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B978-3-437-57631-7.00013-X

10.1016/B978-3-437-57631-7.00013-X

978-3-437-57631-7

Studientypen

[P087]

Deskriptive Beobachtungsstudie

[P087]

Vergleichende (analytische) Beobachtungsstudie

[P087]

Nicht randomisierte kontrollierte Studie

[P087]

Randomisierte kontrollierte Studie

[P087]

Randomisierte kontrollierte Studie mit Similefindung vor der Randomisation

[P087]

Beispiele für die Auswahl des StudientypsStudieklinische

Tab. 13.1
Fragestellung Studientyp
Welche Patienten mit welchen Krankheiten werden in Deutschland homöopathisch behandelt?
Wie ist der Krankheitsverlauf von homöopathisch behandelten Patienten?
Prospektive deskriptive Beobachtungsstudie
Wie ist der Krankheitsverlauf von homöopathisch behandelten Patienten im Vergleich zu konventionell behandelten Patienten? Prospektive vergleichende (analytische) Beobachtungsstudie
Ist die homöopathische Arznei wirksamer als ein Placebo? Randomisierte placebokontrollierte Studie
Ist die homöopathische Behandlung wirksamer als eine konventionelle Standardtherapie? Randomisierte kontrollierte Studie

Häufig verwendete statistische Maße

Tab. 13.2
Statistisches Maß Erläuterung
Mittelwert (engl. „mean“) Zur Berechnung werden alle Werte addiert und durch die Zahl der Beobachtungen (n) geteilt.
Vorteil: Intuitiv verständlich. Nachteil: Kann durch einzelne Extremwerte (Ausreißer) stark beeinflusst werden.
Median (Median) Zur Ermittlung des Medians werden der jeweils größte und kleinste Wert einer der Größe nach geordneten Datenreihe so lange gestrichen, bis der Wert in der Mitte (= Median) übrig bleibt.
Vorteil: Weniger anfällig für Ausreißer als der Mittelwert.
Standardabweichung („standard deviation“, SD) Die Standardabweichung misst die Streuung der Werte um ihren Mittelwert. Ist die Standardabweichung klein, liegen die Beobachtungswerte nahe beieinander; ist sie groß, sind die Beobachtungswerte unterschiedlich.
Quartile Quartile teilen alle beobachteten Werte in 4 Abschnitte. Das 25 %-Quartil (oder 1. Quartil) ist der Wert, unter dem 25 % der kleinsten Werte liegen. Das 50 %-Quartil (oder 2. Quartil oder Median) ist der Wert, unter dem die Hälfte der Werte liegt.
Perzentile Perzentile teilen die beobachteten Werte in 100 Teile. Beispielsweise ist das 10. Perzentil der Wert, unter dem 10 % der Werte liegen.
Standardfehler („standard error“, SE) Maß zur Bewertung der Unsicherheit eines Schätzwertes (berechnet sich aus der Standardabweichung).
Standardfehler des Mittelwerts („standard error of the mean“, SEM) Maß zur Bewertung der Unsicherheit des gemessenen Mittelwerts.
95 %-Konfidenzintervall („confidence interval“, CI) Häufig berichteter Bereich zur Bewertung der Unsicherheit eines Schätzwertes (z. B. des Mittelwerts).
Relatives Risiko („relative risk“, RR) Für Studien mit dichotomen Daten (ja/nein): Anteil der Patienten mit einem bestimmten Ereignis (z. B. Tod) in der Prüfgruppe, geteilt durch den entsprechenden Anteil in der Kontrollgruppe. Ein Wert < 1 bedeutet ein geringeres Risiko in der Prüfgruppe, ein Wert > 1 ein erhöhtes Risiko, der Wert 1 zeigt, dass es keinen Unterschied gibt.
Odds Ratio (OR) Aus methodischen Gründen manchmal verwendetes Maß, das ähnlich wie das relative Risiko zu interpretieren ist (> 1 = erhöhtes Risiko im Vergleich zur Kontrollgruppe), mit intuitiv jedoch schwer zu verstehender Berechnung und Bedeutung.

Formen von Kostenanalysen

Tab. 13.3
Analyseform Kostenerfassung Nutzenerfassung
Kostenanalyse Monetär
Kosten-Nutzen-Analyse Monetär Monetär
Kosten-Effektivitäts-Analyse Monetär Naturalistisch
Kosten-Nutzwert-Analyse Monetär z. B. QALYs

Wissenschaftliche Grundlagen und Forschung

Claudia Witt

Klaus Linde

  • 13.1

    Einführung in die klinische Homöopathieforschung232

  • 13.2

    Beobachtungsstudie234

    • 13.2.1

      Deskriptive Beobachtungsstudie235

    • 13.2.2

      Vergleichende (analytische) Beobachtungsstudie237

  • 13.3

    Experimentelle Studie238

    • 13.3.1

      Nicht randomisierte kontrollierte Studie238

    • 13.3.2

      Randomisierte kontrollierte Studie240

  • 13.4

    Systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse244

  • 13.5

    Ökonomische Studie246

  • 13.6

    Literaturrecherche248

    • 13.6.1

      Wie halte ich mich über Forschung in der Homöopathie auf dem Laufenden?248

    • 13.6.2

      Wie finde ich Artikel zu einem bestimmten Thema?249

    • 13.6.3

      Wie bekomme ich den Volltext eines Artikels?249

Dieses Kapitel soll in die Methoden der klinischen Homöopathieforschung einführen. Zur Homöopathie wurden mehr als 300 vergleichende Studien durchgeführt, die teilweise in Übersichtsarbeiten zusammengefasst wurden.

Je nach Fragestellung werden in der klinischen Forschung unterschiedliche Studientypen angewendet. Es werden im Folgenden Studien mit und ohne Vergleichsgruppen dargestellt und deren Möglichkeiten und Grenzen diskutiert. Weiterhin wird eine Einführung in ökonomische Analysen gegeben.

Das vorliegende Kapitel gibt eine systematische Einführung in die verschiedenen Studiendesigns. Es werden die relevanten Aspekte für eine kritische Bewertung der jeweiligen Studienform dargestellt und an einem Beispiel angewendet. Prinzipiell wird zwischen experimentellen Studien, in denen jeweils eine Intervention getestet wird, und Beobachtungsstudien, in denen die alltägliche Praxis dokumentiert wird, unterschieden.

Einführung in die klinische Homöopathieforschung

Forschung, homöopathischeHomöopathieForschungGegenwärtig sind über 300 kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der HomöopathieHomöopathieWirksamkeitsstudien publiziert, allerdings weniger als ein Drittel davon in Zeitschriften mit einem Gutachtersystem (Lüdtke 2005). Von diesem Drittel wurde nur der kleinere Anteil in konventionellen Zeitschriften veröffentlicht, der größere erschien in Zeitschriften, die auf Forschung und Wissenschaft in der Komplementärmedizin spezialisiert sind. Darüber hinaus liegen viele Studien nur als Abstracts in Proceedingbänden komplementärmedizinischer Forschungskongresse vor (Lüdtke 2005). Placebokontrollierte klinische StudienPlaceboKontrolle zur Homöopathie wurden nur bei einer selektierten Auswahl von Diagnosen (z. B. allergische Rhinitis, Migräne) durchgeführt. Die bisherigen systematischen Übersichtsarbeiten, die die Ergebnisse der placebokontrollierten Studien zusammenfassen (Kleijnen 1991, Linde 1997, Shang 2005, Mathie 2014), zeigen kein einheitliches Ergebnis, sodass nicht eindeutig geklärt ist, ob sich homöopathische Arzneimittel von Placebos unterscheiden.
Von Kritikern der Homöopathie wird dies angesichts der geringen Plausibilität potenzieller Wirkmechanismen aus wissenschaftlicher Sicht als Beleg dafür interpretiert, dass Homöopathie keine über Placeboeffekte hinausgehende Wirksamkeit besitzt. Von Befürwortern wird dagegen argumentiert, dass die zahlreichen positiven Studien für eine Wirksamkeit sprechen.
Grundsätzlich stellt sich die Frage, welche Art von Forschung in der HomöopathieHomöopathieForschung notwendig und sinnvoll ist. Man kann Forschung in der Homöopathie nach ihren Zielen einteilen:
  • Homöopathieinterne Forschung kann die Weiterentwicklung der Therapiemethode unterstützen (z. B. Überprüfung der Quellen von Repertoriumseinträgen, Arzneimittelprüfungen).

  • Klinische und epidemiologische Forschung hingegen ermöglicht Erkenntnisse über Inanspruchnahme und Wirksamkeit der Homöopathie.

  • Zu den Aufgaben der Grundlagenforschung gehört es u. a., Wirkmechanismen zu untersuchen.

