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B978-3-437-21131-7.00011-4

10.1016/B978-3-437-21131-7.00011-4

978-3-437-21131-7

Immunhistochemische primäre Marker (CK7 und CK20) sowie zusätzliche Marker und ihre Zuordnung zu den Malignomen laut NCCN

Tab. 11.1
Mögliche Primärtumore CK7 CK20 Weitere Marker
Ovarien (muzinös) + + MUC5-AC+, MUC-2-, CDX2+/–
Urothelzellkarzinom Uroplakin+, Thrombomodulin+, p63+, CK5/6(~1/2+)
Pankreas (Adenokarzinom) CEA+, CA19–9+, MUC5-AC+, MUC-2-, CDX2+/–, DPC4-
Gallengangskarzinom Seltener Subtyp CDX2+/–
Magen (Adenokarzinom) Subtyp CDX2+/–
Bei diesen Markern ausgeschlossene Tumoren:
Karzinoid, Keimzelltumor, Ösophagus (Plattenepithelkarzinom), Kopf-Hals (Plattenepithelkarzinom), hepatozelluläres Karzinom, Lunge (kleinzelliges – Plattenepithelkarzinom) Ovarien (nicht-muzinöses), Niere (Adenokarzinom)
Ovarien (nichtmuzinöses) + WT1+, ER/PR+, Mesothelin+, CEA-
Schilddrüse (alle 3 Typen) TFF-1+, Thyreoglobulin+, CEA-
Brust ER/PR+, GCDFP+, Mammoglobin+, CEA+
Lunge (Adenokarzinom) TFF-1+, NapsinA+, CK5/6-, p63-
Endometrioides Adenokarzinom Vimentin+, ER/PR+, CEA-
Mesotheliom Calretinin+, WT1+, CK5/6+, Thrombomodulin+, D2–40+, Mesothelin+, p63-, CEA-, MOC31-, Ber-EP4-, TTF-1-
Urothelzellkarzinom Subtyp
Pankreas (Adenokarzinom) CDX2+/–, DPC4-
Gallengangskarzinom CEA+, CK19+, MOC31+, CA19–9+, CDX2+/–, HepPar1-
Bei diesen Markern ausgeschlossene Tumoren:
Kolorektal (Adenokarzinom), Ovarien (muzinös), Dottersacktumor
Kolorektal (Adenokarzinom) + CDX2+, CEA+, MUC-2+, MUC5-AC-
Merkelzell-Karzinom Neuroendokrine Marker+ (Synaptophysin, ChromograninA, CD56)
Magen (Adenokarzinom) Subtyp CDX2+/–
Bei diesen Markern ausgeschlossene Tumoren:
Brust, Karzinoid Lunge, Gallengangskarzinom, Ösophagus (Plattenepithelkarzinom), Keimzelltumor, Lunge (alle Typen), hepatozelluläres Karzinom, Ovarien, Pankreas (Adenokarzinom), Niere (Adenokarzinom), Urothelzellkarzinom, endometrioides Endometriumkarzinom
Nebennierenkarzinom Inhibin+, Calretinin+, MelanA+, Vimentin+, CEA-
Dottersacktumor AFP+
Hepatozelluläres Karzinom HepPar1+, pCEA+, CD10+, MOC31-, CK19-
Niere (Adenokarzinom) Vimentin+, RCC-Marker+, CD10+, CEA-
Karzinoid GI-Trakt und Lunge Neuroendokrine Marker+
Lunge (kleinzellig und Plattenepithelkarzinom) Seltener Subtyp
Ösophagus (Plattenepithelkarzinom)
Kopf-Hals (Plattenepithelkarzinom)
Mesotheliom
Bei diesen Markern ausgeschlossene Tumoren:
Brust, Gallengangskarzinom, Lunge (Adenokarzinom), Ovarien, Pankreas (Adenokarzinom)

Wichtige tumorspezifische Marker

Tab. 11.2
Marker Tumor
TTF-1 (Thyreoid-Transcription Factor-1) Lungen-, Schilddrüsenkarzinom
Thyreoglobulin Schilddrüsenkarzinom
HepPar-1 Hepatozelluläres Karzinom
CDX2 Kolorektales Karzinom/duodenaler Tumor
Villin Gastrointestinaler Tumor
ER/PR Mamma-, Ovarial-, Endometriumkarzinom
GCDFP-15 Mammakarzinom
Mammaglobin Mammakarzinom
RCC Nierenkarzinom
Uroplakin III Urothelkarzinom
Inhibin Keimstrang-Stroma-Tumor, Nebennierenrindentumor
Melan-A Nebennierenrindentumor, Melanom
Calretinin Mesotheliom, Keimstrang-Stroma-Tumor, Nebennierenrindentumor
WT1 Ovarialkarzinom (seröses), Mesotheliom, Wilms-Tumor, desmoplastischer kleinzelliger Tumor
Mesothelin Mesotheliom
D2–40 Mesotheliom, lymphatische Endothelzellmarker
Chromogranin A Neuroendokriner Tumor
Synaptophysin Neuroendokriner Tumor
AFP Keimzelltumor
Beta-HCG Keimzelltumor
CA-125 Ovarialkarzinom
CA19–9 Pankreaskarzinom
HER2 Tumor in Brust/Magen

CUP-Syndrom

Grundlagen

MetastasenCUP-SyndromDas CUP-Syndrom (Cancer of unknown primary) zeichnet sich durch histologisch oder zytologisch gesicherte maligne Zellen aus, wenn nach erfolgter primärer Diagnostik keine Zuordnung zu einem Primärtumor erfolgen kann. Es fasst eine heterogene Gruppe metastatischer Tumoren zusammen.

