© 2020 by Elsevier GmbH

User Guide

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen
MedizinweltInnere MedizinArzneimitteltherapie im AlterBuchkapitelBlut und blutbildende Organe

B978-3-437-21521-6.00003-4

10.1016/B978-3-437-21521-6.00003-4

978-3-437-21521-6

Elsevier GmbH

Dosierungsempfehlung für PhenprocoumonPhenprocoumonDosierungVitamin-K-AntagonistenDosierungVitamin-K-AntagonistenPhenprocoumon

Tab. 3.1
Dosisintervall Einnahme zu den Mahlzeiten Tag 1 Tag 2 Tag 3
Phenprocoumon24 hLeicht veringerte Resorption, klinisch nicht relevant6–9 mg6 mg

  • •

    Wenn INR unterhalb des therapeutischen Niveaus liegt, 4,5 mg

  • •

    Wenn INR im therapeutischen Niveau liegt, 3 mg

  • •

    Wenn INR > 3,5 (oberhalb des therapeutischen Niveaus), 1,5 mg

  • •

    Wenn INR > 4,5 (oberhalb des therapeutischen Niveaus), keine Phenprocoumon-Gabe

Pharmakologische Angaben für PhenprocoumonPhenprocoumonpharmakologische Angaben

Tab. 3.2
Wirkdauer Halbwertszeit Bei eingeschränkter Funktion der Schwangerschaft Stillzeit
Leber Niere
Phenprocoumon10–14 d6,5 dVorsichtig dosierenVorsichtig dosierenDIVb

Dosierungsempfehlungen für Heparine

Tab. 3.3
Dalteparin Tinzaparin Enoxaparin Danaparoid
Tiefe Venenthrombose (TVT)200 I.E./kg KG/d175 I.E./kg KG/d2 ×/d 1 mg/kg KGNicht indiziert
Lungenembolie200 I.E./kg KG/d175 I.E./kg KG/d2 ×/d 1 mg/kg KGNicht indiziert
Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ IINicht indiziertNicht indiziertNicht indiziertProphylaxe: 2–3 ×/d 750 Anti-Xa-E. über 7–10 d
Therapie: 2.500 Anti-Xa-E. i. v. als Bolus, dann laut Herstellerangaben
Thromboseprophylaxe bei allgemeiner Chirurgie2.500–5.000 I.E./d, bis Patient wieder mobilisiert ist3.500 I.E./d, bis Patient wieder mobilisiert ist20 mg/d, bis Patient wieder mobilisiert istNicht indiziert
Thromboseprophylaxe bei orthopädischer Chirurgie5.000 I.E./d, bis Patient wieder mobilisiert ist4.500 I.E./d, bis Patient wieder mobilisiert ist40 mg/d, bis Patient wieder mobilisiert istNicht indiziert
Thromboseprophylaxe bei Immobilität2.500–5.000 I.E./d, bis Patient wieder mobilisiert ist3.500 I.E./d, bis Patient wieder mobilisiert ist40 mg/d, bis Patient wieder mobilisiert istNicht indiziert
Instabile Angina pectorisNicht indiziertNicht indiziert1 mg/kg KG alle 12 h über 2–8 d
Zusammen mit Azetylsalizylsäure		Nicht indiziert
Therapie und Sekundärprophylaxe der TVT und Lungenembolie bei maligner Erkrankung150 I.E./kg KG/d (normalerweise 5 Mon.)175 I.E./kg KG/d
(normalerweise 6 Mon.)		Nicht indiziertNicht indiziert

Pharmakologische Angaben für HeparineHeparingruppeDosierungTinzaparinDosierungDalteparinDosierungDanaparoidDosierungEnoxaparinDosierung

Tab. 3.4
Wirkdauer Halbwertszeit für Anti-Xa Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Nieren
Dalteparinca. 1 d3–4 hVorsichtig dosierenVorsichtig dosierenAIVaNein
DanaparoidWenige Tage25 hVorsichtig dosierenVorsichtig dosierenB:1IINein
Enoxaparinca. 1 d4–7 hVorsichtig dosierenVorsichtig dosierenB:1IVaNein
Tinzaparinca. 1 dCa. 3,7 hOhne EinflussVorsichtig dosierenAIVaNein

Dosierungsempfehlung für ASSAzetylsalizylsäure (ASS)Dosierung

Tab. 3.5
Dosisintervall Einnahme zu den Mahlzeiten Schmerzen, Entzündung, Fieber Prophylaxe gegen Gefäßerkrankung
Azetylsalizylsäure24 hVerzögert die Aufnahme–Kap. 3.3.1
8 hVerzögert die Aufnahme1–3 ×/d 0,5–1,0 g–

Pharmakologische Angaben für ASSAzetylsalizylsäure (ASS)pharmakologische Angaben

Tab. 3.6
Wirkdauer Halbwertszeit Bei eingeschränkter Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Azetylsalizylsäures. u.3–30 minNicht verordnenBesondere Vorsicht bei GFR < 30 ml/minCIIJa

Dosierungsempfehlungen für orale EisenpräparateMittel gegen EisenmangelanämienDosierungFerroglycinsulfatDosierungFerrosulfatDosierung

Tab. 3.7
Orale Eisenpräparate Dosisintervall Totale Tagesdosis Einnahme zu den Mahlzeiten
Ferroglycinsulfat 8–12 h 40–80 mg (initial bei Eisenmangelanämie 120–240 mg, max. 5 mg/kg KG) Verringert die Aufnahme
Ferrosulfat 12–24 h 100 mg Verringert die Aufnahme

Dosierungsempfehlung für parenterale EisenpräparateMittel gegen EisenmangelanämienDosierungEisendextrankomplexDosierungEisensaccharoseDosierungEisenglukonatDosierungEisenpolymaltoseDosierung

Tab. 3.8
Parenterale Eisenpräparate Dosisintervall Injektion Injektionsdosis Anzahl der Dosen und akkumulierte Dosis
Eisendextrankomplex 2–3 ×/Wo. 100–200 mg Berechnet nach Körpergewicht und Ausgangs-Hb
Eisenglukonat 1–3 ×/Wo. 40–62,5 mg bei > 40 kg KG Berechnet nach Körpergewicht und Ausgangs-Hb
Eisenpolymaltose 2–3 ×/Wo. oder
1 ×/Wo.		 100–200 mg
1.000 mg		 Berechnet nach Körpergewicht und Ausgangs-Hb
Eisensaccharose 2–3 ×/Wo. 100(–200) mg Berechnet nach Körpergewicht und Ausgangs-Hb

Pharmakologische Angaben für orale EisenpräparateMittel gegen Eisenmangelanämienpharmakologische AngabenFerroglycinsulfatFerrosulfat

Tab. 3.9
Orale EisenpräparateBei eingeschränkter Funktion derSchwangerschaftStillzeit
LeberNiere
Ferroglycinsulfat Vorsichtig dosieren Verringerte Aufnahme A IVa
Ferrosulfat Vorsichtig dosieren Verringerte Aufnahme A IVa

