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B978-3-437-58122-9.00004-2

10.1016/B978-3-437-58122-9.00004-2

978-3-437-58122-9

Abb. 4.1

[L157]

Vermehrung der Prionen: Gesunde Prionen-Eiweiße lagern sich an kranke an und übernehmen deren falsche Form. Die Haufen wachsen und brechen auseinander. Neue Erreger verformen ihrerseits gesunde Eiweiße. So lässt sich der sprunghafte Keimanstieg bei kranken Lebewesen erklären.

Abb. 4.2

[G157]

Zellschädigung durch Prionen. 1 Von normalen Zellen wird PrPc als lineares Zellmembranprotein exprimiert. 2 Ist globuläres PrPSc als freies Glykoprotein vorhanden, kann es mit PrPc interagieren. 3 PrPc löst sich von der Zellmembran und wird in PrPSc umgewandelt. 4 Weil die Zellen vermehrt PrPc produzieren, beginnt der Zyklus ständig von neuem. 5 In Plaques angehäuftes PrPSc wird in die Zellen aufgenommen.

Abb. 4.3

[G157]

Ausbreitung des Scrapie-Erregers zwischen verschiedenen Spezies. Fast alle waren auf Labortiere (Nagetiere und Primaten) übertragbar. * Hier wurde die Infektion auf Scrapie-verseuchtes Material von Schafen im Futtermittel zurückgeführt.

Abb. 4.4

[L157]

Zwei mögliche Wege der Infektion mit Prionen: Zum einen können die Prionen über den N. vagus in das Gehirn gelangen und zum anderen über das vegetative Nervensystem. In letzterem Fall nehmen die Erreger einen Umweg über das Rückenmark.

Abb. 4.5

[G166]

Schwammartige Hirnstruktur (spongiforme Veränderungen) bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Prion-Erkrankungen

  • 4.1

    Prion-Erkrankungen im Tierreich172

  • 4.2

    Creutzfeldt-Jakob-Krankheit173

PrionenPrionen Prion-Erkrankungensind kleine Eiweißmoleküle mit einem Molekulargewicht um 28.000 Dalton, entsprechend einer Anzahl von etwa 250 Aminosäuren. Die Moleküle sind in ihrer „Originalform“ physiologisch und bei jedem Menschen vorhanden. Codiert („gebildet“) werden sie vom kurzen Arm des Chromosom 20. Die Eiweißmoleküle finden sich in hoher Konzentration in den Nervenzellen aller Menschen, wo sie sowohl in die Membranen der Nervenzellen eingebaut werden als auch in freier Form vorkommen. Sie besitzen wahrscheinlich Bedeutung für die Reizweiterleitung sowie für den Kupferhaushalt, evtl. auch für die Schadstoffentsorgung der Nervenzellen. Auch auf der Zelloberfläche von B-Lymphozyten erscheinen physiologischerweise Prionen. Versuchstiere, bei denen die Prionen-Produktion gentechnologisch unterdrückt worden war, zeigten allerdings keine Symptome.

Mutationen auf dem Chromosom 20, von denen inzwischen mehrere bekannt sind, führen zu Veränderungen der Eiweißstruktur und damit zu veränderten Eigenschaften, die auf bisher ungeklärte Weise aus physiologischen Eiweißmolekülen infektiöse Partikel entstehen lassen – mit Eigenschaften, die eigentlich Viren bzw. Viroiden zu eigen sind. Im Modell vermögen allerdings pathogene Prionen ihre veränderte räumliche Struktur auf normale Prionen zu übertragen und dies wurde inzwischen zusätzlich bei weiteren, fehlgefalteten Eiweißen festgestellt.

2007 hat man in Versuchen mit Mäusen den möglichen Mechanismus gefunden, mit dem die Prionen von einer infizierten Zelle zu den Nachbarzellen gelangen, sodass sich die Infektion ausbreiten kann. Prionen aktivieren hierfür offensichtlich RetrovirenRetrovirenPrionenaktivierung, die in die DNA jeder Säugetierzelle als ruhende Proviren integriert sind. Menschliche DNA besteht z.B. zu etwa 9 % aus derartigen schlummernden Retroviren, die genauso wie die eigentliche menschliche DNA an die Nachkommen vererbt werden (sog. vertikale Übertragung). Die Virus-DNA ist teilweise mutiert und defekt, sodass daraus keine neuen Viren entstehen können. Ein anderer Teil jedoch lässt sich wahrscheinlich von den Prionen zur Vermehrung anregen, wobei sie dann die Prionen integrieren und zu den Nachbarzellen weitertragen.

In der Regel ordnen sich die pathologischen Prionen zu stäbchen- bzw. fibrillenartigen Partikeln, die im Gehirn von Menschen und Tieren mit Prion-Erkrankungen elektronenmikroskopisch nachgewiesen werden können. Mit Zunahme der Partikel und ihrer Akkumulation (Abb. 4.1) entsteht unlösliches AmyloidAmyloid, Prion-Erkrankungen, begleitet von einer Aktivierung von Gliazellen (sog. Gliose) mit Bildung von Interleukinen. Amyloid-Ablagerung und/oder die GlioseGliose, Prion-ErkrankungenPrion-Erkrankungen führen schließlich, nach langer Latenzzeit, zur Zerstörung der Nervensubstanz (Abb. 4.2).

