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B978-3-437-58052-9.00010-4

10.1016/B978-3-437-58052-9.00010-4

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Zystische Fibrose

Die zystische Fibrosezystische Fibrose (= Mukoviszidose) Mukoviszidoseist eine kongenitale Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang. Bei einem Vorkommen von 1/2.500 Neugeborene gilt sie als häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung der weißen Rasse. 3–4 % der Europäer tragen den Chromosomendefekt heterozygot, also auf einem Chromosom, ohne zu erkranken (rezessiver Erbgang!).

Krankheitsentstehung
Die Mutation, die dem Defekt zugrunde liegt, befindet sich auf einem Gen des Chromosoms 7 und betrifft ein kettenförmig aufgebautes Protein aus nahezu 1.500 Aminosäuren (AS), das normalerweise in die Zellmembran von Drüsenepithelien eingebaut wird und hier als aktiver Chloridkanal fungiert, aber auch an der Regulation der Natriumkanäle beteiligt ist.
Es wurden inzwischen rund 2.000 unterschiedliche Mutationen auf dem Chromosom 7 gefunden, wobei allerdings mit einem Anteil von bis zu 70 % (in Europa) der Fall dominiert, bei dem eine einzelne AS (Phenylalanin) nicht in die Position 508 eingefügt wird. In der Folge wird das entstandene Protein aufgrund seiner Fehlfaltung von der Zelle selbst (bzw. ihren Chaperonen) als fehlerhaft erkannt und zerstört, sodass die Chloridkanäle vollständig fehlen. Teilweise wird das Protein auch in sehr geringem Umfang in die Zellmembran eingebaut, bleibt dann jedoch weitgehend ohne Wirkung. Bei weiteren Mutationen werden lediglich Kanäle minderer Funktion produziert und eingebaut, sodass die Krankheit dann weniger ausgeprägt oder sogar sehr mild verläuft. Ein kleiner Teil der Betroffenen (7 %) wird deshalb erst im Erwachsenenalter diagnostiziert.
Von Ausfall bzw. Minderfunktion betroffen sind die Epithelien und ganz besonders sämtliche exokrinen Drüsen – u.a. also auch Pankreas, Leber (Gallenproduktion), Schweißdrüsen sowie die epithelialen Drüsenzellen (z.B. Becherzellen) von Bronchien, oberen Atemwegen und Darmwand. An den Transport eines Anions von Raum A zu Raum B ist sowohl der Transport eines passenden Kations als auch die zugehörige Menge an (Hydrat-)Wasser gebunden. Das Natriumion wird bei der Mukoviszidose allerdings sogar zusätzlich rückresorbiert, also in die „falsche Richtung“ transportiert. Fehlen im Sekret der Drüsen die physiologischen Mengen an Ionen, ist dies mit einem ausgeprägten Mangel an Flüssigkeit verbunden. Dadurch entsteht nun ein volumengemindertes, eingedicktes (muköses statt seromuköses) Sekret, das in den Bronchien einen zähen, wenig mobilisierbaren Schleim entstehen lässt, und im Pankreas die Ausführungsgänge verstopft. Die Zahl der Schleim produzierenden Becherzellen von Dünn- und Dickdarm ist reaktiv vermehrt, ihr Sekret jedoch eingedickt und wenig wirksam. Die Gallenflüssigkeit ist gleichsinnig verändert, allerdings nur bei einem Drittel der Patienten, weil bei den anderen offensichtlich weitere Ionentransporter für eine gewisse Kompensation sorgen. Auch die Speicheldrüsen sind betroffen. Der Elektrolytgehalt im Schweiß ist, vor allem im Hinblick auf Na+ und Cl erhöht, was zum Nachweis der Erkrankung benutzt wird.
Schweiß ist üblicherweise gegenüber dem Serum hypoosmolar, enthält also mit jeweils etwa 50 mmol/l deutlich weniger Na+ und Cl. Die Chloridkanäle werden bei der Schweißbildung nicht für die Sekretion der Elektrolyte, sondern für deren Reabsorption aus dem Gangsystem benötigt. Sind die Kanäle defekt, ist diese Reabsorption behindert, sodass es zur Elektrolytanreicherung kommt. Die Schweißproduktion als solche ist nicht betroffen, wodurch die Patienten beim Schwitzen große Mengen an Elektrolyten verlieren können.
Symptomatik
  • In den Bronchienzystische FibroseSymptomeMukoviszidoseSymptome führt der zähe Schleim zu einer Lichtungsverlegung. Zusätzlich ist Schleim, der nicht abtransportiert werden kann, ein idealer Nährboden für Bakterien. Häufig findet man in fortgeschrittenen Krankheitsstadien auch Schimmelpilze (Aspergillus fumigatus). Reizhusten, rezidivierende Infektionen vor allem durch Problemkeime (Staphylococcus aureus und Pseudomonas), Bronchiektasen Bronchiektasen, MukoviszidoseMukoviszidoseBronchiektasenund schließlich eine obstruktive Lungenerkrankung mit Emphysem, Cor pulmonale und Dyspnoe bis hin zur Zyanose sind die Folge. Nase (Schleimhautwucherungen = Polypen) und NNH (chronische Sinusitis wegen Verlegung der Ausführungsgänge) sind häufig beteiligt. Trommelschlägelfinger Trommelschlägelfinger, MukoviszidoseMukoviszidoseTrommelschlägelfingermit Uhrglasnägeln entstehen infolge des chronischen Sauerstoffmangels beim Lungenemphysem.