Pharmakologische Angaben für parenterale EisenpräparateMittel gegen Eisenmangelanämienpharmakologische AngabenEisendextrankomplexEisenglukonatEisenpolymaltoseEisensaccharose

Tab. 3.10
Parenterale Eisenpräparate Bei eingeschränkter Funktion der Schwangerschaft Stillzeit
Leber Niere
Eisendextrankomplex Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren A (auf 2. und 3. Trimenon beschränken) IVa
Eisenglukonat Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren A (auf 2. und 3. Trimenon beschränken) IVa
Eisenpolymaltose Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren A (auf 2. und 3. Trimenon beschränken) II
Eisensaccharose Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren A (auf 2. und 3. Trimenon beschränken) II

Dosierungsempfehlungen für Cyanocobalamin und FolsäureFolsäureDosierungMittel gegen megaloblastäre AnämienDosierungCyanocobalaminDosierung

Tab. 3.11
Remissionstherapie bei megaloblastärer Anämie oder Mangelzustand Erhaltungsdosis Prophylaxe vor der Schwangerschaft
Cyanocobalamin
Tbl. 1 mg		1–2 Tbl. 1–2 ×/d (abhängig von der Symptomatik; bei Vorliegen einer schweren neurologischen Symptomatik ist eine initiale parenterale Applikation vorzuziehen)0,5 Tbl./d
(auf leeren Magen)		Keine Indikation
Cyanocobalamin
1 mg/ml i. v.		1 ml/d alle 2 d über 7–14 d1 ml alle 1–2 Mon.Keine Indikation
Folsäure
Tbl. 5 mg		1 Tbl. 1 ×/d über 2 Wo.0,5 Tbl. 1 ×/d1 Tbl./d

Pharmakologische Angaben für Cyanocobalamin und FolsäureMittel gegen megaloblastäre Anämienpharmakologische AngabenFolsäurepharmakologische AngabenCyanocobalaminpharmakologische Angaben

Tab. 3.12
Vorhalten gefüllter Speicher Schwangerschaft Stillzeit Sonstiges
Cyanocobalamin2–10 Mon.AIIEinnahme auf leeren Magen
Folsäure3–4 Mon.AIIEinnahme zur Mahlzeit möglich

Dosierungsempfehlungen bei Anämie durch chronische Niereninsuffizienz und ChemotherapieMittel bei Anämien (EPO), sonstigeDosierungEpoetin alfaDosierungEpoetin betaDosierungEpoetin zetaDosierungDarbepoetin alfaDosierungEpoetin betaDosierung

Tab. 3.13
Substanz Symptomatische Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz: Korrekturphase Symptomatische Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz: Erhaltungsphase
Epoetin alfa Startdosis s. c. = 50 I.E./kg 3 ×/Wo.; bei erforderlicher Dosisänderung mind. mit 4 Wo. Abstand; Dosisänderungen schrittweise mit 25 I.E./kg 3 ×/Wo. Dosisänderungen mit dem Ziel, den Hb zwischen 10–12 g/dl zu halten; empfohlene Gesamtdosis: 75–300 I.E./kg/Wo.
Epoetin beta

  • •

    Startdosis s. c. = 3 × 20 I.E./kg/Wo.; Erhöhung jede 4. Wo. um jeweils 3 × 20 I.E./kg möglich, falls Hb-Steigerung nicht ausreichend (< 0,25 g/dl/Wo.); die Wochendosis kann auch auf tägliche Dosierungen aufgeteilt werden

  • •

    Startdosis i. v. = 3 × 40 I.E./kg/Wo.; nach 4 Wo. Erhöhung auf 80 I.E./kg 3 ×/Wo.; bei Bedarf weitere Erhöhung um 20 I.E./kg/Wo. nach 4 Wo.; die max. Dosis sollte 720 I.E./kg/Wo. nicht überschreiten

 Um Hb zwischen 10–12 g/dl zu halten, Dosis initial um 50 % reduzieren; danach schrittweise Dosisanpassung alle 1–2 Wo. Bei s. c.-Gabe kann die Wochendosis einmalig gegeben oder auf 3 Gaben aufgeteilt werden; bei stabiler Dosierung 1 ×/Wo. kann auf 1 ×/2 Wo. umgestellt werden; hier evtl. Dosiserhöhung nötig
Epoetin zeta Startdosis i. v. = 50 I.E./kg 3 ×/Wo.; falls erforderlich Dosis alle 4 Wo. schrittweise um 25 I.E./kg 3 × /Wo. erhöhen Bei Bedarf Dosisanpassung, um Hb zwischen 10–12 g/dl zu halten; empfohlene Wochendosis 75–300 I.E./kg
Darbepoetin alfa Startdosis s. c./i. v. = 0,45 µg/kg KG 1 ×/Wo.

  • •

    Pat. ohne Dialyse können alternativ 0,75 µg/kg s. c. 1 ×/Wo. erhalten

  • •

    Falls Hb-Steigerung nicht ausreichend (< 1 g/dl in 4 Wo.) → Dosiserhöhung um 25 %; Erhöhung nicht häufiger als jede 4. Wo.

 Dosierung 1 ×/Wo. oder 1 × jede 2. Wo.Bei erreichtem Hb-Ziel bei Gabe 1 × jede 2. Wo. kann bei Nichtdialysepatienten Darbepoetin 1 ×/Mon. gegeben werden; hierbei Startdosis doppelt so hoch wie frühere Dosis jede 2. Wo.
Epoetin beta Startdosis i. v./s. c. = 0,6 µg/kg 1 × jede 2. Wo. zur Hb-Anhebung auf > 10 g/dl

  • •

    Falls Hb-Steigerung < 1 g/dl in 1 Mon. → Dosiserhöhung um 25 %

  • •

    Bei Bedarf weitere Dosiserhöhung um 25 % jede 4. Wo., bis Hb-Ziel erreicht

  • •

    Bei Hb-Steigerung um > 2 g/dl während eines Monats oder auf 12 g/dl → Dosisreduktion um 25 %

  • •

    Bei weiterer Hb-Steigerung → Abbruch der Behandlung

  • •

    Bei Absinken des Hb → Fortführen der Therapie mit 25 % niedrigerer Dosis

  • •

    Bei Dosierungsabbruch sinkt Hb mit 0,35 g/dl/Wo.

  • •

    Dosisanpassung nicht häufiger als 1 ×/Wo.