Häufigkeiten und Arten

Bei etwa 3–5 % der malignen Erkrankungen handelt es sich um ein CUP-Syndrom. Die Inzidenz beträgt in Europa ca. 6/100 000 Einwohner pro Jahr. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren.
Bei etwa 25 % der Patientinnen mit klinischem CUP-Syndrom lässt sich auch post mortem kein Primärtumor nachweisen.
Ätiologie und Pathogenese sind weitgehend unbekannt. Wahrscheinlich gibt es unterschiedliche Mechanismen und Ursachen. Zu diesen gehören z. B.:
  • Sehr kleiner Primärtumor

  • Spontane Regression des Primärtumors

  • Primärtumor und Metastasen sind teilweise nicht unterscheidbar (z. B. Lebertumoren)

  • Entstehung aus embryonal versprengten Zellen

Es wird davon ausgegangen, dass grundsätzlich ein stark erhöhtes Metastasierungspotenzial bei diesen Tumoren vorliegt, sie selbst jedoch wenig aggressiv wachsen. Auch eine chromosomale Instabilität ist in Verdacht für die ungewöhnliche klinische Präsentation, die Chemoresistenz sowie das schlechte Outcome der Patientinnen mit CUP. Mit der chromosomalen Instabilität geht eine Überexpression verschiedener Gene einher.
Einteilung nach Lokalisation und Befallsmuster
Bei einer Minderheit der Patientinnen handelt es sich um eine solitäre Metastase, bei > 50 % um ein disseminiertes Befallsmuster. Disseminiert bedeutet, dass multiple FernmetastasenMetastasen in einem Organ oder in unterschiedlichen Organsystemen vorliegen können. Die häufigsten befallenen Organe sind Lymphknoten (40–45 %), Leber (30–40 %), Skelett (25–35 %), Lunge (20–30 %), Pleura (5–15 %), Peritoneum (5–10 %), ZNS (5–10 %), Nebenniere (6 %) und Haut (4 %). Wenngleich bestimmte Metastasierungsmuster mögliche Lokalisationen des Primärtumors nahe legen, kann die Metastasenbildung von okkulten Primärtumoren an jeder Stelle erfolgen. Spezielle Befallsmuster sind daher nicht verlässlich, um den primären Ort des Tumors zu bestimmen.
Einteilung nach Histologie
Histologisch können verschiedene Subtypen vorliegen:
  • AdenokarzinomAdenokarzinom 50–70 %

  • Undifferenziertes Karzinom 20–30 %

  • PlattenepithelkarzinomPlattenepithelkarzinom 5–8 %

  • Schlecht oder undifferenzierte maligne Neoplasien 2–3 %

  • Neuroendokriner TumorTumorneuroendokriner einschl. kleinzelligem KarzinomKarzinomkleinzelliges 2–4 %

Symptome

Aufgrund der vielen möglichen Manifestationen können sehr unterschiedliche Symptome auftreten. Die meisten Patientinnen präsentieren sich mit generellen Beschwerden wie Anorexie und Gewichtsverlust.

Diagnostik

CUP-SyndromDiagnostikZiel der Diagnostik ist in erster Linie das Auffinden des Primärtumors, um eine spezifische Therapie durchführen zu können. Allerdings ist eine eindeutige Lokalisation nur sinnvoll, wenn daraus therapeutische Konsequenzen abgeleitet werden können. Die Diagnostik wird deshalb möglichst auf notwendige, adäquate Maßnahmen reduziert, um die Patientin nicht unnötig zu belasten und die Therapieeinleitung nicht zu verzögern. Weitere Ziele sind:
  • Identifikation von kurativ zu behandelnden Patientinnen bzw. günstigen Subgruppen

  • Identifikation von Patientinnen für eine rein palliative Behandlung

  • Identifikation drohender Komplikationen

Es können verschiedene Subgruppen von Patientinnen mit CUP aufgrund von klinischen und pathologischen Kriterien definiert werden. Ein kleinerer Teil der Patientinnen (15–20 %) gehört zu prognostisch günstigen Subgruppen. Diese gilt es, im Rahmen der Diagnose zu erfassen, da es sich um chemosensitive und potenziell kurativ zu behandelnde Tumoren handelt. Bei diesen Patientinnen kann mit einem multidisziplinären Management eine langfristige Kontrolle der Erkrankung erreicht werden.
Prognostisch günstige Subgruppen sind:
  • Axilläre LymphknotenmetastasenLymphknotenmetastasenaxilläre eines Adenokarzinoms