Dieses Kapitel zur HomöopathieforschungHomöopathieForschung beschäftigt sich ausschließlich mit klinischen und epidemiologischen Studien zur Homöopathie. Arzneimittelprüfungen wurden bereits in Kapitel 4 (4) und Kasuistiken in den Kapiteln 7, 8 und 10.4Kapiteln 7Kapiteln 8Kapiteln 10.4 (7, 8, 10.4) dargestellt.
Eine wesentliche Voraussetzung für die Durchführung einer Studie ist es, vorab eine klare Fragestellung zu formulieren und auf dieser Grundlage den passenden Studientyp auszuwählen (Tab. 13.1).
Grundsätzlich wird zwischen Beobachtungsstudien (13.2) und experimentellen Studien (13.3) unterschieden (Abb. 13.1).
In Beobachtungsstudien wird ein etablierter Behandlungsablauf beobachtet, dokumentiert und ausgewertet, während im Rahmen von experimentellen Studien eine für die jeweilige Studie ausgeübte Behandlung (Intervention) in Form eines Experiments untersucht wird.
Zwei grundsätzliche Probleme der Homöopathieforschung sind die unzureichende Forschungsinfrastruktur und fehlende Fördermittel. Beide bedingen sich teilweise gegenseitig. Interventionsstudien sind (v. a. wegen der gesetzlichen Vorgaben) sehr teuer und logistisch aufwendig. Schon seit Langem gibt es keine staatlichen Fördermittel für Homöopathiestudien, und das Interesse der Hersteller, Studien zur klassischen HomöopathieHomöopathieklassische durchzuführen, ist eher gering. So erfolgte in Deutschland in den vergangenen Jahrzehnten die Förderung primär durch Stiftungen (Karl-und-Veronica-Carstens-Stiftung und Robert-Bosch-Stiftung).
Klinische und epidemiologische Studien haben nicht zuletzt wegen des Aufkommens der evidenzbasierten MedizinMedizinevidenzbasierte (EBM) (EBMEBM) an Bedeutung gewonnen. Evidenzbasierte Medizin ist definiert als „der bewusste, explizite und angemessene Einsatz der gegenwärtig besten Evidenz bei Entscheidungen über die medizinische Versorgung einzelner Patienten. Evidenzbasierte Medizin zu praktizieren bedeutet, die individuelle klinische Erfahrung in die besten zur Verfügung stehenden Nachweise aus der systematischen Forschung zu integrieren“ (Sackett et al. 1996).
Ergebnisse von StudienStudieklinische werden unter Verwendung statistischer Maße dargestellt. Am häufigsten werden Mittelwerte und Mediane sowie relative Risiken (RR) und Odds RatiosOdds Ratio, Studienstatistik (OR) verwendet. Die Verteilung der Daten wird durch Standardabweichungen und Perzentilen beschrieben, die Unsicherheit der ermittelten Maße durch Standardfehler und Konfidenzintervalle (Tab. 13.2).
Ferner werden statistische Tests durchgeführt, um Hypothesen zu testen.
Häufig testet man die Hypothese, dass kein Effekt, d. h. kein Unterschied zwischen zwei beobachteten Gruppen, vorliegt (relatives Risiko = 1 bzw. die Mittelwerte sind gleich). Wenn der statistische Test einen signifikanten Effekt zeigt, geht man davon aus, dass sich die betrachteten Gruppen voneinander unterscheiden.
Um Signifikanz zu zeigen, werden sogenannte p-Wertep-Wert, Studienstatistik angegeben. Wenn ein p-Wert sehr klein ist, nimmt man an, dass die zugrunde liegende Hypothese (z. B. Gleichheit der Mittelwerte) nicht wahr ist, d. h. die Gruppen sich unterscheiden.
Es sollte jedoch vor einer Überschätzung der Bedeutung von p-Werten gewarnt werden. Zum einen ist zu berücksichtigen, dass ein Signifikanzniveau immer eine willkürlich gesetzte Schwelle ist. Diese liegt üblicherweise bei 0,05. Das heißt, dass ein p-Wert von 0,049 als signifikant gilt, während ein p-Wert von 0,051 als nicht signifikant eingestuft wird. Zum anderen sagt ein p-Wert nichts über die Größe oder die Bedeutung eines Effekts aus. Mit einer ausreichend großen Fallzahl kann selbst ein klinisch unbedeutender Effekt statistisch signifikant werden. Andererseits kann ein klinisch relevanter Effekt nicht signifikant sein, wenn die Fallzahl der Studie zu klein war. Ein nicht signifikantes Ergebnis bedeutet daher nicht, dass die Gruppen gleich sind oder waren.

Beobachtungsstudie

BeobachtungsstudieKohortenstudieMit Beobachtungsstudien kann sowohl der natürliche KrankheitsverlaufKrankheitsverlauf, natürlicher einer Patientengruppe als auch die Reaktion auf eine Exposition (z. B. homöopathische Behandlung) beschrieben werden. Prinzipiell wird dabei der Behandlungsalltag beobachtet, dokumentiert und ausgewertet.

Deskriptive Beobachtungsstudie

Fragestellung und Terminologie
Eine Beobachtungsstudie, bei der nur eine Gruppe beobachtet wird, es also keine Kontrollgruppe gibt, wird als deskriptive Beobachtungsstudie bezeichnet. Ein Beispiel zeigt Abb. 13.2.
Mit deskriptiven Beobachtungsstudien lassen sich Fragen zu Charakteristika von Patienten und Krankheiten beantworten und Hypothesen über mögliche Zusammenhänge generieren.
In der Homöopathie kann man mithilfe deskriptiver Beobachtungsstudien z. B. folgende Fragen beantworten:
  • Welche Patienten lassen sich homöopathisch behandeln?

  • Welche Art von homöopathischer Behandlung findet statt?

  • Geht es den Patienten nach einiger Zeit besser oder nicht?

  • Welchen Patienten mit welchen Erkrankungen geht es am ehesten besser?

Deskriptive Studien sind demzufolge gut geeignet, eine Wissensbasis für weitere, eher kausal orientierte Studien zu schaffen, und sollten deswegen als Erstes durchgeführt werden.
Beispielsweise zeigte eine prospektive Beobachtungsstudie, an der mehr als 100 niedergelassene homöopathische Arztpraxen beteiligt waren, dass die Patienten einen klassischen Homöopathen am häufigsten aufgrund chronischer Kopfschmerzen (Frauen), allergischer Rhinitis (Männer) und atopischer Dermatitis (Kinder beiderlei Geschlechts) aufsuchten (Witt 2005a). Weiterhin zeigte diese Studie, dass es den Patienten nach 2 Jahren deutlich besser ging als vorher.
Relevante methodische Aspekte
Beobachtungsstudien ohne Kontrollgruppe können grundlegende und relevante Informationen über eine Behandlungsmethode liefern. Dabei ist es wichtig, dass die Daten der Patienten systematisch und in standardisierter Form erfasst werden und möglichst vollständig vorliegen. Auch sollte insbesondere bei chronischen Krankheiten auf eine ausreichend lange Beobachtungsdauer geachtet werden. Deskriptive Beobachtungsstudien können keinen kausalen Zusammenhang zwischen z. B. der Verbesserung der Symptome bei Patienten mit atopischer Dermatitis und der homöopathischen Behandlung belegen, denn Einflussfaktoren wie z. B. Spontanheilungen lassen sich bei diesem Studientyp prinzipiell nicht vom beobachteten Ergebnis unterscheiden. Jedoch ist der Wert deskriptiver Beobachtungsstudien nicht zu unterschätzen. Sie schließen bei der Beobachtung die Therapiemethode als Gesamtes ein und geben wertvolle Hinweise darauf, ob überhaupt eine Besserung stattfindet und ob weitere vergleichende Studien sinnvoll sind. Die deskriptiven Beobachtungsstudien der vergangenen Jahre haben klare Hinweise erbracht, dass es chronisch langzeiterkrankten Patienten unter homöopathischer Behandlung schon nach 3–6 Monaten deutlich besser geht, auch wenn dies nicht kausal auf die homöopathische Behandlung zurückgeführt werden kann.
Kritische Bewertung einer Beobachtungsstudie
Es gibt einige Aspekte, die bei Beobachtungsstudien von hoher Qualität berücksichtigt werden sollten. Im Vordergrund steht meist die Frage, inwieweit die Ergebnisse der jeweiligen Studie auf die Gesamtheit der betroffenen Patienten übertragbar sind (= Repräsentativität).
Wird die Auswahl der untersuchten Patientengruppe (Stichprobe) klar beschrieben?
Damit Sie die Repräsentativität der Ergebnisse einschätzen können, muss für Sie nachvollziehbar sein, wie die Patienten für die Studie ausgewählt wurden. Wurden z. B. in eine Homöopathiestudie nur stationäre Patienten eingeschlossen, ist es fraglich, ob die Ergebnisse auf ambulante Patienten mit oft geringerer Erkrankungsschwere übertragbar sind.
Ist die Anzahl der eingeschlossenen Patienten groß genug?
Achten Sie auf die Größe der untersuchten Patientengruppe. Je größer die Gruppe ist, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass die untersuchten Patienten in ihren Merkmalen heterogen sind und damit eine möglichst repräsentative Auswahl der gesamten betroffenen Patientengruppe darstellen.
Werden die Patientencharakteristika berichtet?
Um die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf größere Patientengruppen einschätzen zu können, müssen die relevanten Patientencharakteristika (z. B. Alter, Geschlecht, Schulbildung, Schwere der Erkrankung, Dauer der Erkrankung) berichtet werden. Ist dies nicht der Fall, können Sie gar nicht einschätzen, für welche Art von Patienten das Studienergebnis gilt.
Sind die Daten so vollständig wie möglich?
Achten Sie darauf, ob die Autoren eine Aussage zur Vollständigkeit ihrer Daten gemacht haben. Bei Studien mit Nachverfolgung (Follow-up) ist es wichtig, dass möglichst viele Patienten am jeweiligen Follow-up teilgenommen haben. Liegen Daten eines Erhebungszeitpunkts nur unvollständig vor, kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Fehlen der Daten (Missing data) kein Zufall ist. Haben ggf. nur die Patienten geantwortet, denen es besser ging, wäre das Gesamtergebnis zu positiv. Allerdings gibt es keine Studien mit absolut vollständigen Daten, sodass auch in guten Studien Daten in einem Umfang von bis zu ca. 30 Prozent fehlen können. Die Anwendung statistischer Ersetzungsverfahren für die fehlenden Daten gehört mittlerweile zum Standard.
Werden die Studienergebnisse kritisch diskutiert?
Studien ohne Schwächen sind praktisch unmöglich. Wenn Autoren nicht die wichtigsten Schwächen der eigenen Arbeit zumindest kurz diskutieren, ist Skepsis angebracht.
Exkurs: Kohortenstudie

Beispiel für eine deskriptive Beobachtungsstudie Beobachtungsstudie

Quelle: Witt CM et al.: Homeopathic medical practi Long-term results of a cohort study with 3 981 Patients. BMC Public Health 2005a(5):115.