EPO-InteraktionenMittel bei Anämien (EPO), sonstigeInteraktionenQuinaprilRamiprilTalidomid-AnalogeTrandolaprilBenazeprilCaptoprilCilazaprilEnalaprilFosinoprilImidaprilLisinoprilPerindopril

Tab. 3.14
Epoetin alfa, beta und zeta Darbepoetin alfa Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta
BenazeprilC3C0C0
CaptoprilC3C0C0
CilazaprilC3C0C0
EnalaprilC3C0C0
FosinoprilC3C0C0
ImidaprilC3C0C0
LisinoprilC3C0C0
PerindoprilC3C0C0
QuinaprilC3C0C0
RamiprilC3C0C0
Talidomid-AnalogaC4 (Thromboserisiko)D2 (Thromboserisiko)Kein Thromboserisiko nachgewiesen
TrandolaprilC3C0C0

Pharmakologische Angaben für EPOMittel bei Anämien (EPO), sonstigepharmakologische Angaben

Tab. 3.15
Substanz Halbwertszeit Schwangerschaft Stillzeit
s. c. i. v.
Erythropoetin alfa 24 h 4–6 h B:3 IVa
Erythropoetin beta 23–28 h 4–12 h B:2 IVa
Erythropoetin zeta 24 h 4–5 h B:3 IVa
Darbepoetin alfa 73 h 21 h B:1 IVa
Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta 142 h 134 h B:1 IVa

Blut und blutbildende Organe

Klaus Herlan

Helmut Horn

Irmgard Streitlein-Böhme

Gert Vetter

  • 3.1

    Vitamin-K-Antagonisten B01AA73

    • 3.1.1

      Indikationen73

    • 3.1.2

      Wirkmechanismus73

    • 3.1.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle73

    • 3.1.4

      Nebenwirkungen74

    • 3.1.5

      Wichtige Interaktionen74

    • 3.1.6

      Kontraindikationen77

    • 3.1.7

      Warnhinweise77

    • 3.1.8

      Pharmakologische Angaben78

    • 3.1.9

      Therapiekontrolle78

    • 3.1.10

      Alternative Behandlungen78

    • 3.1.11

      Beschwerden beim Absetzen79

    • 3.1.12

      Behandlung beenden79

    • 3.1.13

      Am Lebensende/In Palliativsituationen79

    • 3.1.14

      Sonstiges79

  • 3.2

    Heparingruppe B01AB81

    • 3.2.1

      Indikationen81

    • 3.2.2

      Wirkmechanismus81

    • 3.2.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle82

    • 3.2.4

      Nebenwirkungen83

    • 3.2.5

      Wichtige Interaktionen84

    • 3.2.6

      Kontraindikationen85

    • 3.2.7

      Warnhinweise85

    • 3.2.8

      Pharmakologische Angaben86

    • 3.2.9

      Therapiekontrolle87

    • 3.2.10

      Alternative Behandlungen87

    • 3.2.11

      Beschwerden beim Absetzen88

    • 3.2.12

      Behandlung beenden88

    • 3.2.13

      Am Lebensende88

    • 3.2.14

      Sonstiges89

  • 3.3

    Azetylsalizylsäure (ASS) B01AC0691

    • 3.3.1

      Indikationen91

    • 3.3.2

      Wirkmechanismus91

    • 3.3.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle92

    • 3.3.4

      Nebenwirkungen92

    • 3.3.5

      Wichtige Interaktionen92

    • 3.3.6

      Kontraindikationen94

    • 3.3.7

      Warnhinweise95

    • 3.3.8

      Pharmakologische Angaben95

    • 3.3.9

      Therapiekontrolle96

    • 3.3.10

      Alternative Behandlungen96

    • 3.3.11

      Beschwerden beim Absetzen96

    • 3.3.12

      Behandlung beenden97

    • 3.3.13

      Am Lebensende97

    • 3.3.14

      Sonstiges97

  • 3.4

    Mittel gegen Eisenmangelanämien B03A99

    • 3.4.1

      Indikationen99

    • 3.4.2

      Wirkmechanismus99

    • 3.4.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle99

    • 3.4.4

      Nebenwirkungen100

    • 3.4.5

      Wichtige Interaktionen101

    • 3.4.6

      Kontraindikationen102

    • 3.4.7

      Warnhinweise102

    • 3.4.8

      Pharmakologische Angaben103

    • 3.4.9

      Therapiekontrolle103

    • 3.4.10

      Alternative Behandlungen104

    • 3.4.11

      Beschwerden beim Absetzen104

    • 3.4.12

      Behandlung beenden104

    • 3.4.13

      Am Lebensende104

    • 3.4.14

      Sonstiges105

  • 3.5

    Mittel gegen megaloblastäre Anämien B03B106

    • 3.5.1

      Indikationen106

    • 3.5.2

      Wirkmechanismus107

    • 3.5.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche107

    • 3.5.4

      Nebenwirkungen108

    • 3.5.5

      Wichtige Interaktionen108

    • 3.5.6

      Kontraindikationen109

    • 3.5.7

      Warnhinweise109

    • 3.5.8

      Pharmakologische Angaben109

    • 3.5.9

      Therapiekontrolle110

    • 3.5.10

      Alternative Behandlungen110

    • 3.5.11

      Beschwerden beim Absetzen111

    • 3.5.12

      Behandlung beenden111

    • 3.5.13

      Am Lebensende111

    • 3.5.14

      Sonstiges111

  • 3.6

    Sonstige Mittel bei Anämien (EPO) B03X113

    • 3.6.1

      Indikationen113

    • 3.6.2

      Wirkmechanismus114

    • 3.6.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche114

    • 3.6.4

      Nebenwirkungen116

    • 3.6.5

      Wichtige Interaktionen116

    • 3.6.6

      Kontraindikationen117

    • 3.6.7

      Warnhinweise117

    • 3.6.8

      Pharmakologische Angaben117

    • 3.6.9

      Therapiekontrolle118

    • 3.6.10

      Alternative Behandlungen118

    • 3.6.11

      Beschwerden beim Absetzen118

    • 3.6.12

      Behandlung beenden118

    • 3.6.13

      Am Lebensende118

    • 3.6.14

      Sonstiges119

Vitamin-K-Antagonisten B01AA

Phenprocoumon

3.1.1

Indikationen

  • ▪

    Vitamin-K-AntagonistenIndikationenPhenprocoumonIndikationenBehandlung und Prophylaxe von Thrombose und Embolie (Therapie tiefer Venenthrombosen, Lungenembolie [auch rezidivierend] und TIA; bei Vorhofflimmern; bei biologischem oder mechanischem Herzklappenersatz).

  • ▪

    Langzeitbehandlung des Herzinfarkts, wenn ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen gegeben ist.

3.1.2

Wirkmechanismus

Phenprocoumon gehört zur Gruppe der Antikoagulanzien vom Typ der 4-Hydroxycumarine. Diese werden auch Vitamin-K-Antagonisten genannt. Zu dieser Gruppe zählen auch Warfarin und Acenocumarol.
PhenprocoumonPhenprocoumon entwickelt seine antikoagulierende Wirkung durch eine Blockade des Vitamin-K-Stoffwechsels. Vitamin K wird für die Synthese der Koagulationsfaktoren II, VII, IX und X in der Leber benötigt; durch die Hemmung durch Phenprocoumon werden die aktiven Koagulationsfaktoren reduziert. Phenprocoumon und andere Cumarine haben keinen Einfluss auf bereits gebildete Thromben und können auch einen bereits bestehenden ischämischen Schaden nicht verringern. Nach erfolgter Thrombenbildung besteht das Behandlungsziel mit Cumarinen darin, eine weitere Ausdehnung der Koagulation zu vermeiden und sekundäre thromboembolische Komplikationen zu verhindern.