  • PeritonealkarzinosePeritonealkarzinose eines papillären Adenokarzinoms

  • Patientinnen mit zervikalen LymphknotenmetastasenLymphknotenmetastasenzervikale eines Plattenepithelkarzinoms (betrifft 2–5 % der CUPs)

  • Patientinnen mit isolierter inguinaler LymphadenopathieLymphknotenmetastaseninguinale (Plattenepithelkarzinom)

  • Schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome

  • Patientinnen mit einem kleinen und potenziell resezierbaren Tumor

  • Patientinnen, bei denen die Immunhistochemie oder das molekulare Profil auf ein kolorektales Karzinom hindeutet

  • Schlecht differenzierte Karzinome mit Charakteristika, die für einen Keimzelltumor sprechen

Der Großteil der Patientinnen (80–85 %) gehört nicht zu definierten Subgruppen und zeigt einen ungünstigen prognostischen Verlauf. Bei ihnen besteht nur eine mäßige Sensitivität gegenüber einer Chemotherapie und das mediane Gesamtüberleben liegt generell nicht über einem Jahr (6–10 Monate).

Basisdiagnostik

Zur Lokalisation des Primarius ist die Gewinnung von repräsentativem Gewebe von entscheidender Bedeutung. Wenn möglich, erfolgt eine Histologie und Zytologie sowie eine Immunhistochemie nach Stufenplan. Genexpressionsprofile stellen einen neuen Ansatz zur Identifizierung des Ursprungsgewebes bei Patientinnen mit okkulten Primärtumoren dar, werden jedoch noch nicht standardmäßig eingesetzt.
Daneben werden verschiedene Basisuntersuchungen vorgenommen, zu denen Anamnese, körperliche Untersuchung, einschließlich Tastuntersuchung der Brust, rektale Untersuchung und Routine-Laboruntersuchungen (z. B. großes Blutbild, Elektrolyte, Leberfunktionstests, Kreatinin, Kalzium) gehören. Die Diagnostik umfasst zudem ein CT von Thorax, Abdomen mit Becken und eine obere Intestinoskopie. Eine frühzeitige PET-CT-Untersuchung kann sinnvoll sein, da damit ein schnelles Staging möglich ist und sich dadurch häufig weitere CT- oder MRT-Untersuchungen erübrigen. Zusätzlich ist eine gynäkologische Untersuchung mit Vaginalsonografie, Mammografie und Mammasonografie sowie Zervixzytologie angezeigt. Zu den Basisuntersuchungen gehört zudem die Bestimmung der TumormarkerTumormarker LDH und AFP.
Durch diese Erstuntersuchungen kann nur etwa ein Fünftel der Primärtumore identifiziert werden.

