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B978-3-437-58052-9.00004-9

10.1016/B978-3-437-58052-9.00004-9

978-3-437-58052-9

Abb. 4.1

[S007-22]

Lage und Anatomie des Pankreas

Abb. 4.2

[M375]

Langerhans-Insel

Abb. 4.3

[L107]

Schema einer Langerhans-Insel

Abb. 4.4

[L253]

Struktur des Insulins

Abb. 4.5

[L106]

Insulinwirkungen; + = Aktivierung, – = Hemmung

Abb. 4.6

[L106]

Wirkungen von Hormonen auf Energiesubstrate im Körper; As = Aminosäuren, Glc = Glukose, FFS = freie Fettsäuren, Tg = Triglyceride, KK = Ketonkörper, Pr = Proteine, Glg = Glykogen

Abb. 4.7

[L157]

Alterspyramide der beiden Diabetes-Formen

Abb. 4.8

[L157]

Entwicklung des Diabetes vom Typ 1; β-Zellen ist ein Synonym für B-Zellen.

Abb. 4.9

[L157]

Symptome des Diabetes vom Typ 1

Abb. 4.10

[L157]

Abhängigkeit des nahrungsinduzierten Glukose-Serumspiegels vom Körpergewicht

Abb. 4.11

[L141]

Metabolisches Syndrom

Abb. 4.12

[L215]

Folgekrankheiten des Diabetes mellitus

Abb. 4.13

[E273]

Diabetische Retinopathie

Abb. 4.14

[L157]

Polyneuropathie

Abb. 4.15

[L157]

Warnsymptome der Hypoglykämie

Abb. 4.16

[L157]

Ketoazidotisches Koma

Abb. 4.17

[L157]

Hyperosmolares Koma

Abb. 4.18

[L157]

Therapie des Diabetes mellitus

Abb. 4.19

[L157]

Therapieschema des Diabetes mellitus

Abb. 4.21

[L106]

Therapie des Typ-2-Diabetikers

Zellen und Hormone des InselapparatsInselapparat, PankreasHormone. PP-Zellen sind nicht berücksichtigt.GlukagonInsulinSomatostatin

Tab. 4.1
Kriterium A-Zellen B-Zellen D-Zellen
Anteil an den Zellen des Inselapparats 20 % 70 % 10 %
Hormon Glukagon Insulin Somatostatin
Hormonwirkung auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel, u.a. Stimulierung des Glykogenabbaus in der Leber und Ausschüttung der entstehenden Glukose ins Blut auf den Stoffwechsel der Kohlenhydrate, Aminosäuren und Fette, u.a. Stimulation der Aufnahme von Glukose in alle Zellen des Organismus als parakrines Hormon lokal hemmend, im Pankreas Hemmung der Sekretion von Insulin und Glukagon

Unterschiede zwischen Typ-1- und Typ-2-DiabetesTyp-2-DiabetesTyp-1-Diabetes

Tab. 4.2
Kriterium Typ-1-Diabetes Typ-2-Diabetes
Genort Chromosom 6 (DR3, DR4) unbekannt
Alter bei Beginn meist Jugendliche oder junge Erwachsene, Ausnahme: LADA meist > 40 Jahre,
Ausnahme: adipöse Kinder und Jugendliche
Körpergewicht normal bis untergewichtig meist adipös
Seruminsulin niedrig bis fehlend (absoluter Insulinmangel) normal bis hoch (relativer Insulinmangel bei Resistenz der Rezeptoren )
Entwicklung der Symptome meist zügig, manchmal dramatisch sehr langsam über Jahre
Komplikation Ketoazidose, evtl. bis hin zum ketoazidotischen Koma hyperosmolares Koma, evtl. in Kombination mit einem hypovolämischen Schock
Therapie Insulin Gewichtsreduktion, körperliche Aktivität, orale Antidiabetika

Ergebnisse des GlukosebelastungstestsGlukosebelastungstest.

Tab. 4.3
Zeit Normalwerte Gestörte Glukosetoleranz Manifester Diabetes mellitus
Nüchternwert 65–100 mg/dl 101–125 mg/dl > 125 mg/dl
nach 1 h < 200 mg/dl > 200 mg/dl
nach 2 h < 140 mg/dl > 140–199 mg/dl > 200 mg/dl
Für die jeweilige Diagnose ist es nicht erforderlich, dass alle 2–3 Werte einer Spalte zutreffen, es genügt ein einziger Wert.

Pankreas

  • 4.1

    Anatomie51

  • 4.2

    Physiologie53

    • 4.2.1

      Insulin53

    • 4.2.2

      Glukagon56

  • 4.3

    Krankheitsbilder57

    • 4.3.1

      Diabetes mellitus57

    • 4.3.2

      Karzinoid-Syndrom78

Anatomie

Lage
Die BauchspeicheldrüseBauchspeicheldrüse, das (!) PankreasPankreasAnatomiePankreasLagePankreas (Abb. 4.1), liegt unterhalb des Magens vor den Wirbeln L2 bzw. schließlich L1, je nach Körperlage und Füllungszustand des Magens aber auch hinter dessen kaudalem Anteil (vor allem Antrum), schräg im Oberbauch. Man unterteilt das Organ in Kopf, Körper und Schwanz. Der Pankreaskopf Pankreaskopfschmiegt sich eng in das sog. Duodenum-C – also in die hufeisenförmige Schleife, welche das Duodenum als erster Dünndarmanteil von seiner Entstehung am Pylorus des Magens bis zu seinem Übergang in das Jejunum bildet. Kopf, Körper und Schwanz gehen nahtlos ineinander über. Der Schwanz liegt teilweise der linken Niere auf und grenzt gleichzeitig an die Milz. Das Organ liegt retroperitoneal, an der hinteren Bauchwand festgewachsen.
Anteile
Das Pankreas vereint in sich einen exokrinen und einen endokrinen, hormonproduzierenden Anteil. Etwa 98 % Drüsenanteil werden vomPankreasexokrines exokrinen Gewebe eingenommen. Hier werden die verdauungsaktiven Enzyme wie beispielsweise Amylase und Lipase über einen großen Ausführungsgang, den Ductus pancreaticus, ins Darmlumen ausgeschüttet. Dieser Teil der Bauchspeicheldrüse wird im Fach Verdauungssystem besprochen.
Mitten in das exokrine Drüsengewebe des Pankreas sind isoliert liegende Zellgruppen eingestreut, die wegen ihrer Lage auch Inseln heißen (Abb. 4.2). Nach dem Erstbeschreiber werden sie Langerhans-Inseln Langerhans-Inselgenannt. Ihre Gesamtheit bezeichnet man als Inselapparat des Pankreas. Diese Zellgruppen sind nicht an den Ausführungsgang der Drüse angeschlossen. Vielmehr werden hier die Hormone der Bauchspeicheldrüse, vor allem Insulin und Glukagon gebildet und direkt ins Blut abgegeben.

Hinweis Prüfung

Es wird gerne erwähnt, dass sich im PankreasschwanzPankreasschwanz etwas mehr Langerhans-Inseln befinden als im übrigen Pankreasgewebe, doch besitzt dies weder irgendeine Art von Bedeutung noch ist es prüfungsrelevant oder wenigstens interessant.

Inselapparat
Der InselapparatInselapparat, PankreasPankreasInselapparat bildet insgesamt nur 2 % des Pankreasgewebes, entsprechend einer Anzahl von etwa 2 Millionen einzelner Zellen. Unter diesen lassen sich vor allem drei Arten voneinander abgrenzen, die man nach der Art des produziertenA-Zellen, Pankreas Hormons als A-Zellen (knapp 20 % Anteil), B-Zellen (ca. 70 %) und B-Zellen, PankreasD-Zellen, PankreasD-Zellen (ca. 10 %) bezeichnet (Tab. 4.1). Die A-Zellen produzieren Glukagon, die B-Zellen Insulin und die D-Zellen Somatostatin. Alle drei Hormone gehören zu den Peptidhormonen und bestehen aus 14 (Somatostatin) bis 51 (Insulin) Aminosäuren. Vor allem in den Inseln des Pankreaskopfes kann man noch die PP-ZellenPP-Zellen, PankreasF-Zellen, Pankreas (auch F-Zellen genannt) abgrenzen, die das sog. pankreatische Polypeptid (PP) synthetisieren (Abb. 4.3).pankreatisches Polypeptid (PP)PP (pankreatisches Polypeptid)
Insulin und vor allem Glukagon beschäftigen sich überwiegend mit dem Kohlenhydratstoffwechsel. Somatostatin ist ein ubiquitär (überall) vorkommendes sog. parakrines Hormon, das hauptsächlich hemmende Einflüsse ausübt. So hemmt es im Pankreas die Sekretion von Insulin und Glukagon. Es braucht nicht weiter besprochen zu werden. Dies gilt auch für das pankreatische Polypeptid, ein Peptidhormon aus 36 Aminosäuren, dessen Serumspiegel v.a. nach eiweißreichen Mahlzeiten ansteigt. Es wirkt wohl teilweise als Antagonist des Hormons Sekretin (Fach Verdauungssystem), indem es die Bikarbonatsekretion des exokrinen Pankreas sowie die Peristaltik von Darm und Gallenblase hemmt.

Physiologie

Insulin

InsulinInsulin PankreasPhysiologiebesteht aus zwei Peptidketten mit 30 und 21 Aminosäuren, welche über Disulfidbrücken (-S–S-) miteinander verbunden sind (Abb. 4.4). Es wird in den B-Zellen der Langerhans-Inseln produziert und bis zur Ausschüttung ins Blut in Granula gespeichert.
Die Halbwertszeit des Insulins liegt bei 5–10 Minuten. Die Wirkung ist also zeitlich stark limitiert und kann so perfekt an den jeweils erforderlichen Bedarf angepasst werden. Abgebaut wird Insulin in Leber, Niere und Muskulatur.
Regulation der Hormonsekretion
Der primäre Reiz für die InsulinsekretionInsulinsekretionRegulation ist die Blutglukose. Je höher deren Spiegel, desto mehr Insulin wird freigesetzt. Der Parasympathikus als derjenige Anteil des Vegetativums, der u.a. für die Verdauung zuständig ist und ihre einzelnen Schritte steuert, stimuliert ebenfalls, sodass bereits während einer Nahrungsaufnahme der Insulin-Serumspiegel ansteigt, unabhängig von der Zusammensetzung der Nahrung. Cortisol CortisolInsulinsekretionSympathikusInsulinsekretionhemmt diese Freisetzung. Auch der Sympathikus hat über Rezeptoren in der Membran der B-Zelle Einfluss auf die Sekretion: Eine Stimulierung der α-Rezeptoren hemmt die Ausschüttung, eine Stimulation der β2-Rezeptoren fördert sie. Ein weiterer Stimulus der Insulinsekretion ist die Hyperkaliämie.
Schließlich gibt es mehrere gastrointestinale Hormone (Gastrin, CCK, Sekretin und v.a. GIP und GLP-1; Fach Verdauungssystem), die eine gastrointestinale Hormone, InsulinsekretionSekretion von Insulin bewirken, sodass der Insulin-Serumspiegel während und nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit deutlich ansteigt – über den Anstieg hinaus, der bereits durch den Parasympathikus eingeleitet wurde. Gibt man dieselbe Menge Glukose intravenös, ist der Anstieg wesentlich geringer. Die gastrointestinalen Hormone werden allerdings in einem gewissen Umfang bei jeglicher Nahrungsaufnahme ins Blut ausgeschüttet, sodass im Verein mit dem Parasympathikus auch eiweißreiche Mahlzeiten eine gesteigerte Insulinsekretion induzieren. Das kann bei einer eiweißreichen und gleichzeitig kohlenhydratarmen Mahlzeit zu einer mäßig ausgeprägten Hypoglykämie führen. Ist die Mahlzeit darüber hinaus kaliumarm, kann sich zusätzlich eine Hypokaliämie entwickeln.

Merke

Stimuli der Sekretion

  • erhöhte Glukose-Serumspiegel

  • jede Nahrungsaufnahme: über Parasympathikus und gastrointestinale Hormone (GIP, GLP-1, Gastrin, CCK, Sekretin)

  • Hyperkaliämie

  • Adrenalin aus dem NNM (über β2-Rezeptoren)

Hemmung der Sekretion

  • Glukokortikoide

  • nervaler Sympathikus (über α-Rezeptoren)

Exkurs

Interessant sind die sympathischen Wirkungen auf die B-Zellen des Pankreas: Bei üblichen körperlichen oder geistig-emotionalen Aktivitäten wirkt lediglich der nervale Sympathikus mit seinem Überträgerstoff Noradrenalin auf die α-Rezeptoren. Unter anderem durch Hemmung der Insulinsekretion wird der Glukose-Serumspiegel erhöht, gleichzeitig jedoch deren Verwertung durch die Gewebe als Folge des InsulinmangelsInsulinmangel eher behindert. Da sowohl das Gehirn als auch der arbeitende Muskel aufgrund ihrer insulinunabhängigen Glukoseverwertung davon nicht betroffen sind, wird der Brennstoff Glukose sozusagen zu den von der körperlichen Aktivität betroffenen Geweben umgeleitet. Dies entspricht der Umverteilung der Blutversorgung – weg von Organen wie der Haut und hin zu Organen wie Gehirn, Herz und Muskulatur, die unter diesen Bedingungen zusätzliche Mengen an Blut benötigen.

Befindet sich der Sympathikus jedoch in Situationen der Gefahr sozusagen „am Anschlag“, und wird aus diesem Grund das NNM zugeschaltet, ermöglicht Adrenalin über den nun durch Stimulation der β2-Rezeptoren erhöhten Insulin-Serumspiegel, dass die zusätzlichen Mengen an Glukose in noch größerem Umfang von der Muskulatur und weiteren beteiligten Geweben aufgenommen werden können.

Die Stimulation des NNM durch InsulinInsulinNNM-Stimulation (Kap. 3.2.2) kann als selbstverstärkender (Adrenalin) bzw. korrigierender (Noradrenalin) Mechanismus angesehen werden, weil die sezernierten Katecholamine ihrerseits wieder auf die B-Zellen wirken. Gleichzeitig bedeutet diese Insulinwirkung, dass bei der Nahrungsaufnahme nicht nur der hierfür zuvorderst zuständige Teil des Vegetativums (Parasympathikus) aktiv ist, sondern in geringerem Umfang auch der Sympathikus zugeschaltet wird: Eine umfangreiche Nahrungsaufnahme bewirkt ein teilweises Abströmen des zirkulierenden Blutvolumens zu den besonders aktiven Anteilen des Verdauungstraktes. Der evolutionäre Sinn dieser Insulinwirkung könnte also darin bestehen, den Sympathikus bereits prophylaktisch auf den drohenden „Blutverlust“ (Hypovolämie) vorzubereiten und dessen Auswirkungen zu begrenzen. Gleichzeitig wird aus der Aktivierung des NNM mit zusätzlicher Aktivierung des nervalen Sympathikus zumindest bei reichlicher Nahrungsaufnahme auch verständlich, warum diese Situation über die damit verbundene Beanspruchung des Herzens zu einem Angina-pectoris-Anfall bei KHK-Patienten führen kann. In der Konsequenz sollte KHK-Patienten zur Aufnahme mehrerer kleiner anstelle einzelner großer Portionen geraten werden.

Hormonwirkungen
Insulin wirkt an nahezuInsulinWirkungen allen Zellen des Körpers. Wie bei den Peptidhormonen üblich, bindet es an spezifische Rezeptoren der Zellmembranen und wirkt dann über einen sog. Second Messenger. In der Folge kommt es zur Aktivierung der verschiedensten Enzyme und Carrier-Systeme, die nun ihrerseits die typischen Insulinwirkungen vermitteln. Unter anderem aktiviert Insulin die membranständigen Glukose-Carrier (große Eiweißmoleküle) in den peripheren Geweben und stimuliert ihre verstärkte Neusynthese. Im exokrinen Pankreas wird die Amylase-Produktion gesteigert.
  • Die bedeutsamste Insulinwirkung ist die Stimulation der Aufnahme von Glukose in alle Zellen des Organismus (Abb. 4.5). In der Leber wird der Aufbau des Zuckerspeichers Glykogen angeregt und die Glukoneogenese aus Aminosäuren gehemmt. Überschüssige Glukose wird in Triglyceride umgebaut (und als VLDL ans Blut abgegeben, Kap. 8.2). Der Blutglukosespiegel wird durch die Summation dieser Wirkungen schnell und sehr effektiv gesenkt.

  • Am Fettgewebe stimuliert Insulin nicht nur die Aufnahme von Glukose – aus der in den Fettzellen das für die Triglyceride benötigte Glycerin synthetisiert wird –, sondern auch diejenige der Fettsäuren, die dann auch verstärkt zu den Triglyceriden des Gewebes aufgebaut werden. Zusätzlich hemmt es deren Abbau (Lipolyse).LipolyseInsulin Im Ergebnis entsteht eine Senkung des Serum-Fettspiegels hinsichtlich der Triglyceride und freien Fettsäuren.

  • Die Stimulation der Triglyceridsynthese mit Aufbau zu VLDL in der Leber hemmt gleichzeitig den Abbau von freien Fettsäuren, wodurch weniger Ketonkörper entstehen. Charakteristisch für einen Insulin-Mangel ist daher der Anstieg dieser Ketonkörper im Blut, woraus die KetoazidoseKetoazidose des Diabetikers resultiert.

  • An der Muskulatur stimuliert Insulin nicht nur die Aufnahme der Glukose samt Einbau in Glykogen, sondern auch diejenige der Aminosäuren. Die dadurch, zumindest im Verein mit muskulärer Beanspruchung geförderte Proteinsynthese bedingt die anabole Wirkung des Hormons (s.a. Abb. 4.6). Diese anabolen Effekte zeigen sich auch am Knorpel- und Knochengewebe: Gemeinsam mit dem Somatotropin (Wachstumshormon) der Hypophyse und den Schilddrüsenhormonen fördert Insulin im Kindesalter das Längenwachstum.

  • Am NNM wird die Sekretion der Katecholamine (= Adrenalin + Noradrenalin) stimuliert (Kap. 3.2.2). Der Zusammenhang mit jeder Nahrungsaufnahme wurde oben bereits erwähnt.

  • Schließlich führt Insulin durch Stimulation der Na+-K+-ATPase auch zu einem verstärkten Einstrom von Kalium in die Zellen, wodurch sich sowohl das Membranpotenzial verändern als auch eine Hypokaliämie (bei kaliumarmer Ernährung) entstehen kann. Kalium ist seinerseits ein Stimulus für die Ausschüttung von Insulin aus den B-Zellen (s.o.). Dies gilt besonders für eine Hyperkaliämie, bei der das Insulin, gemeinsam mit dem Aldosteron der NNR und dem Adrenalin des NNM, einen Ausgleich schafft.

Zu beachten ist, dass Glukose für nahezu alle Zellen des Körpers den wichtigsten Brennstoff- = Energielieferanten darstellt, für das Nervengewebe und die Erythrozyten sogar den einzigen. Eine wesentliche Ausnahme bildet der Herzmuskel, dem es nahezu gleichgültig ist, was er vorgesetzt bekommt. Der Glukosemangel peripherer Gewebe, wie er bei einem absoluten oder relativen InsulinmangelInsulinmangelEnergie-/Glukosemangel entsteht, führt zu einem Energiemangel dieser Gewebe, der einen Teil der Symptome des Diabetes mellitus zu erklären vermag (Kap. 4.3.1).
Aus der ausgeprägten Wirkung von Insulin auf den Kalium-Serumspiegel kann man ableiten, dass man notfallmäßig bei einem z.B. komatösen Diabetiker mit sehr hohen Glukose-Serumspiegeln niemals Insulin applizieren darf. Bei einem Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie könnte es dabei durch weiteren Abfall des Kaliumspiegels zu Extrasystolen bis hin zum Kammerflimmern kommen. InsulininfusionenInsulinInfusionen bleiben deshalb grundsätzlich der Klinik mit ihren kontinuierlichen Kontrollmöglichkeiten vorbehalten.

Merke

Im Gehirn existiert ein weitgehend insulinunabhängiger Glukosetransport. Dadurch ist die zerebrale Versorgung auch bei Störungen im Insulinstoffwechsel gesichert. Dasselbe gilt für die Erythrozyten des Blutes. Der arbeitende Skelettmuskel vermag ebenfalls insulinunabhängig Glukose aufzunehmen.