3.1.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle

Tab. 3.1.
Ab dem 4. Tag wird die Dosierung durch die Bestimmung des INR-Spiegels gesteuert. Der therapeutische INR-Spiegel liegt in der Regel zwischen 2,0 und 3,0; bei einer mechanischen Herzklappe sollte der INR zwischen 2,0 und 3,5 liegen. Die tägliche Erhaltungsdosis liegt i. d. R. zwischen 1,5 und 4,5 mg Phenprocoumon. Bei Patienten ≥ 75 Jahren sollte der untere Bereich des INR-Intervalls angestrebt werden, um Blutungskomplikationen zu vermeiden.
Bei vergessener Einnahme sollte die ausgelassene Dosis schnellstmöglich am selben Tag nachgeholt werden, jedoch nicht am darauffolgenden Tag.
Bei chirurgischen Interventionen sollte der INR auf ein für die Operation geeignetes Niveau eingestellt werden (bei Zahnextraktionen und kleineren chirurgischen Eingriffen meist auf 2,2 ± 0,2). Bei größeren Eingriffen und Organpunktionen muss die Cumarin-Dosierung individuell angepasst werden.

3.1.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Vitamin-K-AntagonistenNebenwirkungenPhenprocoumonNebenwirkungenZahnfleischbluten, Nasenbluten, Hämatome, Hämaturie einschließlich Mikrohämaturie.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Osteopenie, exfoliative Dermatitis, Hautnekrosen, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Angioödeme, Leberfunktionseinschränkung in Form von erhöhten Aminotransferasen, erhöhten Bilirubinwerten, erhöhten Werten der alkalischen Phosphatase sowie einem histologischen Bild einer intrahepatischen Cholestase.
Vaskuläre Verkalkungen (Kalziphylaxie) können unter einer Cumarin-Behandlung bei Niereninsuffizienz begünstigt werden.
Bei Auftreten von Hautnekrosen (besonders Hautinfarkten) während einer Cumarin-Therapie muss diese unmittelbar abgesetzt und die Nebenwirkungen mit Vitamin K antagonisiert werden.
Häufige Lokalisationen einer Blutung sind der Gastrointestinaltrakt und die ableitenden Harnwege; am gefährlichsten wirkt sich jedoch eine intrazerebrale Blutung aus. Bedrohliche Blutungskomplikationen während einer Cumarin-Behandlung werden je nach Patientenmaterial bei 1,2–7 % der behandelten Patienten pro Jahr berichtet, kleinere Blutungen treten jährlich bei etwa 24 % der Patienten auf. Das Blutungsrisiko korreliert mit dem INR-Wert.

3.1.5

Wichtige Interaktionen

Vitamin-K-AntagonistenInteraktionenPhenprocoumonInteraktionenZu beachten ist, dass INR-Kontrollen grundsätzlich allein nicht ausreichend sind, um das Blutungsrisiko abzuschätzen, da einige Substanzen die Thrombozytenfunktion beeinflussen.

Antiarrhythmika

AmiodaronPhenprocoumonAmiodaronAmiodaronKann zu einer Verstärkung des gerinnungshemmenden Effekts von Phenprocoumon und dadurch bedingt zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Die Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin beruht auf einer Hemmung von Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) durch Amiodaron. Während und nach der Behandlung mit Amiodaron sollten daher häufigere INR-Kontrollen durchgeführt und gegebenenfalls die Dosis von Phenprocoumon angepasst werden. Durch die sehr lange Halbwertszeit von Amiodaron können Interaktionen noch nach Wochen bis Monaten nach Absetzen von Amiodaron auftreten.

Antibiotika

Eine Anzahl von Antibiotika kann zu einer Verstärkung des gerinnungshemmenden Effekts von Phenprocoumon und dadurch bedingt zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Dazu gehören: Amoxicillin mit oder ohne Clavulansäure, Aminoglykoside, Chloramphenicol, Tetrazykline, z. B. Doxycyclin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) und andere Sulfonamide, Cloxacillin, Makrolide, (z. B. Clarithromycin, Erythromycin-Derivate), Lincosamide (z. B. Clindamycin), N-Methylthiotetrazol-Cephalosporine und andere Cephalosporine (Cefazolin, Cefpodoximproxetil, Cefotaxim, Ceftibuten, Ceftriaxon), einige Quinolone (z. B. Levofloxacin).
RifampicinRifampicinPhenprocoumonRifampicinDas Tuberkulosemittel Rifampicin kann die antikoagulierende Wirkung von Phenprocoumon verringern und es kann zu einem Therapieversagen kommen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Kann diese Kombination dennoch nicht vermieden werden, werden regelmäßige und häufige INR-Kontrollen empfohlen. Um die Interaktionsgefahr zu verringern, wird anstelle von Rifampicin/Rifamycin die Gabe von Rifabutin empfohlen.
MetronidazolMetronidazolPhenprocoumonMetronidazolDie antikoagulierende Wirkung von Phenprocoumon kann sich verstärken und somit auch das Blutungsrisiko. Topisches Metronidazol interagiert weniger häufig.

Antidepressiva

PhenprocoumonAntidepressivaTrizyklische Antidepressiva (Clomipramin), SSRI (Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Escitalopram, Paroxetin, Sertralin) und SSNRI (Venlafaxin, Duloxetin) können das Blutungsrisiko erhöhen. Sorgfältige Kontrollen von klinischen Blutungszeichen sowie des Hämoglobinwerts werden empfohlen.

Antidiabetika

MetforminMetforminPhenprocoumonMetforminKann die antikoagulatorische Wirkung von Marcumar abschwächen.

Antikonvulsiva

CarbamazepinCarbamazepinPhenprocoumonCarbamazepinDie antikoagulierende Wirkung von Phenprocoumon kann sich abschwächen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Ist diese Kombination dennoch medizinisch notwendig, sollte der INR-Wert häufiger kontrolliert werden. Anstelle von Carbamazepin sollte ein nicht induzierendes Antiepileptikum wie Valproat, Lamotrigin oder Gabapentin gegeben werden.

Antimykotika

FluconazolFluconazol, MiconazolMiconazol, KetoconazolKetoconazolPhenprocoumonFluconazolPhenprocoumonMiconazolPhenprocoumonKetoconazolDie gleichzeitige Gabe erhöht die antikoagulierende Wirkung von Phenprocoumon und damit das Blutungsrisiko. Zur Aufdosierung eine geringere Dosis wählen. Bei Haut- und Nagelmykosen sollte Terbinafin anstelle eines Antimykotikums vom Azoltyp gewählt werden. Bei oralen Pilzinfektionen sollte anstelle von Miconazol topisch Amphotericin B gegeben werden.

Antineoplastische Mittel

FluorouracilFluorouracilPhenprocoumonFluorouracilAntikoagulation und Blutungsrisiko können ansteigen.
IbrutinibIbrutinibPhenprocoumonIbrutinibDas Blutungsrisiko kann sich erhöhen. Eine Kombination sollte vermieden werden.
RamucirumabRamucirumabPhenprocoumonRamucirumabDie Blutungsgefahr kann sich unter Gabe dieses monoklonalen Antikörpers erhöhen. Die Kontrolle von klinischen und laborchemischen Zeichen einer Blutung wird empfohlen.