Weiterführende Diagnostik

Bei weiterhin unbekanntem Primärtumor richtet sich die über die Basisuntersuchungen hinausgehende spezifische Diagnostik gezielt nach der Lokalisation, den Ergebnissen der histologischen Untersuchung. Bei nachgewiesenem Plattenepithelkarzinom fokussieren sich die nachfolgenden diagnostischen Tests auf die häufigsten klinischen Lokalisationen (Kopf-Hals-Bereich, supraklavikuläre sowie inguinale Lymphknoten). Bei nachgewiesenem Adenokarzinom können verschiedene klinische Präsentationen infrage kommen, für die entsprechende diagnostische Tests zur Verfügung stehen.
Tatsächlich ist die Wahrscheinlichkeit jedoch sehr gering, einen Primärtumor zu finden, wenn er sich nicht aus dem CT von Thorax oder Abdomen erschließt. Im Zweifelsfall sind diagnostische Maßnahmen über das Basisprogramm hinausgehend nicht sinnvoll, dies betrifft vor allem die Untersuchung asymptomatischer Regionen. Eine extensive Suche verzögert die Therapieeinleitung bei Patientinnen mit ohnehin limitierter Lebenserwartung unnötig. Die weitere Diagnostik umfasst in der Regel eine Ösophagogastroduodenoskopie und ggf. Untersuchungen in Bezug auf gynäkologische Tumoren oder ein Mammakarzinom. Einer der wenigen Fälle, in denen ergänzende Untersuchungen sinnvoll sind, ist ein Befall der zervikalen Lymphknoten. Es erfolgen eine Panendoskopie mit Stufenbiopsien sowie eine diagnostische Tonsillektomie.
Immunhistochemische Marker
Verschiedene MarkerMarkerimmunhistochemische können zur Diagnostik insbesondere von wenig bis nichtdifferenzierten Tumoren herangezogen werden. Die NCCN (National Comprehensive Cancer Network) legt nahe, nur eingeschränkt immunhistochemische Analysen vorzunehmen, da nicht alle Marker spezifisch oder sensitiv sind und bislang keine Nachweise auf ein verbessertes Patientinnen-Outcome erbracht wurden. In Verbindung mit bildgebenden Verfahren können sie zur Auswahl der besten Therapie eingesetzt werden.
Die Leitlinie der ESMO (European Society for Medical Oncology) empfiehlt die Bestimmung von Östrogen bzw. Progesteron, wenn axilläre Lymphknotenmetastasen vorliegen.
Eine positive Immunfärbung für die ZytokeratineZytokeratin CK7 und CK20 kann Hinweise auf die Lokalisation des Primärtumors geben. Sie zählen zu den primären Markern und sind die am häufigsten eingesetzten Immunfärbungen bei okkulten Primärtumoren, um Subtypen zu definieren. CK7 wird bei einer Vielzahl von Tumoren festgestellt (u. a. der Lunge, Ovarien, Brust, Schilddrüse, von Magen, Pankreas, Gallenwegen und des Endometriums). CK20 kommt häufig bei Adenokarzinomen des unteren Gastrointestinaltrakts, Urothel- und Merkelzell-Karzinomen vor. Für karzinomatöse Tumoren mit positivem Nachweis für Zytokeratine und negativem Nachweis für S100, HMB45 und CD45 können weitere Marker geprüft werden. Es ist sinnvoll, durch die Bestimmung der Markerkombination CK7/CK20 eine erste Differenzierung durchzuführen und dann weitere Marker je nach Verdacht. In der Tabelle (Tab. 11.1) sind Muster für die immunhistochemische Färbung mit der entsprechenden Zuordnung zu den Malignomen dargestellt. Es können allerdings Ausnahmen existieren. In der Tabelle (Tab. 11.2) werden die häufigsten tumorspezifischen Marker gelistet.
Genexpressionsprofile
GenexpressionsprofilDie Erstellung von Genexpressionsprofilen stellt einen neuen Ansatz in der Diagnostik dar. Es besteht die Hoffnung, dass damit die Diagnose des Primärtumors erleichtert bzw. eine molekular begründete Therapie mit insgesamt reduzierter Toxizität abgeleitet werden kann. Die molekularen Tumorprofile basieren meist auf einem Vergleich der Mengen an synthetisierter mRNA oder miRNA verschiedener Zellen und Gewebe mittels Real-Time-PCR oder Oligonukleotid-Microarray-Technologie. Derzeit ist der therapeutische Nutzen der Zuordnung zu einem Ursprungsorgan auf Basis von Genexpressionsprofilen noch unklar. Eine publizierte einarmige Phase-II-Studie erlaubt keine klare Empfehlung, da das mediane Überleben der so therapierten Patientinnen auch nur ein Jahr beträgt. Dies ist vergleichbar mit dem Überleben ähnlicher Kollektive nach unspezifischer Therapie. Bislang gibt es noch keine Ergebnisse aus prospektiven randomisierten Studien zum Nutzen der Expressionsanalysen beim CUP-Syndrom.

Klassifikation

Beim CUP-Syndrom existiert keine Stadieneinteilung.

Checkliste Patientengespräch

Fragen zum CUP-Syndrom

  • 1.

    Was genau versteht man unter einem CUP-Syndrom?

  • 2.

    Welche Symptome kann ein CUP-Syndrom verursachen?

  • 3.

    Wie verläuft die Diagnostik? Welche Untersuchungen sind sinnvoll?

  • 4.

    Was sollte der Arzt noch über mich wissen? (Gewohnheiten, Vorerkrankungen, Medikamente, Allergien …)

  • 5.

    Warum ist es wichtig, den Ursprungstumor zu finden?

  • 6.

    Wie lautet die genaue Diagnose?

  • 7.

    Liegen bei einem CUP-Syndrom immer bereits Metastasen vor?

  • 8.

    Was passiert jetzt als Nächstes?

Tumortherapie

CUP-SyndromTherapieKann infolge der diagnostischen Maßnahmen ein Primärtumor nachgewiesen werden, erfolgt die Behandlung entsprechend der Empfehlungen für die jeweilige Lokalisation.
Bei unbekannter Primärlokalisation richtet sich die Behandlung nach folgenden Kriterien:
  • Befallsmuster, d. h. ob es sich um eine primär lokalisierte oder primär disseminierte Erkrankung handelt