Die Prionmoleküle sind außerordentlich resistent gegenüber eiweißspaltenden Enzymen (Proteasen), gegenüber Hitze, radioaktiver Strahlung oder chemischen Einflüssen. Bei der üblichen Zubereitung von Speisen (Fleisch) werden sie nicht zerstört. Im Erdreich können sie Jahre überdauern, was z.B. für die Erkrankung bei Hirschen und Elchen Bedeutung hat.

Prion-Erkrankungen im Tierreich

Es existiert eine kleine Prion-ErkrankungenAnzahl von Erkrankungen, die teilweise familiär erblich, teilweise aber auch in der Art einer Infektion übertragbar sind. Die Übertragung erfolgt hierbei nicht nach den üblichen Mechanismen von Mensch zu Mensch oder vom lebenden Tier auf den Menschen, sondern ausschließlich durch orale Aufnahme befallener Nervensubstanz oder der operativen Übertragung von Dura oder Kornealsubstanz von Infizierten auf Gesunde.
Zu den Prion-Erkrankungen rechnet man KuruKuru, ScrapieScrapie der Schafe, den HirschwahnsinnHirschwahnsinn (CWD), verschiedene Formen der Creutzfeldt-Jakob-KrankheitCreutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) (CJK), die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE = sog. Rinderwahnsinn) Rinderwahnsinnsowie einzelne erbliche Erkrankungen wie z.B. die familiäre tödliche InsomnieInsomnie, familiäre, tödliche (Abb. 4.3).
Die Erkrankungen werden unter dem Begriff der spongiformen Enzephalopathien Enzephalopathiespongiformezusammengefasst, weil sich die schwammartige Struktur (= spongiform) der zerebralen Nervensubstanz und die verursachten neurologischen Störungen im Wesentlichen gleichen.

Kuru

KuruKuru als wohl älteste bekannte Prion-Erkrankung war unter den Einwohnern Papua-Neuguineas mit einem Anteil von 1 % der Bevölkerung weit verbreitet. Übertragen wurde die Erkrankung durch Kannibalismus, indem Hirnanteile menschlicher Opfer verspeist wurden. Seit dem Ende des Kannibalismus werden nur noch sporadische Krankheitsfälle gemeldet.

BSE

BSEbovine spongiforme Enzephalopathie (BSE)BSE (bovine spongiforme Enzephalopathie)Enzephalopathiebovine spongiforme (BSE) war vor etlichen Jahren als ein möglicher Verursacher der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit des Menschen (Kap. 4.2) in den Schlagzeilen. Seit 1985 wurden, v.a. in England, weit mehr als 200.000 Rinder vom Rinderwahnsinn befallen. Aktuelle Zahlen liegen nicht vor.
Ursache der Seuche war die Verfütterung von Tiermehl, das aus Scrapie-infizierten Schafen hergestellt wurde, evtl. auch tierisches Fett aus Milchaustauschern. Bei der Herstellung des Tiermehls wurden in zahlreichen Ländern die Temperaturen (133 °C) und Drücke (3 bar), die als Untergrenze zur Inaktivierung von Prionen erforderlich sind, nicht immer eingehalten. Noch mehr gilt dies hinsichtlich der Fette aus Milchaustauschern.
Es wird davon ausgegangen, dass die Übertragung auf den Menschen über Gehirn und Rückenmark, eventuell auch aus Innereien, Dickdarm, Milz, Lymphknoten und Drüsen von Schlachttieren möglich ist und zur vCJK führt. Das Protein scheint nach seiner oralen Aufnahme entweder direkt über die vegetativen Nervengeflechte der Darmwand oder aber, nach einer Infektion von Lymphknoten und Milz, über die dort endenden vegetativen Nerven (Sympathikus und Parasympathikus) ins Gehirn zu gelangen (Abb. 4.4). Die Milz wird auf dem Blutweg erreicht; es sind einige Fälle belegt, bei denen Patienten nach einer Bluttransfusion eine vCJK entwickelt haben.