Antithrombotische Mittel

PhenprocoumonNOAKNOAK: ApixabanApixaban, DabigatranDabigatran, EdoxabanEdoxaban, RivaroxabanRivaroxabanDiese Kombination erhöht das Blutungsrisiko (vermeiden!). Die gleichzeitige Gabe sollte außer bei außergewöhnlichen Umständen im Zusammenhang mit einem Antikoagulanzienwechsel vermieden werden.
PhenprocoumonThrombozytenaggregationshemmerThrombozytenaggregationshemmer: AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS), ClopidogrelClopidogrel, EpoprostenolEpoprostenol, IloprostIloprost, PrasugrelPrasugrel, TicagrelorTicagrelor, TiclopidinTiclopidin, TreprostinilTreprostinilDiese Kombination erhöht das Blutungsrisiko und sollte nicht routinemäßig verwendet werden. Für spezielle Indikationen (rezidivierende Embolien trotz INR 2,0–3,0) kann die Kombination sinnvoll sein, bedarf aber besonderer Vorsicht. Des Weiteren kommt die Kombination als Tripeltherapie (+ Clopidogrel) nach Koronarstent vor.

Gichtmittel

AllopurinolPhenprocoumonAllopurinolAllopurinolKann zu einer Verstärkung des gerinnungshemmenden Effekts von Phenprocoumon und dadurch bedingt zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.

Hormonantagonisten

Antiandrogene: EnzalutamidEnzalutamidPhenprocoumonEnzalutamidDie antikoagulatorische Wirkung kann sich verringern.
Antiestrogene: TamoxifenTamoxifenPhenprocoumonTamoxifenTamoxifen kann zu einer Verstärkung des gerinnungshemmenden Effekts von Phenprocoumon und dadurch bedingt zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.

Immunsuppressiva

AzathioprinAzathioprinPhenprocoumonAzathioprinAzathioprin/Mercaptopurin kann die Wirkung von Phenprocoumon abschwächen.

Lipidsenker

Fibrate: BezafibratBezafibratPhenprocoumonBezafibratDie gleichzeitige Gabe kann die antikoagulatorische Wirkung von Phenprocoumon verstärken.
Gallensäurebindende Mittel: ColestyraminColestyraminPhenprocoumonColestyraminDie antikoagulatorische Wirkung von Phenprocoumon kann sich signifikant verringern und bis hin zu einem Therapieversagen führen. Diese Kombination sollte vermieden werden.

NSAR

PhenprocoumonNSARDexibuprofenDexibuprofen, DexketoprofenDexketoprofen, DiclofenacDiclofenac, PhenylbutazonPhenylbutazon, FlurbiprofenFlurbiprofen, IbuprofenIbuprofen, KetoprofenKetoprofen, KetorolacKetorolac, MeloxicamMeloxicam, NabumetonNabumeton, NaproxenNaproxen, PiroxicamPiroxicamDiese Kombination kann zu schwerwiegenden Blutungen führen. Das Blutungsrisiko ist um das 2- bis 6,5-Fache erhöht, verglichen mit Phenprocoumon allein. NSAR sollten bei einer Cumarin-Behandlung vermieden werden. Kann eine gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden, ist die prophylaktische Gabe eines PPI zu erwägen.
PhenprocoumonCOX-2-HemmerCOX-2-Hemmer: CelecoxibCelecoxib, EtoricoxibEtoricoxib, ParecoxibParecoxibDiese Kombination erhöht das gastrointestinale Blutungsrisiko, v. a. COX-2-Hemmer sind in dieser Hinsicht nicht sicherer als NSAR. Die gleichzeitige Gabe von Coxiben und Phenprocoumon sollte generell vermieden werden. Kann eine gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden, ist die prophylaktische Gabe eines PPI zu erwägen.

Opioide

TramadolTramadolPhenprocoumonTramadolDie Wirkung von Phenprocoumon und somit auch die Blutungsgefahr können sich erhöhen. Diese Kombination ist zu vermeiden. Anstelle von Tramadol sollte ein anderes Opioid gewählt werden.

3.1.6

Kontraindikationen

  • ▪

    PhenprocoumonKontraindikationenBei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

  • ▪

    Bei Erkrankungen, bei denen das Blutungsrisiko den möglichen therapeutischen Benefit überwiegt:

    • –

      hämorrhagische Diathesen,

    • –

      schwere Leber-/Nierenerkrankungen sowie

    • –

      schwere Thrombozytopenie.

  • ▪

    Bei Erkrankungen, bei denen der V. a. eine Läsion des Gefäßsystems besteht:

    • –

      bei frischem apoplektischem Insult,

    • –

      bei Endokarditis,

    • –

      bei Perikarditis,

    • –

      bei Hirnarterienaneurysma,

    • –

      bei disseziierendem Aortenaneurysma,

    • –

      bei Ulzera im Magen-Darm-Trakt,

    • –

      bei einer Operation am Auge,

    • –

      bei Retinopathien mit Blutungsrisiko,

    • –

      bei Traumata oder chirurgischen Eingriffen am Zentralnervensystem,

    • –

      bei fortgeschrittener Arteriosklerose,

    • –

      bei fixierter und behandlungsrefraktärer Hypertonie (> 200/105 mmHg),

    • –

      bei kavernöser Lungentuberkulose,

    • –

      nach urologischen Operationen, solange Blutungsneigung (Makrohämaturie) besteht, sowie

    • –

      bei ausgedehnten offenen Wunden (auch nach chirurgischen Eingriffen).

  • ▪

    In der Schwangerschaft (Ausnahme: absolute Indikation zur Antikoagulation bei lebensbedrohlicher Heparin-Unverträglichkeit).

  • ▪

    Während der Behandlung mit Antikoagulanzien sollten keine Angiografie oder andere diagnostische oder therapeutische Verfahren mit einem Risiko für unkontrollierbare Blutungen durchgeführt werden.

3.1.7

Warnhinweise

  • ▪

    Nach Operationen, die mit einem erhöhten Risiko von postoperativen Blutungen einhergehen, ist besondere Vorsicht geboten.

  • ▪

    Bei Patienten mit Phenprocoumon sind intramuskuläre Injektionen zu vermeiden.

  • ▪

    Vorsicht bei Patienten mit bestehender Gerinnungsstörung, Niereninsuffizienz, Lebererkrankung und stark erhöhtem Alkoholkonsum.

  • ▪

    Bei Langzeitbehandlung muss die Leberfunktion kontrolliert werden.

3.1.8

Pharmakologische Angaben

Phenprocoumon wird hepatisch zu inaktiven Metaboliten hydroxyliert. Die antikoagulierende Wirkung setzt erst 2–3 Tage nach Behandlungsbeginn ein (Tab. 3.2).