  • Vorliegen einer prognostisch günstigen Subgruppe

  • Histologie/Immunhistochemie, ggf. Genexpressionsprofil

  • Arbeitsdiagnose

  • Performance-Status, Alter und Komorbidität der Patientinnen

  • Therapiewunsch der Patientin

Da es sich um eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren handelt, ist ein differenziertes und individuelles Vorgehen notwendig. Als Grundlage für die Therapie empfiehlt sich die Formulierung einer Arbeitsdiagnose. Das heißt, die wahrscheinlichste Lokalisation des Primärtumors wird zur Entscheidung für die Behandlung herangezogen. Die Aufstellung einer Arbeitsdiagnose unterbleibt, wenn ein breites Spektrum an Möglichkeiten existiert oder auch mehrere sich widersprechende Möglichkeiten (z. B. Lokalisation widerspricht dem IHC-Profil) vorhanden sind. Im Zweifelsfall fällt die Wahl auf die Therapie der prognostisch günstigeren unter den infrage kommenden Arbeitsdiagnosen.
Bei prognostisch günstigen Tumoren wird eine spezifische Therapie durchgeführt, die insbesondere bei lokaler Erkrankung auch in kurativer Intention erfolgen kann (11.3.2). Liegt keine günstige Subgruppe vor, ist das Therapieziel palliativ (11.3.3). Das weitere Vorgehen richtet sich in diesem Fall zunächst nach dem Allgemeinzustand der Patientin. Bei gutem Performance-Status und primär lokalisierter Erkrankung kann ggf. eine lokale Therapie erfolgen. Bei disseminierter Metastasierung wird eine systemische Kombinations-Chemotherapie entsprechend der Arbeitsdiagnose durchgeführt. Ist die Patientin in schlechtem Allgemeinzustand aufgrund der Tumorerkrankung, kann ebenfalls eine Kombinationstherapie in Betracht kommen. Wird der schlechte Allgemeinzustand nicht auf den Tumor, sondern auf andere Ursachen zurückgeführt, ist eine supportive Therapie angezeigt.

Allgemeines zur medikamentösen Therapie

Es gibt Hinweise darauf, dass Patientinnen mit besserem Performance-Status, nicht erniedrigtem Serum-Albumin und niedrigem Serum-LDH eher von einer Chemotherapie profitieren.
Zwar gibt es keinen randomisierten Vergleich zwischen einer zytostatischen Therapie und „Best supportive care“, aber chemotherapiefähige Patientinnen können von einer Behandlung mit Zytostatika mit einem Überlebensvorteil von einigen Monaten profitieren. Für die Wahl des genauen Schemas gibt es keine mit hoher Evidenz belegten Standards. Es werden Hinweise für einen Vorteil der Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel beschrieben. Generell ist das Ansprechen auf eine systemische Chemotherapie eingeschränkt bei vergleichsweise hohen Toxizitäten.

