierten Zeitraum (1–5 Jahre) Therapie der Wahl. Sollte hierauf bei hormonabhängig wachsenden Tumoren v. a. bei Brustkrebspat. verzichtet werden, können im Folgenden aufgeführte Alternativen zu Einsatz kommen.
Prävention der KnochendichteminderungKalziumaufnahme von 1 g/d (wird zumeist mit Nahrung erreicht), Vit.-D-Substitution 800–1.000 IU/d, körperliche Aktivität, Muskelaufbau.
OsteoporosetherapieT-Score < –2,0, klinische Manifestationen:
  • Zusätzlich Bisphosphonate (z. B. Alendronat 1 × 70 mg/Wo., Risedronat 1 × 35 mg/Wo.), vermindern die vertebrale Frakturrate bei Osteoporosepat. um bis zu 50 %. Auch für die üblicherweise bei Knochenmetastasen eingesetzten Bisphosphonate Zoledronsäure und Ibandronat ist eine die Knochendichte erhöhende Wirkung beschrieben.

  • Der seit 2011 zugelassene IgG2-anti-RANKL-Antikörper Denosumab, vermindert im Rahmen der Osteoporosetherapie das Frakturrisiko in einer ähnlichen Größenordnung wie Zoledronsäure (Denosumab 60 mg s. c. alle 6 Mon.).

  • Weitere Medikamente, die bei entsprechender Indikation auch zur Prävention und Therapie der Osteoporose eingesetzt werden können, sind Tamoxifen und Raloxifen.

  • Eine deutliche Verminderung der Frakturrate konnte auch unter Calcitonintherapie (nasale oder subkutane Applikation) beobachtet werden.

Insbesondere bei Therapie mit Aromataseinhibitoren sollte auf eine jährliche Knochendichtemessung und je nach Befund auf eine Osteoporoseprophylaxe bzw. -therapie geachtet werden.

Vasomotorische BeschwerdenÜblicherweise werden klimakterische Beschwerden mit einer zeitlich begrenzten Östrogensubstitution behandelt. Gerade auch die vasomotorischen Symptome sprechen auf diese Therapie gut an. Bei östrogenabhängig wachsenden Tumoren – v. a. dem hormonsensitiven Mammakarzinom – sollte dieser therapeutische Weg gemieden werden. Hier stehen als Alternativen Venlafaxin (Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer), Clonidin, Gabapentin und Gestagene zur Verfügung:
  • Venlafaxin: bessert in einer Dosierung von 75 mg/d die vasomotorischen Beschwerden um etwa 60 % im Vergleich zu den Ausgangswerten. NW: Mundtrockenheit, Übelkeit und Verstopfung. Cave: Bei gleichzeitiger Tamoxifengabe sollten Paroxetin und Fluoxetin nicht eingesetzt werden, da hierdurch die Bildung eines aktiven wesentlichen Metaboliten von Tamoxifen supprimiert wird.

  • Clonidin: zentral wirksamer alpha-Agonist, kann bei Frauen mit vorbestehender Hypertonie als Medikament der 1. Wahl erwogen werden. Die Studienergebnisse reichen von fehlendem Effekt bis zu Symptomverbesserung um 80 % im Vergleich zu einem Placeboeffekt von 36 %. Oral wird Clonidin mit 0,1–0,4 mg/d dosiert. In einer Untersuchung war Clonidin auch bei Tamoxifen-induzierten Beschwerden wirksam. NW: Blutdrucksenkung, Mundtrockenheit, Schwindel und Verstopfung.

  • Gabapentin: Mehrere Untersuchungen belegen die Wirksamkeit bei vasomotorischen klimakterischen Beschwerden. Auch hier handelt es sich um eine Off Label-Anwendung. Dosierung für diese Indikation 900 mg/d. Behandlungsbeginn einschleichend. In einer Arbeit wurde unter einer abendlichen Dosierung von 300–600 mg/d die Reduktion der nächtlichen Hitzewallungen beschrieben.

  • Gestagen: bei Brustkrebspat. kontraindiziert, da die Rolle der Gestagene in Bezug auf eine Stimulation des Tumorzellwachstums aktuell unklar ist.

  • Pflanzliche Präparate: Bei der Bewertung der vorhandenen Studien muss beachtet werden, dass auch durch Placebo eine klinische Verbesserung der Symptome um ca. 30 % erreicht werden kann. Auch pflanzliche Präparate (Salvysat Bürger®, Remifemin®) können versucht werden, ein klarer Vorteil gegenüber Placebo ist jedoch nicht gesichert. Auch weitere pflanzliche Präparate wie Sojaprodukte, Isoflavone, Roter Klee und weitere haben bisher keinen Vorteil gegenüber Placebo zeigen können.