Abstract: In einer prospektiven Kohortenstudie wurden 3 981 Patienten (2 851 Erwachsene und 1 130 Kinder), die sich von September 1997 bis Juni 1999 erstmals in einer von 103 klassisch homöopathischen Arztpraxen vorstellten, rekrutiert und über 2 Jahre (Fragebögen zu 0, 3, 12 und 24 Monaten) nachbeobachtet. Anhand standardisierter Fragebogen wurden Diagnosen, Anamnese, Konsultationen und Verschreibungen erhoben. Fast alle Patienten litten an chronischen Erkrankungen seit im Mittel 10,3 ± 9,8 (Erwachsene) bzw. 4,3 ± 3,7 (Kinder) Jahren. Häufigste Diagnosen waren allergische Rhinitis bei Männern, Kopfschmerzen bei Frauen und atopische Dermatitis bei Kindern. Die Erstkonsultation dauerte bei Erwachsenen im Mittel 117 ± 43 Minuten und bei Kindern 86 ± 36 Minuten. Follow-up-Konsultationen dauerten bei Erwachsenen 9 ± 9 Minuten und bei Kindern 9 ± 10 Minuten und fanden zu 50 Prozent telefonisch statt. Aus Sicht der Patienten hat die Schwere der Beschwerden von der Baseline bis zum Zeitpunkt nach 24 Monaten signifikant (p < 0,001) abgenommen: Auf einer von 0 (keine Beschwerden) bis 10 (schwerstvorstellbare Beschwerden) reichenden Skala verbesserten sich die Erwachsenen von 6,2 ± 1,7 auf 3,0 ± 2,2 Punkte, die Kinder von 6,1 ± 1,8 auf 2,2 ± 1,9 Punkte. Die Einschätzung der Ärzte verhielt sich ähnlich. Die Lebensqualität verbesserte sich ebenfalls deutlich (v. a. bei den Erwachsenen), die Zahl der eingenommenen schulmedizinischen Medikamente konnte erheblich reduziert werden.

Kritische Bewertung:

  • Die Auswahl der Patientengruppe wird beschrieben (vgl. Quelle, S. 2): „Patients were eligible for the study if they were consulting the participating physician for the first time and were at least one year of age“ und „A total of 187 physicians participating in 4 working groups were contacted […]. 103 chose to participate“.

  • Mit einer Anzahl von 3 981 Patienten handelt es sich um eine große Patientengruppe.

  • Die relevanten Patientencharakteristika werden in Tabelle 1 dargestellt.

Vergleichende (analytische) Beobachtungsstudie

Fragestellung und Terminologie
BeobachtungsstudieEine Beobachtungsstudie, in der zwei Gruppen in Bezug auf das Behandlungsergebnis (= OutcomeOutcome) verglichen werden, wird als analytische Beobachtungsstudie bezeichnet (Abb. 13.3). Es gibt also immer mindestens eine Kontrollgruppe.
Vergleichende Studien beantworten z. B. folgende Fragen:
  • Profitieren Patienten von der homöopathischen Behandlung mehr als Patienten, die eine konventionelle Behandlung in Anspruch nehmen?

  • Ist der Behandlungserfolg unter einer Kombination von konventioneller und homöopathischer Behandlung größer als unter rein homöopathischer Behandlung?

In einer prospektiven vergleichenden Beobachtungsstudie werden z. B. Patienten mit chronischen Kopfschmerzen und Rückenschmerzen, die bei zwei verschiedenen Arztgruppen in Behandlung waren (homöopathische oder konventionelle Ärzte), bezüglich des Erkrankungsverlaufs verglichen (Witt et al. 2005b). Die Patienten in der homöopathischen Gruppe berichteten nach 12 Monaten eine deutlichere Besserung ihrer Beschwerden als die Patienten der konventionellen Gruppe.
Relevante methodische Aspekte
Um den Einfluss einer Therapie auf das Ergebnis einschätzen zu können, benötigt man eine Kontrollgruppe. Da die Patienten in analytischen Beobachtungsstudien nicht zufällig zugeteilt (randomisiert) werden, ist darauf zu achten, dass die Kontrollgruppe möglichst in allen bekannten Merkmalen mit der beobachteten Gruppe vergleichbar ist. Daher müssen möglichst viele Gruppenmerkmale erhoben werden, um in der statistischen Auswertung in Bezug darauf zu kontrollieren. Dieses Kontrollverfahren wird als Adjustierung bezeichnet, womit versucht wird, durch komplexe statistische Methoden die Ergebnisse für die Gruppenunterschiede zu korrigieren. Jedoch kann man dies nur für die bereits zu Studienbeginn bekannten Merkmale tun, sodass immer eine gewisse Unsicherheit bestehen bleibt, ob das Ergebnis nicht maßgeblich durch ein unbekanntes Merkmal, in dem sich beide Gruppen unterscheiden, beeinflusst wurde.
Vergleichende Beobachtungsstudien haben jedoch den Vorteil, dass sie das Gesamtsystem einer Therapie, also die Homöopathie als ganzheitlichenGanzheitlichkeit Behandlungsansatz, untersuchen und nicht die Arzneimittelgabe von der Anamnese trennen. Die Ergebnisse dieser Studien sind z. B. hilfreich, um zu sehen, ob bestimmte Patientengruppen mit einer Präferenz für die homöopathische Behandlung einen besseren Behandlungserfolg haben als andere Patienten, die eine andere Therapie gewählt haben.
Kritische Bewertung einer vergleichenden (analytischen) Beobachtungsstudie
Exkurs: Vergleichende (analytische) Beobachtungsstudie
Prinzipiell gelten alle Aspekte, die auch für deskriptive Beobachtungsstudien gelten (13.2.1), jedoch sind aufgrund der Notwendigkeit einer Kontrollgruppe noch weitere Aspekte zu berücksichtigen.
Werden die Patientencharakteristika beider Gruppen verglichen?
Prüfen Sie nach, ob alle erfassten Patientencharakteristika für beide Gruppen dargestellt werden. Für die Gültigkeit der Ergebnisse ist es wichtig zu wissen, wie vergleichbar die beiden Gruppen waren und für welche Merkmale Unterschiede vorlagen.
Wird der Umgang mit Gruppenunterschieden klar dargestellt?
Für die bekannten Unterschiede sollte statistisch korrigiert (adjustiert) werden. Das entsprechende Vorgehen sollte klar und detailliert beschrieben sein. Achten Sie darauf, dass die Merkmale, für die adjustiert wurde, genannt wurden.

Beispiel für eine vergleichende Beobachtungsstudie Beobachtungsstudie

Quelle: Keil T et al.: Homeopathic versus conventional treatment of children with eczema: A comparative cohort study. Complement Ther Med 2008(Feb 16;1):15–21; doi: 10.1016/j.ctim.2006.10.001.

Abstract: Ziel war es, über einen Zeitraum von 12 Monaten zu evaluieren, inwieweit homöopathische Behandlung im Vergleich zu konventioneller Behandlung die Schwere des atopischen Ekzems bei Kindern beeinflusst. Es wurden zwei Gruppen von Kindern (Alter 1–6 Jahre) verglichen; die eine wurde von homöopathischen, die andere von konventionellen Ärzten behandelt. Zielparameter waren die Schwere der Erkrankung aus Arzt- und Patientensicht (numerische Analogskala von 0 bis 10) und die krankheitsspezifische Lebensqualität, gemessen zu Behandlungsbeginn, nach 6 und nach 12 Monaten. Es wurden 118 Kinder in die Studie eingeschlossen. Die Schwere des atopischen Ekzems hat sich in beiden Behandlungsgruppen ähnlich verbessert (homöopathische Gruppe von 3,5 zu 2,5; konventionelle Gruppe von 3,4 zu 2,1, p = 0,447). Daraus lässt sich die Schlussfolgerung ziehen, dass sich bei beiden Behandlungsgruppen ähnliche Verbesserungen gezeigt haben.

  • Kritische Bewertung:

  • Die Patientencharakteristika beider Gruppen wurden in Tabelle 1 (s. Quelle) dargestellt.

  • Für alle bestehenden Unterschiede wurde adjustiert (Charakteristika in Tabelle 3).

  • Die Auswahl der Patienten und der behandelnden Studienärzte wird in den Methoden klar beschrieben.

  • Die Größe der Studie ist mit 118 Patienten als mittelgroß einzuschätzen.