Therapie der prognostisch günstigen Subgruppen

Patientinnen mit lokal begrenzter Erkrankung
Bei Patientinnen mit lokal begrenzter Erkrankung, d. h. mit Befall einer einzelnen Lymphknotenregion oder mit solitärer Metastase, wird ein kurativer Ansatz verfolgt. Die Therapie umfasst grundsätzlich die Dissektion meist mit adjuvanter Strahlentherapie, unter Umständen eine adjuvante Radiochemotherapie.
Solitäre bzw. regional begrenzte Lymphknotenmetastasen
Liegt ein inguinaler LymphknotenbefallLymphknotenmetastaseninguinale vor, wird eine Lymphknotendissektion durchgeführt, der standardmäßig eine adjuvante Strahlentherapie, ggf. auch eine Radiochemotherapie (z. B. in Analogie zum Anal- bzw. Zervixkarzinom) folgt.
Ein Befall der thorakalen oder mediastinalen LymphknotenregionLymphknotenmetastasenthorakaleLymphknotenmetastasenmediastinale kann z. B. auf ein nicht kleinzelliges Lungenkarzinom hindeuten. Als zusätzliche diagnostische Maßnahme wird eine Bronchoskopie durchgeführt.
In etwa 60–80 % der solitären oder wenigen zervikalen LymphknotenmetastasenLymphknotenmetastasenzervikale liegen Plattenepithelkarzinome vor, die zumeist ihren Ursprung im Kopf-Hals-Bereich (70–80 %) haben, gelegentlich auch in der Schilddrüse, 10–25 % in der Lunge. Etwa 30 % der zervikalen Lymphknotenmetastasen sind Adenokarzinome. Ergänzende diagnostische Maßnahmen sind die Panendoskopie sowie die Tonsillektomie. Die Behandlung von zervikalen Lymphknotenmetastasen erfolgt mittels funktioneller Neck Dissektion (FND) sowie einer postoperativen Bestrahlung. Bei ausgedehnterem Befall (N2/N3) kann zusätzlich eine adjuvante Chemotherapie mit einer platinbasierten Kombination (z. B. 5-Fluorouracil + Cisplatin) sinnvoll sein. Als Alternative ist auch eine neoadjuvante Radiochemotherapie vor der Operation möglich.
Ein Befall der supraklavikulären LymphknotenLymphknotenmetastasensupraklavikuläre (tief sitzende zervikale LK) deutet auf einen Primärtumor in der Lunge hin, kann jedoch auch ein Mammakarzinom als Ursprung haben. In der Regel ist bei diesen Patientinnen die Entfernung der Lymphknoten mit anschließender Bestrahlung indiziert.
Axilläre LymphknotenmetastasenLymphknotenmetastasenaxilläre bei Frauen werden analog zum nodal positiven Mammakarzinom behandelt. Im Vorfeld ist eine immunhistochemische Untersuchung erforderlich, die ÖstrogenrezeptorÖstrogen- und ProgesteronrezeptorProgesteronrezeptor sowie HER2-neu mit Bewertung nach den jeweils etablierten Scores einschließt. Die Therapie eines Adenokarzinoms erfolgt mittels Axilladissektion und adjuvanter Chemotherapie sowie anschließender Bestrahlung, typischerweise einschließlich der ipsilateralen Mamma. Bei positivem RezeptorstatusHormonrezeptorstatus ist eine endokrine Therapie, bei HER2-positivem Tumor eine Trastuzumab-Therapie angezeigt. Bei Patientinnen mit Plattenepithelkarzinom in dieser Lokalisation wird in erster Linie an ein basaloides Mammakarzinom gedacht, sodass auch hier eine Therapie in Analogie zum Mammakarzinom mit Axilladissektion, Bestrahlung und adjuvanter Chemotherapie sinnvoll erscheint.
Solitäre Metastasen
Bei solitären HirnmetastasenHirnmetastasen ist eine rasche Einleitung der Therapie angezeigt. Es kann eine neurochirurgische Exstirpation oder eine radiochirurgische Behandlung erfolgen. Zusätzlich wird meist eine Ganzhirnbestrahlung durchgeführt. Liegen zwei bis drei Herde vor, ist die stereotaktische Bestrahlung Therapie der Wahl mit einer Ganzhirnbestrahlung im Anschluss. Multiple Hirnmetastasen werden mittels Ganzhirnbestrahlung in erster Linie zur Symptomkontrolle behandelt. Als mögliche Differenzialdiagnose kann ein Lymphom vorliegen, das mittels systemischer Chemotherapie kurativ behandelt werden kann. Folglich berücksichtigt die immunhistochemische Differenzialdiagnostik unbedingt diese Möglichkeit.
LungenmetastasenLungenmetastasen liegen meist nicht solitär vor. Für Patientinnen mit isolierten Metastasen kann unter bestimmten Voraussetzungen (guter Allgemeinzustand, günstige Prognose) eine Resektion mit zusätzlicher Lymphadenektomie infrage kommen. Stereotaktische Strahlentherapie und Radiofrequenzablation sind alternative Optionen für Patientinnen, bei denen keine chirurgische Behandlung möglich ist.
Auch KnochenmetastasenKnochenmetastasen treten in den meisten Fällen multipel auf. Für Patientinnen mit gutem Performance-Status und einzelnen Knochenmetastasen in günstiger Lage kann eine Operation mit oder ohne anschließende Bestrahlung erwogen werden. Bei ungünstiger Lokalisation ist alternativ eine primäre definitive Radiatio in potenziell kurativer Dosierung möglich.
Solitäre resektable LebermetastasenLebermetastasen können potenziell kurativ mittels Operation behandelt werden. In ausgewählten Fällen stehen lokale ablative Verfahren zur Verfügung, z. B. laserinduzierte Thermotherapie, Radiofrequenzablation. Ist keine komplette Resektion der Metastasen möglich, wird vorwiegend die systemische Chemotherapie in palliativer Intention durchgeführt. Dies ist insbesondere bei disseminierter Erkrankung der Fall. Bei solitären Leberläsionen mit der Histologie eines CK7-positiven Adenokarzinoms ist differenzialdiagostisch an ein primär intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom (CCC) zu denken. Dieses lässt sich histologisch bzw. immunhistochemisch nicht von anderen Karzinomen des Oberbauchs unterscheiden, sodass nicht selten eine Klassifikation als CUP erfolgt. Allerdings suggeriert diese eine palliative Situation, während eine Wertung als CCC eine kurative Chance beinhalten würde.
Die Therapie von HautmetastasenHautmetastasen oder isolierten Weichteilmetastasen erfolgt mittels Resektion. Eine Nachbestrahlung wird bei inkompletter Resektion vorgenommen. Eine solitäre Metastase eines malignen MelanomsMelanommalignes wird chirurgisch entfernt analog zur Therapie des malignen Melanoms. Differenzialdiagnostisch ist an atypisch anmutende Primärtumoren der Haut zu denken, z. B. ein Schweißdrüsenkarzinom, das histologisch unter Umständen nicht von einem Adenokarzinom mit Ursprung in inneren Organen unterschieden werden kann.
Symptome, Diagnostik und Therapie der verschiedenen Metastasen werden ausführlich im Kapitel Metastasen (Kap. 1.5) besprochen.
Weitere Situationen mit günstiger Prognose
Neuroendokrine Tumoren
TumorneuroendokrinerLokal begrenzte schlecht differenzierte neuroendokrine Tumoren kommen nur selten vor. Sie können mit kurativem Ansatz therapiert werden, der meist eine Operation oder Bestrahlung bedeutet. Bei fortgeschrittener Erkrankung ist eine platinbasierte Chemotherapie (Carboplatin oder Cisplatin) angezeigt in Kombination mit EtoposidEtoposid. Dies entspricht der Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms.
Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren G1/G2 werden in erster Linie operativ entfernt. Kann keine Operation durchgeführt werden, wird zunächst unter regelmäßigen Kontrollen abgewartet, da die Tumoren häufig nur sehr langsam wachsen. Bei positiver Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie kommen zur Symptomkontrolle (z. B. Diarrhö) Somatostatin-Analoga infrage. Alternativ kann eine Chemotherapie mit Streptozotocin und 5-Fluorouracil eingesetzt werden. Bei progressiven Tumoren und vorangegangener Chemotherapie können in der Zweitlinie EverolimusEverolimus oder SunitinibSunitinib versucht werden. Bei G3-Tumoren wird in der Regel von einer Operation abgesehen, da sie zum Zeitpunkt der Diagnose bereits weiter fortgeschritten sind. Es kann eine systemische Chemotherapie erfolgen.
Peritonealkarzinose durch Adenokarzinom
PeritonealkarzinosePatientinnen, bei denen eine Peritonealkarzinose mit der Histologie eines serös papillären Adenokarzinoms diagnostiziert wird, erhalten eine Therapie analog zum Ovarialkarzinom. Diese beinhaltet wenn möglich eine Debulking-Operation sowie eine Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel ggf. mit Bevacizumab.
Hormonsensitives Karzinom
Hormonsensitive Karzinome werden mithilfe der Immunhistochemie festgestellt. Ein potenzielles Mammakarzinom fällt in der Anamnese durch einen Befall der axillären oder der supraklavikulären Lymphknoten bzw. durch Knochenmetastasen auf. Die Patientinnen erhalten eine endokrine Therapie, wie sie auch beim metastasierten Mammakarzinom gegeben wird.
Kolontypisches Adenokarzinom
Ein Adenokarzinom mit einer kolontypischen Immunhistochemie (CK7-, CK20+, CDX2+) wird analog zum metastasierten Kolonkarzinom behandelt. Die Prognose ist vergleichbar zum kolorektalen Karzinom.