Hinweis des Autors

Hay’sche Trennkost

Eine jede physiologische Hay’sche TrennkostMischkost besteht aus den Grundnahrungsmitteln Kohlenhydrate (weit überwiegend Glukose), Eiweiß (= Aminosäuren), Fetten (vor allem Fettsäuren) sowie Mineralien wie Kalium und Begleitstoffen wie Vitaminen. Nur bei sehr willkürlicher Auslese kann man Nahrung zu sich nehmen, der ein Teil dieser Nahrungsbestandteile vollständig fehlt, wie dies im Rahmen der Hay'schen Trennkost empfohlen wird. Die Wirkungen des Insulins sind aber stets vollständig – es transportiert auchdann Glukose und Kalium in die Zellen, wenn sie in der jeweiligen Nahrung gar nicht enthalten waren. Es bedient sich dann eben aus dem vor handenen Serumspiegel. Die Folgen sind eine Hypoglykämie und Hypokaliämie, was kaum als physiologisch gelten kann. Immerhin wird wenigstens die Hypoglykämie in ihrer Ausprägung begrenzt, weil mit Glukagon, Cortisol, STH und Adrenalin gleich 4 Antagonisten des Insulins zur Verfügung stehen. Andererseits verstärkt gerade Adrenalin die Ausprägung der möglichen Hypokaliämie und zeigt gemeinsam mit den erhöhten Cortisolspiegeln in Anbetracht der Situation einer reinen Nahrungsaufnahme bei fehlendem Stress ungünstige Wirkungen. Indem der Insulinspiegel im Rahmen jeder Nahrungszufuhr ansteigt, kann man zwanglos ableiten, dass weder Trennkost noch Dr. Howard Hay in der Evolution vorgesehen waren. Genauer besprochen wird dies im Fach Verdauungssystem.
Down-Regulation
Bei länger bestehenderInsulinDown-Regulation Erhöhung des Insulin-Serumspiegels, z.B. im Rahmen einer Adipositas, kommt es zur sog. Down-Regulation. Sie besteht darin, dass die Zahl und Empfindlichkeit der peripheren Insulinrezeptoren vermindert ist. Dies kann dazu führen, dass normale oder sogar erhöhte Insulinspiegel (Hyperinsulinämie) keine ausreichende Wirkung mehr aufweisen und dass dadurch die Serumglukose ansteigt (Kap. 4.3.1, Diabetes mellitus Typ 2).
Die verminderte Ansprechbarkeit peripherer Insulinrezeptoren gibt es als Anlage auch angeboren (sog. metabolisches Syndrom).

Zusammenfassung

Insulin

Charakteristika

  • Produktion in den B-Zellen, Abbau in Leber, Niere und Muskulatur

  • Halbwertszeit 5–10 Minuten

  • Peptidhormon, Wirkung über Second Messenger

Wesentliche Wirkungen

  • Bereitstellung des Energieträgers Glukose für die einzelne Zelle (Erythrozyten und ZNS als Ausnahme)

  • Förderung der Synthese von Fetten und Eiweiß, dadurch auch Förderung des Gewebeaufbaus (anabole Wirkung)

  • Senkung der Serumspiegel von Glukose, Triglyceriden, freien Fettsäuren, Aminosäuren und Kalium

Glukagon

GlukagonGlukagon wird in den A-ZellenA-Zellen, Pankreas des Pankreas gebildet. Es ist ein Peptidhormon und besteht aus einer einzelnen Kette mit 29 Aminosäuren.
Regulation der Hormonsekretion
Besonders an Leber und Fettgewebe ist Glukagon der Gegenspieler des Insulins. So, wie eine Hyperglykämie der physiologische Stimulus für die Insulinsekretion ist, so ist es für das Glukagon die HypoglykämieHypoglykämieGlukagon. Weitere Stimuli sind starke körperliche Arbeit und psychischer Stress, weil die A-Zellen über sympathische Rezeptoren verfügen. Daneben bewirkt auch eine sehr proteinreiche Mahlzeit seine Sekretion ins Blut, was einem übermäßigen Abfall der Serumglukose (durch Insulinfreisetzung) entgegenwirkt. Die Wirkung kommt offensichtlich nicht über Faktoren der Darmwand zustande, weil sie auch durch i.v. verabreichte Aminosäuren induziert wird. Der evolutionäre Sinn besteht wohl nicht nur im Schutz vor einer übermäßigen Hypoglykämie bei sehr einseitiger Ernährung, sondern auch darin, dass das Glukagon diese Aminosäuren der Leber zur Glukoneogenese anbietet. Während sich also Cortisol für die Aminosäuren, welche die Leber zu diesem Zweck benötigt, aus den proteinreichen Körpergeweben bedient, greift Glukagon schwerpunktmäßig auf das Nahrungsangebot zurück.
Hormonwirkungen
  • Die HauptwirkungGlukagonWirkungen besteht in der Stimulierung des Glykogen-Abbaus in der Leber und Ausschüttung der entstehenden Glukose ins Blut, wodurch der Glukose-Serumspiegel ansteigt. Zusätzlich wird – in gegenüber Cortisol allerdings eher geringem Umfang – die GlukoneogeneseGlukoneogeneseGlukagon aus Aminosäuren, Milchsäure und Glycerin stimuliert. Die Aufnahme von Aminosäuren in die Leber wird zu diesem Zweck gefördert.

  • Im Fettgewebe werden verstärkt Triglyceride abgebaut (Lipolyse), LipolyseGlukagonteilweise über eine Aktivierung des Sympathikus. Aus den frei werdenden Fettsäuren entstehen, soweit sie nicht in der Muskulatur verbrannt werden, in der Leber Ketonkörper, Ketonkörperdie ins Serum abgegeben werden (Abb. 4.6). Die Hemmung der Darmperistaltik kann ebenfalls aus der sympathischen Stimulation heraus verstanden werden.

Auf den Stoffwechsel der Aminosäuren/Proteine hat Glukagon keine entscheidende Wirkung, wenn man einmal von der Stimulation ihrer Aufnahme in die Leber absieht.

Merke

Insulin steht mit seiner blutzucker- und blutfettsenkenden Wirkung, einschließlich der damit verbundenen Absenkung der Ketonkörper, allein auf weiter Flur. Neben Glukagon erhöhen auch die Hormone Cortisol, STH, T3/T4 sowie die Katecholamine den Serumspiegel der Zucker und Fettsäuren sowie, abgesehen vom STH, auch denjenigen der Ketonkörper (Abb. 4.6).

Exkurs

Den ausgeprägtesten, unmittelbarsten Antagonismus gegenüber Insulin weist das Cortisol der NNR auf. Bereits durch seine direkt hemmende Wirkung auf die B-Zellen des Pankreas antagonisiert es sämtliche Insulinwirkungen. Als Folge der peripheren Wirkungen wird der Aminosäuren-Serumspiegel durch Insulin gesenkt und durch Cortisol erhöht. Derselbe Effekt zeigt sich bei den Fettsäuren. Die Synthese von Ketonkörpern in der Leber wird durch Insulin gehemmt, durch Cortisol gesteigert. Die Glukoneogenese der Leber wird durch keinen Faktor stärker gehemmt als durch Insulin und durch keinen noch ausgeprägter stimuliert als durch Cortisol. Während Insulin gemeinsam mit STH und den Sexualhormonen ausgeprägte anabole Effekte besitzt, baut Cortisol die Strukturen ab – besonders ausgeprägt an Muskulatur, Haut und Knochen.

Lediglich in einem einzigen Punkt besteht kein Antagonismus: Während Insulin über eine Stimulation der Natrium-Kalium-Pumpe den Kalium-Serumspiegel senkt, bleibt Cortisol hier in physiologischen Mengen ohne Wirkung und wirkt bei pathologisch erhöhten Serumspiegeln sogar synergistisch (mineralokortikoide Wirkung). Allerdings dürfte diese Wirkung mit resultierender Verstärkung der Hypokaliämie kaum zum Tragen kommen, weil hohe Cortisolspiegel durch ihre direkte Wirkung auf die B-Zellen den Insulinspiegel begrenzen.

Zusammenfassung

Glukagon

Charakteristika

  • Produktion in den A-Zellen

  • Peptidhormon

Wesentliche Wirkungen

  • Anheben des Glukose-Serumspiegels über Aktivierung der Glykogenolyse in der Leber

  • geringe Stimulierung der Glukoneogenese, v.a. aus dem Glycerin der Triglyceride, aus Milchsäure und Aminosäuren der Nahrung

  • Abbau von Fetten (Lipolyse)

    • Anstieg der freien Fettsäuren im Serum

    • Anstieg des Glycerins im Serum (→ Leber → Glukoneogenese)

Krankheitsbilder

Diabetes mellitus

Mellitus bedeutet honigsüß (Mel = Honig). DiabetesDiabetes mellitus heißt hindurchgehen oder hindurchfließen, womit die Niere bzw. die Ausscheidung des „Honigsüßen“ über die Niere gemeint ist. Ein Merkmal der Zuckerkrankheit besteht also darin, dass Zucker (Glukose) über die Niere verloren geht. Allerdings ist diese historische Bezeichnung heute nicht mehr wörtlich zu nehmen; vielmehr wird die Erkrankung nach dem erhöhten Glukose-Serumspiegel (nüchtern > 125 mg/dl) definiert. Die erhöhten Glukosespiegel führen bei längerem Bestand zu sehr typischen Schäden und Symptomen an unterschiedlichsten Geweben, die das Leben der Betroffenen qualitativ einschränken und vorzeitig beenden, sofern Diät und Therapie nicht mit großer Konsequenz beachtet werden.
Grundlagen
Epidemiologie
Die Zuckerkrankheit ist Diabetes mellitusEpidemiologiedie mit weitem Abstand häufigste endokrine Erkrankung. Betroffen sind in Deutschland 7–8 Mio. Menschen (und zusätzlich bis zu 1 Mio., die noch gar nicht diagnostiziert sind) – insgesamt also etwa jeder 10. Deutsche. Weltweit rechnet man aktuell mit 422 Mio. Diabetikern, hochgerechnet nach den Angaben aus etwa 200 Ländern. Nach diesen Zahlen findet seit Jahrzehnten eine beständige Zunahme v.a. in Entwicklungsländern und Schwellenländern wie China und Indien statt, während die Erkrankungsrate in den westlichen Ländern inzwischen weitgehend stabil bleibt bzw. lediglich wegen der Überalterung der Gesellschaften nochmals mäßig ansteigt. Es gibt Bevölkerungen wie z.B. diejenigen Polynesiens und Mikronesiens (Inselgruppen östlich von Australien), bei denen der Anteil in der Bevölkerung aktuell über 20 % beträgt. In Europa beobachtet man, dass nicht die südlichen Länder mit ihrer grundsätzlich als besonders gesund geltenden mediterranen Kost die geringste Rate an Diabetikern aufweisen, sondern die Nordeuropäer (Niederlande, Dänemark, Belgien), aber auch die Schweiz und Österreich.
Begleit- und Folgekrankheiten des Diabetes verursachen enorme Kosten im Gesundheitssystem: Terminale Niereninsuffizienz und Amputationen an den unteren Extremitäten werden am häufigsten durch einen Diabetes verursacht; Blindheit, Herzinfarkt und Schlaganfall sind bei Diabetikern weit häufiger als im Durchschnitt der Bevölkerung. In der Todesursachenstatistik steht der Diabetes mit seinen Folgekrankheiten in den westlichen Ländern an 4. Stelle. Weltweit entfallen ähnlich viele Todesfälle/Jahr auf die Zuckerkrankheit mit ihren Folgen wie auf die Opfer der Infektionskrankheiten – einschließlich der großen Seuchen AIDS, Malaria oder Tuberkulose.
Einteilung
Typ 1 und 2
Der Diabetes mellitus Diabetes mellitusEinteilungwird unterschieden in einen Typ 1, einen Typ 2 sowie einzelne Sonderformen. Diabetes mellitusTyp 1Diabetes mellitusTyp 2Der Typ 1 Typ-1-DiabetesTyp-2-Diabetesheißt auch juveniler Diabetes, weil er bevorzugt bei Kindern und Jugendlichen, zumindest aber vor dem 40. Lebensjahr auftritt. Allerdings gibt es Neuerkrankungen in jedem Lebensalter. Das häufigste Manifestationsalter ist der Zeitraum der Pubertät. Vergleichsweise selten kommt es zu einem Beginn nach dem 40. Lebensjahr. Nach Schätzungen gibt es in Deutschland knapp 400.000 Typ-1-Diabetiker. Mit einer Rate von 1,5 Betroffene auf 1.000 Kinder scheint Deutschland weltweit den höchsten Anteil an Typ-1-Diabetikern überhaupt aufzuweisen. Der Zusammenhang ist unklar. Prozentual betrifft der Typ 1 etwa 5 %, womit ca. 95 % auf den Typ 2 bzw. einzelne Sonderformen entfallen.
Der Typ 2 heißt auch Altersdiabetes und tritt in der Regel jenseits des 40. Lebensjahres auf. Inzwischen gibt es allerdings eine zunehmende Zahl an Kindern und Jugendlichen, die am Typ 2 erkranken. Als Ursache wird die kindliche Adipositas auf der Basis der heutigen Fehlernährung (zu viel Kalorien in Form von Zucker und Fett) im Zusammenhang mit dem häufig zu beobachtenden Bewegungsmangel (Bildschirme > körperliche Aktivitäten, wenig Schulsport) angenommen. Der Anstieg mit zunehmendem Lebensalter ist daran zu erkennen, dass 10 % der Gesamtbevölkerung von einem Diabetes betroffen sind, von den über 60- bis 70-Jährigen aber bereits annähernd jeder Vierte (Abb. 4.7).
IDDM und NIDDM
Der Typ-1-Diabetes wurde früher als IDDM bezeichnet (IDDM = „insulin-dependent diabetes mellitus“ = insulinpflichtiger Diabetes mellitus), IDDM (insulin-dependent diabetes mellitus)insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM)weil diese Patienten stets mit Insulin behandelt werden müssen. Es wird jedoch auch beim langjährigen Typ 2 häufig Insulin erforderlich, sodass diese Bezeichnung inzwischen überwiegend verlassen wurde. Analog wurde der Typ-2-Diabetes als NIDDM bezeichnet (NIDDM = „non insulin-dependent diabetes mellitus“), NIDDM (non insulin-dependent diabetes mellitus)non insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)weil die übliche Behandlung zunächst keiner Insulin-Substitution bedarf.
Seltenere Ursachen
  • Abgesehen von den üblichen, weit imDiabetes mellitusUrsachen Vordergrund stehenden Ursachen eines Diabetes Typ 1 oder Typ 2 (s. unten), gibt es eine ganze Reihe von selteneren Mechanismen oder pathologischen Konstellationen, bei denen es vorübergehend zur Hyperglykämie oder auch dauerhaft zu einem Diabetes mellitus kommen kann. So entwickeln rund 5 % aller Schwangeren, überwiegend in der zweiten Schwangerschaftshälfte, einen Diabetes mellitus (sog. Gestationsdiabetes), der sich zwar zumeist nach der Schwangerschaft zurückbildet, jedoch ein gesteigertes Risiko von bis zu 50 % für die spätere Entwicklung eines manifesten Diabetes Typ 2 signalisiert. Ursache ist die hormonelle Situation in der Schwangerschaft mit hohen Spiegeln u.a. an Cortisol und STH bei häufig übergewichtigen Frauen auf der Basis bereits latent vorhandener Glukoseverwertungsstörungen. Als Hinweis auf die mütterliche Situation gelten Kinder mit einem Geburtsgewicht > 4.500 g.

  • Pankreaserkrankungen, die zu einer Zerstörung des Organs führen, münden häufig in einen Diabetes. Hierzu gehören chronische Pankreatitis, zystische Fibrose, Hämochromatose sowie Pankreastumoren, soweit sie lange genug überlebt werden.

  • Die wichtigsten endokrinen Ursachen außerhalb des Pankreas sind Morbus Cushing, Hyperthyreose, Phäochromozytom und Akromegalie, weil die zugehörigen Hormone allesamt den Glukosespiegel erhöhen.

  • Vereinzelt kommen Medikamente oder akute, bakterielle oder virale Infektionen des Pankreas infrage.

  • Angeborene Formen, die i.d.R. auf Enzymdefekten beruhen, sollen bei bis zu 10 % der Diabetiker ursächlich sein. Sie betreffen zumeist entweder die Insulinsekretion der B-Zellen (sog. Typ MODY, weltweiter Anteil 2–5 %) oder die Insulinrezeptoren der Peripherie. Typisch für den Typ MODYMODY mit seinen Unterformen wäre beispielsweise die Erstmanifestation eines Diabetes im jungen Erwachsenenalter bei Patienten, die weder adipös (typisch für Diabetes Typ 2) sind noch die Autoantikörper des Diabetes Typ 1 aufweisen. Dem Gestationsdiabetes liegt häufig einer der MODY-Untertypen zugrunde.

Diabetes mellitus Typ 1
Krankheitsentstehung
Der Diabetes mellitus Typ 1Diabetes mellitusTyp 1Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung. Die Bereitschaft, daran zu erkranken (nicht die Erkrankung selbst!), wird mit dem Muster der HLA-Antigene vererbt. Prädisponierende HLA-Gene sind DR3 und DR4 bei mehr als 90 % der Betroffenen. Aus der Zwillingsforschung weiß man, dass eineiige Zwillinge zu rund 50 % beide erkranken (oder keiner). Dagegen ist das Risiko für Geschwister mit abweichender HLA-Konstellation nicht erhöht.
Als auslösende Faktoren, die zur manifesten Erkrankung führen, vermutet man Viren, ganz besonders Coxsackie-Viren Coxsackie-Viren, Typ-1-Diabetesvom Typ B4. Wirkliche Beweise für diese These existieren allerdings bis heute nicht. Manchmal beobachtet man den Typ-1-Diabetes parallel zu weiteren Autoimmunerkrankungen, was bei den bei Autoimmunkrankheiten so überaus häufigen Konstellationen HLA-DR3/DR4 nicht verwundern kann.
Entsprechend der Erkrankungsursache findet man eine entzündliche Infiltration der Langerhans-Inseln (sog. Insulitis), Insulitis, Typ-1-Diabetesdie dann schließlich zur vollständigen Zerstörung der B-Zellen führt. A- und D-Zellen bleiben verschont. Im Serum kann man Antikörper gegen B-Zellen, teilweise auch gegen Insulin nachweisen. Der juvenile Diabetes geht folglich immer mit einer zunächst verminderten und schließlich fehlenden Insulinsekretion einher.
Die Zerstörung der B-Zellen zieht sich in der Regel über mehrere (5–10) Jahre hin. Symptome bestehen während dieser Zeit nicht, weil die Organreserven, wie überall im Körper, außerordentlich groß sind. Erst bei einer Zerstörung des Inselapparats von 80–90 % kommt es zu ersten Symptomen (Abb. 4.8). Diese können sich allmählich entwickeln, nehmen aber sehr viel häufiger einen hochakuten Verlauf mit Behandlungsbedürftigkeit innerhalb weniger Wochen, z.B. in der Folge eines Infekts oder einer Stresssituation. Dies bedeutet nicht, dass z.B. ein akuter Infekt die bereits stattfindende Zerstörung der B-Zellen entsprechend forcieren würde oder dass ein akuter Infekt durch die verdächtigten Coxsackie-Viren vom Typ B4 innerhalb weniger Wochen zur Zerstörung des Pankreasgewebes führen könnte. Der Infekt kommt lediglich gerade zu einem Zeitpunkt, an dem die Erkrankung nach jahrelangem, bis dahin latenten Verlauf ohnehin die Schwelle zur Manifestation erreicht hatte und nun durch z.B. hohe Cortisolspiegel symptomatisch wird.
Eine Sonderform des Typ-1-Diabetes, die man als LADA (latenter autoimmuner Diabetes des Erwachsenen)LADA (latenter autoimmuner Diabetes des Erwachsenen) bezeichnet, entsteht Diabetes mellituslatenter autoimmuner des Erwachsenen (LADA)erst im fortgeschrittenen Erwachsenenalter. Diese Form wird häufig zunächst als Typ 2 eingestuft, bis man aufgrund nachlassender Wirksamkeit der oralen Medikation sowie anhand der im Serum nachweisbaren Antikörper den Zusammenhang erkennt.
Frühe Symptome
Die ersten SymptomeTyp-1-DiabetesSymptome entstehen aus dem erhöhten Zuckerspiegel, dem InsulinmangelInsulinmangel sowie eventuell auch aus den Zeichen einer Ketoazidose (Abb. 4.9). Entsprechend den möglichen Folgekrankheiten unterscheiden sich auch die Symptome des Typ 1 nicht grundsätzlich von denjenigen des Diabetes Typ 2, doch sind sie in aller Regel ausgeprägter und bereits in den Anfangsstadien wegweisend, während selbst beim manifesten Diabetes Typ 2 viele Jahre vergehen können, bis die Symptomatik so auffallend geworden ist, dass sie zur Diagnose führt.
Die Nierenschwelle für Glukose ist individuell etwas unterschiedlich und kann sich zusätzlich im Alter verändern, liegt jedoch durchschnittlich bei 160–180 mg/dl Serum. Bei Serumwerten, die diese Schwelle deutlich überschreiten, gehen große Mengen an Glukose und damit auch an Energie verloren. Gleichzeitig wird das Harnvolumen durch die ausgeschiedene Glukose infolge der osmotischen Wasserbindung der Zuckermoleküle erhöht (osmotische Diurese). osmotische DiureseDiurese, osmotischeDabei ist zu beachten, dass nahezu die gesamte Glukose oberhalb eines Serumspiegels von 180 mg/dl ausgeschieden wird, weil die beiden Glukosetransporter im proximalen Nierentubulus (SGLT-1 und SGLT-2; Fach Urologie) bei diesem Wert vollständig gesättigt sind. Sie entfernen also gewissermaßen bis zu dieser Nierenschwelle alle Glukose aus dem Ultrafiltrat und von der darüber hinausgehenden Menge überhaupt nichts mehr.