3.1.9

Therapiekontrolle

Eine sorgfältige Kontrolle des INR-Werts sowohl in der Aufdosierungs- als auch in der Erhaltungsphase ist von großer Bedeutung, da das therapeutische Fenster für Phenprocoumon eng ist. Da der INR die Aktivität der in der Leber produzierten Vitamin-K-abhängigen Koagulationsfaktoren (II, VII, IX und X) widerspiegelt, gibt er einen Hinweis darauf, ob die Dosierung im therapeutischen Intervall liegt. Bei stabil eingestellten Patienten sollte der INR in regelmäßigen Zeitabständen überprüft werden, mind. alle 3–4 Wochen. Häufigere Kontrollen sollten bei Änderungen der Begleitmedikation vorgenommen werden.
Versuche mit Eigenkontrollen der Patienten zu Hause konnten bei manchen Patienten gute Ergebnisse zeigen, sodass anzunehmen ist, dass Eigenkontrollen einen zunehmend größeren Stellenwert bekommen.

3.1.10

Alternative Behandlungen

Kompressionsstrümpfe haben an sich eine geringe prophylaktische Wirkung zur Vermeidung einer tiefen Venenthrombose (TVT). Sie können generell mit Antikoagulanzien kombiniert werden.
Niedermolekulare HeparineHeparinniedermolekulares (NMH) (NMH) werden vermehrt auch in der kontinuierlichen Behandlung thromboembolischer Erkrankungen anstelle von oralen Antikoagulanzien gegeben. Vorteilhaft sind die niedrigere Rate an Blutungskomplikationen, eine gute Bioverfügbarkeit durch subkutane Injektionen, eine an das Körpergewicht angepasste Dosierung und die fehlende Notwendigkeit zur Überwachung der Gerinnungsparameter.
Im Individualfall sollte abgewogen werden, ob ein NOAK eine Behandlungsalternative für den Patienten darstellen kann.

3.1.11

Beschwerden beim Absetzen

PhenprocoumonAbsetzenBei Phenprocoumon (oder den übrigen Cumarinen) sind keine spezifischen Absetzbeschwerden beschrieben.

3.1.12

Behandlung beenden

PhenprocoumonTherapieendePhenprocoumon sollte sowohl bei zu erwartenden Blutungskomplikationen (abhängig vom geplanten Eingriff) als auch bei spontan aufgetretenen Blutungskomplikationen direkt abgesetzt werden. Um die antikoagulative Wirkung nach Absetzen noch rascher zu beenden, kann Vitamin K oral und intravenös gegeben werden.

3.1.13

Am Lebensende/In Palliativsituationen

Symptomatische venöse thromboembolische Erkrankungen (VTE) können am Lebensende die Lebensqualität signifikant verschlechtern und die Symptomlast deutlich erhöhen. Kompressionsstrümpfe reduzieren das Risiko für die Entstehung einer TVT; es liegt jedoch keine Evidenz vor, dass sie in der Palliativmedizin das Risiko einer Lungenembolie reduzieren. Phenprocoumon wird bei ausgeprägtem oder metastasiertem Tumorleiden, bei einer schlechten Krankheitsprognose und bei reduziertem Allgemeinzustand nicht empfohlen. Die gültigen internationalen Richtlinien empfehlen bei tumorbedingter venöser Thromboembolie die Gabe von niedermolekularen Heparinen (NMH) vor den oralen Antikoagulanzien. NMH weisen eine höhere medizinische Effektivität und Sicherheit sowie ein geringeres Blutungsrisiko auf.
Bei in der finalen palliativen Phase entstandenen symptomatischen VTE liegen keine studienbasierten Ergebnisse vor, die eine Behandlung mit Antikoagulanzien empfehlen. Wird eine Behandlung mit NMH als sinnvoll zur Symptomlinderung erachtet, spricht die Studienlage nicht gegen ein solches Vorgehen. Wichtig ist hierbei, dass die palliative Therapie in erster Linie zur Linderung der Symptomatik wie Luftnot, Schmerzen und Angst dient.

3.1.14

Sonstiges

Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen, sind hohes Alter, ein schwankender oder erhöhter INR-Wert unter Phenprocoumon-Therapie, frühere Blutungen, Arzneimittelinteraktionen, schwere Erkrankungen wie Krebsleiden, unkontrollierte Hypertonie. Eine Ernährung mit Vitamin-K-reichen Lebensmitteln kann die Wirkung von Phenprocoumon abschwächen. Vitamin-K-reiche Lebensmittel sind vor allem verschiedene Kohlsorten, Brokkoli und Spinat.
Es liegen klare Belege dafür vor, dass die Wirkung von Cumarinen durch viele Erkrankungen verstärkt werden kann, z. B. Lebererkrankungen, Hyperthyreoidismus oder dekompensierte Herzinsuffizienz. Bei Vorliegen einer dieser Erkrankungen sollte der INR-Wert noch sorgfältiger kontrolliert und die Cumarin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, nicht zuletzt, wenn sich der Verlauf der Erkrankung verschlechtert.
Auch Fieber und Durchfall können das INR-Niveau erhöhen. Vermutlich werden bei Fieber die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren vermehrt katabolisiert und Phenprocoumon vermindert metabolisiert. Durchfall bewirkt vermutlich eine verringerte Resorption aus der Nahrung. Bei anderen schweren Erkrankungen wird über eine verringerte Nahrungsaufnahme insgesamt auch die Aufnahme von Vitamin K verringert und somit der INR-Wert erhöht.
Hypothyreose und Obesitas sind assoziiert mit einem verringerten Effekt von Phenprocoumon, daher sollten insbesondere hier die Initial- und Erhaltungsdosierung an die jeweiligen INR-Werte in der Therapiekontrolle angepasst werden.
Pharmakogenetische Faktoren können eine wichtige Rolle im Metabolismus von Phenprocoumon und anderen Cumarinen spielen und diesen verändern, weshalb bei einigen Patienten eine ungewöhnlich starke Wirkung der Cumarine mit einhergehender Blutungsgefahr vorkommen kann.

Referenzen

Behr et al., 2010

S. Behr F. Andersohn E. Garbe Risk of intracerebral hemorrhage associated with phenprocoumon exposure: a nested case-control study in a large population-based German database Pharmacoepidemiol Drug Saf 19 7 2010 Jul 722 730

Boutitie et al., 2011 24

F. Boutitie L. Pinede S. Schulman G. Agnelli Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants' data from seven trials BMJ 342 2011 May 24 d3036

Haustein, 1999

K.O. Haustein Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral anticoagulants, especially phenprocoumon Semin Thromb Hemost 25 1 1999 5 11

Jensen et al., 2009

C.F. Jensen T.D. Christensen M. Maegaard J.M. Hasenkam Quality of oral anticoagulant therapy in patients who perform self-management: warfarin versus phenprocoumon J Thromb Thrombolysis 28 3 2009 Oct 276 281

Kuderer and Lyman, 2014

N.M. Kuderer G.H. Lyman Guidelines for treatment and prevention of venous thromboembolism among patients with cancer Thromb Res 133 Suppl 2 2014 May 122 127