Therapie von prognostisch ungünstigen Tumoren

Der Großteil der CUP-Syndrome zeigt keine prognostisch günstigen Merkmale und ist weitgehend refraktär auf eine systemische Therapie. Bei diesen Patientinnen wird nur eine palliative Chemotherapie durchgeführt. Insbesondere bei disseminierter Erkrankung verfolgt die Behandlung in der Regel das Ziel einer angemessenen Symptomkontrolle bei bestmöglicher Lebensqualität.
Die ESMO-Leitlinie empfiehlt bei Patientinnen mit ungünstiger Prognose folgendes Vorgehen:
  • Für Patientinnen mit Performance-Status ≤ 1 und normalen LDH-Werten kommt eine Kombinations-Chemotherapie infrage

  • Patientinnen mit Performance-Status ≥ 2 erhalten ggf. eine Mono-Chemotherapie oder Best Supportive Care

Gemäß den Empfehlungen der NCCN erhalten nur Patientinnen mit gutem Performance-Status (0–2) eine Chemotherapie bei disseminierter Erkrankung. Die Wahl des Schemas richtet sich nach der Histologie des Tumors.

Therapie von Adenokarzinomen oder nicht näher spezifizierten Karzinomen

Schlecht differenzierte Karzinome und AdenokarzinomAdenokarzinome oder undifferenzierte CUP zeigen ein anderes Ansprechen als gut bis mäßig differenzierte CUP. Die erstgenannte Gruppe spricht besonders gut auf eine cisplatinbasierte Kombinations-Chemotherapie an.
Neuere Regime mit Taxanen und/oder Gemcitabin scheinen eine gewisse Effektivität bei unbekannten Primärtumoren zu zeigen, ebenso eine Kombination aus Carboplatin, Gemcitabin und CapecitabinCapecitabin oder aus Gemcitabin und Oxaliplatin.
Der Einsatz von zielgerichteten Medikamenten beim CUP-Syndrom wird derzeit in Studien untersucht. Erste positive Ergebnisse konnten mit Erlotinib und Bevacizumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) in der Erst- oder Zweitlinientherapie gezeigt werden.
Weitere mögliche palliative Chemotherapieregime für Patientinnen mit disseminiertem Adenokarzinom sind:
  • Cisplatin + Gemcitabin

  • Paclitaxel + Carboplatin (+/– Etoposid)

  • Carboplatin + Docetaxel

  • Cisplatin + Docetaxel

  • Capecitabin (oral) + Oxaliplatin

  • Oxaliplatin + Gemcitabin

  • Gemcitabin + Docetaxel

Therapie von Plattenepithelkarzinomen

PlattenepithelkarzinomZur Therapie von disseminierten Plattenepithelkarzinomen wird ein platinbasiertes Regime eingesetzt. Folgende Kombinationen sind möglich:
  • Carboplatin + Paclitaxel

  • Carboplatin + Docetaxel

  • Cisplatin + Paclitaxel

  • Cisplatin + Docetaxel

  • Cisplatin + 5-Fluorouracil

  • Cisplatin + Docetaxel + 5-Fluorouracil

  • Cisplatin + Gemcitabin

  • FOLFOX6 (5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin)

Prognose

CUP sind nach Definition metastasierte Tumore, deren Prognose generell relativ schlecht ist. Liegt keines der prognostisch günstigen Merkmale vor, beträgt die Gesamtüberlebenszeit maximal ein Jahr.
Ungünstige Prognosefaktoren sind:
  • männliches Geschlecht