Merke

Beim langjährigen Diabetiker ist die Nierenschwelle üblicherweise erhöht, d.h., die Glukosetransporter nehmen offensichtlich aufgrund der erhöhten Ausscheidungsrate an Aktivität bzw. Kapazität zu. Dies begünstigt den Erhalt eines hohen Glukose-Serumspiegels und erschwert die Therapie.

Die sichtbaren Folgen der Glukosurie und besonders häufig ersten Zeichen eines neu entstandenen Diabetes vom Typ 1 sind eine
  • PolyuriePolyurieTyp-1-Diabetes (Erhöhung des Harnvolumens) sowie eine PolydipsiePolydipsieTyp-1-Diabetes (vermehrtes Durstgefühl).

  • Die verlorenen Energiemengen bedingen eine Gewichtsabnahme trotz vermehrtem Appetit (Polyphagie). Polyphagie, Typ-1-DiabetesTypisch für den Typ-1-Diabetiker ist also ein noch normales oder bereits vermindertes Körpergewicht.

  • Ein weiteres Symptom ist eine Müdigkeit und Kraftlosigkeit (Adynamie), Adynamie, Typ-1-Diabetesdie man sich aus dem Glukose- = Energieverlust über die Niere, aber auch aus der Hypovolämie (als Ergebnis der Polyurie) mit Blutdruckabfall erklären kann. Darüber hinaus besteht aufgrund des niedrigen Insulinspiegels in sämtlichen peripheren Geweben ein intrazellulärer Brennstoffmangel (Glukose).

  • Die KetoazidoseKetoazidoseTyp-1-Diabetes muss zu diesem Zeitpunkt nicht notwendigerweise entstehen. Kommt es aber dazu, werden ihre Folgen sichtbar: Nicht so selten macht sich der Diabetes dann, vor allem bei hochakutem Beginn, durch eine vertiefte und gleichmäßige Atmung (Kußmaul-Atmung) Kußmaul-AtmungTyp-1-Diabetesund eine Bewusstseinstrübung bis hin zum Koma bemerkbar (ketoazidotisches Koma). Komaketoazidotischesketoazidotisches KomaBei weniger dramatischem Verlauf entstehen Symptome wie Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Durstgefühl sowie Müdigkeit oder Verwirrtheit. Die vermehrt ausgeschiedenen Ketonkörper (Acetessigsäure, β-Hydroxybuttersäure, Aceton) lassen sich im Urin nachweisen, werden allerdings bereits am obstartigen Geruch der Ausatemluft erkennbar, weil Aceton flüchtig ist und in die Atemluft übergeht.

Therapie
Im Vordergrund des Typ-1-DiabetesTyp-1-DiabetesInsulin steht stets ein vermindertes, schließlich fehlendes Serum-Insulin, das entsprechend substituiert werden muss. Eine orale Zufuhr ist nicht möglich, weil Peptide vor ihrer Resorption im Magen-Darm-Trakt enzymatisch in kleine Bruchstücke bzw. einzelne Aminosäuren gespalten werden und damit natürlich ihre Wirksamkeit verlieren. Insulin muss daher parenteral substituiert werden (s.c., i.m., i.v.) – für einige Jahre ab 2006 auch alternativ als Inhalationsspray mit Resorption über die Lunge. Allerdings hat sich diese Therapieform nicht durchgesetzt und wurde wieder verlassen.

Exkurs

Früher wurden Insuline vom Rind oder Schwein verwendet, die sich kaum vom menschlichen Insulin unterscheiden und ihre Wirksamkeit behalten. Die geringen Unterschiede bei einzelnen Aminosäuren hatten jedoch im Verlauf der Jahre dazu geführt, dass Antikörper gebildet wurden, wodurch die Fremdinsuline in etlichen Fällen ihre Wirksamkeit verloren. Man verwendet deshalb seit vielen Jahrzehnten ausschließlich gentechnologisch hergestelltes Human-Insulin oder Insulinanaloga mit längerer Halbwertszeit.

Der Tagesbedarf eines Erwachsenen beträgt bei Einhaltung einer strengen Diät etwa 40 IE (internationale Einheiten) InsulinInsulinTagesbedarf. Diese sollten zumindest auf 2–3 Dosen aufgeteilt werden. Nur eine möglichst exakte Angleichung des Blutzuckerspiegels an die Werte des Gesunden (Referenzbereich 65–100 mg/dl) verhindern die schweren Folgekrankheiten des langjährigen Diabetikers (s.u.). Die genaueren Kriterien und begleitenden Maßnahmen werden später im Zusammenhang besprochen.
Diabetes mellitus Typ 2
Krankheitsentstehung
Bedeutung von Adipositas und Insulinresistenz
Auch der Diabetes mellitus Typ 2Diabetes mellitusTyp 2Typ-2-Diabetes wird als Anlage vererbt, wobei hier noch keine chromosomalen Zuordnungen bekannt sind. Eineiige Zwillinge erkranken in rund 75 % der Fälle beide (oder keiner). Die weit im Vordergrund stehende Rolle bei der Entstehung des AltersdiabetesAltersdiabetesAdipositasTyp-2-DiabetesInsulinresistenzTyp-2-DiabetesTyp-2-DiabetesInsulinresistenzTyp-2-DiabetesAdipositas spielt das Übergewicht, vor allem die bauchbetonte, viszerale Adipositas als Folge von Fehlernährung und Bewegungsmangel. Damit im Zusammenhang steht eine periphere Insulinresistenz. Die Resistenz kann damit erklärt werden, dass Zellen des Fettgewebes (Adipozyten), die bereits groß und „randvoll“ mit Triglyceriden angefüllt sind, die Zahl ihrer membranständigen Insulinrezeptoren vermindern, weil sie ohnehin kein weiteres Fett mehr einlagern könnten. Aus demselben Grund kann von einer geringeren Effektivität der noch verbleibenden Rezeptoren ausgegangen werden. Dies bedeutet, dass auch bei adipösen Nichtdiabetikern die Insulinrezeptoren der Zielorgane vermindert und in ihrer Ansprechbarkeit gestört sind (Down-Regulation), InsulinDown-Regulationdie Insulinwirkung damit abgeschwächt ist. Gleichzeitig kann daraus abgeleitet werden, dass eine Gewichtsreduktion, die beim Adipösen mit einer Verkleinerung der Adipozyten gleichzusetzen ist, die Ansprechbarkeit der Zellen wiederherstellt, wodurch ein bereits entstandener Diabetes mellitus Typ 2 im günstigsten Fall ohne weitere Maßnahmen ausheilt.
Die wichtige Rolle der (bauchbetonten) Adipositas unter Zugrundelegung einer Fehlernährung ersieht man daraus, dass Gicht und Diabetes mellitus Typ 2 in Mangelzeiten wie Kriegs- und Nachkriegsjahren selten waren, während sie in den heutigen Wohlstandsgesellschaften schon fast „zum guten Ton“ gehören. Gewichtsreduktion bei zunächst strenger Diät bzw. Nahrungsumstellung ist also die erste und bei Weitem wichtigste Maßnahme bei der Behandlung eines Diabetes mellitus Typ 2 (Abb. 4.10). Auch regelmäßige sportliche Betätigung, soweit möglich, ist von großer Bedeutung, weil die Glukose vom beanspruchten Muskel auch ohne Unterstützung durch Insulin aufgenommen werden kann, und der Zuckerspiegel dadurch gesenkt wird. Zusätzlich versteht es sich von selbst, dass eine ausreichende und stabile Gewichtsreduktion ohne vermehrte körperliche Aktivität ohnehin nicht erreicht werden kann.
Besonders betroffen von der peripheren Insulinresistenz sind neben dem Fettgewebe Muskulatur und Leber. Dabei ist hinsichtlich des Leberstoffwechsels weniger die insulinvermittelte Hemmung des Fettsäureabbaus zu Ketonkörpern tangiert, sondern mehr die Glukoneogenese sowie der Aufbau zu Glykogen, sodass die Leber vermehrt Glukose ins Serum abgibt. Im Ergebnis entstehen beim Typ 2 also hohe Glukose-Serumspiegel mit der Gefahr eines sog. hyperosmolaren Komas (s.u.), aber so lange keine Ketoazidose, wie sich die Insulinspiegel in üblicher Höhe befinden.
Reaktive Insulinsekretion
Eine reaktiv verstärkte InsulinsekretionInsulinsekretionreaktive aus den B-Zellen hält den Zuckerspiegel noch lange Zeit im Normbereich, doch erschöpft sich offenbar im Lauf der Jahre die Produktionskapazität der Inselzellen. Beim typischen Altersdiabetes besteht also im Gegensatz zum Typ 1 zumindest über viele Jahre kein absoluter InsulinmangelInsulinmangelrelativer, sondern lediglich ein relativer (Tab. 4.2). Die Insulin-Serumspiegel sind so lange eher normal oder sogar erhöht, bis sich die B-Zellen irgendwann erschöpft haben.
Zwei weitere Faktoren tragen beim Typ 2 häufig zum Fortschreiten der Erkrankung bei. Zum einen scheint ein zunehmender Anteil der B-Zellen durch Apoptose zugrunde zu gehen. Zum anderen sind sogar die A-Zellen beteiligt, indem sie aus ungeklärten Gründen von den Rückkopplungsmechanismen abgetrennt sind und selbst dann Glukagon sezernieren, wenn die Glukosespiegel bereits erhöht sind. Erklärbar wäre dies, wenn man davon ausginge, dass die A-Zellen nicht nur auf den Glukose-Serumspiegel reagieren, sondern zusätzlich auch (über Botenstoffe?) auf den funktionell gegebenen Glukosemangel peripherer Gewebe. Möglicherweise werden derlei Modelle jedoch gar nicht benötigt, denn die erhöhten Insulinspiegel stimulieren ohnehin verstärkt das NNM, sodass die zusätzlichen Mengen an Katecholaminen ihrerseits an den A-Zellen eben auch eine zusätzliche Glukagonsekretion bewirken.
Metabolisches Syndrom

Merke

Adipositas und periphere InsulinresistenzInsulinresistenzAdipositasAdipositasInsulinresistenz sind Teilaspekte des sog. metabolischen Syndromsmetabolisches SyndromInsulinresistenz (früher: Syndrom X). Wenn man also nach fassbaren Ursachen des Diabetes mellitus Typ 2 sucht, steht nach der üblichen Definition weniger die isolierte Adipositas und mehr dieses Syndrom im Vordergrund.

Beim metabolischen Syndrom besteht nach üblicher Auffassung eine ererbte Anlage zu androider (bauchbetonter = viszeraler) Adipositas und Insulinresistenz, doch ist seine Ausprägung nicht schicksalhaft vorgegeben, sondern an falsche Ernährungsgewohnheiten und weitere Faktoren wie v.a. körperliche Inaktivität gebunden, die beeinflussbar bleiben! Dies gilt selbst dann, wenn man weitere Gene oder auch den Beitrag, den die Darmflora zu leisten scheint, mitberücksichtigt. Obwohl nach Schätzungen 25 % der Bevölkerung an der Anlage leiden, entwickelt sich das Bild meist nur unter den Bedingungen westlicher bzw. heutzutage weltweit zunehmender Überflussgesellschaften.
Bei den Betroffenen besteht neben einem latenten oder manifesten Diabetes (Serumglukose nüchtern zumeist > 110 mg/dl) eine Adipositas mit vergrößertem Bauchumfang (Taille definitionsgemäß bei Männern > 94 cm und bei Frauen > 80 cm), eine Hypertriglyzeridämie (> 150 mg/dl), Hypertriglyzeridämiemetabolisches SyndromHypertoniemetabolisches Syndrommeist verbunden mit einem Abfall des HDL-Cholesterin, und (teilweise) ein Hypertonus (Abb. 4.11). Die vollständig ausgebildete Konstellation wird, da sie sehr frühzeitig zur diabetischen Makroangiopathie mit schlechter Prognose führt, als „tödliches Quartett“ bezeichnet.

Merke

Metabolisches Syndrom

  • Diabetes mellitusDiabetes mellitusmetabolisches Syndrommetabolisches SyndromDiabetes mellitusmetabolisches Syndrom (latent oder manifest)

  • androide Adipositas mit erhöhtem Taillenumfang:

    • Männer > 94 cm

    • Frauen > 80 cm

  • Hyperlipidämie als Hypertriglyzeridämie, meist in Verbindung mit einem erniedrigten HDL-Cholesterin (Triglyceride > 150 mg/dl, HDL-Cholesterin ↓)

  • arterielle Hypertonie oder hoch-normaler Blutdruck (> RR 130/85)

Hinweis Prüfung

Im Oktober 2011 mussten in einer Frage nach Hinweisen auf ein metabolisches Syndrom ein hohes HbA1c sowie ein überhöhtes LDL-Cholesterin angekreuzt werden. Beide Parameter sind in der Definition des metabolischen Syndroms eindeutig nicht enthalten, sodass sie zur Verunsicherung führen müssen – erst recht in einer Prüfungssituation. Während man jedoch das HbA1c wenigstens noch zwanglos der diabetischen Stoffwechsellage zuordnen konnte, blieb das LDL nur deswegen als (vorsichtig ausgedrückt) pseudorichtig übrig, weil wenigstens die 3 restlichen Antworten „noch eindeutiger falsch“ waren.

Diese Frage ist, neben weiteren sporadisch auftauchenden Prüfungsfragen dieses Kalibers, der entscheidende Hinweis darauf, dass es im Hinblick auf das zuverlässige Bestehen der Heilpraktikerprüfung nicht immer genügt, genug gelernt und verstanden zu haben, sondern dass man sich eben zusätzlich mit so manchen Eigenheiten dieser Prüfung vertraut gemacht haben sollte. Dies gilt erst recht für die mündliche Prüfung, bei der man an einzelnen Prüfungsorten beispielsweise (widerrechtlich) Therapien jenseits schulmedizinischer Anerkennung zu erklären hat, vom Schröpfen bis hin zu Blutegeln, nur weil der Beisitzer in diesen Tätigkeiten seiner eigenen Praxis eine Sinnhaftigkeit zu erkennen glaubt und vom vorsitzenden Amtsarzt nicht daran gehindert wird. Dabei sind laut Prüfungsordnung und aus gutem Grund noch nicht einmal eingehende Fragen zu etablierten Therapien erlaubt. Zum Trost sei angefügt, dass derlei Eigenheiten mancher Prüfungsorte in aller Regel bekannt sind, sodass man sich darauf einstellen kann.

Hinweis des Autors

Es stellt sich durchaus die Frage, ob das metabolische Syndrom korrekt definiert ist, ob also die angeborene Anlage die gesamte Konstellation betrifft oder doch genau genommen ausschließlich die androide AdipositasAdipositasandroide. Denn eine periphere Insulinresistenz ohne begleitende Adipositas v.a. des Bauchraums gibt es ausschließlich in der Form chromosomaler Mutationen, die z.B. den Insulinrezeptor betreffen und die getrennt definiert werden. Dagegen benötigt diese Resistenz bei bestehender androider Adipositas keiner „Anlage“, weil es ja gerade das Merkmal übervoller Adipozyten (in Verbindung mit hormonellen Faktoren des Fettgewebes) ist, ihre Insulinsensibilität herunterzuregeln. Schließlich bedarf es nach einem Menü aus z.B. 5 Gängen und übervollem Magen auch keiner „Anlage“, um mit dem Essen aufzuhören.

Auch die Hypertriglyzeridämie folgt direkt aus den übervollen Adipozyten: Die Herunterregelung der Insulinrezeptoren bewirkt neben einer verminderten Aufnahme von Glukose und Fettsäuren gleichzeitig und zusätzlich zum daraus resultierenden Spiegel an Fettsäuren und Triglyceriden eine verstärkte Lipolyse, die zum selben Ergebnis führt, ganz entsprechend der Situation beim Typ-1-Diabetiker. Selbst der möglicherweise bereits erhöhte Blutdruck bedarf keinerlei „Anlage“, denn er stellt lediglich eine unabdingbare Konsequenz aus Adipositas und ersten Folgen der erhöhten Glukose-Serumspiegel dar, bis hin zum insulinstimulierten NNM.

Diagnostik
Glukose in Urin und Serum
Die Niere resorbiert bis zu einem Glukose-Serumspiegel von ca. 160–180 mg/dl praktisch alle Glukose aus ihrem Ultrafiltrat ins Blut zurück. Ist der Serumspiegel beim Diabetiker höher als 180 bis maximal 200 mg/dl, erscheint wegen der Sättigung der Glukosetransporter Glukose im Urin Glukoseim Serum/UrinDiabetes mellitusGlukose im Urinund kann hier mit den üblichen Teststreifen nachgewiesen werden. Die routinemäßige Überprüfung des Urins ist also (als Suchtest) dazu geeignet, einen manifesten Diabetes mellitus zu erfassen. In der Schwangerschaft kann die Nierenschwelle niedriger liegen, sodass der Streifentest v.a. postprandial nicht aussagekräftig ist und grundsätzlich durch eine Bestimmung aus dem Serum ergänzt bzw. ersetzt werden muss. Die Serumwerte von Gesunden können nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit auf bis zu 180 mg/dl ansteigen. Dies bedeutet, dass die Nierenschwelle als Kapazitätsgrenze der Transporter evolutionär den Gegebenheiten angepasst wurde, wie dies höchst ökonomisch grundsätzlich und überall zu beobachten ist.
Sehr viel genauer ist die Messung der SerumglukoseGlukose im Serum, weil sie auch Patienten erfasst, deren Zuckerspiegel zwischen der Norm (nüchtern maximal 100 mg/dl) und der Nierenschwelle von ca. 180 mg/dl liegen. Allein diese Messung taugt auch zur routinemäßigen Überprüfung einer Diabetestherapie, weil die Werte möglichst dicht beim Referenzbereich liegen sollten, um Spätschäden zu verhindern oder wenigstens hinauszuzögern.

Achtung

Man rechnet mit 1 Mio. nicht diagnostizierter Diabetiker in Deutschland (s.o.). Es sollte also im Praxisalltag, zumindest bei Patienten über 40, zur Gewohnheit werden, die Serumglukose zu bestimmen, so wie dies ja auch für Blutdruckmessungen zu gelten hat.