  • Die Verlegung der Lichtung in den Ausführungsgängen der Bauchspeicheldrüse führt zu einem Rückstau bis in die Azini. Es entstehen zystische Erweiterungen der Gänge und schließlich eine Atrophie der Azinuszellen mit fibrotischer Umwandlung („zystische Pankreasfibrose“). Pankreasfibrose, zystische, MukoviszidoseDas zunehmende Versiegen des Pankreassekrets bedingt Maldigestion, Malabsorption und Steatorrhö mit voluminösen, übel riechenden Stühlen. In späteren Stadien, beim Erwachsenen, sind auch die Langerhans-Inseln beteiligt, sodass es zum Diabetes mellitus kommt.Diabetes mellitusMukoviszidose

  • Die eingedickte Galle führt zu gehäuften Steinbildungen Gallensteine, MukoviszidoseLeberzirrhoseMukoviszidoseund durch den Rückstau schließlich, in 10 % der Fälle, zur biliären Leberzirrhose mit Stau in die Pfortader (portale Hypertension) – falls die Kinder dies noch erleben und nicht bereits an den Lungenkomplikationen verstorben sind.

  • Die mangelhafte Sekretion von Cl und Wasser ins Darmlumen bedingt eine Eintrocknung bzw. einen erschwerten Transport des Chymus. 20 % der Kinder erleiden bereits am ersten Lebenstag einen Ileus (Mekoniumileus);MekoniumileusMukoviszidose auch in den Folgejahren kann es zur ausgeprägten Obstipation bis hin zum Ileus kommen (sog. Mekoniumileus-Äquivalente).MekoniumileusÄquivalente

  • Bei erwachsenen Patienten ist die Fertilität eingeschränkt, weil beim Mann der Ductus deferens (Samenleiter) obliteriert und bei der Frau u.a. der Zervikalschleim eindickt. Die Pubertät beginnt verzögert.

  • Die ersten, zunächst meist milden und eher unspezifischen Symptome beim Säugling bestehen in rezidivierendem Husten bzw. Atemwegsinfekten, unzureichender Gewichtszunahme, Obstipation und Bauchschmerzen.