Urogenitale AtrophieDie lokale Applikation von Estriol (Oekolp®, Ortho-Gynest®, Ovestin®, o. Ä. als Vaginalcreme oder Ovula) in niedriger Dosierung erscheint auch bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs trotz geringer systemischer Östrogenspiegel unter dieser Therapie vertretbar. Eine Aufklärung der Pat. über den Off Label-use sollte erfolgen. Bei Dyspareunie können zusätzlich Gleitmittel eingesetzt werden.

Obstipation

DefinitionVerzögerung der Obstipation, chemotherapiebedingteMagen-Darm-Passage bis hin zum klinischen Bild eines Ileus.
ÄtiologieBei Karzinompat. in fortgeschrittenen Krankheitsstadien ist eine Obstipation meist multifaktoriell bedingt durch veränderte Nahrungs-/Flüssigkeitsaufnahme, Bewegungsmangel und iatrogene Faktoren (Opiate, Serotoninantagonisten, Anticholinergika, Vinorelbin, Taxane).
DiagnostikAusschluss eines mechanischen Ileus.
Prophylaxe/Therapie
  • Allgemeinte Maßnahmen: Mobilisierung, Erhöhung der Flüssigkeitsaufnahme.

  • Bei Erstverordnung eines Morphinpräparates sollten routinemäßig auch Medikamente gegen Übelkeit und Obstipation zumindest in den ersten Therapietagen eingenommen werden, danach Einnahme nach Bedarf möglich.

  • Prophylaxe: Laktulose, Movicol®, Natriumpicosulfat.

  • Therapie: Natriumpicosulfat, Bisacodyl, Klysmen, Darmrohr, Amidotrizoesäure, Erythromycin.

Kardiotoxizität

ÄtiologieAls kardiotoxisch ChemotherapieKardiotoxizitätgelten unter den Zytostatika vor allem die Anthrazykline. Hier ist eine von der kumulativen Dosis abhängige chronische irreversible Myokardschädigung häufig, die allerdings nur für einen Teil der Patientinnen klinisch manifest wird.
KlinikEs gibt unterschiedliche Manifestationen kardialer Toxizität unter Chemotherapien zu beachten. Auftreten können v. a. Herzrhythmusstörungen, eine chronische Kardiomyopathie, eine Perikarditis und koronare Spasmen (Tab. 9.36).
Risikofaktoren für eine Kardiomyopathie
  • Überschreiten der kumulativen Schwellendosis des jeweiligen Anthrazyklins (Tab. 9.37).

  • Kurze Applikationsdauer (Bolusgabe).

  • Hohe Dosisintensität (dosisdichte Therapie, hohe Einzelgabe).

  • Kardiale Vorerkrankungen, Hypertonie.

  • Kombination mit Trastuzumab oder dualer Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab.

  • Kombination mit Ifosfamid, Cyclophosphamid.

Die unter Trastuzumab/Pertuzumab v. a. nach einer Anthrazyklintherapie auftretende Kardiotoxizität darf i. d. R. als reversibel angesehen werden.

Prophylaxe
  • Vor anthrazyklinhaltiger Chemotherapie individuelle Risikoeinschätzung: gezielte Anamnese, kardiale Abklärung mittels EKG und Echokardiografie (Bestimmung der LVEF – linksventrikuläre Ejektionsfraktion) und Rö-Thorax erfolgen.

  • Kontraindikationen gegen eine anthrazyklinhaltige Therapie: Herzinsuffizienzen NYHA III und IV, Myokardinfarkt und KHK in der Anamnese. Eine Anthrazyklintherapie sowie eine Therapie mit Trastuzumab/Pertuzumab sollte i. d. R. nur bei einer LVEF > 50 % begonnen werden.

  • Bei Überschreiten der Schwellendosis des jeweiligen Anthrazyklins und bei klinischer Symptomatik engmaschige klinische (Belastungsdyspnoe, ansteigende Pulsfrequenz, Gewichtszunahme) und echokardiografische Überwachung. Laborchemisch können Troponin-I-Spiegel und BNP (B-typisches natriuretisches Peptid) zu Risikoeinschätzung und Klassifizierung einer Kardiomyopathie herangezogen werden.

  • Unter Trastuzumab-/Pertuzumabtherapie wird eine kardiologische Reevaluation in dreimonatigen Abständen empfohlen.