HbA1c
Eine Bestimmung der Blutglukose zeigt jeweils nur den Momentanwert. Wenn ein Diabetiker 3 Monate lang alles gegessen hat, was ihm in den Sinn kam, um dann am Tag vor dem Termin der Zuckerkontrolle eine strenge Diät einzuhalten, kann der Wert im Einzelfall unauffällig sein. Solche Patienten sind durchaus nicht selten!
Das HbA1c istHbA1c, Diabetes mellitusDiabetes mellitusHbA1c dagegen keine Momentaufnahme, sondern dokumentiert die langfristige Situation der Blutglukose: Auch beim Gesunden mit normalen Glukose-Serumspiegeln ist an einen geringen Anteil des Hämoglobins Glukose gebunden. Dies geschieht ohne Vermittlung spezifischer Enzyme und gilt entsprechend für zahlreiche weitere Proteine des Plasmas. Die prozentualen Glukoseanteile zeigen dabei einen recht engen Bezug zur Höhe des Glukose-Serumspiegels und der Dauer seines Bestehens. Der Wert kann im Einzelfall durch z.B. eine hämolytische Anämie, eine Leberzirrhose oder einzelne weitere Störungsmöglichkeiten verfälscht werden. Selbst geringe Abweichungen zwischen verschiedenen Laboratorien sind möglich. Zu beachten ist auch, dass eine erfolgreiche Therapieumstellung erst nach rund 4 Wochen, frühestens nach 2–3 Wochen ansatzweise erkennbar wird, weil eine bereits erfolgte Glykierung der Globine irreversibel ist, sodass sich normalisierte Glukosespiegel nur auf neu gebildete Erythrozyten auswirken können. Es muss also eine Anzahl nachgebildet worden sein, die prozentual zur Gesamtzahl und zur Lebensdauer (4 Monate) ausreichendes Gewicht besitzt.
Ist der Anteil beim Hämoglobin erhöht, beweist er überhöhte Glukosespiegel in den Monaten vor der Kontrolle, mit einem Schwerpunkt etwa auf den letzten 6–12 Wochen. Das HbA1c ist damit auf besondere Weise zur langfristigen Überwachung einer Diabetes-Therapie im Hinblick auf Spätschäden geeignet, aber auch zur Überprüfung derjenigen Patienten, die ihrem Therapeuten gerne das tägliche Stück Kuchen verschweigen. Langfristig sollte das HbA1c unter 6,5 % liegen, sofern dies ohne hypoglykämische Phasen erreicht werden kann, zumindest aber unter 7,5 % (Referenzwert beim Gesunden: 4–6 %). Angesichts der Lebensdauer der Erythrozyten genügen im Anschluss an die Einstellungsphase meist Laborkontrollen alle 3(–6) Monate. Die sehr viel häufiger durchzuführenden Kontrollen der Serumglukose werden dadurch allerdings nicht überflüssig.
C-Peptid
Insulin entsteht in den B-Zellen des Pankreas aus der Spaltung von Proinsulin.Proinsulin Gleichzeitig wird dabei ein Peptid namens C-PeptidC-Peptid, Diabetes mellitusDiabetes mellitusC-Peptid aus diesem Vorläufermolekül freigesetzt und ins Serum abgegeben. Im Tierversuch zeigt dieses Peptid eigene Wirkungen besonders an Niere und Nervengewebe, sodass sein Verlust parallel zum abfallenden Insulin-Serumspiegel möglicherweise die Entstehung von Polyneuropathie und Nierenschäden begünstigt. Es scheint möglich, dass es mittelfristig eine weitere Therapieoption darstellen könnte, um diese Folgeschäden hinauszuzögern, denn in den gentechnologisch hergestellten Humaninsulinen ist es nicht enthalten.
Bisher dient das C-Peptid lediglich der Diagnostik, weil es gegenüber Insulin eine längere Halbwertszeit besitzt bzw. grundsätzlich stabiler ist. Sein Serumwert ist beim Typ-1-Diabetes erniedrigt bis nicht mehr nachweisbar, beim Typ 2 zunehmend erhöht, bis es nach Jahren ebenfalls unter den Normalwert abfällt und damit die eingetretene Insulinbedürftigkeit des Typ-2-Diabetikers anzeigt. Wertvolle Dienste leistet seine Bestimmung z.B. beim Insulinom InsulinomC-Peptidoder dem LADA-Diabetes.
Glukosetoleranztest
Dem Diabetes Typ 2 gehen Diabetes mellitusGlukosetoleranztestGlukosetoleranztestDiabetes mellitusoft Jahre grenzwertiger Serumspiegel voraus – z.B. mit einem Nüchternblutzucker in der Grauzone zwischen 100 und 125 mg/dl, bei dem man noch nicht so recht weiß, ob dies tatsächlich bereits den Beginn einer Zuckerkrankheit bedeutet. Dies gilt auch für eine einmalige Messung von knapp 100 bzw. gut 125 mg/dl, die für sich genommen noch nicht beweisend ist. Hierfür wurde der sog. Glukosetoleranztest bzw. GlukosebelastungstestGlukosebelastungstest entwickelt. Dabei bekommt der Patient morgens nüchtern 75 g einer Glukoselösung (als Dextro-OGT® im Handel) zu trinken. Davor sowie nach 60 und 120 min wird über eine Blutentnahme der Glukosespiegel gemessen.

Merke

Der normale Nüchternwert der Serumglukose (Normbereich) liegt zwischen 65 und 100 mg/dl (3,6–5,6 mmol/l). Bei 126 mg/dl beginnt der manifeste Diabetes mellitus. Zwischen 100 und 125 mg/dl befindet sich ein Graubereich, der als latenter (= subklinischer) Diabetes mellitus bzw. als abnorme Nüchternglukose bezeichnet wird.

Eine gestörte GlukosetoleranzGlukosetoleranz, gestörte (Tab. 4.3) bedeutet, dass die Insulinwirkung unzureichend ist und damit eine Wahrscheinlichkeit von etwa 50 % besteht, dass aus diesem sog. subklinischen bzw. latenten Diabetes in den kommenden Jahren ein manifester Diabetes entstehen wird. Es ist zu beachten, dass bei diesem Test ein einzelner pathologischer Wert bereits die Störung anzeigt. Ein Zweistundenwert von z.B. 145 mg/dl beweist also selbst dann die gestörte Glukosetoleranz, wenn sich Nüchtern- und Maximalwert im Normbereich befinden. Bei einem reproduzierbaren Nüchternwert von > 125 mg/dl besteht auch dann bereits ein manifester Diabetes mellitus, wenn der Zweistundenwert z.B. nur 180 mg/dl beträgt.
Man kann diesen Test, sofern er eine Glukosetoleranzstörung ergibt, zur Motivation von Patienten hinsichtlich einer Gewichtsreduktion benutzen. In jedem Fall aber bietet der Glukosetoleranztest die sicherste Möglichkeit, um einen Diabetes im Frühstadium zu erkennen.
Andererseits gibt es einige Stör- bzw. Verfälschungsmöglichkeiten des Glukosetoleranztests, sodass er inzwischen nicht mehr die überragende Bedeutung früherer Jahre besitzt. Beispielsweise kann er durch einen vorausgehenden Hungerzustand, aber auch durch eine zu geringe Nüchternperiode von < 8 h vor seiner Durchführung abweichende Werte zeigen. Fieber oder systemische Entzündungen verursachen genauso Abweichungen wie z.B. die Menses. Dies gilt auch für einzelne Medikamente, eine Magenresektion oder eine Malabsorption. Dabei handelt es sich allerdings mehr um Selbstverständlichkeiten: Fieber führt über die Aktivierung von Sympathikus und Zona fasciculata grundsätzlich zur Anhebung des Glukosespiegels. Wenn die Glukose nicht ausreichend resorbiert wird, kann sie auch den Blutzuckerspiegel nicht erhöhen. Und wenn sie nach einer Magenteilresektion schneller als üblich resorbiert wird, muss dies Auswirkungen auf den Serumspiegel besitzen.
Ansonsten ist auch beim Glukosetoleranztest die heute in vielerlei Hinsicht übliche Reduzierung des Aufwands zu beobachten. Meist verzichtet man inzwischen auf die Blutentnahme nach 1 h und begnügt sich mit dem Zweistundenwert. Entsprechend wird bei der Blutsenkung meist nur noch der Einstundenwert abgelesen bzw., was die Angelegenheit auf Kosten der Genauigkeit (!) nochmals vereinfacht, vom Labor „errechnet“.
Der Glukosetoleranztest wird manchmal auch in der Schwangerschaft durchgeführt. Sehr viel sinnvoller ist der Test allerdings – bei grenzwertigen Glukose-Serumspiegeln anlässlich der Schwangerschaftsvorsorgen – im Anschluss an Schwangerschaft und Stillzeit, wenn sich die hormonelle Situation wieder normalisiert hat, weil er andernfalls keinerlei Aussagekraft besitzt.
Zusätzliche diagnostische Maßnahmen
Zur langfristigen Therapiekontrolle sind neben der wiederholten Bestimmung des HbA1c zusätzliche Maßnahmen von besonderer Bedeutung. Hierzu gehören die Überwachung der Nierenfunktion durch eine Prüfung auf MikroalbuminurieMikroalbuminurie, Diabetes mellitusDiabetes mellitusMikroalbuminurie im Urin, weil damit sehr frühe Schäden erkennbar werden, lange bevor das Kreatinin des Serums den physiologischen Bereich verlässt. Besonders bei Typ-1-Diabetikern sollte man die Stoffwechselsituation durch wiederholte Messung der mit dem Urin ausgeschiedenenDiabetes mellitusKetonkörper KetonkörperKetonkörperDiabetes mellitus kontrollieren. Dies ist mit den üblichen Teststreifen problemlos und kostengünstig möglich. Die augenärztliche Spiegelung der Netzhaut kann als sensible Kontrolle des Gefäßstatus gelten, v.a. hinsichtlich der Mikroangiopathie. Das Tasten der Fußpulse, Diabetes mellitusFußpulseevtl. ergänzt durch ein Belastungs-EKG, dient dem frühzeitigen Erkennen der Makroangiopathie. Die Überprüfung der Sensibilität, v.a. auch des Vibrationsempfindens, kann eine Polyneuropathie in frühen Stadien nachweisen.
Die fachärztlichen Untersuchungen (Augenarzt, Neurologe, evtl. Urologe) sollten in Abhängigkeit von der Einstellung des Diabetes mellitus wiederholt werden, zumindest jedoch 1-mal/Jahr, die Kontrolle von Fußpulsen, Ketonkörpern usw. selbstverständlich sehr viel häufiger.
Wegweisende Symptomatik
Erstes Hinweissymptom auf einen Diabetes mellitusDiabetes mellitusSymptome ist häufig neben einer unspezifischen Müdigkeit bzw. Leistungsminderung ein gesteigertes DurstgefühlDurstgefühl, Diabetes mellitus, verbunden mit erhöhten Urinmengen (Polyurie). PolyurieDiabetes mellitusDer erhöhte Blutzucker bewirkt eine Hyperosmolarität, welche den Durst erzeugt. Die Polyurie führt zum selben Ergebnis. Während sich jedoch diese Symptome beim Typ-1-Diabetiker in aller Regel zügig und für die Betroffenen deutlich erkennbar einstellen, entwickelt sich der Typ-2-Diabetes zumeist symptomarm über viele Jahre und wird oft genug erst nach einem diabetischen Koma oder im Rahmen sonstiger Krankheiten in der Klinik entdeckt, oder auch bei routinemäßigen Blutentnahmen z.B. anlässlich einer Vorsorgeuntersuchung.
Häufig sind bereits typische Folgekrankheiten eines Diabetes entstanden (s.u.), bei deren Abklärung die Erkrankung dann erstmals diagnostiziert wird. Man sollte deshalb vor allem auch bei einem gestörten Immunsystem, bei schlecht heilenden Wunden oder einer rezidivierenden Furunkulose oder Candidose Furunkulose, Diabetes mellitusDiabetes mellitusFurunkuloseDiabetes mellitusCandidosean einen noch unentdeckten Diabetes Typ 2 denken.
Folgekrankheiten
Besonders zahlreich und Diabetes mellitusFolgekrankheitenbesonders gefürchtet sind die sog. Folgekrankheiten eines unzureichend eingestellten Diabetes mellitus Typ 1 oder 2 (Abb. 4.12). Diese Spätkomplikationen entwickeln sich durchschnittlich nach 15–20 Jahren, mit möglichen Abweichungen in beide Richtungen. Die Morbidität an diesen Komplikationen geht gleichzeitig mit einer erheblich erhöhten Letalität einher. Es ist wichtig, die Betroffenen, die häufig annehmen, ihre Erkrankung sei mit dem Schlucken von Tabletten und einer gewissen Diät „geheilt“, auf diese Zusammenhänge hinzuweisen, um dadurch eine möglichst perfekte Mitarbeit zu erreichen.
Ursachen
Diabetes mellitus bedeutet ständige oder zumindest überwiegend vorhandene HyperglykämieHyperglykämieDiabetes mellitus sowie in der Regel auch HyperlipidämieHyperlipidämieDiabetes mellitus bei relativem oder absolutem Insulinmangel. Aus diesen Faktoren heraus entstehen die Folgeschäden, wobei hier in erster Linie die arteriellen Blutgefäße sowie die Kapillaren betroffen sind (Abb. 4.12). Während die Hyperlipidämie zur Arteriosklerose beiträgt, scheinen hinsichtlich der Hyperglykämie zwei Mechanismen eine wesentliche Rolle im Hinblick auf Morbidität und Mortalität zu spielen:
  • Glykosylierung: Der erste besteht darin, dass Glukose an die Aminosäuren von Proteinen bindet – man spricht hier von der Glykierung oder GlykosylierungHyperglykämieGlukose, GlykosylierungGlukoseGlykosylierung – was nicht nur Hämoglobin betrifft, sondern eben auch zahlreiche weitere Proteine. Diese Proteine können Strukturproteine, Enzyme oder auch Carrier-Systeme oder Pumpen darstellen. Die beim Diabetiker über das physiologische Maß hinausgehende Glykierung führt teilweise zu einer verminderten physiologischen Funktion dieser Eiweiße. So weist glykiertes LDL ein schlechteres Bindungsvermögen an seine Rezeptoren und dadurch eine längere Halbwertszeit im Blut auf, während glykiertes HDL sogar eine geringere Verweildauer im Blut zeigt. Die Relation zwischen LDL- und HDL-Cholesterin verschiebt sich dadurch in eine Richtung, welche die Entstehung der Arteriosklerose beschleunigen muss. Diese Verschiebung mit einem Anstieg von LDL, VLDL und Triglyceriden und einem Abfall des HDL ist für die meisten Diabetiker typisch.

  • Reduzierung zu Sorbit: HyperglykämieSorbit, ReduktionDer zweite Mechanismus besteht möglicherweise darin, dass überschüssige Glukose zu Sorbit reduziert wird. Dieses soll als Zellgift wirken und evtl. zu den Schäden beim Diabetes beitragen. Nachgewiesen wurde dies angeblich für die Entstehung von Nephropathie und Neuropathie. Andererseits ist Sorbit in zahlreichen Nahrungsmitteln enthalten, besonders reichlich in etlichen Früchten, und ist als Zusatz in Lebensmitteln ohne Beschränkung erlaubt. Intrazellulär bildet es das physiologische (!) Zwischenprodukt bei der gegenseitigen Umwandlung von Glukose in Fruktose. Die Anhänger dieser Theorie scheinen davon auszugehen, dass beim Diabetiker aufgrund des hohen Serumspiegels große Mengen an Glukose intrazellulär zu Sorbit reduziert werden, doch besteht das Wesen des Diabetes mellitus doch gerade darin, dass der Glukose-Serumspiegel erhöht ist, weil der Zucker eben nicht in die Zelle hineingelangt. Wie soll also etwas, das unzureichend hineingelangt, dort Schäden verursachen, wo es nicht ist? Insofern darf diese Modellvorstellung angezweifelt werden.

Der chronische Diabetes führt über die Glykierung multipler Proteine mit u.a. resultierender Hyperlipidämie sowie über weitere Mechanismen, die noch nicht restlos verstanden werden, zu arteriosklerotischen Veränderungen sowohl an den größeren Arterien als auch an den kleinen bis hinab in den Bereich der Kapillaren. Sind die größeren Arterien betroffen, spricht man von der diabetischen Makroangiopathie, bei Befall der kleinen Gefäße (Arteriolen und Kapillaren) von der diabetischen Mikroangiopathie. Das sollte gut auseinandergehalten werden.
Diabetische Makroangiopathie
Die wesentliche Rolle beim Entstehen der MakroangiopathieMakroangiopathie, diabetischeDiabetes mellitusMakroangiopathie spielt das erhöhte LDL-Cholesterin, imLDL-Cholesterin, Diabetes mellitus Verein mit dem erniedrigten HDL-Serumspiegel. Damit unterscheidet sich diese Form der Gefäßerkrankung bezüglich Ursachen und klinischem Bild nicht von der Arteriosklerose des Nichtdiabetikers, ist also mit dieser gleichzusetzen. Allerdings entsteht sie beim Diabetiker frühzeitiger und in verstärktem Ausmaß.
Die Folgen der Makroangiopathie sind also die Folgen der Arteriosklerose:
  • KHK mit nachfolgendem HerzinfarktHerzinfarkt, Diabetes mellitus. Der Herzinfarkt gilt als weitaus häufigste Todesursache des Diabetikers! Eine Besonderheit der koronaren Erkrankung besteht beim Diabetiker darin, dass er häufig infolge der sich parallel entwickelnden Polyneuropathie (s.u.) die Symptome nicht mehr registriert. Die stumme KHK bzw. der stumme Herzinfarkt sind demnach beim Diabetiker weit häufiger als bei jeder weiteren Grunderkrankung bzw. als im hohen Lebensalter.

  • zerebrale Leistungsschwäche mit TIA und nachfolgendem Schlaganfall

  • periphere arterielle Verschlusskrankheit bis hin zu notwendig werdenden Amputationen v.a. an den unteren Extremitäten

  • Nierenarterienstenose mit sekundärer arterieller Hypertonie

  • arterielle Hypertonie als Folge von systemischer und renaler Arteriosklerose und/oder Mikroangiopathie

  • Mesenterialinfarkt Mesenterialinfarkt, Diabetes mellitusmit Nekrotisierung von Darmanteilen und akutem Abdomen

  • Potenzstörungen bzw. Amenorrhö, in Verbindung mit den Auswirkungen der Mikroangiopathie und Polyneuropathie

Diabetische Mikroangiopathie
Der Entstehungsmechanismus der MikroangiopathieMikroangiopathie, diabetischeDiabetes mellitusMikroangiopathie ist letztendlich immer noch unklar. Das Ergebnis ist jedenfalls eine verdickte Basalmembran der Kapillaren (wohl durch Glykierung) mit zusätzlicher Anlagerung hyaliner Massen mit Ernährungsstörungen der angrenzenden Gewebe, gleichzeitig aber auch eine Insuffizienz der Gefäßwand mit der möglichen Folge von Ödemen. Etliche Kapillaren verschließen sich im Verlauf der Erkrankung vollständig, wodurch die Ischämie zunimmt. Zusätzlich kommt es zur ArterioloskleroseArteriolosklerose, Diabetes mellitus mit resultierender diastolischer Blutdruckerhöhung und weiter gesteigerter Minderversorgung der Gewebe. Daneben zeigt der Diabetiker verschlechterte Fließeigenschaften des Blutes, in der Summe also eine massive Einschränkung in der Versorgung der Gewebe sowohl mit Sauerstoff als auch mit Nährstoffen. Die mangelhafte Aufnahme der Glukose, in einem Teil der Gewebe auch der Aminosäuren und Fettsäuren, verschlimmert die Situation ein weiteres Mal. Die aus Arteriosklerose und Arteriolosklerose resultierende Widerstandserhöhung für den linken Ventrikel erhöht nach dem diastolischen nun auch den systolischen Blutdruck – im Verein mit der RAAS-Aktivierung aufgrund der renalen Mechanismen.

Achtung

Vor allem die diabetische Mikroangiopathie entsteht bereits bei nur mäßig erhöhten Blutzuckerspiegeln. Eine möglichst perfekte Einstellung eines Diabetes mellitus ist deshalb unerlässlich!