Experimentelle Studie

Nicht randomisierte kontrollierte Studie

Fragestellung und Terminologie
StudieexperimentelleIn kontrollierten Studien wird eine eigens für diese Studie geplante und durchgeführte Intervention in Sinne eines Experiments untersucht. Neben der beobachteten Gruppe gibt es eine Kontrollgruppe. Bei einer kontrollierten Studie wird außerdem Wert darauf gelegt, die Umgebungsbedingungen zu kontrollieren, um möglichst viele Einflussfaktoren auszuschalten. Daher wird auch der Begriff „experimentelle Studie“ verwendet. Diese kann als nicht randomisierte kontrollierte Studie oder als randomisierte kontrollierte Studie (13.3.2) durchgeführt werden. Nicht randomisierte kontrollierte Studien werden heutzutage jedoch eher selten durchgeführt.
Mithilfe von nicht randomisierten kontrollierten Studien lassen sich Fragen zur Wirksamkeit einer Therapiemethode im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (z. B. Homöopathie im Vergleich zu einer konventionellen Standardbehandlung) untersuchen (Abb. 13.4).
Relevante methodische Aspekte
In experimentellen Studien wird durch die vorherige Festlegung von Ein- und Ausschlusskriterien angestrebt, eine möglichst homogene Patientengruppe zu erhalten. Im Verlauf der Studie wird darauf geachtet, dass die Patienten keine anderen Therapieverfahren außer der Studienintervention in Anspruch nehmen. Je stärker die Umgebungsbedingungen kontrolliert werden, desto mehr wird die kausale Gültigkeit der Ergebnisse (interne Validität) verbessert. Dies führt jedoch häufig dazu, dass die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die Normalbevölkerung (externe Validität) abnimmt. Prinzipiell ist eine randomisierte kontrollierte Studie (13.3.2) immer einer nicht randomisierten kontrollierten Studie vorzuziehen, da die kausale Gültigkeit der Ergebnisse größer ist. Bei starken Patientenpräferenzen (z. B. für die homöopathische Behandlung) besteht die Möglichkeit, dass sich nicht ausreichend Patienten randomisieren lassen. In diesem Fall kann eine nicht randomisierte kontrollierte Studie erwogen werden.
Der wesentliche Nachteil einer nicht randomisierten Studie ist, dass die Charakteristika der Patienten in beiden Gruppen nicht zufällig verteilt sind und ein Einfluss unbekannter Charakteristika auf die Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden kann. Weiterhin werden, wie bereits im Kapitel zu den Beobachtungsstudien beschrieben (13.2), aufwendige statistische Verfahren notwendig, um bereits bekannte Gruppenunterschiede zu korrigieren.
Kritische Bewertung einer nicht randomisierten kontrollierten Studie
Sind die Interventionen in beiden Gruppen klar beschrieben?
Die Therapien, die in beiden Gruppen verabreicht wurden, sollen klar beschrieben sein. Durften die Patienten andere Behandlungen (z. B. Schmerzmittel als Begleitmedikation bei Kopfschmerzpatienten) in Anspruch nehmen, sollte diese Einnahme dokumentiert und von den Autoren berichtet worden sein.
Wird der primäre Zielparameter eindeutig genannt?
Experimentelle Studien verfolgen meist das Ziel, die Wirksamkeit einer Therapiemethode kausal zu untersuchen. Damit die Ergebnisse nicht dem Zufall zugeschrieben werden können, sollte immer ein primärer Zielparameter festgelegt werden. Wird mehr als ein primärer Zielparameter genannt oder nicht zwischen primären und sekundären Zielparametern unterschieden, sollten die Ergebnisse zumindest konsistent sein. Zeigt z. B. nur einer von vielen Zielparametern einen signifikanten Unterschied, kann dieser rein zufällig sein.
Sind die beiden Gruppen vergleichbar?
Überprüfen Sie, ob die beiden Behandlungsgruppen in ihren Merkmalen vergleichbar sind oder ob, wie bei einer nicht randomisierten Studie eher zu erwarten ist, Unterschiede zwischen den Gruppen dargestellt wurden. Voraussetzung für diese Einschätzung ist, dass die Merkmale für beide Behandlungsgruppen übersichtlich, z. B. in einer Tabelle, dargestellt wurden. Wird lediglich berichtet, dass die Gruppen vergleichbar waren, ist Skepsis geboten.
Wurde in Bezug auf vorhandene Gruppenunterschiede korrigiert?
Überprüfen Sie, wie die Autoren mit vorhandenen Gruppenunterschieden umgegangen sind. Wurden die Ergebnisse durch Anwendung entsprechender statistischer Verfahren bezüglich der vorhandenen Gruppenunterschiede korrigiert?
Werden die Studienergebnisse kritisch diskutiert?
Studien ohne Schwächen sind praktisch unmöglich. Insbesondere bei nicht randomisierten Studien sollten die Autoren diskutieren, weshalb nicht randomisiert wurde.
Auf ein Beispiel zu nicht randomisierten kontrollierten Studien wird verzichtet, da sie nur sehr selten durchgeführt werden und keine aktuellen Publikationen vorliegen.

Randomisierte kontrollierte Studie

Fragestellung und Terminologie
Exkurs: Randomisierte Studie
StudierandomisierteAls wichtigste Methode zur Untersuchung der Wirksamkeit medizinischer Interventionen gilt heute die randomisierte kontrollierte Studie (Randomized controlled trial = RCT) (Abb. 13.5). Dabei werden die Teilnehmer nach Aufnahme in die Studie streng zufällig verschiedenen Gruppen zugeordnet (= randomisiert).
Für den Vergleich mit der Prüfintervention kommen eine Nichtbehandlung, eine andere Behandlung oder eine Placebointervention infrage (Abb. 13.5). Die Fragestellung jeder randomisierten Studie enthält die Elemente PIKO (Patienten, Intervention, Kontrollintervention, Outcome = Zielkriterium, mit dem der Verlauf beurteilt wird). Beispiel: Profitieren Patienten mit Migräne (P) von einer klassisch homöopathischen Behandlung (I) mehr als von einer Placebobehandlung (K) in Bezug auf die Häufigkeit der Attacken (O)?
Insgesamt liegen mehr als 200 randomisierte klinische Studien zur HomöopathieHomöopathieWirksamkeitsstudien vor, davon ca. 40 zu individualisierten Behandlungsstrategien. In den vergangenen Jahrzehnten wurden in der klinischen Homöopathieforschung randomisierte Studien überwiegend mit PlacebokontrollePlaceboKontrolle und unter Doppelblindbedingungen durchgeführt. Dies ist dadurch bedingt, dass die Auseinandersetzung mit der „konventionellen“ Medizin fast ausschließlich von der Frage „Ist Homöopathie mehr als ein PlaceboPlacebo?“ dominiert wurde. Diese Studien haben meist einen artifiziellen Charakter und spiegeln die Praxisrealität kaum wider. Sie werden im Englischen häufig als „efficacy studies“ (obwohl diese in Bezug auf Arzneimittel oft als experimentelle Wirksamkeitsstudien unter Optimalbedingungen definiert werden) oder als „explanatory trials“ bezeichnet.
Randomisierte Studien können jedoch auch in einer deutlich pragmatischeren Weise durchgeführt werden. Sie werden dann als „effectiveness studies“ oder „pragmatic trials“ bezeichnet. Pragmatische randomisierte Studien untersuchen versorgungsrelevante Fragestellungen und versuchen, experimentelle Verfremdungen zu vermeiden: In der Regel nimmt eine größere Zahl an Behandlern teil, die Behandlungen sind individualisiert, die Selektionskriterien erlauben den Einschluss von Patienten mit Begleiterkrankungen, und die Zielkriterien orientieren sich an dem, was für die Patienten langfristig als relevant erscheint. Bei der Akupunktur wurde z. B. im Rahmen solcher Studien geprüft, ob Schmerzpatienten, die zusätzlich zur Routineversorgung Akupunktur im Rahmen der Kassenversorgung in Anspruch nehmen konnten, bessere Langzeitergebnisse hatten als Patienten, die diese Möglichkeit nicht hatten (Vickers et al. 2004, Thomas et al. 2006, Witt et al. 2006b).
Relevante methodische Aspekte
Eine randomisierte Zuteilung der Patienten zu der zu vergleichenden Gruppen gilt aus zwei Gründen als fundamental für die Aussagekraft von Studien zur Wirksamkeit:
  • 1.

    Durch eine zufällige Verteilung der Patienten auf die Gruppen wird ausgeschlossen, dass Arzt oder Patient bewusst oder/und unbewusst darauf Einfluss nehmen, wer welche Therapie erhält.

  • 2.

    Die Randomisation sorgt außerdem dafür, sofern ausreichend viele Patienten in eine Studie eingeschlossen werden, dass die Gruppen bezüglich bekannter und unbekannter Merkmale vergleichbar sind. Dabei ist allerdings zu betonen, dass auch der Zufall, insbesondere bei kleinen Studien, dazu führen kann, dass sich die Gruppen deutlich unterscheiden. Die Randomisation erlaubt im Vergleich zu nicht randomisierten Studien auch den Einsatz deutlich einfacherer statistischer Verfahren in der Analyse.