Lyman and Kuderer, 2010

G.H. Lyman N.M. Kuderer American Society of Clinical Oncology. Prevention and treatment of venous thromboembolism among patients with cancer: the American Society of Clinical Oncology Guidelines Thromb Res 125 Suppl 2 2010 Apr 120 127

McLean et al., 2010

S. McLean K. Ryan J.S. O'Donnell Primary thromboprophylaxis in the palliative care setting: a qualitative systematic review Palliat Med 24 4 2010 Jun 386 395

Meegaard et al., 2012

P.M. Meegaard L.H. Holck A. Pottegård H. Madsen J. Hallas Excessive anticoagulation with warfarin or phenprocoumon may have multiple causes Dan Med J 59 2 2012 Feb A4383

Noble et al., 2008

S.I. Noble M.D. Shelley B. Coles S.M. Williams Association for Palliative Medicine for Great Britain and Ireland. Management of venous thromboembolism in patients with advanced cancer: a systematic review and meta-analysis Lancet Oncol 9 6 2008 Jun 577 584

Robert-Ebadi et al., 2009

H. Robert-Ebadi G. Le Gal M. Righini Use of anticoagulants in elderly patients: practical recommendations Clin Interv Aging 4 2009 165 177

Self et al., 2015

T.H. Self C.S. Oliphant A.B. Reaves A.M. Richardson Fever as a risk factor for increased response to vitamin K antagonists: a review of the evidence and potential mechanisms Thromb Res 135 1 2015 Jan 5 8

Self et al., 2016

T.H. Self R.E. Owens S.A. Sakaan J.L. Wallace Effect of diseases on response to vitamin K antagonists Curr Med Res Opin 32 4 2016 613 620

Verhoef et al., 2014

T.I. Verhoef W.K. Redekop A.K. Daly R.M. van Schie Pharmacogenetic-guided dosing of coumarin anticoagulants: algorithms for warfarin, acenocoumarol and phenprocoumon Br J Clin Pharmacol 77 4 2014 Apr 626 641

Heparingruppe B01AB

Niedermolekulare Heparine (NMH): Dalteparin, Enoxaparin, Tinzaparin; Danaparoid (unterscheidet sich von NMH, wird jedoch in dieser Substanzgruppe geführt)

3.2.1

Indikationen

DalteparinHeparingruppeIndikationen

  • ▪

    Zur Therapie akuter tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, wenn keine thrombolytische oder chirurgische Behandlung indiziert ist

  • ▪

    Peri- u. postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen

  • ▪

    Antikoagulation bei der Hämodialyse und Hämofiltration

  • ▪

    Zur Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien bei onkologischen Patienten

Enoxaparin

  • ▪

    Therapie tiefer Venenthrombosen mit und ohne Lungenembolie

  • ▪

    Therapie der instabilen Angina pectoris und des Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkts (NSTEMI)

  • ▪

    Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarkts (STEMI), sowohl bei Patienten mit medikamentöser Behandlung als auch mit Koronarangioplastie (PCI)

  • ▪

    Thromboseprophylaxe/Antikoagulation bei extrakorporalem Kreislauf bei Hämodialyse und Hämofiltration

  • ▪

    Thromboseprophylaxe bei chirurgischen Eingriffen

  • ▪

    Prophylaxe bei stark erhöhtem Risiko einer venösen Thromboembolie bei kurzfristiger Immobilisierung aufgrund eines akuten Krankheitszustands, z. B. Herzinsuffizienz, akute respiratorische Insuffizienz, schwere Infektion

Tinzaparin

  • ▪

    Behandlung einer akuten tiefen Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie, wenn eine thrombolytische Therapie nicht indiziert ist

  • ▪

    Antikoagulation bei der Hämodialyse und Hämofiltration

DanaparoidPropyhlaxe und Therapie bei erwachsenen Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II und gleichzeitiger thromboembolischer Erkrankung, die eine parenterale antithrombotische Therapie erfordert.

3.2.2

Wirkmechanismus

Dalteparin, Enoxaparin und Tinzaparin sind niedermolekulare Heparine (NMH) und werden durch eine enzymatische Aufteilung aus unfraktioniertem Heparin hergestellt.
Der Gerinnungsfaktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin; dieser Schritt wird durch niedermolekulares Heparin unterbunden. So wird die Menge an Thrombin reduziert und der Thrombenbildung entgegengewirkt. Hat sich ein Thrombus gebildet, kann eine ausreichende Menge an NMH die weitere Koagulation hemmen, indem es Thrombin inaktiviert und die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin verhindert.
NMH wirken stärker hemmend auf die Bildung von Faktor Xa als auf die Verlängerung der Gerinnungszeit im Plasma (aPTT). Der Effekt auf die Thrombozytenfunktion und die Thrombozytenadhäsion ist relativ gering im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin. NMH weisen eine besser vorhersehbare Therapieantwort, eine bessere Bioverfügbarkeit und eine längere Halbwertszeit für die Elimination der Anti-Xa-Aktivität auf als unfraktioniertes Heparin.
Danaparoid unterscheidet sich von NMH dadurch, dass es keine Heparinfraktion, sondern eine Mischung aus geraden Mucopolysaccharidketten enthält. Der Zusammenhang zwischen Anti-Xa-Einheiten und klinischer Wirkung ist bei Danaparoid nicht derselbe wie bei den NMH. Die Anti-Xa-Einheit wird über Antithrombin III vermittelt und nicht über endogene, heparinneutralisierende Faktoren inaktiviert. In therapeutischen Dosen wirkt Danaparoid minimal auf die Thrombozytenaggregation und hat keinen signifikanten Effekt auf die Blutungszeit.

3.2.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle

Die Zusammenstellung der Dosierungen (Tab. 3.3) enthält die empfohlenen Grunddosierungen aus den Fachinformationen der jeweiligen Substanz. Bei Indikationen, die in der Zusammenstellung nicht aufgeführt sind, oder bei abweichenden Behandlungssituationen, z. B. bei der Möglichkeit einer zweimaligen Tagesdosis oder sehr hohem oder niedrigem Körpergewicht, wird auf die Fachinformation der jeweiligen Substanz verwiesen.
Zu Informationen über einen Wechsel von NMH zu einem Cumarin Kap. 3.1.
Die Angaben zu Danaparoid sind aus Platzgründen in der Tabelle etwas komprimiert worden; ausführlichere Angaben finden sich in der Fachinformation zu Danaparoid.

3.2.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

DalteparinHeparingruppeNebenwirkungenLeichte Thrombozytopenie, Blutung, vorübergehende Transaminasensteigerung, Hämatom und Schmerzen an der Einstichstelle.
EnoxaparinLeichte Thrombozytopenie, Thrombozytose, Blutung, allergische Reaktion, Urtikaria, Juckreiz, Erythem, erhöhte Leberenzyme, Hämatom und Schmerzen an der Einstichstelle.
TinzaparinBlutung, Anämie, Hämatom und Schmerzen an der Einstichstelle.
DanaparoidBlutung, Thrombozytopenie, Hautausschlag. Die immunvermittelte heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II entsteht meist 5–14 Tage nach der ersten Gabe eines NMH. Bei Patienten mit früherer Heparinexposition wurde auch ein schnelleres Auftreten beschrieben. HIT Typ II kann mit einer arteriellen oder venösen Thrombose assoziiert sein. In allen Fällen mit HIT Typ II muss die Therapie unmittelbar beendet werden.