Symptomatik
Die schlechtere Gewebeversorgung führt an der Haut zu Diabetes mellitusWundheilungsstörungenDiabetes mellitusEkzemeDiabetes mellitusPruritusWundheilungsstörungen, Trockenheit mit Pruritus und einer Anfälligkeit für Ekzeme. Ein Ulcus cruris oder andere infizierte Wunden sind beim Diabetiker nur schwer zum Abheilen zu bringen. Kleinste Verletzungen können zu Nekrosen führen. Infektionen mit Candida albicans werden häufiger. Besonders am Unterschenkel entsteht manchmal die sog. Necrobiosis lipoidicaNecrobiosis lipoidica, gelblich-livide Verfärbungen und Nekrosen im Rahmen einer Granulombildung durch abgelagerte Fette (Fach Dermatologie).
Die schlechtere Versorgung der Gewebe mit Sauerstoff und Glukose wirkt sich auch auf das Immunsystem aus. Eine erhöhte Infektanfälligkeit ist die mögliche Folge.
Die erhöhten Blutfette und der gestörte Lebermetabolismus können zur Entstehung einer sog. Fettleber führen.Fettleber, Diabetes mellitus
Schwerer als eine Fettleber wiegen Ernährungs- und Durchblutungsstörungen an den Nieren, den Augen oder am peripheren Nervensystem, wobei besonders am Nervensystem wohl auch der intrazelluläre Glukosemangel eine entscheidende Rolle spielt:
  • An der Niere entsteht im Verlauf der MikroangiopathieMikroangiopathie, diabetische Diabetes mellitusMikroangiopathiedie Glomerulosklerose (= Kimmelstiel-Wilson-Syndrom) Kimmelstiel-Wilson-Syndrommit Proteinurie, Glomerulosklerose, diabetischedie im Verein mit der MakroangiopathieDiabetes mellitusMakroangiopathie Makroangiopathie, diabetischeder Nierenarterien sowohl die Entstehung eines Hypertonus fördert als auch in der Niereninsuffizienz enden kann (> 8.000 neue Dialysefälle pro Jahr in Deutschland in der Folge eines Diabetes mellitus!). Die diabetische Nephropathie mit ihrer terminalen Niereninsuffizienz ist für annähernd 40 % aller Niereninsuffizienzen verantwortlich und wesentlich an der Letalität des Diabetikers beteiligt.

  • An der Netzhaut führt die Mikroangiopathie (Abb. 4.13) zur sog. diabetischen Retinopathie mitDiabetes mellitusRetinopathieRetinopathie, diabetische degenerativen Veränderungen, punkt- oder fleckförmigen Einblutungen, Schlängelungen und Neubildungen von Gefäßen, Netzhautablösungen, kleinen Aneurysmen und Ödemen. Möglich sind auch Einblutungen in den Glaskörper, Glaukom und eine Kataraktbildung. Die diabetische Retinopathie stellt in den westlichen Ländern die nach der AMD (altersabhängige Makuladegeneration) zweithäufigste Ursache der Erblindung dar (in Deutschland 6.000 Fälle pro Jahr!).

Durchblutungsstörungen im Genitalbereich führen im Verein mit der Polyneuropathie und der Mikroangiopathie zur Impotenz, an den Beinen zur arteriellen Verschlusskrankheit (AVK) mit Claudicatio intermittens oder gar Gangrän, die zu Amputationen (40.000 pro Jahr) zwingt. Schlaganfall (50.000 pro Jahr), koronare Herzkrankheit und Herzinfarkt (30.000 pro Jahr) treten vermehrt auf und sind häufige Todesursachen des Diabetikers.
Diabetische Polyneuropathie
Die diabetische NeuropathieNeuropathie, diabetische zeigt sich zumeist als distal betonte, symmetrische, periphere PolyneuropathiePolyneuropathiediabetischeDiabetes mellitusPolyneuropathie. Sie umfasst Störungen im somatischen und autonomen (vegetativen) Nervensystem (Abb. 4.14). Zumindest jeder 3. Diabetiker ist davon betroffen. Sie besteht nur peripher, weil das ZNS insulinunabhängig mit Glukose versorgt wird. Allerdings kann es auch einmal zu einer Neuropathie einzelner Hirnnerven kommen – wahrscheinlich infolge einer arteriosklerotischen Ischämie (Makroangiopathie). Aus einer Schädigung des N. oculomotorius folgt z.B. eine Ptosis oder Doppelbilder.
Am häufigsten entstehen zunächst progrediente sensible Ausfälle mit distal betonten Parästhesien und Taubheitsgefühlen, dumpfen oder stechenden Schmerzen und Verlust des Vibrationsempfindens. Die Symptome beginnen häufig an den Zehen, um sich dann strumpfförmig nach proximal auf die Unterschenkel auszubreiten. Charakteristisch ist die nächtliche Verschlimmerung der Beschwerden mit Besserung beim Gehen, woraus hervorgeht, dass eine (diabetische) Makroangiopathie als (Mit-)Ursache nicht infrage kommt. Dementsprechend sind die Füße auch warm und rosig, die Fußpulse tastbar! Des Weiteren findet man abgeschwächte oder fehlende Reflexe oder auch muskuläre schlaffe Lähmungen. Ein vollständiger Verlust der Temperatur-, Schmerz-, Bewegungs- und Berührungssensibilität mit sensibler Ataxie ist im weiteren Verlauf möglich.
Die Beteiligung des autonomen (vegetativen) Nervensystems erkennt man an Funktionsstörungen von Blase (z.B. Entleerungsstörungen), Genitalien (Impotenz) und Darm (Übelkeit, Obstipation oder Diarrhö), kardialen Störungen (z.B. Tachykardie) oder (häufig!) einer orthostatischen Dysregulation. Neben Dünn- und Dickdarm können auch Magen (→ Völlegefühl) und Speiseröhre (→ Motilitätsstörungen mit Dysphagie oder Reflux) einbezogen sein.
Die wesentlichen Ursachen der Polyneuropathie sind einmal in der Mikroangiopathie zu sehen, die zu Ernährungsstörungen der Gewebe einschließlich ihrer nervalen Rezeptoren (z.B. der Vater-Pacini-Körperchen für das Vibrationsempfinden) führt, in multiplen Glykierungen sowie schließlich in der Mangelversorgung der Gewebe und peripheren Nerven mit Glukose in der Folge des absoluten oder relativen Insulinmangels. Die größte Gefahr für die Betroffenen entsteht aus nicht bemerkten (kleinsten) Verletzungen, weil diese Wunden kaum noch heilen, sodass sich Ulzera und entzündliche Ödeme, evtl. unter Gelenkbeteiligungen ausbilden können. Amputationen sind in der Folge häufig nicht zu vermeiden.
Differenzialdiagnose der Polyneuropathie
Ein wichtiges Kriterium der diabetischen oder auch alkoholischen PolyneuropathiePolyneuropathiealkoholische zur Abgrenzung gegenüber weiteren Störungen, z.B. Läsionen einzelner Nerven, ist die Symmetrie der Symptome und ihr distaler, den gesamten Umfang der Extremität erfassender („strumpfförmiger“) Beginn. Dies bedeutet, dass der Befall einzelner Dermatome oder Myotome nervalen Störungen des betroffenen Segments zuzuordnen sind, z.B. den Nervenwurzeln am Austritt aus der Wirbelsäule, aber mit einer Polyneuropathie nichts zu tun haben. Ein Karpaltunnelsyndrom, z.B. mit Parästhesien in den Fingern 1–3 einer Hand, ist beim Diabetiker weit häufiger als im Durchschnitt der Bevölkerung, jedoch ganz und gar unabhängig von einer Polyneuropathie, weil die Sensibilitätsstörungen der mechanischen Kompression eines einzelnen Nerven (N. medianus) zuzuordnen sind. Dagegen würde bei einem Diabetiker ein symmetrischer Ausfall des Vibrationsempfindens an den Unterschenkeln selbst dann den Beginn der Polyneuropathie markieren, wenn die oberflächliche Sensibilität einschließlich des Schmerzempfindens noch vollkommen unauffällig sind. Derselbe Zusammenhang gilt für symmetrische distale Parästhesien oder z.B. auch für eine symmetrische Reflexabschwächung zumindest dann, wenn sie von sensiblen Symptomen begleitet wird.
Der diabetische Fuß
Das diabetische Fußsyndromdiabetisches Fußsyndrom gilt als häufigste Komplikation des Diabetikers, in deren Folge in Deutschland > 40.000 Amputationen/Jahr notwendig werden. Dies sind mehr als zwei Drittel aller Amputationen! Dabei sind weder die Ursachen noch die zunächst erkennbaren Folgen einheitlich, weil sowohl die Makroangiopathie als auch Mikroangiopathie und Polyneuropathie im Vordergrund stehen können oder auch gemeinsam zum Bild beitragen.
  • Folgen der MakroangiopathieMakroangiopathie, diabetische: Die symptomatisch werdende Arteriosklerose des Beines zeigt die Symptome der pAVK mit den Stadien nach Fontaine. Zu beachten ist allerdings, dass die Schmerzhaftigkeit der Claudicatio (Stadium II) bei begleitender Polyneuropathie durchaus fehlen kann. Die Beine sind blass und kalt. Die FußpulseDiabetes mellitusFußpulse fehlen. Die Nekrosen des Stadium IV entstehen als Gangrän der Zehen und können sich im weiteren Verlauf nach proximal ausdehnen. Diabetiker durchlaufen nicht so selten eine „Amputationskarriere“, indem der Amputation des Vorfußes weitere an Unter- und zuletzt Oberschenkel nachfolgen.

  • Folgen von Mikroangiopathie/PolyneuropathiePolyneuropathiediabetischeMikroangiopathie, diabetische: Die Beine sind warm, die Fußpulse tastbar. Die Haut ist dagegen auffallend trocken und aufgrund ihrer Mangelversorgung sehr verletzlich. Das Hauptproblem besteht darin, dass kleinste Verletzungen oder Druckstellen z.B. durch unpassendes Schuhwerk, eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit oder auch fehlerhafte Fußpflege wegen der fehlenden Schmerzempfindung unbemerkt bleiben und zu bakteriell infizierten, extrem schlecht heilenden Ulzerationen führen. Die (schmerzlosen!) Ulzera betreffen der Ursache entsprechend nicht die Akren, sondern die Lokalisationen des Drucks bzw. der Verletzung, nicht so selten z.B. die Fersen.

  • In mindestens einem Drittel der Fälle bestehen Mischbilder aus Makro- und Mikroangiopathie. In diesen Fällen geht die Chance zur therapeutischen Abheilung entstehender Ulzera gegen null, weil nun gegenüber den mikroangiopathischen Ulzera nicht einmal mehr die Hilfestellung eines Kompressionsverbands möglich ist. Im Vergleich zu den Nekrosen der Makroangiopathie entsteht die weiter verschlechterte Heilungstendenz aus der zusätzlichen Mangelversorgung allen Gewebes.

Hinweis des Autors

Magnesiummangel

Die osmotische Diurese des MagnesiummangelDiabetes mellitusDiabetes mellitusMagnesiummangelDiabetikers führt auch zu einer vermehrten Ausschwemmung von Magnesium. Es ist also nicht verwunderlich, dass gerade der Diabetiker besonders häufig an einem Magnesiummangel leidet. Wesentlich ist, dass Magnesium eine ganze Reihe von Eigenschaften besitzt, die dazu dienen können, die Folgekrankheiten zu verhindern oder hinauszuzögern. Ganz pauschal scheint die Ausprägung des Magnesiummangels gut mit Anzahl und Schwere der Folgeschäden zu korrelieren (s. auch Magnesium, Kap. 11.5).
Hypoglykämisches Koma
Ursachen einer Hypoglykämie
  • Überdosierung von Insulin HypoglykämieUrsachenbeim Typ-1-Diabeteshypoglykämisches KomaKomahypoglykämisches HypoglykämieDiabetes mellitusDiabetes mellitusHypoglykämie

  • Insulinom (insulinproduzierendes Adenom des Pankreas) InsulinomHypoglykämieparaneoplastische SyndromeHypoglykämieoder (selten) insulinartig wirkende Substanzen extrapankreatischer Tumoren (als sog. paraneoplastisches Syndrom u.a. beim kleinzelligen Bronchialkarzinom)

  • Überdosierung der oralen Therapie (vor allem Sulfonylharnstoffe) beim Typ-2-Diabetes

  • vegetative Labilität (angeblich!)

  • ausgeprägte Leberfunktionsstörungen mit Einschränkung der Glukoneogenese

  • nephrotisches Syndrom mit Verlust der für die Glukoneogenese erforderlichen Aminosäuren (+ Laktat und Glycerin)

  • Alkoholabusus (wegen vorübergehender Hemmung der Leber-Glukoneogenese und begleitender Nahrungskarenz)

  • Verbrauch der Leberglykogenspeicher bei strengem Fasten bzw. anhaltenden körperlichen Belastungen (vorübergehend) oder Malabsorption (z.B. Zöliakie, anhaltende Durchfälle)

  • Dumping-Syndrom (sog. Spät-Dumping) nach Magenresektion

  • Fruktoseintoleranz (Hemmung von Glykogenolyse und Glukoneogenese)

  • Morbus Addison (Mangel an Cortisol)

  • Ausfall des HVL (→ Mangel an STH und ACTH)

Symptomatik
Treten bei einem Diabetiker HypoglykämieSymptomatikakute Unruhe und Verwirrtheitszustände auf, evtl. mit nachfolgender Somnolenz, ist an eine Hypoglykämie zu denken. In der Regel besteht hierbei auch ein Hungergefühl. Der zerebrale Zuckermangel führt zu Kopfschmerzen. Die Gegenregulation des Sympathikus bedingt eine Tachykardie und Schweißausbrüche (Abb. 4.15). Die Symptome der Hypoglykämie treten (individuell unterschiedlich) ab einem Serumspiegel von < 50 mg/dl auf.

Achtung

Die Nervenzellen des Gehirns ernähren sich nahezu ausschließlich von Glukose, sind also auf normale Glukose-Serumspiegel angewiesen.

Fällt der Serumspiegel weiter, so entsteht bei < 40 mg/dl das Diabetes mellitushypoglykämisches Komahypoglykämische Koma (fälschlich und sinnfrei auch als „hypoglykämischer Schock“ bezeichnet) – hypoglykämischer SchockSchockhypoglykämischeralso eine Bewusstlosigkeit (= Koma) aufgrund der Mangelernährung des Gehirns. Infolge der sympathischen Gegenregulation sind der Blutdruck erhöht, die Haut blass und feucht, die Muskulatur eher hyperton (+ Hyperreflexie) bis hin zu muskulärem Tremor, Atemfrequenz und Puls beschleunigt. Krampfanfälle oder Ausfälle einzelner Hirnnerven sind aufgrund des zerebralen Brennstoffmangels möglich.
Als wichtigste Symptome zur Abgrenzung gegenüber einem diabetischen (hyperglykämischen) Koma dienen:
  • Muskulatur: hyperton (evtl. mit Tremor und Hyperreflexie) statt hypoton

  • Bulbi (Augen): unauffällig statt weich

  • Haut: feucht statt trocken

  • Puls- und Atemfrequenz: beschleunigt, Blutdruck erhöht statt erniedrigt

  • Entwicklung der Symptome: schnell innerhalb von Minuten statt allmählich über Stunden und Tage

Dem hypoglykämischen Koma geht meist Heißhunger voraus, dem hyperglykämischen wegen der Exsikkose bei osmotischer Diurese großer Durst.

Merke

In der Summe der gegensätzlichen Symptome lassen sich die Komaformen prinzipiell gut auseinanderhalten, doch gelingt die Abgrenzung zum hyperglykämischen Koma natürlich am sichersten durch Messung des Blutzuckerspiegels mittels Teststreifen.

Therapie
Zur Therapie der Hypoglykämie gibt man beim wachen (!) Patienten schnell verwertbare Kohlenhydrate, am besten in Form von Zuckerstückchen (als Traubenzucker = Glukose) oder gesüßten Getränken.
Ist der Patient bereits komatös, HypoglykämieGlukagonGlukagonHypoglykämieeine orale Zufuhr jedenfalls nicht mehr ohne Aspirationsgefahr möglich, besteht für geschulte Angehörige die Möglichkeit einer Glukagon-Injektion (s.c. oder i.m.). Für diesen Einsatzzweck gibt es ein verordnungsfähiges Glukagon-Spritzenset (s. auch unter „Therapie des Diabetes“).
Die Behandlung des hypoglykämischen Komas durch den Therapeuten besteht aus intravenös verabreichter Glukoselösung (20 ml einer 50 %igen Glukoselösung – wegen möglicher Venenreizung durch die stark hyperosmolare Lösung sehr langsam i.v.) und ist auch dann erlaubt, wenn man sich der Differenzialdiagnose zum hyperglykämischen Koma nicht sicher ist!
Hyperglykämisches Koma
Das hyperglykämische Koma (= Coma diabeticumComa diabeticum) Coma diabeticumgliedert sich in zwei Unterformen: das hyperosmolare und das ketoazidotische Koma. Diabetes mellitushyperglykämisches Koma
Ketoazidotisches Koma
Entstehung
WerdenDiabetes mellitusketoazidotisches Koma beiketoazidotisches Koma hyperglykämisches KomaKomahyperglykämischesKomaketoazidotischesmassivem Insulinmangel reichlich Ketonkörper gebildet, kann es bereits bei Zuckerspiegeln von etwa 300–500 mg/dl zum Koma kommen. Die mäßige Hyperglykämie selbst verursacht noch keine Bewusstseinstrübung. Koma-Ursache ist also die Azidose in Bereiche < pH 7,2 (Abb. 4.16). Diese Form des Coma diabeticum ist typisch für den juvenilen Diabetes vom Typ 1.
Symptomatik
Beim ketoazidotischen Coma diabeticum erscheinen die Ketonkörper (v.a. Aceton) als typischer, aromatischer, obstartiger Geruch in der Ausatemluft. Die Atmung ist durch die Absenkung des pH-Wertes vertieft (Fach Atmungssystem). Im typischen Fall entsteht die auffallend tiefe, regelmäßige, eher verlangsamte sog. Kußmaul-Atmung des Coma diabeticumComa diabeticumKußmaul-AtmungKußmaul-AtmungComa diabeticum. Wegen des nicht aktivierten Sympathikus ist die Muskulatur hypoton, die Haut wegen der entstandenen Exsikkose trocken mit vermindertem Turgor, die Bulbi (Augen) erscheinen auffallend weich. Der Blutdruckabfall in der Folge der osmotischen Diurese kann im Einzelfall, falls der Flüssigkeitsverlust nicht einigermaßen ausgeglichen wurde, zur Hypovolämie mit sympathikusbedingter Tachykardie führen, wodurch dann auch der Muskeltonus zunimmt und die Kußmaul-Atmung überstimmt werden kann.

Achtung

Die Kußmaul-Atmung ist für das Coma diabeticum (Typ 1) typisch, aber nicht beweisend, weil sie bei jeder metabolischen Azidose entsteht, z.B.metabolische Azidose bei der Laktatazidose.

Die Azidose vermag abdominell Übelkeit und Erbrechen mit z.T. sehr heftigen Bauchschmerzen zu erzeugen – manchmal sogar unter dem Bild einer akuten Pankreatitis oder eines akuten Abdomens mit harten, druckschmerzhaften Bauchdecken. Die Azidose kann sogar an den Speicheldrüsen Schäden mit konsekutiver Freisetzung von Amylase verursachen, die dann im Serum nachweisbar wird und fälschlicherweise den Hinweis auf eine Pankreatitis verstärkt, sofern das Labor nicht zwischen den beiden etwas unterschiedlichen Amylaseformen differenziert.
Hyperosmolares Koma
Entstehung
Beim Diabetes Typ 2 könnenDiabetes mellitushyperosmolares Komahyperosmolares Koma die Glukosespiegel trotz normaler Insulin-Serumwerte starkKomahyperosmolares ansteigen. In diesen Fällen vermag das vorhandene Insulin zwar die Ketoazidose zu verhindern, aber nicht die massive Hyperglykämie. Es entsteht dann bei Werten von mehr als 600 mg/dl, häufig sogar > 1.000 mg/dl, das hyperosmolare Koma: Die Hyperosmolarität von Blut und interstitieller Flüssigkeit führt bei dieser Form zur Dehydratation der Zellen; die Zellen „schrumpfen“ (Abb. 4.17). Ab einem Serumspiegel von 600 mg/dl Glukose entsteht bei zunehmender Eintrocknung der zerebralen Nervenzellen schließlich die Bewusstlosigkeit.
Symptomatik
Ketonkörper sind beim hyperosmolaren Koma naturgemäß nicht zu riechen. Der Sympathikus ist nur dann aktiv, wenn es wegen der osmotischen Diurese bei unzureichendem Flüssigkeitsausgleich zur Exsikkose und Hypovolämie gekommen ist. In diesen Fällen besteht eine mäßig ausgeprägte Tachykardie und Tachypnoe – im Gegensatz zur Kußmaul-Atmung des ketoazidotischen, aber auch im Gegensatz zur noch weiter beschleunigten Tachykardie und Tachypnoe des hypoglykämischen Komas. Die azidosebedingten abdominellen Symptome des ketoazidotischen Komas fehlen. Die Haut ist trocken, die Bulbi sind weich, teilweise wegen der massiven Exsikkose regelrecht „matschig“. In derartigen Fällen kann aufgrund der vorangegangenen, unzureichend ausgeglichenen osmotischen Diurese eine Hypovolämie mit Blutdruckabfall bis hin zum hypovolämischen Schock entstehen. Sofern anamnestische Hinweise fehlen, ist es in diesem Stadium nur noch über Blutdruck und Pulsfrequenz möglich, das eingetretene Koma der Hyperosmolarität ursächlich von demjenigen des Schocks abzutrennen.
Therapie

Achtung

Jedes Coma diabeticumComa diabeticumTherapie erfordert die notfallmäßige Klinikeinweisung.