Prophylaxe der KardiomyopathieBei manifesten Risikofaktoren wöchentliche Applikationsschemata oder Einsatz von liposomalen Anthrazyklinen (Caelyx®, Myocet®). Wirksamkeitsdaten liegen hier primär für das metastasierte Mamma- und Ovarialkarzinom vor, weshalb ein Einsatz in der Adjuvanz ausgewählten Einzelfällen vorbehalten bleiben sollte. Dexrazoxan (Zinecard®, intrazellulärer Eisenchelatbildner, Reduktion der oxidierenden und Radikale bildenden Einflüsse von Eisen) ist seit 2007 in Deutschland zur Vorbeugung chronischer kumulativer Kardiotoxizität durch Verwendung von Doxorubicin oder Epirubicin bei Pat. mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Krebserkrankung nach vorheriger anthrazyklinhaltiger Behandlung zugelassen. Es handelt sich um einen intrazellulären Eisenchelatbildner, der durch Reduktion von oxidierenden und Radikale bildenden Prozessen die Kardiotoxizität einer Anthrazyklintherapie nachweislich deutlich senken kann. Auf der Negativseite stehen eine gewisse Erhöhung der Neutropenierate, eine fragliche Verminderung des Chemotherapieeffekts sowie eine fragliche Erhöhung des Zweitmalignomrisikos. Applikation:
  • 30 Min. vor Anthrazyklingabe

  • I. v. Infusion über 15 Min.

  • Dosis: 20-faches der Doxorubicin-Äquivalenzdosis und dem 10-Fachen der Epirubicin-Äquivalenzdosis

TherapieBei Auftreten einer Herzinsuff. muss eine Anthrazyklintherapie bzw. eine Therapie mit Trastuzumab/Pertuzumab beendet werden. Abhängig vom Ausprägungsgrad kommen Mono- oder Kombinationstherapien mit ACE-Hemmern und Diuretika zum Einsatz. Eine Trastuzumab-/Pertuzumab-Therapie kann bei adäquater Therapie, Erholung der kardialen Funktionsparameter und individueller Risikoabwägung ggf. fortgesetzt werden.
Zum Vorgehen bei asymptomatischem LVEF-Abfall unter Trastuzumab-/Pertuzumabtherapie gibt es konkrete Empfehlungen (Abb. 9.6).

Körperliche Aktivität und Ernährung bei Tumorpatientinnen

Die Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit onkologischer Patientinnen hat zahlreiche Ursachen: anatomische und funktionelle Veränderungen nach Operation und Strahlentherapie sowie Chemotherapiefolgen mit Anämie, Myopathie, Neuropathie, eingeschränkter LV-Funktion und Fatigue. Infolgedessen wird die gewohnte körperliche Aktivität reduziert, der sich daraus ergebende Muskelabbau führt zu weiterer Abnahme der Leistungsfähigkeit. Eng damit verbunden sind negative psychische und psychosoziale Auswirkungen.
Vorteile durch körperliche AktivitätZahlreiche Studien belegen körperliche und psychische Vorteile sportlicher Aktivität während und nach konservativer Krebstherapie. Dokumentierte sind:
  • Verbesserung von Herz-Kreislauf-Funktionen

  • Abnahme von Fettgewebe

  • Zunahme von Muskelmasse, Kraft und Ausdauer

  • Zunahme der Knochendichte

  • Verbesserung der Beweglichkeit

  • Positiv zu wertende Veränderungen im Fett- und Zuckerstoffwechsel

  • Minderung von Fatigue-Beschwerden

  • Verbessertes Körperselbstbild

  • Verbesserung der Stimmungslage und einer Steigerung der Lebensfreude

Es gibt Daten, dass das Brustkrebsrisiko bzw. Rezidivrisiko durch körperliche Aktivität beeinflussbar ist, v. a. bei hormonrezeptorpositiven Tumoren.
Ein erhöhter Körpermasseindex (Adipositas) und geringe körperliche Aktivität führen zu einem erhöhten Brustkrebsrisiko. Ursächlich werden hier unter anderem erhöhte Östrogenwerte und erhöhte Insulinwerte diskutiert. Auch nach der Diagnose Brustkrebs gibt es Hinweise dafür, dass Adipositas und erhöhte Insulinwerte mit einem erhöhten Rezidivrisiko und einem verminderten Überleben einhergehen. Wenn in Untersuchungen eine Verbesserung des Überlebens durch körperliche Aktivität festgestellt wird, so lässt das natürlich nicht unmittelbar auf eine verminderte Brustkrebsrezidivrate schließen. Auch andere Erkrankungen werden nachgewiesenermaßen durch körperliche Aktivität positiv beeinflusst, wie Herzerkrankungen, Schlaganfall, Bluthochdruck, Alterszucker, Osteoporose, Depression und Darmkrebs.

Studienlage

In einer zusammenfassenden Bewertung von 34 Studien wurde in 26 eine Assoziation von Adipositas und Rezidivrisiko oder Überleben nach Mammakarzinom festgestellt. Einige Untersuchungen sprechen dafür, dass bereits eine leichte bis mittelgradige körperliche Aktivität mit deutlichen Vorteilen verbunden sein kann. So führte z. B. bereits ein zügiges Gehen von zwei Stunden pro Woche zu einer Verminderung des Brustkrebsrisikos um etwa 20 % bei postmenopausalen Frauen (Tab. 9.38).