Eine VerblindungVerblindungStudie ist v. a. dann wünschenswert, wenn in einer Studie die Wirksamkeit über subjektive Größen wie z. B. Schmerzintensität oder Lebensqualität bestimmt wird. Wenn der Vergleich nicht gegen Placebo erfolgt, ist dies jedoch häufig unmöglich bzw. nur eingeschränkt möglich (z. B. wenn der Verlauf durch einen an der Therapie unbeteiligten Arzt beurteilt wird, der nicht weiß, welcher Gruppe ein Patient angehört). Die Aussagekraft unverblindeter Studien ist aus methodischer Sicht sicher eingeschränkt. Insbesondere bei nicht medikamentösen Therapien (z. B. Psychotherapie, Entspannung, Physiotherapie) sind sie jedoch die Regel – und werden selbstverständlich auch interpretiert.
Besonders bei länger dauernden (randomisierten und nicht randomisierten) Studien besteht das Problem, dass ein Teil der Patienten vorzeitig abbricht oder andere Behandlungen beginnt. Besonders gravierend ist dies, wenn sich Abbruchraten und -gründe in den Vergleichsgruppen unterscheiden. Vor allem wenn untersucht werden soll, ob die Therapie einer PlacebobehandlungPlacebo oder keine Behandlung überlegen ist, werden randomisierte Studien daher seit ein paar Jahren meist nach dem sogenannten Intent-to-treatIntent-to-treat, Studienauswertung-Prinzip analysiert. Dabei wird meist jeder randomisierte Patient in die Auswertung mit aufgenommen, gleichgültig, ob er die Studie regulär beendet hat oder nicht. Fehlende Werte (z. B. die Zahl der Migräneattacken 6 Monate nach Behandlung) werden entweder durch die Werte vor Therapiebeginn oder durch die letzten verfügbaren Werte ersetzt. Durch dieses für den Praktiker schwer nachvollziehbare Vorgehen soll vermieden werden, dass durch die Ausfälle die Bewertung verzerrt wird. Zusätzlich wird allerdings meist auch eine „Per-protocol“-Auswertung durchgeführt, bei der nur Patienten berücksichtigt werden, die die Studie protokollgemäß durchlaufen haben.
Seitens homöopathischer Ärzte wird häufig argumentiert, dass randomisierte Studien zu einer individualisierten homöopathischen Behandlung nicht durchführbar seien. Dies ist nicht zutreffend. Das Prinzip der randomisierten Zuteilung bedeutet grundsätzlich nicht, dass die nach der RandomisationRandomisationStudie folgende Therapie standardisiert werden muss. Sogar in placebokontrollierten Studien ist eine IndividualisierungIndividualisierungStudien, klinische grundsätzlich möglich, z. B., indem bei allen Studienteilnehmern zuerst eine Anamnese und Similefindung erfolgt und erst danach durch die Randomisation entschieden wird, wer Placebo und wer Verum erhält (für Beispiele, z. T. mit Variationen dieser Vorgehensweise siehe de Lange de Klerk et al. 1994, Frei et al. 2005, Jacobs et al. 1994, Walach et al. 1997) (Abb. 13.6). Allerdings testet man auf diese Weise streng genommen nicht die Homöopathie als solche, sondern die vom jeweiligen Therapeuten praktizierte Homöopathie (dies trifft aber grundsätzlich auch auf Studien zur Chirurgie, Psychotherapie oder Krankengymnastik zu).
In placebokontrollierten DoppelblindstudienPlaceboKontrolle sind die Bedingungen für die Behandlung chronischer KrankheitenKrankheit, chronischeDoppelblindstudie deutlich verfremdet bzw. erschwert, da der Homöopath bei einem Wechsel des Mittels nicht weiß, ob z. B. ein fehlendes Ansprechen auf eine falsche Similewahl zurückzuführen ist oder darauf, dass der Patient ein Placebo erhielt.
Eine grundsätzliche Schwierigkeit randomisierter Studien – ob pragmatisch oder nicht – im Bereich der Homöopathie ist, dass die Patienten, die sich in der Praxis homöopathisch behandeln lassen, sich bewusst für diese Therapieform entschieden haben und in der Regel einer zufälligen Zuteilung zu einer Vergleichsgruppe nicht zustimmen. Dies führt dazu, dass die Patienten in randomisierten Studien in der Regel andere sind als in der alltäglichen homöopathischen Praxis. Es ist unklar, inwieweit sich dies auf die Studienergebnisse und deren Interpretierbarkeit auswirkt.
Kritische Bewertung einer randomisierten Studie
Vom methodischen Grundansatz her unterscheiden sich randomisierte Studien zur Homöopathie nicht von jenen zu anderen Therapien. Die grundsätzlichen Bewertungskriterien entsprechen daher den allgemein üblichen (13.2.1, 13.2.2, 13.3.1). In den gängigen Lehrbüchern über evidenzbasierte Medizin finden sich sehr gute, ausführliche Anleitungen zum kritischen Lesen randomisierter Studien (z. B. Kunz, Fritzsche und Neumayer 2000). Der folgende, vergleichsweise kurze Fragenkatalog ist sowohl auf Studien zu homöopathischen wie auch anderen Interventionen anwendbar.
War die Zuteilung zu den Gruppen tatsächlich streng zufällig?
Prüfen Sie, ob gewährleistet ist, dass der aufnehmende Arzt nicht wusste, welcher Gruppe der nächste Patient zugeteilt wird. Insbesondere in älteren Studien wurden häufig Verfahren angewendet, die dies nicht gewährleisteten, z. B. bei chirurgische Studien, in denen die Liste mit den zufälligen Zuteilungen für die nächsten Patienten im Operationssaal offen aushing. Wenn ein Patient aus Sicht des Chirurgen „nicht geeignet“ für die als Nächstes anstehende Zuteilung war, wurde er entweder gar nicht erst in die Studie aufgenommen oder etwas weiter unten auf der Liste auf eine passende Zuteilung gesetzt. In solchen Fällen sind alle Vorteile der randomisierten Zuteilung dahin, und die Studie ist nicht anders einzustufen als eine nicht randomisierte Studie (13.3.1).
Waren die Gruppen vor Therapiebeginn vergleichbar?
Die Randomisation gewährleistet nicht, dass die gebildeten Gruppen tatsächlich immer gleiche Ausgangsbedingungen haben. Insbesondere bei kleinen Studien kann es zufällige Unterschiede geben. Daher sollte kritisch geprüft werden, ob die Gruppen vor Therapiebeginn tatsächlich vergleichbar waren. In der Regel finden sich soziodemografische Merkmale und Baseline-Werte der Gruppen in der ersten Tabelle einer Publikation.
Wer war in der Studie verblindet? Falls keine Verblindung erfolgte: Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Ergebnisse durch Faktoren, die nichts mit der Therapie zu tun haben, beeinflusst worden sein könnten?
Insbesondere bei Studien zu nicht medikamentösen Interventionen (z. B. in der Chirurgie) oder bei pragmatischen Studien ist es nicht möglich, Behandler und/oder Patienten zu verblinden. Wünschenswert wäre dann z. B., dass eine dritte, unbeteiligte, verblindete Person den klinischen Verlauf beurteilt. Objektive Zielkriterien (z. B. Mortalität oder Laborwerte) sind weniger anfällig gegenüber subjektiven Verzerrungen. Auch ist es notwendig, kritisch zu überprüfen, ob eventuelle Kointerventionen in beiden Gruppen gleich häufig stattfanden.
Gab es Probleme mit Studienabbrüchen oder Ausschlüssen?
Insbesondere bei länger andauernden Studien ist es unvermeidlich, dass ein Teil der Patienten die Behandlung bzw. die Dokumentation abbricht. Auch kommt es immer wieder vor, dass Patienten trotz des Vorliegens von Ausschlusskriterien in die Studie aufgenommen werden. Als Faustregel gilt, dass bei einer Quote fehlender Daten bzw. Abbrüche von unter 10 Prozent kein relevantes Problem besteht. Liegt diese Quote bei über 30 Prozent, ist große Skepsis angebracht. Prüfen Sie, ob eine Intent-to-treat-Analyse durchgeführt wurde (s. o.). Gute Studienpublikationen enthalten als erste Abbildung meist ein Flowchart, in dem Sie diese Informationen finden.
Wie groß und wie konsistent sind die Behandlungseffekte?
Sind Studienergebnisse angemessen beschrieben, sollte jeder Leser mit sehr basalen statistischen Kenntnissen in der Lage sein, die Ergebnisse zu verstehen. Ist dies nicht der Fall, ist Skepsis angebracht. Versuchen Sie, sich ein Bild zu machen, ob die beschriebenen Behandlungseffekte tatsächlich relevant, d. h. groß genug sind, um eine Behandlung zu rechtfertigen. Prüfen Sie auch, ob z. B. nur bei einem Zielkriterium ein positives Ergebnis beobachtet wurde oder ob die Resultate insgesamt konsistent sind.
Werden die Studienmethodik und -ergebnisse kritisch diskutiert?
Da auch randomisierte Studien nie methodisch perfekt sein können, sollten wichtige Schwächen in der Diskussion angesprochen werden. Erfolgt dies nicht, sollte man der Arbeit mit besonderer Skepsis begegnen.

Beispiel für eine randomisierte kontrollierte Studie

Quelle: Weatherly Jones E et al.: A randomised, controlled, triple-blind trial of the efficacy of homeopathic treatment for chronic fatigue syndrome. J Psychosom Res 2005(56):189–197.

Abstract: Ziel der Studie war es, zu untersuchen, ob eine individualisierte homöopathische Behandlung von Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom (Chronic Fatigue Syndrome = CFS) subjektive Symptome wirksamer bessert als eine PlacebobehandlungPlacebo. 103 Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom wurden über zwei Spezialambulanzen in Großbritannien rekrutiert und von neun ärzt lichen und nicht ärztlichen Homöopathen individualisiert behandelt. Die Patienten suchten die Behandler im Allgemeinen über ein halbes Jahr auf (Dauer der Erstanamnese: ca. 90 Minuten, Folgebesuche: ca. 45 Minuten). Weder Patient noch Behandler noch der beteiligte Statistiker wussten, ob die Patienten der Verum- oder der Placebogruppe zugeteilt waren (Randomisation, Codierung und Zusendung der Mittel durch eine Apotheke). Hauptzielkriterien waren die fünf Subskalen des Multidimensional Fatigue Inventory (MFI), weitere wichtige Zielkriterien waren die drei Dimensionen der Fatigue Impact Scale (FIS) und die zwei Subskalen des Functional Limitations Profile (FLP). 17 Patienten brachen die Studie vorzeitig ab bzw. erschienen nicht mehr zur Behandlung. Auf der allgemeinen Müdigkeitsskala des MFI und der körperlichen Subskala des FLP zeigten sich nach 7 Monaten in der Verumgruppe signifikant größere Verbesserungen als in der Placebogruppe, bei den übrigen Zielkriterien waren die Unterschiede nicht signifikant. Bei 11 von 43 Verumpatienten kam es zu relevanten Verbesserungen aller fünf MFI-Skalen im Vergleich zu 4 von 43 Placebopatienten (p = 0,09). Die Ergebnisse sprechen für einen Effekt der homöopathischen Behandlung über Placebo hinaus, sind jedoch nicht eindeutig. Die Studienergebnisse sprechen auch für positive Effekte der homöopathischen Konsultation.