Hat man keinehyperglykämisches KomaTherapie Teststreifen zur Bestimmung der Serumglukose zur Hand und ist man sich der Differenzialdiagnose zum hypoglykämischen Koma nicht sicher, kann man, nach Verständigung des Notarztes, trotzdem Glukoselösung i.v. spritzen: Handelt es sich um ein hypoglykämisches Koma, kommt der Patient fast umgehend wieder zu Bewusstsein. Liegt ein diabetisches Koma vor, wird die gespritzte Glukoselösung die übermäßig hohen Glukosespiegel von bis zu 1.000 mg/dl oder darüber hinaus nicht mehr nennenswert verschlechtern können.

Achtung

Insulin darf ambulant niemals gespritzt werden! Wesentlicher Grund sind die möglichen Auswirkungen auf den Kaliumspiegel. In der Klinik wird zwar Insulin infundiert, gleichzeitig werden aber Flüssigkeitsverlust, Azidose und Kaliumspiegel kontrolliert und ausgeglichen.

Bewusstlose Patienten mit erhaltenen Vitalfunktionen sind bis zum Eintreffen des Notarztes, ganz unabhängig von der Koma-Ursache, zur Aspirationsprophylaxe stets in die stabile Seitenlage zu verbringen.

Hinweis Prüfung

Im medizinischen Alltag (einschließlich Pschyrembel) wie auch bei entsprechenden Prüfungsfragen besteht die Situation, dass beim Diabetiker die Begriffe Schock und Koma synonym benutzt werden – ganz so, als ob es sich bei diesen Diagnosen, die nicht das Geringste miteinander zu tun haben, um dieselbe Sache handeln würde. Dies erinnert an die absurde Situation der Gleichsetzung der koronaren Herzkrankheit mit einem ihrer möglichen Symptome Angina pectoris (Fach Herz-Kreislauf-System). Irgendwann wird dann aus der Lungenentzündung mit ihrem Symptom Husten die Krankheit Husten, zu der das Symptom Husten gehört!

Beim hypoglykämischen Koma ist die synonyme Bezeichnung hypoglykämischer Schock besonders grotesk, denn der Blutdruck dieser Komaform ist ja gerade erhöht und nicht ansatzweise in den Zustand des Schocks abgefallen. Bei den hyperglykämischen Komaformen ist immerhin aufgrund der osmotischen Diurese ein Blutdruckabfall bis hin zur Definition des Schocks möglich, auch wenn dies beim ketoazidotischen Koma des Typ-1-Diabetikers eine rare Ausnahme darstellt, weil das sehr ausgeprägte Durstgefühl üblicherweise die osmotische Diurese kompensiert. Selbst in diesen Fällen jedoch ist die medizinische Gleichsetzung falsch, denn es handelt sich bei den Betroffenen entweder um ein diabetisches Koma (ketoazidotisch, hyperosmolar) oder um einen hypovolämischen Schock, Schockhypovolämischerhypovolämischer Schockder im Einzelfall bis zum Koma führen kann. Schlaganfall und Herzinfarkt sind auch nicht das Gleiche, obwohl sie prinzipiell dieselbe Ursache aufweisen.

Dieselbe Ungenauigkeit ist im Zusammenhang mit dem diabetischen, sogar explizit hyperosmolaren Koma zu beobachten, bei dem als Antwort auf entsprechende Prüfungsfragen Kußmaul-Atmung und obstartiger Geruch der Atemluft erwartet werden, auch wenn dies dem ketoazidotischen Koma vorbehalten und beim hyperosmolaren Koma kaum möglich ist.

Der Prüfling tut also gut daran, es in der Prüfung im Sinne seines eigenen Bestehens nicht so genau zu nehmen (und im Mündlichen auf Belehrungen zu verzichten, auch wenn sie überaus angebracht wären!).

Therapie des Diabetes mellitus

Hinweis des Autors

Es gibt Hinweise darauf, dassDiabetes mellitusTherapie man mit einem ausreichend hohen Vitamin-D-Serumspiegel eine gewisseVitamin DTyp-1-DiabetesTyp-1-DiabetesVitamin D Typ-1-Prophylaxe bei familiär gefährdeten Kindern bzw. solchen mit den HLA-Genen DR3 bzw. DR4 erreichen kann. Grundsätzlich sollte hier auch jeder Virusinfekt z.B. mit Immunstimulanzien, Homöopathie, Zink und den Vitaminen C und eventuell E besonders zügig behandelt und ausgeheilt werden.

Die Therapie des Diabetes mellitus hat einen möglichst normalen Blutzuckerspiegel zum Ziel, weil nur dadurch die Folgekrankheiten des Diabetes mellitus verhindert werden können (Abb. 4.18). Angestrebt werden Nüchternwerte von 80–110 mg/dl bzw. ein HbA1c < 6,5 % – unter Vermeidung hypoglykämischer Phasen. Dieselben sind allerdings beim Typ-2-Diabetiker manchmal nur dann zu vermeiden, wenn man sich mit der Zielvorgabe eines HbA1c von < 7,0 % begnügt. Der Blutdruck sollte idealerweise maximal RR 130/80 betragen.
Ernährung
Diät und Gewichtsreduktion
Die Therapie des manifesten Diabetes mellitusErnährungDiabetes mellitusDiät/GewichtsreduktionDiabetes mellitus erfolgte in früheren Jahren durch eine strenge, glukosearme Diät und, beim Typ 2, durch Gewichtsreduktion bis zum Normalgewicht. Von den früher üblichen speziellen Diabetes-Diäten, die z.B. Glukose durch Fruktose ersetzten, ist man längst abgekommen, weil sie keinerlei Vorteile boten.

Merke

Beim Typ-2-DiabetikerTyp-2-DiabetesNormalgewicht steht das Erreichen des Normalgewichts immer noch weit im Vordergrund und reicht oft bereits als alleinige Maßnahme aus – zumindest in frühen Stadien (s.a. Abb. 4.10).

Die strenge, glukosearme Diät glukosearme Diätberechnet Kohlenhydrate, die den Blutglukosespiegel erhöhen, als sog. BroteinheitenBroteinheiten (BE) BE bzw. KohlenhydrateinheitenKohlenhydrateinheiten (KE) KE (1 BE = 1 KE = 10–12 g Kohlenhydrate, enthalten beispielsweise in 20 g Weißbrot) und schreibt ihre Anzahl dem Patienten vor. Dies war vor allem für den Typ 1 von Bedeutung, weil die Menge des verabfolgten Insulins im Anschluss an die Einstellung und Schulung des Diabetikers relativ starr erfolgte und sich die Kohlenhydrataufnahme eben hieran auszurichten hatte. Heute wählt man beim Typ-1-Diabetiker verstärkt den umgekehrten Weg und dosiert Insulin analog zur gewählten Mahlzeit unter Berücksichtigung sportlicher Aktivitäten bzw. von Infekten oder Stresssituationen. Zu beachten ist, dass die übliche Zusammensetzung der Nahrung (55–60 % Kohlenhydrate, 25–30 % Fett – überwiegend in Form pflanzlicher, ungesättigter Fettsäuren, 10–15 % Eiweiß) nach offiziellen Vorstellungen auch für den Diabetiker zu gelten hat. Noch nicht in die allgemeinen Empfehlungen aufgenommen, laut Studien aber sehr viel sinnvoller wäre (!) eine Reduzierung des Kohlenhydratanteils auf < 50 % mit gleichzeitiger Anhebung des Proteinanteils auf > 20 %. Das verbessert nicht nur die Stoffwechselsituation hinsichtlich der Glukose (bei gesteigerter Ansprechbarkeit auf Insulin), es reduziert sogar den überhöhten Fettanteil der Leber (→ Fettleber) um rund 50 %. Dabei spielt es nach der Datenlage keine Rolle, ob es sich beim Eiweißanteil um tierische oder pflanzliche Quellen handelt.
Glykämischer Index
Die aktuellenglykämischer IndexDiabetes mellitusglykämischer Index Therapieempfehlungen verwenden für den Kohlenhydratanteil der Nahrung vor allem den sog. glykämischen Index (Glyx) als Maß für die postprandiale Blutzuckererhöhung bzw. als Maß für seine Anstiegssteilheit. Hierbei erhält Traubenzucker (= Glukose) den Wert 100, während am unteren Ende der Skala (mit Werten um 25) Früchte angesiedelt sind, die über ihren Gehalt an Fruchtzucker (= Fruktose) eben nur einen milden und flach verlaufenden Blutglukoseanstieg bewirken. Eher ungünstig sind mit einem Glyx von 60 Kartoffeln, Weißbrot und Haushaltszucker (= Saccharose, ein Disaccharid aus Glukose und Fruktose). Reis und Vollkornbrot finden sich mit einem Glyx um 40 im empfehlenswerten Bereich und Schokolade (Glyx = 30) könnte beinahe als Idealernährung für Diabetiker angesehen werden, wenn man den Fettgehalt von rund 30 % und damit auch die reichliche Kalorienzufuhr von annähernd 600 kcal/Tafel außer Acht lassen würde.
Ganz allgemein kann man den Glyx eines Nahrungsmittels abschätzen, wenn man sich klar macht, dass begleitende Ballaststoffe die Glukoseresorption aus dem Darm verzögern und dass komplexe Kohlenhydrate zunächst gespalten werden müssen, wodurch die Resorption langsamer einsetzt und über einen längeren Zeitraum anhält. Aus Kartoffelbrei und Apfelmus erfolgt der Anstieg schneller und steiler als aus Pellkartoffeln und Äpfeln. Bei Disacchariden (Haushaltszucker + Milchzucker) ist die Zeit für die Spaltung und nachfolgende Resorption weiter abgekürzt, während oral zugeführte Glukose (Traubenzucker) direkt und in einem Zug resorbiert wird (Glyx = 100).
Ernährungstipps
  • Mehrere kleine MahlzeitenDiabetes mellitusErnährungstipps sind besser als wenige große, weil der Zuckerspiegel hierdurch konstanter gehalten werden kann und Blutzuckerspitzen vermieden werden.

  • Unabhängig von der günstigen Wirkung einer vermehrten Zufuhr von Eiweiß auf Kosten der Kohlenhydrate (s. oben) findet man nach aktueller Studienlage auch bei gleich bleibender Gesamtzufuhr an Kohlenhydraten günstige Auswirkungen durch eine relative Reduktion von Mono- und Disacchariden – also Diabetes mellitusMono-/Disaccharide, Reduktiondem Anteil an den Kohlenhydraten, den man etwas vereinfacht als Zucker bezeichnet. Selbst bei identisch bleibender Kalorienzufuhr nahmen darunter Blutdruck, LDL-C, Triglyceride und Nüchternblutzucker ab, der Insulinbedarf reduzierte sich.

  • Besonders wichtige Mineralien für den Diabetiker sind Magnesium, Zink und Chrom. Eine etwaige Substitution sollte man vom jeweiligen Serumspiegel abhängig machen.

  • Mit Zimt lassen sich laut diverser Studien nicht nur erhöhte Glukosespiegel, sondern auch LDL-Cholesterin und Triglyceride um jeweils bis zu 30 % senken! Der wesentliche Bestandteil der Zimtrinde ist das wasserlösliche MHCP. Zimtöl ist unwirksam. Bevorzugen sollte man Präparate aus Ceylonzimt, weil im billigeren Cassiazimt lebertoxische Mengen an Cumarinen enthalten sein können (nicht müssen).

Sport
An ein möglichstDiabetes mellitusSport konstantes körperliches Bewegungsprogramm ist wegen der zusätzlichen Glukoseeinschleusung in den Muskel zu denken. Werden die sportlichen Aktivitäten verändert, kann dies zu Problemen führen, indem nicht immer vorhergesagt werden kann, ob ein beispielsweise intensiviertes Trainingsprogramm über den vermehrt aktivierten Sympathikus (+ Cortisol) zu einem Blutzuckeranstieg mit der zusätzlichen Gefahr einer Ketoazidose oder aber ganz im Gegenteil durch die zusätzliche Zuckereinschleusung in den Muskel eher zu einem Blutzuckerabfall mit der Gefahr einer Hypoglykämie führen wird. Es ist deshalb vor allem für den Typ-1-Diabetiker wichtig, vor einer intensiven körperlichen Aktivität den Zuckerspiegel zu messen. Liegt derselbe unter 100 mg/dl oder oberhalb 250 mg/dl, sollte bis zum Erreichen dieses Intervalls von einer sportlichen Betätigung abgesehen werden.
Medikamente
Diabetes Typ 1

Merke

Nach HochrechnungenDiabetes mellitusMedikamente Typ-1-DiabetesMedikamenteentfallen in Deutschland rund 20 % aller Ausgaben (!) der gesetzlichen Krankenkassen auf die Behandlung des Diabetes mellitus und seiner Folgekrankheiten.

Beim Diabetes Typ 1 wird auf InsulinTyp-1-DiabetesInsulin eingestellt (Abb. 4.19), das lebenslang unter ständiger Kontrolle (im Idealfall 4–8-mal/Tag) des Blutzuckerspiegels gespritzt werden muss (etwa 20–30 min vor den Mahlzeiten). Der Tagesbedarf beträgt bei schlanken Erwachsenen ungefähr 40 IE Insulin, je zur Hälfte vorgesehen für den Nüchternzustand und für die zusätzliche Einschleusung des mit der Nahrung zugeführten Glukoseanteils in die peripheren Zellen. Als Faustformel bei der Umrechnung kann man davon ausgehen, dass 1 IE Insulin etwa 10 g Glukose, entsprechend 1 Broteinheit (BE) bzw. 1 Kohlenhydrateinheit (KE) neutralisiert.
Je näher die Serumspiegel beim Normalwert liegen, desto länger lassen sich die Folgekrankheiten hinausschieben. Es ist allerdings im Alltag schwierig bis unmöglich, den Zuckerspiegel über 24 h im Normbereich zu halten und sowohl Hyper- als auch Hypoglykämien zu vermeiden. Um dieses Ziel wenigstens näherungsweise zu erreichen, wurden zahlreiche, gentechnologisch hergestellte HumaninsulineHumaninsuline, HalbwertszeitenInsulinanaloga, Halbwertszeiten und Insulinanaloga mit unterschiedlich langen Halbwertszeiten entwickelt, die in unterschiedlichsten Mischungsverhältnissen erhältlich sind. Zusätzlich ist eine mehrmalige Injektion am Tag erforderlich. Keinesfalls ausreichend, aber immer noch üblich sind Injektionen, die lediglich 2×/Tag (s.c.) vom Patienten durchgeführt werden. Sehr viel konstantere Blutzuckerspiegel werden mit 3–4 Injektionen/Tag erreicht. Zumeist werden Präparate verwendet, die aus einer Mischung von schnell wirksamem sog.Altinsulin Altinsulin (Normalinsulin) mit kurzer Halbwertszeit und einem Depot-Insulin bestehen. Die Technik muss vom Patienten erlernt werden, wasDepot-Insulin aber mit den modernen Pen-Injektionsgeräten relativ leicht möglich ist.Insulin-Pen
Die erste Einstellung erfolgt zumeist unter stationären Bedingungen, wobei aber die häuslichen Verhältnisse oft zu Abänderungen zwingen. Ausgefallene Mahlzeiten, Änderungen sportlicher Aktivitäten, Infektionen oder Stressbelastungen bedingen angepasste Insulinmengen. Wesentlich ist auch, dass Patient und Umfeld über die Symptome möglicher Hypoglykämien informiert sind, um beizeiten gegenzusteuern. Allerdings ist gerade der langjährige Diabetiker im Rahmen seiner Polyneuropathie gar nicht mehr zur deutlichen Wahrnehmung der Symptome in der Lage!
Eine bessere Anpassung erlauben subkutan implantierte InsulinpumpenInsulinpumpen: Seit etlichen Jahren sind eine Reihe von Insulinpumpen auf dem Markt, die vom Patienten z.B. am Gürtel befestigt werden. Die Infusionsnadel befindet sich im Subkutangewebe des Bauches und wird mit dem Gerät verbunden. Die Geräte werden mit unterschiedlichen, meist schnell wirkenden Insulinen befüllt und geben eine jeweils individuelle Basalmenge ab, die dann lediglich noch vom Patienten der Situation (Nahrungsaufnahme, körperliche Aktivität) angepasst werden muss. Einstellung und Schulung der Patienten sind aufwendig, die Geräte teuer (> 3.000 Euro). Einzelne Geräte messen bereits über subkutan implantierte Sensoren kontinuierlich den Glukosespiegel des Patienten und unterbrechen bei einer Hypoglykämie die Insulinzufuhr, doch entfällt damit die externe Messung durch den Patienten selbst immer noch nicht. Immerhin bedarf es keiner zusätzlichen Insulininjektion, weil dies nun feindosiert an der Pumpe selbst vorgenommen werden kann. Teilweise kann der Glukosespiegel bereits vom Patienten abgerufen werden, sodass zusätzliche Eigenmessungen entfallen. Der entscheidende Vorteil der Pumpen ist darin zu sehen, dass die Blutzuckerspiegel gleichmäßiger und die üblichen Hypoglykämiephasen insulinpflichtiger Diabetiker deutlich seltener werden. Am „künstlichen Pankreas“, also selbsttätig arbeitenden und perfekt dosierte Insulinmengen abgebenden Pumpen wird seit vielen Jahren geforscht. Es dürften aber noch einige Jahre vergehen, bis dieses Ideal einer Diabetestherapie (Typ 1) auf dem Markt erscheint.

Exkurs

Immerhin ist seit dem Jahresende 2014 mit dem FGM (Flash Glucose Monitoring) – von der Fa. Abbott unter der Bezeichnung FreeStyle Libre® auf den Diabetes mellitusFreeStyle Libre®Markt gebracht – erstmals ein System erhältlich, bei dem das andauernde, durchaus belastende Stechen in Finger oder Ohrläppchen entfällt. Das Gerät besteht aus einem Sensor in der Größe einer 2-Euro-Münze, der am Oberarm aufgeklebt wird und kontinuierlich den Glukosegehalt der interstitiellen Flüssigkeit misst. Übertragen wird der aktuelle wie auch die gesammelten Werte der vorausgegangenen Stunden ganz nach Bedarf über Funk auf ein handliches Lesegerät, das der Patient bei sich trägt. Er ist dadurch in der Lage, u.a. auch bei sportlicher Betätigung bzw. in jeder vorstellbaren Situation, in Sekundenschnelle seinen Glukosespiegel abzulesen. Dies bietet nicht nur den geschundenen Fingern Gelegenheit zur Regeneration, sondern ermöglicht Messungen auch jederzeit in einer Umgebung, in der die Patienten bisher auf Messungen verzichteten – z.B. bei Geselligkeiten oder einem Restaurantbesuch bzw. ganz pauschal in Zeiten, in denen die Compliance auf eine harte Probe gestellt wird. Durch die kontinuierliche Aufzeichnung wird in Verbindung mit der in aller Regel weit höheren Ablesefrequenz durch die Patienten die gesamte Blutzuckerkonstellation sehr viel präziser erfasst, wodurch auch die Therapie weit besser angepasst werden kann. Die Lebensqualität wird allein schon durch das Entfallen der ständigen Piekserei mit Traumatisierung der Fingerbeeren entscheidend verbessert.

Die Kosten für die Geräte und die Sensoren, die momentan noch alle 2 Wochen ausgetauscht werden müssen, liegen in der Größenordnung üblicher Geräte und werden seit 2015 zunehmend von den Kassen übernommen. Ein kleiner Nachteil verbleibt allerdings: Der interstitielle Glukosespiegel kann – ganz abgesehen von kleineren Abweichungen in der Größenordnung von etwa 10 % – dem Blutglukosespiegel v.a. bei sportlichen Aktivitäten oder bei Nahrungsaufnahme um etliche Minuten hinterherhinken, sodass bei abfallenden oder ansteigenden Spiegeln die Messungen in kurzen Abständen wiederholt werden sollten. Allerdings ist dies nun keine Qual mehr, sondern für langjährige Diabetiker mit ihren leidvollen Erfahrungen eher ein freudiges Ereignis.