Diagnostik
Beweisend ist die erhöhte Ionenkonzentration im SchweißSchweißtest, MukoviszidoseMukoviszidoseSchweißtestzystische FibroseSchweißtest (Schweißtest). Eine Chromosomenanalyse war lange Jahre wegen ihres hohen Kostenaufwands und fehlender Konsequenzen unüblich. Inzwischen wird sie zumindest bei einem begründeten Krankheitsverdacht favorisiert, weil neue, mutationsspezifische Therapieansätze in der Entwicklung und teilweise bereits verfügbar sind.
Ein großes Problem bei den betroffenen Kindern bestand bisher darin, dass ihre anfangs häufig nur milden und unspezifischen Symptome wie z.B. ein rezidivierender Husten oder Gedeihstörungen oftmals fehlgedeutet wurden, sodass mangels Diagnose eine frühzeitige Therapie versäumt wurde. In Deutschland erfolgte die spezifische Diagnose bisher erst im Alter von durchschnittlich 4,8 Jahren! Seit August 2015 ist nun die Mukoviszidose-Diagnostik Bestandteil des Neugeborenen-Screenings, Neugeborenen-Screening, MukoviszidoseMukoviszidoseNeugeborenen-Screeningzystische FibroseNeugeborenen-Screeningnachdem bereits mehrere europäische Länder sehr gute Erfahrungen damit gesammelt hatten. Mit dazu beigetragen hat die Entwicklung vereinfachter Labormethoden, die zunächst ohne die teure und zeitintensive Chromosomenanalyse auskommen. Bestimmt werden aus einem Blutstropfen Proteine wie z.B. Trypsinogen, die aus der gesunden Bauchspeicheldrüse als Bestandteil der Verdauungsenzyme in den Dünndarm sezerniert werden, in sehr geringem Umfang aber auch im Blut nachweisbar werden. Bei einem Rückstau des eingedickten Verdauungssekrets tritt ein größerer Anteil dieser Enzyme ins Blut über und kann in Abhängigkeit von der Höhe des Serumspiegels einem ersten Nachweis dienen. (Nur) Bei Kindern mit auffälligen Serumwerten werden im Anschluss Chromosomenanalyse zystische FibroseChromosomenanalyseMukoviszidoseChromosomenanalyseund Schweißtest durchgeführt, wodurch die Diagnose endgültig gesichert wird. Auffallend ist in diesem Zusammenhang, dass die Fehlfunktion von Pankreas und weiteren Drüsen offensichtlich bereits intrauterin manifest wird, was die Dringlichkeit eines möglichst umgehenden Therapiebeginns unterstreicht – hinsichtlich der Atemwege z.B. mittels Inhalationen von Kochsalzlösung.
Nach den Erfahrungen u.a. in der Schweiz dient die sich an diese sehr frühzeitige Diagnose unmittelbar anschließende (prophylaktische) Therapie einem sehr viel milderen Krankheitsverlauf und (hochgerechnet) deutlich längeren Überleben.
Therapie
Die Therapie der zystischen Fibrosezystische FibroseTherapieMukoviszidoseTherapie beinhaltet zunächst physikalische Maßnahmen (Atemgymnastik, Klopfmassage, Lagerungsdrainage) und die Verflüssigung der Sekrete, z.B. mittels Acetylcystein oder Ambroxol. Besonders wirksam und als Standard- bzw. Basistherapie etabliert sind Inhalationen hyperosmolarer Kochsalzlösungen, die aufgrund ihrer Hyperosmolarität zusätzliches Wasser zur Sekretion bringen und damit den Schleim verflüssigen.
Neuerdings wird zusätzlich und ebenfalls zur Inhalation eine gentechnologisch hergestellte DNase DNase-Inhalation, MukoviszidoseMukoviszidoseDNase-Inhalationzystische FibroseDNase-Inhalationeingesetzt, die über den Abbau der viskositätserhöhenden Sputum-DNA den Schleim verflüssigt. Die DNA stammt aus Zelldetritus sowie v.a. aus der großen Zahl an Neutrophilen, die im Rahmen der rezidivierenden Infekte in die Bronchien einwandern und nach Antigenkontakt zugrunde gehen.
Wichtig ist eine adäquate antibiotische Behandlung der rezidivierenden Atemwegsinfekte, die gemeinsam mit den Lungenkomplikationen die mit weitem Abstand häufigste Todesursache (95 %) darstellen. Diese Therapien können wegen der Multiresistenz der vorherrschenden Keime (S. aureus evtl. als MRSA, Pseudomonas) sehr schwierig sein. Oral verabreichte Pankreasenzyme wirken der Maldigestion und den Bauchschmerzen entgegen bzw. ermöglichen eine halbwegs physiologische Aufspaltung und Resorption der Nahrung.
In Tierversuchen wurden Adenoviren, in die unversehrtes Chromosom-7-Genmaterial eingeschleust worden war, für eine gezielte Infektion der Atemwege benutzt. Dieser verheißungsvolle Therapieansatz wurde inzwischen allerdings wieder aufgegeben. Dafür befinden sich nun spezifische Gentherapien MukoviszidoseGentherapiezystische FibroseGentherapieauf der Basis der chromosomalen Veränderungen in fortgeschrittener klinischer Erprobung bzw. teilweise bereits auf dem Markt. Im Rahmen einer Phase-II-Studie inhalierte z.B. ein Kollektiv Erkrankter 1 Jahr lang lediglich 1-mal/Monat eine Inhalationslösung mit Partikeln (Liposomen), in die man gesundes Chromosom-7-Material integriert hatte. Die Ergebnisse waren und sind erfolgversprechend, wesentliche Nebenwirkungen traten nicht auf und sind auch nicht zu erwarten. Denn im besten Fall wird normales DNA-Material in die betroffenen Zellen aufgenommen und in den Kern integriert; im schlimmsten Fall wird die DNA abgebaut und bleibt ohne Wirkung. Bisher erreicht wurde offensichtlich ein Zwischenstadium der beiden Eckpunkte.
Seit dem Jahreswechsel 2015/16 befindet sich mit Orkambi® MukoviszidoseOrkambi®zystische FibroseOrkambi®ein oral einzunehmendes Präparat auf dem Markt, das erstmals beim häufigsten Fall der homozygoten Mutation in Position 508 angewendet werden kann. Es sorgt für einen teilweisen Einbau des mutierten Kanals in die Zellmembran und verbessert zusätzlich dessen Durchlässigkeit für Chlorid. Die Symptomatik konnte darunter reduziert werden, die Zahl an Atemwegsinfekten ging auf etwa die Hälfte zurück. Insgesamt entspricht das Besserungspotenzial in etwa demjenigen der DNase-Inhalationen. Allerdings sind die Betroffenen damit von einem halbwegs normalen Leben immer noch weit entfernt.
Das größte Problem dieser personalisierten Therapien besteht darin, dass aufgrund der ungeheuren Vielzahl an Mutationen unterschiedliche Präparate entwickelt werden müssen. Zusätzlich sind teilweise nicht die Basentripletts der Chloridkanal-DNA, sondern Proteine der Bearbeitungskette betroffen. Auch die Kosten sind mit 200.000–300.000 Euro/Jahr/Patient astronomisch, werden jedoch von den Kassen übernommen. Möglich ist dies auch deswegen, weil es in Deutschland insgesamt „nur“ etwa 10.000 Betroffene gibt. Wäre eine wesentlich größere Zahl betroffen, wäre abzusehen, wann das Gesundheitssystem im Verein mit der Vielzahl an eingesetzten Biologika kollabieren müsste. Jedenfalls wächst die Zahl an Patienten, für die mehr als 100.000 Euro/Jahr an Medikamentenkosten entstehen, rapide immer weiter an.
Angesichts der nur mäßig hilfreichen, unverändert symptomatischen Therapien stellt sich in Bezug auf die horrenden Kosten u.a. auch bei der Mukoviszidose die Frage nach der Belastbarkeit des Gesundheitssystems. Eine Heilung ist in Bezug auf die Lungenfunktion ohnehin nur durch eine LungentransplantationMukoviszidoseLungentransplantationzystische FibroseLungentransplantation zu erreichen. Wesentliche Komplikation ist dabei die Abstoßung des Organs innerhalb der ersten Jahre. Die Fünfjahresüberlebensrate liegt jedoch immerhin bei über 60 %.
Prognose
Während die Betroffenen früher bereits im Kindesalter verstorben sind, erreichen inzwischen > 50 % der Erkrankten das Erwachsenenalter. Aktuell soll das durchschnittlich erreichte Lebensalter in Deutschland bereits bei knapp 40 Jahren liegen – ermöglicht auch durch Lungentransplantationen. Diese statistischen Daten sind allerdings mit Vorsicht zu genießen, denn sie beziehen auch die vergleichsweise milden Fälle mit ein, besitzen also für die überwiegend schweren Ausprägungen keine Relevanz. Die neuen Gentherapien lassen aber wohl mittelfristig zumindest in Bezug auf die Lungenfunktion weitere Verbesserungen erwarten.