Kritische Bewertung:

  • Die streng zufällige Zuteilung der Patienten zur Verum- und Placebogruppe ist detailliert beschrieben (s. Quelle, S. 191 f.) und offensichtlich angemessen.

  • Die Gruppen waren bei Studienbeginn in Bezug auf Alter, Geschlecht und Ausgangswerte bei den Messinstrumenten gut vergleichbar.

  • Patienten und Behandler waren ebenso verblindet wie der Statistiker (S. 192).

  • Die Abbruchrate lag mit 17 von 117 Patienten in einem für derartige Studien üblichen Bereich und ist in beiden Gruppen vergleichbar (7 in der Verum- und 10 in der Placebogruppe).

Systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse

Fragestellung und Terminologie
Exkurs: Übersichtsstudie
Angesichts der Vielzahl vorliegender Studien in vielen Bereichen der Medizin haben systematische ÜbersichtsarbeitenÜbersichtsarbeit, systematische (= systematische Reviews) in den vergangenen Jahren große Bedeutung erlangt. Übersichtsarbeiten werden als systematisch bezeichnet, wenn sie eine definierte Fragestellung bearbeiten, klare Kriterien nennen, anhand deren geprüft wird, ob die Studien für die Fragestellung relevant sind, wenn sie explizite Suchmethoden verwenden und die eingeschlossenen Studien („Primärstudien“) in systematischer Weise aus- und bewerten.
Eine systematische Übersicht wird (nur dann) als Meta-AnalyseMeta-Analyse bezeichnet, wenn die eingeschlossenen Studien einer zusammenfassenden statistischen Analyse („Pooling“) unterzogen werden, d. h., wenn aus den Ergebnissen von mehreren Studien ein einziges Ergebnis gemacht wird.
Systematische Übersichtsarbeiten werden am häufigsten zu Wirksamkeitsfragestellungen und damit zu randomisierten Studien (13.3.2) durchgeführt. Grundsätzlich können sie auch zur Untersuchung anderer Themen wie z. B. Arzneimittelprüfungen, Laborexperimente oder Kasuistiken herangezogen werden.
Relevante methodische Aspekte
Hauptproblem bei Meta-Analysen ist meist die Frage, inwieweit die eingeschlossenen Studien tatsächlich vergleichbar sind oder ob „Äpfel mit Birnen verglichen“ werden. Ab den frühen 1990er-Jahren wurden auch in der HomöopathieforschungHomöopathieForschung zahlreiche systematische Übersichtsarbeiten angefertigt und Meta-AnalysenMeta-Analyse durchgeführt (Übersicht bei Linde et al. 2001). Noch stärker als bei den randomisierten Studien stand dabei die „Placebofrage“Placebo im Vordergrund (13.3.2), d. h. die grundsätzliche Frage, ob homöopathische Arzneimittel über ein Placebo hinausgehende Wirkungen haben. In mehreren Arbeiten wurden dabei Studien „gepoolt“, die ganz unterschiedliche Interventionen bei ganz unterschiedlichen Erkrankungen untersucht hatten (z. B. Cucherat et al. 2000, Linde et al. 1997, Shang et al. 2005). Diese Meta-Analysen haben großes Aufsehen erregt und zu intensiven Debatten geführt, obwohl sie sowohl aus homöopathischer wie auch aus methodischer Sicht problematisch sind. Üblicherweise sollten in Meta-Analysen nur Studien „gepoolt“ werden, die klinisch und methodisch vergleichbar sind.
Ein weiteres großes Problem systematischer Übersichtsarbeiten zur Homöopathie ist die Qualität der einbezogenen Studien, die bei älteren Studien aus methodischer Sicht häufig unzureichend ist. Es gibt eindeutige Hinweise darauf, dass methodisch schlechtere Studien wenig glaubwürdige Ergebnisse geliefert haben (Linde et al. 1999). Auch aus homöopathischer Sicht ist die Qualität äußerst kritisch zu sehen, da die Studieninterventionen selten den Praxisalltag widerspiegeln.
Obwohl einzelne indikationsbezogene Übersichtsarbeiten oder Meta-Analysen Hinweise auf eine Wirksamkeit der untersuchten Interventionen erbracht haben (z. B. für Galphimia glaucaGalphimia glauca beim Heuschnupfen, Lüdtke und Wiesenauer 1997), konnten sie die Debatte um den Wirksamkeitsnachweis in der Homöopathie nicht klären. Gegenwärtig scheint es wichtiger, neue klinische und epidemiologische Studien durchzuführen, als weitere systematische Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen zu erstellen.
Kritische Bewertung einer systematischen Übersichtsarbeit
Ist die Fragestellung präzise?
Wie bei epidemiologischen und klinischen Studien sollte auch bei systematischen Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen die Fragestellung präzise sein (z. B. „Gibt es Evidenz aus randomisierten Studien, dass die Gabe von Arnica bei verschiedenen Traumata wirksamer ist als die Gabe eines PlacebosPlacebo?“).
Werden klare Einschlusskriterien genannt?
Es sollte klar beschrieben sein, welche Studien (z. B. ausschließlich randomisierte Studien), zu welcher Intervention (z. B. Arnica in homöopathischer Dosierung) bei welcher Indikation (z. B. alle Traumata) eingeschlossen wurden.
Waren die Suchmethoden angemessen?
Im Allgemeinen suchen Reviewer primär in elektronischen Datenbanken wie PubMed (13.6) nach Studien. Da im Bereich der Homöopathie ein Teil der Studien in Zeitschriften oder Büchern veröffentlicht wird, die nicht in gängigen Datenbanken erfasst werden, sollten zusätzliche Suchmethoden verwendet und beschrieben werden.
Nach welchen Kriterien wurde die Qualität der Studien bewertet?
Die Methode, mit der die Qualität der Studien beurteilt wurde, sollte detailliert beschrieben sein, damit der Leser deren Angemessenheit aus seiner Sicht einschätzen kann. In aller Regel bewerten Übersichtsarbeiten nur die methodische Qualität der eingeschlossenen Studien.
Sind die Primärstudien angemessen beschrieben?
Die Beschreibung der eingeschlossenen Studien (meist in einer Tabelle) sollte dem Leser erlauben, sich zumindest ein grobes Bild über Patienten, Interventionen und Methoden zu machen.
Ist die Ergebniszusammenfassung nachvollziehbar und angemessen?
Für jede Einzelstudie sollte ein Ergebnis genannt sein. Die Methoden zur Auswahl und Zusammenfassung müssen beschrieben sein. Falls eine Meta-Analyse durchgeführt wurde, ist zu prüfen, ob die Studien im Sinne der Fragestellung ausreichend vergleichbar waren.
Werden Methodik und Ergebnisse kritisch diskutiert?

Beispiel für eine systematische Übersichtsarbeit Übersichtsarbeit, systematische

Quelle: Milazzo S, Russell N, Ernst E: Efficacy of homeopathic treatment in cancer treatment. Eur J Cancer 2006(42):282–289.

Abstract: Ziel der Übersicht war eine Zusammenfassung und kritische Bewertung der Evidenz aus klinischen Studien zur Wirksamkeit der Homöopathie im Rahmen der Krebstherapie (als alleinige oder Zusatzbehandlung). Die Literatursuche erfolgte in den Datenbanken AMED, CINAHL, EMBASE, Medline und CAMbase. Eingeschlossen wurden randomisierte und nicht randomisierte kontrollierte klinische Studien, in denen die Effekte einer homöopathischen Intervention (einschließlich Gabe von Komplexmitteln, adjuvant oder als primäre Therapie) mit denen einer anderen Behandlung oder keiner Intervention auf klinische Zielparameter bei Krebspatienten bzw. bei Patienten nach Krebstherapie verglichen worden waren. Alle Artikel wurden von zwei Reviewern gelesen und bewertet. Die Qualität der Studien wurde mit einem Score bewertet, der drei Kriterien umfasste: 1. War die Studie randomisiert? 2. War die Studie doppelblind? 3. Wurden Studienabbrüche und Studienausschlüsse detailliert beschrieben?

Eine Meta-Analyse wurde aufgrund der großen Heterogenität der Studien nicht durchgeführt. Die Veröffentlichungen der Studien wurden kurz zusammengefasst. Außerdem wurde dokumentiert, ob statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet worden waren. Sechs Studien (fünf randomisiert und eine nicht randomisiert, Patientenzahl zwischen 27 und 83) erfüllten die Einschlusskriterien. In vier Studien ging es um die Behandlung von unerwünschten Nebenwirkungen der konventionellen Therapie (in je zwei Studien Bestrahlung und Chemotherapie) und in zwei Studien um hormonell bedingte Beschwerden bei Frauen nach Therapie eines Mammakarzinoms. In den zwei letztgenannten Studien erfolgte die homöopathische Therapie individualisiert, in zwei Studien mit einem Komplexmittel und in zwei Studien mit festgelegten Einzelmitteln. Die methodische Qualität der Studien war z. T. gut, jedoch hatten auch die guten Studien gewichtige Schwächen. In fünf von sechs Studien wurde ein positiver Effekt der homöopathischen Behandlung im Vergleich zur Kontrolle (fünfmal Placebo, einmal keine Behandlung) berichtet, allerdings war nur in zwei Studien der Unterschied für das vordefinierte Hauptzielkriterium statistisch signifikant. Die vorliegende Evidenz wird als vielversprechend, aber bisher nicht überzeugend beurteilt.