Eine weitere Steigerung steht mit der Einführung von Lasergeräten bevor, weil damit selbst ein ständig am Oberarm befestigter Sensor entfallen wird. Diesen Geräten, die aktuell in der Endphase der Entwicklung stehen, genügt ein kurzer, nicht-invasiver Kontakt zur Haut (z.B. an der Fingerbeere). Da dabei nur die jeweils aktuellen Werte ohne Blutzuckerprofil erhalten werden, dürften sie das FreeStyle Libre® nicht ablösen, sondern eher eine Alternative beispielsweise für Typ-2-Diabetiker darstellen. Allerdings wird auch an einem System gearbeitet, das den Zuckerspiegel analog zum FGM-System kontinuierlich überwacht.

Merke

Eine unmittelbare Gefährdung des Patienten entsteht v.a. und gerade bei besonders guter Einstellung durch massive Hypoglykämien HypoglykämieDiabetes mellitusDiabetes mellitusHypoglykämieals Folge unzureichend angepasster Insulindosen, nicht so selten nachts. Solange Patient und/oder Familienangehörige die Vorzeichen zu deuten wissen, ist die Therapie in Form von Traubenzucker (Glukose) oder bereitstehenden gesüßten Getränken einfach. Ist der Patient bereits komatös, jedenfalls nicht mehr in der Lage, ohne Aspirationsgefahr Gesüßtes zu sich zu nehmen, steht geschulten Angehörigen ein Glukagon-Spritzenset Glukagon-SpritzensetTyp-1-DiabetesGlukagon-Spritzensetzur Verfügung (s. oben), das vom behandelnden Arzt rechtzeitig verordnet werden sollte. Das als Pulver enthaltene Glukagon muss zwar vor der Injektion noch im Lösungsmittel der Fertigspritze aufgelöst werden, doch ist dies einfach und schnell durchführbar. Dies gilt auch für die Injektion, die i.m. oder s.c., z.B. am Oberschenkel erfolgen kann. Da das Set im Kühlschrank aufzubewahren ist, ist es ratsam, an sämtlichen Aufenthaltsorten einschließlich Arbeitsplatz eines davon vorrätig zu halten.

Abb. 4.20

[K337]

Glukagon Spitzenset (GlucaGen® HypoKit)

Diabetes Typ 2
Der Typ-2-DiabetikerTyp-2-DiabetesMedikamente erhält so lange, wie die B-Zellen noch zur Insulinproduktion in der Lage sind, Antidiabetika, oraleTyp-2-DiabetesAntidiabetika, oraleorale Antidiabetika (Abb. 4.19), wobei unterschiedlichste Therapieansätze möglich sind, die sich gegenseitig unterstützen und verstärken (Abb. 4.21).
Dabei ermöglicht das Gesamtpotenzial der modernen Therapeutika nun bei optimierter Verträglichkeit Blutzuckereinstellungen, von denen man noch vor wenigen Jahrzehnten nicht einmal zu träumen gewagt hätte:
  • Die Gruppe der Sulfonylharnstoffe SulfonylharnstoffeTyp-2-DiabetesSulfonylharnstoffe(Glibenclamid), Glibenclamidals älteste Gruppe der Antidiabetika bereits seit den 1950er-Jahren auf dem Markt, stimuliert die Insulinproduktion der Langerhans-Inseln. Diese Wirkung kann bei zu hoher Dosierung dazu führen, dass v.a. nächtliche Hypoglykämien auftreten, die im Einzelfall durchaus ein Gefahrenpotenzial für den Patienten bergen. Die Therapie erfolgt deshalb zunächst einschleichend in niedriger Dosierung. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass die über Jahre normalen bzw. sogar eher erhöhten Insulin-Serumspiegel des Typ-2-Diabetikers über die nochmalige Zunahme sowohl die periphere Insulinresistenz zusätzlich verstärken als auch schneller zur Erschöpfung der B-Zellen und damit zur Insulinpflicht führen. Die Sulfonylharnstoffe werden deshalb heute, im Gegensatz zu früheren Jahren mit ihrer geringen Zahl an Alternativen, sehr viel zurückhaltender eingesetzt.

    Interessant ist, dass die Sulfonylharnstoffe auch großflächig als Herbizide eingesetzt werden und diesbezüglich hinter Glyphosat die zweitwichtigste Gruppe darstellen!

  • Die GlinideGlinide (z.B. Repaglinid) Typ-2-DiabetesGlinidewirken wie die Sulfonylharnstoffe durch Stimulation der B-Zellen. Die Wirkung ist milder, die Gefahr von Hypoglykämien etwas geringer.

  • MetforminMetformin Typ-2-DiabetesBiguanideTyp-2-DiabetesMetforminTyp-2-DiabetesMetforminals Vertreter der BiguanideBiguanide

    • verzögert die Glukoseresorption aus dem Darm,

    • verstärkt die Glukoseaufnahme in die Muskulatur,

    • stimuliert den Glukoseabbau (Glykolyse) der Leber,

    • hemmt in der Leber die Glukoneogenese aus Aminosäuren.

      Aus der gesteigerten (anaeroben!) Glykolyse kann dosisabhängig eine größere Menge an Milchsäure entstehen, was v.a. in Verbindung mit einer Niereninsuffizienz, also unzureichender Ausscheidung, mit der Gefahr einer eventuell lebensbedrohenden Laktatazidose einhergehen kann. Diese Nebenwirkung ist allerdings extrem selten und auch nur bei deutlicher Überdosierung zu erwarten. Die Summe der positiven Wirkungen, üblicherweise ohne ernsthafte Nebenwirkungen, macht das preiswerte Metformin zum Standardpräparat des Diabetikers vom Typ 2. Positiv ist, dass seine Wirkungen gewichtsneutral sind und dass es über die Absenkung des Glukoseserumspiegels auch die B-Zell-Produktion entlastet. Sofern eine Monotherapie nicht ausreichend wirksam ist, kombiniert man Metformin bevorzugt mit einem DPP-4-Hemmer oder einem SGLT-2-Antagonisten, um damit die so wünschenswerte Gewichtsreduktion des Patienten zusätzlich zu begünstigen.

  • Die GlitazoneGlitazone Typ-2-DiabetesGlitazone(z.B. PioglitazonInsulinsensitizer) vermehren die Zahl der Insulinrezeptoren in der Zellmembran der peripheren Zellen und sensibilisieren sie für die Wirkung des Insulins. Sie werden bevorzugt mit Metformin kombiniert. Zimt (s.o.) wirkt ebenfalls über eine Sensibilisierung der Insulinrezeptoren! Einzelne Präparate aus der Gruppe der Glitazone zeigten in den zurückliegenden Jahren teilweise erhebliche Nebenwirkungen, sodass sie momentan kaum noch eingesetzt werden. In diesem Zusammenhang erhält Zimt Typ-2-DiabetesZimteinen noch höheren Stellenwert, doch ist dies selbstverständlich zumindest von Patientenseite dem behandelnden Arzt mitzuteilen, weil dann die Dosis weiterer Präparate angepasst werden muss. Aktuell sind nun die Glitazone weitgehend rehabilitiert. Beispielsweise sollte Pioglitazon (Actos®) die Entstehung von Blasenkrebs begünstigen, was jedoch inzwischen eindeutig widerlegt werden konnte: Das Gegenteil wurde nachgewiesen, also eine gegenüber dem Durchschnitt der Bevölkerung sogar eher geringere Zahl!

Hinweis des Autors

Über den Umgang mit Studienergebnissen

Ein jeder kennt den halb spaßig und halb ernst gemeinten Spruch, nach dem man „keiner Studie trauen soll, die man nicht selbst gefälscht hat“. Tatsächlich aber ist es längst so, dass es kaum noch eine Studie gibt, deren Ergebnis nicht bereits durch weitere Studien widerlegt worden wäre. So finden sich laut einer großen Übersichtsarbeit von 2015 (S. Stockrahm) zu einer Reihe von Studien, die sich mit dem Einfluss alltäglicher Nahrungsfaktoren auf die Entstehung von malignen Erkrankungen beschäftigten, zu Lebensmitteln wie Milch, Eiern, Tee, Kaffee oder Getreide eine jeweils vergleichbare Zahl an Studien, die denselben entweder ein Risiko unterstellen oder gegenteilig behaupten, dass sie vor Krebserkrankungen schützen. Hinsichtlich Weinkonsum weisen deutlich mehr Studien eine Schutzwirkung vor der Krebsentstehung nach als die vergleichsweise wenigen, deren Ergebnis in einer begünstigten Bildung von Malignomen besteht. Bis zur Prüfung gilt jedoch der ungünstige Einfluss des Alkohols auf jedwedes Organ und jede erdenkliche Krankheit (daran riechen oder einmaliges Nippen bleiben erlaubt). Selbst beim Rindfleisch, das heutzutage aufgrund zahlreicher Untersuchungen längst übereinstimmend als Risikofaktor etlicher Krebserkrankungen angesehen wird („rotes Fleisch“), finden sich 2 Studien, die das Gegenteil behaupten. Entsprechend gilt, auch nach der Datenlage, der reichliche Verzehr von Tomaten als Schutzfaktor, während einzelne Studienergebnisse wiederum das Gegenteil behaupten. Quintessenz der Untersuchung:
  • Heils- oder Unheilsversprechen, die sich nur auf eine Studie gründen, „lassen sich sofort in die Tonne kloppen“.

  • Für alles, das behauptet werden soll, lässt sich als Beleg eine Studie anführen.

  • Neue Studien zeichnen sich allein dadurch aus, dass sie neu sind.

  • Unter den rund 50.000 Studien, die jährlich veröffentlicht werden, finden sich etwa 3.000 (= 6 %!) mit nützlichen Erkenntnissen für den medizinischen Alltag. Dies weist u.a. auf die Not etlicher Wissenschaftler hin, wenigstens irgendetwas zu finden, zu dem man eine Studie machen könnte.

In Einzelfällen wie z.B. der groß angelegten und die postmenopausale Therapie weltweit radikal verändernden Studie zu den angeblich negativen Folgen postmenopausaler Hormontherapien entschuldigten sich die Studienautoren Jahrzehnte (!) später und sprachen von „Fehlinterpretationen“. Selbst diese absurd verspätete Richtigstellung geschah nicht freiwillig, sondern eher als Reaktion auf eine zunehmende Zahl konträrer Studienergebnisse. Anders ausgedrückt: Ein beachtlicher Anteil der modernen Studienflut ist an Absurdität ihrer „Ergebnisse“ samt sinnfreier Aussagen nur schwerlich zu übertreffen. Das Problem dabei ist, dass dies nur einzelne Leser korrekt einzuschätzen scheinen, weil die Mehrheit einfach die angeblichen Ergebnisse zur Kenntnis nimmt, ohne sich auch nur ansatzweise für das oft genug verkorkste Studiendesign zu interessieren.
Eine offensichtlich weit größere Zahl an Ergebnissen basiert eher nicht auf missglückten Studienansätzen, sondern mehr auf der Verdrehung von Tatsachen bzw. schlicht und einfach bewussten Fälschungen. Sporadisch werden einzelne, bis dahin angesehene Wissenschaftler entlarvt und über die Presse öffentlich gemacht – „Wissenschaftler“, die offensichtlich routinemäßig beliebige Ergebnisse produzierten. Doch scheint das Problem sehr viel tiefer im System zu stecken, als diese Einzelfälle glauben machen. So gibt es nach verschiedenen Untersuchungen, zuletzt einer im Jahr 2017 in „PLOS Biology“ vorgestellten und auszugsweise in UNIVADIS abgedruckten Analyse eine große Zahl an „wissenschaftlichen Studien“, die allein durch Tatsachenverdrehungen und bewusste Irreführung der Leser Ergebnisse vorgaukelten, die offensichtlich von vornherein erhalten werden sollten, möglicherweise im Sinne der Auftraggeber. Da verschwanden u.a. Versuchstiere, die das angestrebte Ergebnis vereitelt hätten, andere tauchten dafür aus dem Nichts auf. Nicht signifikanten Befunden wurde Kausalität zugeschrieben usw. Letztendlich landet man beim eingangs angeführten Satz, „dass man keiner Studie trauen soll, die man nicht selbst gefälscht hat“.
Nachdem sich heute eine zunehmende Zahl an „Wissenschaftlern“ dazu berufen fühlt, irgendeine Studie durchzuführen (50.000 medizinische Studien/Jahr, s. oben) und dies oft genug auch noch jenseits einer erkennbaren Sinnhaftigkeit, um wenigstens über die Zahl an Veröffentlichungen die eigene Bedeutung zu unterstreichen, möchte nun endlich auch der Autor daran teilhaben, also bedeutend werden. Angedacht ist eine Untersuchung bei Küstenbewohnern mit der Fragestellung, ob ein Zusammenhang zwischen deren Kaffeekonsum und dem gehäuften Auftreten von Tsunamis nachgewiesen werden kann. Als Vergleichsgruppe soll die Bevölkerung irgendeiner weiteren Küste dienen, bei denen der Teekonsum überwiegt. Angestrebt wird die Aussage, dass ein überhöhter Teekonsum ungesund ist, weil er Tsunamis verursacht (der Autor ist Kaffeetrinker!).
  • (Alpha-)Glukosidasehemmer (z.B. Acarbose) GlukosidasehemmerTyp-2-DiabetesGlukosidasehemmerAcarbosehemmen das intestinale Enzym (α-Glukosidase), welches dort die komplexen Kohlenhydrate der Nahrung spaltet, sodass nun deren Glukoseanteile nicht mehr aus der Nahrung resorbiert werden können (Fach Verdauungssystem). Sie werden in Tablettenform vor den Mahlzeiten geschluckt. Mögliche Nebenwirkungen ergeben sich aus dem Wirkprinzip: Nicht resorptionsfähige Zucker gelangen in den Dickdarm, wirken dort als Ballaststoffe und können aufgrund bakterieller Verstoffwechselung zumindest im Übermaß Blähungen und Durchfälle verursachen.

  • Das Hormon GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1, weil es aus derselben Vorstufe wie Glukagon entsteht) wird aus denDiabetes mellitusGLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) sogGLP-1 (Glucagon-like Peptide 1);GLP. L-Zellen des letzten Dünndarmabschnitts (+ Dickdarm) ins Serum sezerniert. Die Sekretion wird zunächst bereits bei Beginn der Nahrungsaufnahme durch den Parasympathikus stimuliert und in der Folge analog zu dessen Aktivitäten unterhalten. Nur bei übermäßiger Nahrungszufuhr, bei der Nahrungsbestandteile (v.a. in Bezug auf Kohlenhydrate und Fette) bis zum Ende des Dünndarms (= terminales Ileum) gelangen, wird die Produktion der L-Zellen durch den direkten Kontakt zum Nahrungsbrei zusätzlich verstärkt.

    GLP-1 besitzt in der Summe faszinierende Eigenschaften, die es für einen Einsatz als Antidiabetikum besonders wertvoll machen:

    • Es stimuliert zunächst einmal im Rahmen einer jeden Nahrungsaufnahme analog zu weiteren Hormonen (und dem Parasympathikus) die Insulin- und hemmt die Glukagonsekretion. Die B-Zellen des Pankreas werden nicht nur zur Insulinproduktion angeregt, sondern auch zu Wachstum bzw. Vermehrung, wodurch ihre Reserven zunehmen. Zusätzlich hemmt GLP-1 die Apoptose dieser Zellen und verlängert somit in der Summe die gesamte Zeitspanne einer oralen Therapie (ohne zusätzlichen Bedarf an Insulin).

    • Die Peristaltik von Magen und Dünndarm wird gehemmt, wodurch sich zum einen die Resorption verzögert (mit positiver Auswirkung auf den Glyx) und zum anderen über die verlängerte Passagezeit für den Nahrungsbrei ein Sättigungsgefühl entsteht.

    • Letzteres wird durch einen direkten Angriffspunkt am Hypothalamus weiter verstärkt. Gelangt ausnahmsweise ein Teil des Nahrungsbreis nach einer übermäßigen Nahrungszufuhr doch noch bis ins terminale Ileum, wird über die direkte Stimulation der L-Zellen mit weiter erhöhten GLP-1-Serumspiegeln sozusagen jede (freiwillige) Nahrungsaufnahme abgebrochen.

    • Besonders wertvoll wird dieses Hormon als Antidiabetikum dadurch, dass es in seiner Wirkung auf die B-Zellen des Pankreas vom Glukose-Serumspiegel abhängt. Seine insulinstimulierende Wirkung geht bei abfallendem Glukosespiegel verloren, parallel hierzu auch die Hemmung der A-Zellen, wodurch im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen keine Hypoglykämie entstehen kann.

    • GLP-1-Rezeptoren finden sich auch am Herzen und vermitteln z.B. bei einer Kardiomyopathie schützende Effekte – besonders wertvoll gerade beim Diabetiker mit seiner häufigen kardialen Beteiligung.

      GLP-1 besitzt eine Halbwertszeit von wenigen Minuten und kommt deshalb in dieser Form als Medikament nicht in Frage. Allerdings wird die kurze Halbwertszeit durch ein Enzym namens Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)DPP-4 (Dipeptidylpeptidase)bewirkt, das man seit einigen Jahren spezifisch hemmen kann. Die Medikamentenklasse der DPP-4-Inhibitoren nennt man auch Gliptine (z.B. Sitagliptin). DPP-4-InhibitorenGliptineTyp-2-DiabetesGliptine

  • Gliptine erhöhen den Serumspiegel an GLP-1 anhaltend über Stunden, senken damit den Glukosespiegel und bewirken über das entstehende Sättigungsgefühl eine Gewichtsreduktion beim (meist) adipösen Diabetiker. Auch dank der geringen Nebenwirkungsrate und der Möglichkeit zur oralen Verabreichung nehmen sie gemeinsam mit Metformin einen bevorzugten Platz unter den modernen Antidiabetika ein.

    Als seltene Nebenwirkung der Gliptine beobachtet man inzwischen (reversible) Gelenkschmerzen (Arthralgien), die in Einzelfällen erhebliche Ausmaße annehmen können und dann zum Absetzen dieser wertvollen Medikation zwingen.

  • LiraglutidLiraglutid (und verwandte Präparate) Typ-2-DiabetesLiraglutidist ein gentechnisch hergestelltes GLP-1-Analogon (= GLP-1-Rezeptoragonist), GLP-1-AnalogonGLP-1-Rezeptoragonistdas spezifisch an den GLP-Rezeptoren andockt und wie körpereigenes GLP-1 die B-Zellen stimuliert, durch minimale Abweichungen des Moleküls jedoch eine deutlich längere Halbwertszeit besitzt. Unter anderem deswegen genügt eine einmalige tägliche Injektion (als Fertigpen zur subkutanen Injektion auf dem Markt). Dies ist gleichzeitig der entscheidende Nachteil gegenüber den oral wirksamen DPP-4-Hemmern, während alle weiteren, überaus positiven Eigenschaften dem GLP-1 bzw. den DPP-4-Inhibitoren entsprechen. Aufgrund der längeren Verweildauer des Nahrungsbreis im Magen mit möglicher Dehnung der Magenwand, abhängig von der aufgenommenen Menge, kann es am Beginn der Therapie zu Völlegefühl und Übelkeit kommen.

  • 2012 kam die Klasse der GliflozineGliflozine (Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin usw.) dazu, die meist ihrem Wirkmechanismus entsprechend als SGLT-2-Inhibitoren bezeichnet werden. Typ-2-DiabetesGliflozineSGLT steht für Sodium-dependentSodium-dependent Glukose-Cotransporter (= Natrium-abhängiger; „Sodium“ steht im Englischen für „Natrium“) GLukose-Cotransporter, dessen Wirkung im proximalen Nierentubulus darin besteht, die filtrierte Glukose im Symport mit Natrium aus dem Ultrafiltrat ins Blut zurückzutransportieren. Damit bewirkt die Hemmung dieses Glukose-Symporters durch die SGLT-2-Inhibitoren eine kräftige Absenkung der beim Diabetiker ohnehin erhöhten Nierenschwelle mit verstärkter Ausscheidung der Glukose über den Urin. Der Mechanismus ist nicht nur in Bezug auf die Senkung des Glukose-Serumspiegels, sondern auch deswegen interessant, weil dadurch die Gewichtsreduktion der zumeist adipösen Typ-2-Diabetiker erleichtert wird. Der osmotischen Diurese muss durch zusätzliche Flüssigkeitsaufnahme begegnet werden.