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Die Creutzfeldt-Jakob-KrankheitCreutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) (CJK) CJKerschien früher nur in sporadischer Form oder, seltener (10 % der Fälle), auch familiär mit dominantem Erbgang. Bevorzugt erkranken an dieser Form der CJK ältere Menschen über 60 Jahre. Die Inzidenz liegt weltweit jährlich bei einem Fall auf 1 Million Einwohner. Dies gilt auch für Deutschland, mit durchschnittlich weniger als 100 Meldungen/Jahr (2016: 97 Fälle).
Seit den 1990er-Jahren führen nun auch Infektionen (Duratransplantate; neurochirurgische Maßnahmen mit unzureichender Instrumentensterilisation; Hormonsubstitution durch STH oder GnRH, die aus Leichen gewonnen wurden; BSE) zur CJK. Diese Form wird als neue Variante der CJK (vCJK) Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK)neue Variante (vCJK)bezeichnet. Eine Übertragung zwischen (lebenden) Menschen scheint auch hier nicht möglich, doch wird inzwischen die Meinung vertreten, dass Prionen von CJK-Kranken, die gleichzeitig an einer Entzündung der Niere leiden, mit dem Urin ausgeschieden und theoretisch auf gesunde Menschen übertragen werden könnten. Ursache sind die B-Lymphozyten, die im Rahmen der Entzündung in der Niere erscheinen und ihre Prionen an den Harn abgeben.
In der Großhirnrinde, im Zwischenhirn und im Kleinhirn der Erkrankten erscheinen zahlreiche spongiforme Veränderungen (rundliche Vakuolen, die dem Gehirn eine schwammartige Struktur verleihen; Abb. 4.5), eine Degeneration von Nervenzellen und eine Proliferation der Gliazellen. Die Vakuolen nehmen bei der vCJK häufig eine im CT oder Kernspin erkennbare Form an, die an einen Hockeyschläger erinnert und damit bereits in frühen Krankheitsstadien eine Unterscheidung in CJK und vCJK erlauben. Entzündliche Veränderungen gibt es bei den Prion-Erkrankungen nicht.
Symptomatik
Die CJK besitzt die längste aller Inkubationszeiten (6 Monate bis zu 30 Jahre). Im Vordergrund der Symptome stehen Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Insomnie, Gedächtnisstörungen, eine rasch voranschreitende Demenz, Myoklonien und Koordinationsstörungen. Im weiteren Krankheitsverlauf kommt es zu parkinsonähnlichen Erscheinungen mit parkinsonähnliche Erscheinungen, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK)Hypokinesie, Demenz, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK)Spastik und Rigor. HyperreflexieHyperreflexie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) und positives Babinski-ZeichenBabinski-Zeichen, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) sind häufig. Die Erkrankung verläuft nach einer Dauer von durchschnittlich 8 Monaten (längstens 2 Jahren) stets letal. Eine Therapie ist demnach nicht möglich.
Die neue Variante (vCJK) wurde 1996 zum ersten Mal gemeldet. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bisher bei 27 Jahren. Am Erkrankungsbeginn stehen zunächst schwere Depressionen im Vordergrund. Später folgen die Symptome der bekannten CJK. Man könnte CJK und die variante CJK als „Alzheimer im Zeitraffer“ beschreiben. Die durchschnittliche Erkrankungsdauer der vCJK beträgt bisher 14 Monate. Die Erkrankten sterben dann in völliger Bewegungs- und Sprechunfähigkeit.
In Großbritannien, wo die Seuche 1985 ihren Ausgang nahm, starben zwischen 1995 und 2006 rund 160 Menschen an der vCJK. In Deutschland gibt es (Stand 2017) noch keinen einzigen Fall einer vCJK, doch ist dies möglicherweise noch immer eine Frage der langen Inkubationszeit. Allerdings ist die Zahl an BSE-kranken Rindern seit Jahren rückläufig. So wurden 2005 in Deutschland noch 32 Rinder registriert; 2006 waren es nur noch 16 und zwischen 2010 und 2013 schien die BSE in Deutschland ausgerottet, bis 2014 doch wieder einzelne Fälle nachgewiesen wurden. Menschliche Verdachtsfälle werden einem Zentrum in Göttingen gemeldet, das bereits seit 1993 alle deutschen CJK-Fälle untersucht. Dies gilt für die Erkrankten, aber auch postmortal für deren Gehirne.
Meldepflicht
Nach § 6 IfSG besteht, mit Ausnahme der familiären Fälle (10 % aller Erkrankungen), Meldepflicht bereits bei Verdacht. In Deutschland können nahezu alle Meldungen der sporadischen Form zugeordnet werden. Eine wirklich gewissenhafte Diagnostik, die z.B. eine vCJK mit großer Sicherheit ausschließt, erfolgt jedoch offensichtlich nicht in allen Fällen.

Zusammenfassung

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Prion-Erkrankung

Ursache

  • Fehlfaltung physiologischer Proteine mit Ablagerung im Nervengewebe

  • Degeneration der Nervenzellen, begleitende Gliose

  • schwammartige (spongiforme) Umwandlung der zerebralen Nervensubstanz

Übertragungswege

  • orale Aufnahme von Nervensubstanz oder Anteilen aus Milz, Lymphknoten oder Drüsen befallener Schlachttiere

  • neurochirurgische Eingriffe mit unzureichend sterilisierten Geräten

  • Duratransplantate

  • Übertragung im Tierreich durch Tiermehl

Inkubationszeit

  • 6 Monate bis 30 Jahre

Symptome

  • schwere Depressionen

  • Reizbarkeit

  • Kopfschmerzen

  • Demenz

  • später parkinsonähnliches Bild

  • Tod nach etwa 12 Monaten Krankheitsdauer

Diagnostik

  • Untersuchung in Göttingen, u.a. durch CT oder MRT

Therapie

  • nicht möglich

Impfung

  • keine

Meldepflicht

  • nach § 6 IfSG – mit Ausnahme familiärer Fälle

Behandlungsverbot

  • ja

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