Kritische Bewertung:

  • Die Fragestellung dieser systematischen Übersichtsarbeit ist vergleichsweise breit angelegt, d. h. Interventionen, Indikationen und Zielkriterien der Primärstudien können in hohem Maß variieren. Dementsprechend ist der Charakter der Arbeit primär deskriptiv.

  • Die Einschlusskriterien sind bereits in der Zusammenfassung angemessen beschrieben. Es wurden sowohl konventionelle wie auch spezialisierte Datenbanken nach Studien abgesucht. Die Suchstrategie ist detailliert beschrieben. Dennoch ist aufgrund der Begrenzung auf elektronische Datenbanken schwer einzuschätzen, ob wirklich alle relevanten Arbeiten identifiziert wurden.

  • Die methodische Qualität der Studien wurde mit dem Jadad-Score bewertet. Berichtet wird (s. Quelle, Tabelle 2) ausschließlich der Summenscore, sodass die Bewertung der Einzelkriterien unklar bleibt.

  • Die Primärstudien werden sowohl im Text wie auch in Tabelle 2 grob beschrieben.

  • Ein Versuch, die homöopathische Behandlung zu bewerten, erfolgt nicht.

  • Die Zusammenfassung der Primärstudienergebnisse konnte angesichts der Heterogenität der Studien nur eingeschränkt standardisiert werden. Der Verzicht auf die Durchführung einer Meta-Analyse ist angemessen. Die Limitationen der Übersicht werden kurz angesprochen (S. 289). Die Übersicht ist hilfreich, um abschätzen zu können, wie viele und welche kontrollierten Studien im Bereich Onkologie vorliegen. Klinische Schlussfolgerungen lassen sich jedoch nicht ableiten.

Ökonomische Studie

Fragestellung und Terminologie
Exkurs: Ökonomische Studie
StudieökonomischeÖkonomische Studien haben zum Ziel, Kosten zu analysieren oder Kosten und Therapieergebnis in ein Verhältnis zu setzen. Es gibt verschiedene Formen ökonomischer Analysen, die unterschiedliche Fragestellungen bearbeiten (Tab. 13.3) (Rychlik 1999).
Bei der Kostenanalyse geht es darum, zu ermitteln, welche Kosten durch eine Erkrankung verursacht werden. Dabei werden ausschließlich Kosten in monetären Einheiten berücksichtigt. Eine Berücksichtigung des Nutzens findet nicht statt. Vergleicht man die Kosten von zwei Behandlungsgruppen oder zwei Erkrankungen, spricht man auch von einer „Kostenvergleichsanalyse“.
Bei der Kosten-Nutzen-AnalyseKosten-Nutzen-Analyse werden Kosten und Nutzen als monetäre Einheiten berücksichtigt. Auf der Kostenseite können z. B. die Behandlungskosten (Medikation) zu einem monetär darstellbaren Nutzen (z. B. Einsparung von Krankenhaustagen) in Beziehung gesetzt werden. Diese Form der Kostenanalyse ist aufgrund der monetären Bewertung von Nutzen insbesondere unter Medizinern und Ethikern immer noch sehr umstritten und wird deshalb nur selten angewendet.
Die häufigste Form ist die Kosten-Effektivitäts-Analyse, die sich mit der Frage beschäftigt, welches Preis-Leistungs-Verhältnis eine Therapie hat. Die monetäre Bewertung der Kosten wird mit einem Nutzen, der in naturalistischen Einheiten gemessen wird, in Beziehung gesetzt. Mögliche naturalistische Parameter für den Nutzen sind z. B. die Anzahl geretteter Lebensjahre, die Zahl der gewonnenen Arbeitstage oder die Senkung des Blutdrucks in mmHg.
Eine Unterform der Kosten-Effektivitäts-Analyse ist die Kosten-Nutzwert-Analyse, bei der monetäre Einheiten mit naturalistischen, aber nutzwertadjustierten Einheiten in Form von QALYs (Quality Adjusted Life Years) in Beziehung gesetzt werden.
Mittels der inkrementellen Kosten-Effektivitäts-Analyse können zwei Therapien bezüglich ihres Kosten-Nutzen-Verhältnisses verglichen werden. Als Ergebnis erhält man z. B. die durch Therapie A zusätzlich gewonnenen QALYs im Vergleich zu Therapie B und kann über die Kostendifferenz die Kosten pro QALY berechnen (Phillips und Thompson 2003). Das englische National Institute for Clinical Excellence erstellt Clinical Appraisals zu verschiedenen therapeutischen und diagnostischen Verfahren (NICE 2005), um Entscheidungsgrundlagen für Erstattungen im Gesundheitssystem zu schaffen. Bei Kosten-Effektivitäts-Analysen fordert NICE auch die Berechnung von QALYs (Taylor 2003).
Relevante methodische Aspekte
Für die Durchführung einer Kostenanalyse muss die Betrachtungsperspektive festgelegt werden. Es lassen sich unterschiedliche Sichtweisen anführen, so z. B. die Betrachtungsweise der betroffenen Patienten, der Leistungserstatter (Krankenkassenperspektive), der Arbeitgeber oder auch der Gesellschaft (gesamtgesellschaftliche Betrachtungsperspektive). Je nach Sichtweise müssen unterschiedliche Kostenkomponenten berücksichtigt werden. Die am häufigsten angewandten Sichtweisen sind die gesamtgesellschaftliche Betrachtungsperspektive und die Krankenkassenperspektive.
Kostenkomponenten können in direkte, indirekte und intangible Kosten eingeteilt werden (Rychlik 1999):
  • Direkte Kosten beinhalten Kosten für medizinische Leistungen, wie z. B. Diagnostik, medikamentöse Therapie, ärztliche Behandlung, Krankenhausbehandlung, Pflegekosten.

  • Indirekte Kosten sind alle Ausgaben, die mittelbar durch die Erkrankung verursacht werden, wie z. B. Arbeitsausfall, Krankenhaustagegeld, Zeitaufwand für die Pflege Angehöriger.

  • Intangible Kosten sind Kosten, die sich nicht monetär bewerten lassen, wie z. B. Schmerz, Angst, Isolation.

Problematische Aspekte
Ökonomische Daten der Krankenversicherungen können aufgrund der schlechten Verfügbarkeit nur für den kleineren Teil ökonomischer Studien verwendet werden. Die meisten Studien sind nach wie vor auf Patientenangaben angewiesen, die verschiedene Unsicherheiten beinhalten. Weiterhin reduzieren ständige Änderungen im Gesundheitssystem die langfristige Gültigkeit der Studienergebnisse. Das verwendete QALY-Konzept ist bemüht, einen diagnoseübergreifenden Vergleich zu ermöglichen, hat jedoch selbst ethische und methodische Limitationen.
Kritische Bewertung einer ökonomischen Studie
Ein wichtiges Ziel ökonomischer Studien ist es, Fakten für Erstattungsentscheidungen im Gesundheitssystem zu liefern. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass die präsentierten Ergebnisse sowohl valide als auch nachvollziehbar sind. Bei der kritischen Durchsicht ökonomischer Studien sollte man insbesondere auf die folgenden Aspekte achten (angelehnt an die Checkliste von Drummond et al. (1997) für ökonomische Studien).
Wird eine klare und beantwortbare Fragestellung definiert?
Aus der Fragestellung sollte hervorgehen, ob z. B. nur Kosten oder Kosten und Effekte berücksichtigt werden. Auch sollte erkennbar sein, ob verschiedene Behandlungsalternativen verglichen wurden.
Werden die Behandlungsalternativen beschrieben?
Überprüfen Sie, ob die Autoren nachvollziehbar beschrieben haben, welche Behandlungen in den jeweiligen Gruppen verabreicht worden sind und aus welchen Leistungen sich die jeweiligen Behandlungen zusammengesetzt haben.
Wurden alle relevanten Kosten für die Behandlungsalternativen einbezogen?
Wenn Sie die Zusammensetzung der jeweiligen Behandlungsmethode nachvollziehen können, überprüfen Sie, ob alle relevanten Kosten (direkte und indirekte Kosten) in die Analyse einbezogen wurden. Ist dies nicht der Fall, schauen Sie nach, ob die Autoren dies als Schwäche diskutiert haben.
Wird die Erfassung der Kostendaten berichtet, und ist sie angemessen?
Kostendaten können auf unterschiedliche Weise erfasst werden (z. B. Krankenkassendaten, Patientenangaben). Die Erfassung der Daten sollte nachvollziehbar berichtet werden. Werden Zeiteinheiten für Leistungen erfasst (z. B. 90 Minuten für eine homöopathische Anamnese), sollte angegeben sein, mit welchem Geldwert diese Zeiteinheiten in die Analyse eingegangen sind. Überprüfen Sie auch, ob die von den Autoren gewählte Datenerfassung plausibel im Sinne der Fragestellung ist.
Wird die Betrachtungsperspektive berichtet?
Um den Anwendungsbereich der Ergebnisse einschätzen zu können, ist es wichtig, dass die Betrachtungsperspektive (z. B. Krankenkassenperspektive oder gesamtgesellschaftliche Betrachtungsperspektive) genannt wird.
Wurde eine angemessene Form der ökonomischen Analyse gewählt?
Je nach Fragestellung eignen sich unterschiedliche Formen ökonomischer Analysen. Überprüfen Sie, ob die angewendete Form der ökonomischen Analyse für die gewählte Fragestellung angemessen ist. Sehen Sie in Einleitung und Diskussion nach, ob die Autoren ihre Analysewahl begründet haben.
Werden die Effektivitätsdaten berichtet?
In Analysen, in denen Kosten und Effekte verglichen wurden, ist es wichtig, dass die Ergebnisse der Effektivitätsanalyse dargestellt werden. Nur so kann der Leser einschätzen, ob die in die Analyse einbezogenen Effekte überhaupt eine Relevanz haben.
Werden die Studienergebnisse kritisch diskutiert?
Auch ökonomische Studien haben Schwächen, die von den Autoren diskutiert werden müssen. Dabei sollte auch die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf das jeweilige Gesundheitssystem kritisch reflektiert werden.