    Ein gewisses Risiko für Harnwegs-Harnwegsinfektionen, Diabetes mellitusGenitalinfektionen, Diabetes mellitus oder auch genitale Infektionen v.a. bei der Frau entsteht durch die reichlich ausgeschiedene Glukose, weil dadurch den physiologisch in Urethra und Scheidenvorhof bzw. pathologisch in den weiteren Harnwegen vorhandenen Bakterien ein Nährmedium geboten wird. Teilweise kam es auch zur Pyelonephritis oder sogar zu septischen Zuständen (Urosepsis). Dagegen besteht die Gefahr einer Hypoglykämie selbst bei Überdosierung kaum, weil es im proximalen Tubulus einen weiteren Glukosetransporter (SGLT-1) gibt, der von den Medikamenten nicht beeinflusst wird. Indem SGLT-1 lediglich eine Transportkapazität von rund 10 % des SGLT-2 besitzt, verhindert er zwar eine kritische Hypoglykämie, ohne jedoch den eigentlichen Effekt der Gliflozine aufzuheben.

    Die SGLT-2-Inhibitoren werden meist mit Metformin kombiniert, eignen sich jedoch auch zur Monotherapie. Abgesehen von einer gewissen Tendenz zu Harnwegsinfektionen kämen sie eigentlich ähnlich wie die GLP-1-Präparate dem Ideal einer Diabetes-Therapie bereits sehr nahe, doch mehren sich seit 2014 Hinweise auf eine teilweise durchaus schwerwiegende Ketoazidose KetoazidoseDiabetes mellitusDiabetes mellitusKetoazidosebei einzelnen Patienten, sehr wahrscheinlich aufgrund einer gewissen Beeinflussung des Leberstoffwechsels.

    Der Vollständigkeit halber sei angefügt, dass sämtliche SGLT-2-Inhibitoren prinzipiell zur alleinigen Therapie oder in Kombination mit Metformin zugelassen sind. Andererseits gibt es seit Markteinführung bis heute Streit zwischen u.a. der Deutschen Diabetes Gesellschaft und den Gremien, die den Wert einer neuen Therapieform einschätzen und letztendlich dadurch auch bestimmen, ob die Kosten von den Kassen übernommen werden müssen. Aus diesem Grund sind die Medikamente unsicher erhältlich bzw. wurden teilweise vorübergehend und teilweise auf Dauer wieder vom Markt genommen. Dies gilt für Deutschland, jedoch nicht für den Großteil der übrigen westlichen Länder, die den positiven Zusatznutzen der Gliflozine offensichtlich seriöser einzuschätzen in der Lage waren.

Achtung

Alle Antidiabetika sind selbstverständlich verschreibungspflichtig!

Stellen die B-Zellen des Pankreas ab einer etwa 10-jährigen Therapiedauer ihre Insulinproduktion allmählich ein, muss auch beiTyp-2-DiabetesInsulinInsulinTyp-2-Diabetes Typ-2-Patienten ergänzend zur oralen Therapie Insulin gespritzt werden. Dies gilt auch für den Fall, dass eine gute Einstellung allein mit Nahrungsumstellung, Gewichtsreduktion und oralen Antidiabetika von vornherein nicht möglich ist.
Bedacht werden muss im Rahmen einer Diabetestherapie, dass gerade ein gut eingestellter Diabetiker zur Gewichtszunahme neigen wird, weil das nun in evtl. optimaler Menge vorhandene Insulin bei gleichzeitig wiederhergestellter Ansprechbarkeit der peripheren Rezeptoren als anaboles Hormon vermehrt Fett ins Fettgewebe einschwemmt und für eine Strukturzunahme in Muskel, Knochen und weiteren Geweben sorgt. Zusätzlich bleibt ja nun auch derjenige Nahrungsanteil, der bis dahin über die Niere verloren ging, dem Organismus erhalten. Es erfordert also gerade vom Typ-2-Diabetiker besonders große Disziplin, die so entscheidende Gewichtsreduktion Typ-2-DiabetesGewichtsreduktionzu erreichen! Mit den Gliflozinen (SGLT-2-Hemmern) und den GLP-1-Agonisten bzw. DPP-4-Hemmern existieren nun immerhin Präparate, die ihn bei diesem Ziel besonders wirksam unterstützen können. Metformin als Standardpräparat verhält sich immerhin gewichtsneutral.

Merke

Die positiven Wirkungen ausreichender Serumspiegel an Vitamin D bzw. seinen Umwandlungsprodukten in Prophylaxe und begleitender Therapie des Diabetes mellitus werden beim Calciumstoffwechsel unter Kap. 7.2.3 besprochen.

Hinweis Prüfung

Die modernen Antidiabetika wurden oben relativ ausführlich dargestellt, um die beeindruckenden Möglichkeiten der modernen Medizin aufzuzeigen und verständlich zu machen – auch im Hinblick auf eine spätere therapeutische Begleitung solcher Patienten. Allerdings versteht es sich von selbst, dass dies so im Detail nicht prüfungsrelevant sein kann. Metformin sollte man aber namentlich schon kennen und dies gilt auch für die Möglichkeit von hypoglykämischen Phasen v.a. unter Sulfonylharnstoffen.SulfonylharnstoffeHypoglykämieHypoglykämieSulfonylharnstoffe

Ziel und Kontrollen der Therapie
Das Ziel ergibt sich aus den möglichen Risiken der Erkrankung, also v.a. dem Vermeiden bzw. Hinauszögern der Folgekrankheiten. Reicht die anfängliche Basistherapie mit Schulung des Patienten hinsichtlich seiner Ernährung, körperlichen Aktivität, anzustrebenden Gewichtsreduktion oder auch Nikotinverzicht für zufriedenstellende Glukosespiegel nicht aus, folgt als zweite Stufe die Monotherapie mit Metformin oder, bei Unverträglichkeit, einem der übrigen Präparate. Sind auch damit keine akzeptablen Glukose-Serumspiegel erreichbar, werden Kombinationstherapien eingesetzt, wobei neben Metformin und einem zweiten Antidiabetikum nach den Leitlinien auch mit Insulin kombiniert werden kann. Wie sinnvoll sich Alltagsbelastung und zusätzliche Risiken einer Insulintherapie bei einem eventuell noch recht jungen Typ-2-Diabetiker darstellen, für den ja nun auch u.a. DPP-4-Hemmer für einen evtl. vollständigen Therapieerfolg zur Verfügung stehen, sei dahingestellt.
Im Anschluss an die Einstellungsphase muss die Blutglukose Typ-2-DiabetesBlutglukosebeim Typ-2-Diabetiker nicht täglich kontrolliert werden, weil der Zuckerspiegel bei einer oralen Therapie konstanter bleibt und gefährliche Hypoglykämien ohne Insulin oder eine deutliche Überdosierung von Sulfonylharnstoffen bzw. Gliniden kaum erreichbar sind. Bei guter Einstellung genügen im Anschluss an eine intensivierte Messphase wöchentliche Kontrollen durchaus. Aus diesem Zusammenhang heraus werden beispielsweise den Typ-1-Diabetikern die (teuren) Teststreifen für die Glukosebestimmung aus Kapillarblut von den Kassen erstattet, Typ-2-Diabetikern dagegen nicht.
Den wesentlichen Parameter, an dem man den Erfolg der Therapie ablesen kann, stellt das HbA1c darHbA1c, Diabetes mellitusDiabetes mellitusHbA1c. Der Zielkorridor, der nach den Leitlinien anzustreben ist, wird mit 6,5–7,5 % definiert. Dabei sollten das Alter des Patienten, eventuelle Begleitkrankheiten, erkennbare Compliance und mögliche Risiken der Medikation (z.B. Hypoglykämie unter Insulin oder auch Sulfonylharnstoffen) berücksichtigt werden. Pauschal gilt, dass die Untergrenze des Korridors von 6,5 % desto konsequenter anzustreben ist, je jünger und gesünder der Betreffende ist und je sicherer hypoglykämische Phasen ausgeschlossen werden können. Beispielsweise gilt für eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid) oder Insulin eine Untergrenze von mindestens 7 %.
Jeder Diabetiker sollte daneben fachärztlich hinsichtlich seiner möglichenDiabetes mellitusFolgekrankheiten Folgekrankheiten kontrolliert – je nach Einstellung also etwa 1–2-mal pro Jahr beim Augenarzt und Neurologen vorgestellt werden. Blutdruck, Fußpulse oder eventuell vorhandenes Eiweiß im Urin, anfangs als Mikroalbuminurie, müssen natürlich vom betreuenden Therapeuten in kürzeren Abständen kontrolliert werden.

Zusammenfassung

Diabetes mellitus

Stoffwechselstörungen mit dem Hauptbefund eines erhöhten Blutzuckerspiegels

Ursachen

  • Diabetes mellitus Typ 1:

    • Autoimmunerkrankung mit Zerstörung der B-Zellen

    • Auslösung, auf der Basis einer ererbten HLA-Konstellation, wahrscheinlich durch Viren

  • Diabetes mellitus Typ 2:

    • anlagebedingt

    • Übergewicht (bauchbetonte Adipositas) als wichtigste Ursache und Teilaspekt des metabolischen Syndroms

    • Fehlernährung, Bewegungsmangel

    • periphere Insulinresistenz

  • Sonderformen:

    • GestationsdiabetesGestationsdiabetes: hormonelle Umstellung in der Schwangerschaft

    • Pankreasinsuffizienz, z.B. als Folge einer chronischen Pankreatitis

    • angeborene Mutationen, z.B. Typ MODY (→ schlanke Erwachsene)

    • LADA: Typ-1-Diabetes im fortgeschrittenen Erwachsenenalter

    • endokrine Ursachen: Cushing-Syndrom, Hyperthyreose, Phäochromozytom, Akromegalie

Symptome

  • Typ 1:

    • meist rasche Entwicklung der Symptome innerhalb weniger Tage oder Wochen

    • Polyurie und Polydipsie

    • Gewichtsabnahme trotz vermehrtem Appetit

    • Müdigkeit, Kraftlosigkeit

    • evtl. Kußmaul-Atmung bei Ketoazidose

    • alle Komplikationen und Folgekrankheiten des Typ 2

  • Typ 2:

    • meist über viele Jahre asymptomatisch oder symptomarm

    • Erstsymptome häufig als Immunschwäche, in der Form von Folgekrankheiten (z.B. Retinopathie, Polyneuropathie) oder eines diabetischen (hyperosmolaren) Komas

  • Folgekrankheiten aller Diabetes-Formen:

    • Makroangiopathie: Atherosklerose

    • Mikroangiopathie: Retinopathie, Nephropathie, Polyneuropathie

    • periphere Polyneuropathie: distal betonte, zunächst sensible Ausfälle mit dumpfen Schmerzen (besonders nachts), Beteiligung des autonomen Nervensystems

  • Koma:

    • hypoglykämisches Koma mit den Vorboten Unruhe, Kopfschmerzen und Verwirrtheit, Kaltschweißigkeit, hypertone Muskulatur, evtl. Krampfanfälle

    • diabetisches, ketoazidotisches Koma (Typ-1-Diabetiker) mit Acetongeruch, Kußmaul-Atmung, hypotoner Muskulatur, trockener Haut (Exsikkose), evtl. massive Bauchschmerzen

    • diabetisches, hyperosmolares Koma (Typ-2-Diabetiker) mit mäßig ausgeprägter Tachykardie und Tachypnoe, Exsikkose bis hin zum hypovolämischen Schock

Diagnostik

  • Glukosebestimmung in Blut (erfasst den aktuellen Glukosewert, auch bei latenten Formen) und Urin (erfasst nur einen manifesten Diabetes mit hohen Serumspiegeln)

  • HbA1c im Serum: langfristige Überwachung der Blutglukose

  • Glukosetoleranztest vor allem zum Nachweis latenter Diabetesformen

  • C-Peptid (Spaltprodukt des Proinsulins)

  • Ketonkörper im Urin zur Kontrolle von Typ-1-Diabetikern

Therapie

  • Typ 1:

    • möglichst konstanter Lebensstil

    • Insulintherapie mit dem Ziel eines möglichst normalen Blutglukosespiegels

    • Applikation als Mischung aus schnell und langsam wirkenden Humaninsulinen, unter weitgehender Berücksichtigung des individuellen Lebensstils (z.B. körperliche Aktivität, Infekte, schwankende Nahrungsaufnahme)

  • Typ 2:

    • Gewichtsreduktion, vollwertige, kalorienreduzierte Ernährung, körperliche Aktivität

    • im zweiten Schritt orale Antidiabetika – bevorzugt Metformin, bei Bedarf in Kombination mit Gliflozinen, DPP-4-Hemmern oder einem der weiteren modernen Präparate

    • möglichst erst im dritten Schritt (bei unzureichender Wirkung) zusätzlich Insulin

  • Hypoglykämie:

    • Traubenzucker essen lassen, alternativ gesüßte Getränke

    • bei Bewusstlosigkeit von geschulten Angehörigen Glukagon s.c. oder i.m. bzw. vom Therapeuten 20 ml 50 %ige Glukoselösung i.v.

    • Notarzt in jedem Fall einer ursächlich unklaren Situation

  • Hyperglykämie:

    • Notarzt verständigen, Klinikeinweisung

    • Infusion anlegen

    • in unklaren Fällen (Hyper- oder Hypoglykämie?) Glukoselösung i.v.

Karzinoid-Syndrom

KarzinoidKarzinoid-Syndrom bedeutet karzinomähnlich. Die Bezeichnung rührt daher, dass man in früheren Jahrzehnten die maligne Potenz dieser Tumoren unterschätzt hat. Es handelt sich um sog. neuroendokrine Tumoren – also Neubildungen, die von den sog. chromaffinen Zellen chromaffine Zellen, Neubildungendes peripheren Nervengewebes mit endokrinen Funktionen ihren Ausgang nehmen. Diese verstreut liegenden Zellen und Gewebe stimmen darin überein, dass sie z.B. durch Decarboxylierung von Aminosäuren hochaktive biogene Amine bilden (Fach Neurologie). In besonders großer Zahl findet man chromaffine Zellen im gesamten Magen-Darm-Trakt, in Nebennierenmark und Pankreas, Lunge, Schilddrüse und weiteren Organen, sodass in all diesen Organen Karzinoide entstehen können.
Krankheitsentstehung
Karzinoide lassen sich am häufigsten im Magen-Darm-Trakt zwischen Magen und Mastdarm nachweisen, in knapp der Hälfte der Fälle in der Appendix vermiformis. Sie produzieren unterschiedliche, hormonell oder auch enzymatisch aktive biogene Amine und geben sie u.a. in die Blutbahn ab. Ganz im Vordergrund steht hierbei Serotonin; häufig entstehen aber auch Histamin, Bradykinin und weitere Substanzen.
Karzinoide haben eine Inzidenz von 1–2 Fällen/10.000 Einwohner und Jahr. Sie wachsen infiltrierend und destruierend wie andere Karzinome auch, allerdings mehrheitlich außerordentlich langsam, wodurch sie häufig weder Symptome erzeugen noch das Leben der Patienten beschränken. Solange sie kleiner als 1 cm im Durchmesser sind, metastasieren sie kaum; sobald aber 2 cm überschritten werden, liegt die Metastasierungswahrscheinlichkeit bei nahezu 100 %. Metastasen können überall entstehen; besonders häufig finden sie sich in der Leber und in den regionären Lymphknoten.
Symptomatik
Im Darm könnenKarzinoid-SyndromSymptomatik Karzinoide durch ihr lokales Wachstum Schmerzen, Blutungen oder eine Ileussymptomatik verursachen. Übelkeit und Gewichtsabnahme sind möglich. Zumeist aber werden die Tumoren erst in weit fortgeschrittenen Stadien und nach Metastasierung durch ihre Hormonproduktion auffällig. Die Ursache ist darin zu sehen, dass Serotonin und weitere biogene Amine, die im Pfortaderblut erscheinen, von der Leber entfernt werden und deshalb keine systemischen Wirkungen entfalten können.
  • Ein besonders auffallendes Symptom ist dann ein paroxysmal auftretenderFlush, Karzinoid-SyndromKarzinoid-SyndromFlush Flush, also anfallsweise Rötungen mit Hitzegefühl an Gesicht und Thorax, die Sekunden oder Minuten, manchmal aber auch über mehrere Stunden anhalten können. Ausgelöst wird das Symptom durch eine serotoninbedingte Erweiterung der Arteriolen (nur in Muskulatur und Haut!), wodurch es in der Regel auch zum begleitenden Blutdruckabfall kommt. Beteiligt am Flush sind häufig auch Kinine mit ihren dem Serotonin vergleichbaren Effekten.

  • Oft kommt es zu Durchfällen, weil Serotonin die Darmperistaltik anregt und über eine Malabsorption einen Ausstrom von Flüssigkeit ins Darmlumen verursacht. Die kontrahierende Wirkung auf die glatte Muskulatur kann (seltener) auch an den Bronchien beobachtet werden, wodurch eine Dyspnoe entsteht.

  • Ein weiteres, häufig entstehendes Symptom ist eine Endokardfibrose, die zu Klappenfehlern führen kann. Im Gegensatz zu entstehenden Klappenfehlern anderer Ursache sind hier vorwiegend die Trikuspidal- und Pulmonalklappe betroffen. Ursache ist die Eigenschaft des Serotonins, Fibroblasten und weitere Zellen zur Proliferation und Produktion anzuregen.

  • Weitere, seltenere Symptome sind urtikarielle Quaddeln (Histamin), regelrechte Asthmaanfälle (Serotonin, Kinine), Teleangiektasien, eine peritoneale Fibrosierung oder Mangelerscheinungen, die daraus entstehen, dass Karzinoide das Tryptophan der Nahrung zur Herstellung des Serotonins benutzen und die Aminosäure dem restlichen Körper zu dessen Versorgung einschließlich der Niacin-Biosynthese nicht mehr zur Verfügung steht. Aus dem Mangel an der essenziellen Aminosäure können z.B. Pellagra-ähnliche Hautsymptome (Dermatitis, Hyperkeratosen) entstehen.

Diagnostik
Karzinoide lassen sich bei ausreichender Größe durch CT, MRT, Ultraschall oder endoskopische Verfahren, vor allem aber durch Messung der Serotonin-Metaboliten in Blut und Urin erkennen.
Therapie
Solitäre Tumoren oder einzelne Metastasen werden operativ entfernt. Bei umfangreicher Metastasierung erfolgt eine palliative Chemotherapie.
Prognose
Die Prognose ist, sofern Symptome bestehen, schlecht, weil hier i.d.R. bereits eine Lebermetastasierung vorliegt, wodurch Serotonin oder weitere Substanzen über das venöse Leberblut in die Peripherie gelangen. Allerdings wird das Serotonin auch bei den extraenteralen Formen, beispielsweise Karzinoiden des Bronchialsystems, direkt in die Peripherie verteilt. Die mittlere Überlebenszeit nach dem ersten Auftreten der Flush-Symptomatik beträgt bei bestehender Lebermetastasierung lediglich 2½ Jahre.
Die Karzinoide in Appendix oder Kolon besitzen dagegen eine gute Prognose ohne Beeinträchtigung der Lebenserwartung, weil sie besonders langsam wachsen und kaum metastasieren. Hierdurch bedingt werden kleine Karzinoide im Einzugsbereich der Pfortader meist nur per Zufall oder aufgrund lokaler Symptome diagnostiziert.

Zusammenfassung

Karzinoid

Neuroendokriner Tumor der chromaffinen Zellen

Kennzeichen

  • Produktion von Hormonen oder biogenen Aminen, insbesondere Serotonin

  • Auftreten im gesamten Magen-Darm-Trakt, häufig in der Appendix vermiformis; auch in Pankreas, Nebennierenmark und weiteren Organen

Symptome

  • meist erst nach Metastasierung (Leber)

  • Flush

  • Durchfälle

  • Bronchialobstruktion bis hin zum Asthmaanfall

  • Endokardfibrose

  • selten Quaddeln oder Teleangiektasien

Diagnostik

  • Nachweis der Serotonin-Metaboliten im Urin

  • direkter Nachweis des Karzinoids durch CT, MRT, Ultraschall oder endoskopische Verfahren

Therapie

  • operative Entfernung

  • palliative Chemotherapie

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