Zusammenfassung

Zystische Fibrose

Häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung der weißen Rasse, rezessiver Erbgang

Ursachen

  • Mutation auf Chromosom 7, im Ergebnis fehlende oder funktionell minderwertige Chloridkanäle in sämtlichen exokrinen Drüsenepithelien

Symptome

Alle Symptome entstehen mechanisch als Folge der Eindickung der Drüsensekrete. Frühe Symptome beim Säugling bestehen in rezidivierenden Atemwegsinfekten, Obstipation mit Bauchschmerzen und unzureichender Gewichtsentwicklung.
  • Atemwege: Bronchiektasen, chronischer Husten, rezidivierende Infektionen, obstruktive Lungenerkrankung, chronische Sinusitis

  • Darm: Maldigestion, Malabsorption, Steatorrhö, Obstipation, Mekoniumileus beim Neugeborenen und vergleichbare Symptome („Äquivalente“) in den Folgejahren

  • Gallenwege: Gallensteine, biliäre Leberzirrhose

  • Urogenitaltrakt beim Erwachsenen: Infertilität

Diagnostik

  • Seit 2015 ist ein Enzymtest Bestandteil des Neugeborenen-Screening.

  • bei positivem oder unsicherem Enzymtest: Bestimmung der Elektrolytkonzentration im Schweiß (Schweißtest) und Chromosomenanalyse

Therapie

  • physikalische Maßnahmen (z.B. Atemgymnastik, Klopfmassagen)

  • medikamentöse Verflüssigung der Sekrete

  • Inhalation hyperosmolarer Kochsalzlösungen als wichtigste Standardtherapie

  • Inhalation DNase-haltiger Medikamente

  • Orkambi® Tabl. zur geringgradigen Flüssigkeitsanreicherung der Sekrete und damit symptomatischen Erleichterung

  • Antibiotika bei Atemwegsinfekten oder bereits prophylaktisch

  • Substitution von Pankreasenzymen

  • spezifische Gentherapien, ggf. Lungentransplantation

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