Körperliches TrainingDie Anforderungen bei Trainingsbeginn (kurze Übungseinheiten, Intervalltraining) und im Trainingsverlauf müssen von der individuellen Belastbarkeit abhängig gemacht werden. Dennoch ist der Rat zur körperlichen Aktivität evidenzbasiert und sollte gegenüber onkologischen Patientinnen integraler Bestandteil des Nachsorgegesprächs sein. Die unterschiedlichen Übungsmodalitäten mit dem jeweilig anzustrebenden Übungseinsatz sind in Tab. 9.39 zusammengestellt. Zusätzlich können Krankengymnastik, physikalische Maßnahmen und Trainingsbeginn unter professioneller Aufsicht nach ärztlicher Begutachtung (kardiologische, sportmedizinische Abklärung) eingesetzt werden.

Einschränkungen für körperliche Aktivität

  • Kontraindikationen: akute Erkr., fieberhafte Zustände, eine Thrombopenie < 20.000–50.000/µl, ausgeprägte Anämie, neu aufgetretene Schmerzen und der Tag der Chemotherapieapplikation

  • Begleiterkr., wie KHK, chron. Lungenerkr., PAVK, Diabetes mellitus und Arthrosen bedürfen einer besonderen Berücksichtigung.

Fatigue

Fatigue-Symptome Fatigue, krebsbedingtesind bei onkologischen Pat. häufig und treten nicht nur während oder unmittelbar nach zytostatischen Therapien oder bei fortgeschrittener Erkr. auf, sondern können die Lebensqualität betroffener Patienten auch nach adjuvanter Therapie über Jahre negativ beeinflussen.
KlinikFatigue ausschließlich mit Müdigkeit zu übersetzen trifft das umfassende Leid dieses Beschwerdebildes nicht. Hinter diesem unspezifischen Beschwerdebild aus verminderter Leistungsfähigkeit, Antriebslosigkeit, niedergeschlagener Stimmung, Muskelschwäche und Ähnlichem können sich unterschiedliche Mechanismen verbergen, die eine entsprechende Symptomatik auslösen oder verstärken.
Kausale TherapieDiagnostiziert und spezifisch therapiert werden sollten Mangelernährung, Flüssigkeitsdefizit, Anämie, Depression, Schmerzen, umschriebene neuromuskuläre Einschränkungen, pulmonale, kardiale Grunderkr.
Weiterführende TherapienÜber die kausale Therapie hinausgehende Therapieansätze sind kaum evaluiert und beruhen auf Einzelerfahrungen zu Symptomkontrolle und emotionaler Unterstützung. Auch Psychostimulanzien, wie Methylphenidat oder ein Glukokortikoid, können bei ausgeprägter Symptomatik erwogen werden. Sinnvoll sind:
  • Aufmerksamkeit erfordernde Tätigkeiten, Gedächtnis- und Konzentrationstraining

  • Körperliches Training unter Berücksichtigung der aktuellen Leistungsfähigkeit

  • Realistische Ziele setzen, vorhandene Leistungsfähigkeit nutzen

  • Erkennen, modifizieren und ggf. vermeiden von Fatigue-Auslösern wie spezifische körperliche, psychologische und soziale Belastungen, Aktivität zu individuell ungünstigen Tageszeiten

  • Konkrete Zeitplanung betreffend Tag, Woche, Monat …

  • Wechsel von Aktivitäts- und Ruhephasen

  • Wichtige Aktivitäten/Termine zu Zeiten geringster Fatigue planen

Palliative Versorgung

Ist eine Krebserkr. lebensbedrohlich und nicht mehr heilbar, stehen primär die Verbesserung oder der Erhalt der Lebensqualität sowie letztlich die optimale Begleitung des Sterbeprozesses im Vordergrund. Die Palliativmedizin umfasst alle dazu notwendigen interdisziplinären Angebote bzw. Maßnahmen im Rahmen palliativer ambulanter und stationärer Versorgung.
Konkret bedeutet dies beispielsweise die Linderung typischer Symptome wie Tumorschmerzen, Atemnot, gastrointestinaler Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Obstruktionen, Obstipation), die Wundpflege sowie Hilfestellung zur Bewältigung psychischer Aspekte der Krankheitssituation.
Auf einige spezifische Aspekte wurde bereits in den vorangehenden Kapiteln eingegangen. Umfassende Handlungsempfehlungen bietet die aktuelle S3-Leitlinie „Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung“, die unter der Federführung der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin erstellt wurde.

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