  • schlechter Performance-Status

  • hoher LDH-Wert (LaktatdehydrogenaseLaktatdehydrogenase)

  • niedriges Serum-AlbuminAlbumin

  • hoher AP-Wert (alkalische Phosphatase)

  • höhere Anzahl befallener Organe

  • Adenokarzinome

  • Lebermetastasen

  • Peritonealkarzinose bei nicht papillärem Adenokarzinom

  • multiple Hirnmetastasen (Adeno- oder Plattenepithelkarzinom)

Nachsorge

CUP-SyndromNachsorgeEs gibt keine Evidenz, auf deren Grundlage Empfehlungen für die Nachsorge von Patientinnen mit CUP-Syndrom ausgesprochen werden können. Dies liegt vor allem an der Heterogenität der Erkrankungsgruppe.
Engmaschige Kontrollen sind in erster Linie nach kurativer Therapie sinnvoll. Die Nachsorge von palliativ behandelten Patientinnen stellt die Symptomkontrolle in den Vordergrund.

Checkliste Patientengespräch

Fragen zur Therapie und Nachsorge

  • 1.

    Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es beim CUP-Syndrom?

  • 2.

    Welche Behandlung wird bei mir durchgeführt?

  • 3.

    Wie lautet die Prognose? Werde ich danach gesund sein?

  • 4.

    Wie viel Zeit habe ich, mich für oder gegen eine Therapie zu entscheiden?

  • 5.

    Wie kann ich Alltagsverpflichtungen wie Berufstätigkeit, Kinderbetreuung oder Pflege von Angehörigen organisieren, während ich in Behandlung bin?

  • 6.

    Gibt es etwas, was ich tun kann, um den Erfolg der Therapie zu unterstützen? Können komplementäre Methoden oder Naturheilverfahren unterstützend angewendet werden?

  • 7.

    Wie wird die Lebensqualität durch die Therapie beeinflusst? Gibt es langfristige Folgen und Einschränkungen?

  • 8.

    Kann den Folgen und Nebenwirkungen vorgebeugt werden?

  • 9.

    Kann ich eine zweite Meinung einholen? Wenn ja, wo?

  • 10.

    Was passiert, wenn ich mich nicht behandeln lasse?

  • 11.

    Welche Alternativen gibt es, wenn ich eine Therapie nicht vertrage oder aus anderen Gründen ablehne?

  • 12.

    Was passiert, wenn die Erkrankung durch die Behandlung nicht geheilt werden kann?

  • 13.

    Wie geht es nach der Therapie weiter?

  • 14.

    An wen kann ich mich wenden, wenn ich psychologische/soziale/finanzielle Unterstützung brauche?

  • 15.

    Gibt es Hilfe zur Rückkehr in den Alltag, z. B. eine Rehabilitationsmaßnahme?

  • 16.

    Wie verläuft die Nachsorge beim CUP-Syndrom?

  • 17.

    Wie geht es weiter, wenn ein Rückfall auftritt oder die Krankheit fortschreitet?

  • 18.

    Wo bekomme ich Hilfe bei sozialrechtlichen Fragen, z. B. Übernahme von Behandlungskosten, Pflege zu Hause, Rente?

Literaturangaben

European Society for Medical Oncology (ESMO), 2015

European Society for Medical Oncology (ESMO). Cancers of unknown primary site: Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Aus: http://annonc.oxfordjournals.org//content/26/suppl_5/v133.full.pdf+html (letzter Zugriff: 18. November 2015).

National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 2015

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Occult Primary (Cancer of Unknown Primary – CUP) – Version 1.2015. Aus: https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf (letzter Zugriff: 18. November 2015).

Abbruzzese et al., 1994

J. Abbruzzese Unknown primary carcinoma: natural history and prognostic factors in 657 consecutive patients J Clin Oncology 12 1994 1272 1280

Boscolo-Rizzo et al., 2007

P. Boscolo-Rizzo A. Gava M. Da Mosto Carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an occult primary tumor: the outcome after combined-modality therapy Ann Surg Oncology 14 2007 1575 1582

Gross-Goupil et al., 2012

M. Gross-Goupil Cisplatin alone or combined with gemcitabine in carcinomas of unknown primary: results of the randomised GEFCAPI 02 trial Eur J Cancer 48 2012 721 727

Lee et al., 2013

J. Lee Evaluation of survival benefits by platinums and taxanes for an unfavourable subset of carcinoma of unknown primary: A systematic review and meta-analysis Br J Cancer 108 1 2013 39 48

Pavlidis and Pentheroudakis, 2012

N. Pavlidis G. Pentheroudakis Cancer of unknown primary Site Lancet 379 2012 1428 1435

Pentheroudakis et al., 2010

G. Pentheroudakis G. Lazaridis N. Pavlidis Axillary nodal metastases from carcinoma of unknown primary (CUPAx): a systematic review of published evidence Breast Cancer Res Treat 119 2010 1 11

Rades et al., 2001

D. Rades Localised disease in cancer of unknown primary (CUP): the value of positron emission tomography (PET) for individual therapeutic management Annals of Oncology 12 2001 1605 1609

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