Beispiel für eine ökonomische Studie Studie ökonomische

Quelle: Witt C et al.: Outcome and costs of homeopathic and conventional treatment strategies: A comparative cohort study in patients with chronic disorders. Complement Ther Med 2005b(13/2):79–86.

Abstract: Ziel der Studie war es, die Effektivität und die Kosten von Homöopathie im Vergleich zu konventioneller Therapie zu untersuchen. Es wurden zwei Patientengruppen miteinander verglichen. Die eine wurde von homöopathischen Ärzten, die andere von konventionellen Ärzten behandelt. Zielparameter waren die Schwere der Erkrankung aus Arzt- und Patientensicht (visuelle Analogskala von 0 bis 10), die Lebensqualität (SF-36) und die Kosten. Die Kosten wurden bei Behandlungsbeginn, nach 6 und 12 Monaten gemessen.

Es wurden 493 Patienten in die Studie eingeschlossen (315 Erwachsenen und 178 Kinder). Bei den homöopathisch behandelten Patienten zeigten sich deutlichere Verbesserungen als bei den konventionell behandelten Patienten. Bei den Erwachsenen reduzierte sich die Erkrankungsschwere aus Sicht der Patienten in der Homöopathiegruppe von 5,7 auf 3,2, in der konventionellen Gruppe von 5,9 auf 4,4 (p < 0,002). Ein Vergleich der Gesamtkosten für den Zwölfmonatszeitraum zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen: Erwachsene 2 155 Euro versus 2013 Euro (p = 0,856), Kinder 1 471 Euro versus 786 Euro (p = 0,137).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten, die homöopathisch behandelt wurden, bei ähnlichen Kosten ein besseres Outcome hatten als Patienten, die konventionell behandelt wurden.

Kritische Bewertung:

  • Die Leitfrage der Studie lautete, inwieweit das Outcome und die Kosten von homöopathischer und konventioneller Behandlung vergleichbar sind (s. Quelle, S. 80).

  • Die Behandlung in beiden Gruppen wurde nicht ausreichend beschrieben. Es fehlen Informationen über die Art sowohl der homöopathischen als auch der konventionellen Behandlung.

  • Alle relevanten Kostenfaktoren wurden in die Analyse mit einbezogen (Arztbesuche, Medikamente, Physiotherapie, Krankenhausaufenthalte, Krankengeld und Heil- und Hilfsmittel, S. 80), die Quelle der Kostendaten (Krankenkassendaten, S 81) wurde genannt. Für die ökonomische Analyse wurde ein Kostenvergleich gewählt. Eine Betrachtungsperspektive wurde nicht angegeben.

  • Insgesamt liegt der Fokus auf der Untersuchung der Wirksamkeit, deshalb kommen die methodischen Details und eine Diskussion der ökonomischen Analyse etwas zu kurz.

Literaturrecherche

Wie halte ich mich über Forschung in der Homöopathie auf dem Laufenden?

LiteraturrechercheDie einfachste Methode, aktuelle klinische und epidemiologische Studien im Bereich der Homöopathie zu finden, ist die regelmäßige Suche in der DatenbankDatenbank, Literaturrecherche PubMedPubMed, Literaturrecherche (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez) [Stand: 18.1.2016]. PubMed ist das kostenfrei zugängliche Internetportal der US-amerikanischen National Library of Medicine und die wichtigste medizinische Literaturdatenbank überhaupt. PubMed hat zwar nur eine homöopathische Zeitschrift (die britische „Homeopathy“) und eine kleine Anzahl komplementärmedizinischer Journale gelistet, die wichtigsten Forschungsarbeiten zum Thema Homöopathie sind in diesen Veröffentlichungen oder in konventionellen Zeitschriften allerdings meist zu finden. InPubMed kann einfach und schnell mit Eingabe des Begriffs „homeopathy“ gesucht werden. Eine solch uneingeschränkte Suche führt jedoch zu einer unübersehbaren Zahl von Literaturstellen. Man kann die Suche begrenzen, indem man spezifische Suchstrategien anwendet (z. B. zeitliche Eingrenzung oder „nur RCTs“). In der Regel können die Zusammenfassungen der gefundenen Artikel eingesehen werden. Die Volltexte sind nur selten kostenfrei zugänglich.
Wer sich bei PubMed anmeldet, kann solch einfachen Suchvorgänge auch automatisieren und sich neue Suchergebnisse regelmäßig zusenden lassen. Wer wissen möchte, was in einer Zeitschrift veröffentlicht wurde, ohne diese gleich zu abonnieren, kann sich per E-Mail die neuesten Inhaltsverzeichnisse zusenden lassen. Auf den Websites der Zeitschriften wird dieser Service meist als „Alert“ bezeichnet. In der Regel hat man auch hier kostenfreien Zugriff auf die Zusammenfassungen, nicht jedoch auf den Volltext der Artikel.

Wie finde ich Artikel zu einem bestimmten Thema?

Auch bei der gezielten Suchen nach Studien zu einem bestimmten Thema ist PubMed aufgrund der Kostenfreiheit und der einfachen Bedienung meistens die erste Option. Es können mehrere Begriffe (z. B. „Homeopathy“ und „Migraine“) kombiniert und zusätzlich mit „Filtern“ (z. B. nur randomisierte Studien) versehen werden. Reichen diese einfachen Suchmethoden nicht aus, können über das Internet oder in Bibliotheken Schulungen belegt werden, die in die zahlreichen Möglichkeiten von PubMed einführen.
Für Homöopathen, die z. B. nach Kasuistiken aus der Praxis suchen, ist PubMed jedoch nicht geeignet, da die entsprechenden Zeitschriften nicht darin erfasst sind.
Wenn PubMed-Suchen keine relevanten Artikel identifizieren, wird die Sucharbeit deutlich schwieriger. Andere konventionelle Datenbanken, die z. B. über das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDIDeutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI), Literaturrecherche, http://www.dimdi.de) [Stand: 19.1.2016] zugänglich sind, sind meist kostenpflichtig. Spezielle komplementärmedizinische Datenbanken, z. B. AMEDAMED (Allied and Complementary Medicine Database) Datenbank, Literaturrecherche(https://www.ebscohost.com/academic/amed-the-allied-and-complementary-medicine-database) [Stand: 19.1.2016], sind nur eingeschränkt über das Internet nutzbar.

Wie bekomme ich den Volltext eines Artikels?

Volltextsuche, LiteraturrecherchePersonen, die keinen Zugang zu speziellen Bibliotheken haben, können zunächst prüfen, ob die elektronische ZeitschriftenbibliothekZeitschriftenbibliothek, elektronische (http://rzblx1.uni-regensburg.de/ezeit/) [Stand: 19.1.2016] einen kostenlosen Zugang bereitstellt. Die elektronische Zeitschriftenbibliothek ist ein von der Universität Regensburg koordinierter Service von mehreren hundert Bibliotheken. Gibt man dort den Namen der gesuchten Zeitschrift ein, ist schnell zu erkennen, ob sie auf diesem Weg frei zugänglich ist. Die Zahl der zugänglichen Zeitschriften vergrößert sich deutlich, wenn man bei einer lokalen Teilnehmerbibliothek (z. B. für München bei der Bayerischen Staatsbibliothek) eine persönliche Nutzerkennung beantragt und über deren Internetzugang auf die elektronische Bibliothek zugreift.
Ist es auf diesem Weg nicht möglich, den gesuchten Artikel kostenfrei zu erhalten, kann man ihn entweder direkt bei der Zeitschrift (gegen eine meist erhebliche Gebühr) oder über einen Dokumentenlieferdienst bestellen. Der Service der deutschen Bibliotheken (http://m.subito-doc.de) [Stand: 19.1.2016] ist vergleichsweise günstig und arbeitet sehr schnell.

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E.S.M. De Lange de Klerk Effect of homoeopathic medicines on daily burden of symptoms in children with recurrent upper respiratory tract infections BMJ 309 1994 1.329 1.332

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M.F. Drummond Methods for the economic evaluation of health care programmes 2nd ed. 1997 Oxford University Press Oxford

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H. Frei Homeopathic treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder: a randomised, double-blind, placebo controlled crossover trial Eur J Pediatr 164 2005 758 767

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J. Jacobs Treatment of acute childhood diarrhea with homeopathic medicine: a randomized clinical trial in Nicaragua Pediatrics 93 1994 719 725

Karl-und-Veronica-Carstens-Stiftung, 2006

Karl-und-Veronica-Carstens-Stiftung Zum Stand der klinischen Forschung. Eine Stellungnahme der Karl-und-Veronica-Carstens-Stiftung Essen 2006

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T. Keil Homeopathic versus conventional treatment of children with eczema: A comparative cohort study Complement Ther Med Feb 16;1 2008 15 21 10.1016/j.ctim.2006.10.001

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