Bedrohliche Nebenwirkungen

DalteparinAnaphylaktische Reaktion, intrakranielle Blutung, retroperitoneale Blutung, immunvermittelte, heparininduzierte Thrombozytopenie.
EnoxaparinAnaphylaktische Reaktion, intrakranielle Blutung, retroperitoneale Blutung, immunvermittelte, heparininduzierte Thrombozytopenie.
TinzaparinSchwere allergische Reaktion wie Hautnekrose, toxischer Hautausschlag (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom), Angioödem und Anaphylaxie, immunvermittelte, heparininduzierte Thrombozytopenie.
DanaparoidSchwere Blutung. Im Zusammenhang mit lang dauernder Behandlung (mind. 3 Mon.) mit unfraktioniertem Heparin wurde die Entstehung von Osteoporose beobachtet. Diese Gefahr besteht auch bei niedermolekularen Heparinen, ist jedoch geringer. Zu Danaparoid liegen hierzu keine sicheren Angaben vor, das Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

3.2.5

Wichtige Interaktionen

Antidepressiva

Citalopram, Clomipramin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, VenlafaxinHeparingruppeCitalopramHeparingruppeClomipraminHeparingruppeDuloxetinHeparingruppeEscitalopramHeparingruppeFluvoxaminHeparingruppeFluoxetinHeparingruppeParoxetinHeparingruppeSetralinHeparingruppeVanlafaxinCitalopramClomipraminDuloxetinEscitalopramFluvoxaminFluoxetinParoxetinSertralinVanlafaxinErhöhte Blutungsgefahr, Patienten sollten auf Blutungszeichen hin überwacht werden.

Antineoplastische Mittel

IbrutinibIbrutinibHeparingruppeIbrutinibDas Blutungsrisiko kann sich erhöhen. Der Patient sollte klinisch und laborchemisch auf Blutungszeichen hin überwacht werden.
IpilimumabIpilimumabHeparingruppeIpilimumabErhöhte Gefahr gastrointestinaler Blutungen. Der Patient sollte klinisch und laborchemisch auf Blutungszeichen hin überwacht werden, gegebenenfalls Magenschutz mit einem Protonenpumpeninhibitor (PPI).
RamucirumabRamucirumabHeparingruppeRamucirumabDas Blutungsrisiko kann sich erhöhen. Der Patient sollte klinisch und laborchemisch auf Blutungszeichen hin überwacht werden.

Antithrombotische Mittel

HeparingruppeASSAzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Die gleichzeitige Behandlung mit Azetylsalizylsäure in analgetischer Dosierung und Heparinen kann die Blutungsgefahr erhöhen, besonders gastrointestinal. Der Patient sollte klinisch und laborchemisch auf Blutungszeichen hin überwacht werden. Als Analgetikum wird Paracetamol oder zusätzlich ein Magenschutz in Form eines PPI empfohlen.
BivalirudinBivalirudinHeparingruppeBivalirudinDas Blutungsrisiko ist erhöht. Der Patient sollte klinisch und laborchemisch auf Blutungszeichen hin überwacht werden.
FondaparinuxFondaparinuxHeparingruppeFondaparinuxErhöhtes Blutungsrisiko, diese Kombination sollte vermieden werden. Wird die Therapie nach Fondaparinux mit Heparin oder einem NMH fortgesetzt, sollte diese generell einen Tag nach der letzten Fondaparinux-Injektion gegeben werden.
HeparingruppeNOAKNOAK: ApixabanApixaban, ArgatrobanArgatroban, DabigatranDabigatran, EdoxabanEdoxaban, RivaroxabanRivaroxabanErhöhtes Blutungsrisiko, diese Kombination vermeiden.
HeparingruppeThrombozytenaggregationshemmerThrombozytenaggregationshemmer: CilostazolCilostazol, ClopidogrelClopidogrel, DefibrotidDefibrotid, DipyridamolDipyridamol, EpoprostenolEpoprostenol, IloprostIloprost, PrasugrelPrasugrel, TicagrelorTicagrelor, TiclopidinTiclopidin, TreprostinilTreprostinilDas Blutungsrisiko ist erhöht. Der Patient sollte klinisch und laborchemisch auf Blutungszeichen hin überwacht werden.

NSAR

HeparingruppeNSARCelecoxibCelecoxib, DexibuprofenDexibuprofen, DexketoprofenDexketoprofen, DiclofenacDiclofenac, EtoricoxibEtoricoxib, PhenylbutazonPhenylbutazon, FlurbiprofenFlurbiprofen, IbuprofenIbuprofen, IndometacinIndometacin, KetoprofenKetoprofen, KetorolacKetorolac, MeloxicamMeloxicam, NabumetonNabumeton, NaproxenNaproxen, ParecoxibParecoxib, PiroxicamPiroxicamDie gleichzeitige Behandlung mit NSAR in analgetischer Dosierung und Heparinen kann die Blutungsgefahr erhöhen, besonders gastrointestinal. Der Patient sollte klinisch und laborchemisch auf Blutungszeichen hin überwacht werden. Als Analgetikum wird Paracetamol oder zusätzlich ein Magenschutz in Form eines PPI empfohlen.

Opioide

TramadolTramadolHeparingruppeTramadolErhöhtes Blutungsrisiko. Der Patient sollte klinisch und laborchemisch auf Blutungszeichen hin überwacht werden. Anstelle von Tramadol kann Codein eine sinnvolle Alternative sein.

3.2.6

Kontraindikationen

Dalteparin, Enoxaparin und Tinzaparin

  • ▪

    HeparingruppeKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber NMH und/oder Heparin, z. B. bei früherem Verdacht oder Diagnose einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) Typ II.

  • ▪

    Schwere aktive Blutung oder hohes Risiko einer unkontrollierten Blutung: septische Endokarditis, schwere Gerinnungsstörung, akutes gastroduodenales Ulkus, Gehirnblutung, Schädigungen oder Operationen am zentralen Nervensystem, Auge oder Ohr.

  • ▪

    Epiduralanästhesie oder Punktion des Spinalkanals und gleichzeitige Therapie mit hoch dosierten NMH.

  • ▪

    Epiduralanästhesie während der Schwangerschaft ist bei mit Antikoagulanzien behandelten Frauen absolut kontraindiziert.

Danaparoid

  • ▪

    Hämorrhagischer Stroke in der Akutphase.

  • ▪

    Hämorrhagisches zerebrovaskuläres Ereignis innerhalb der ersten 3 Mon.

  • ▪

    Unkontrollierter aktiver Blutungszustand.

  • ▪

    Schwere, nicht gut eingestellte Hypertonie.

  • ▪

    Diabetische Retinopathie.

  • ▪

    Akute bakterielle Endokarditis.

  • ▪

    Bei Patienten, die Danaparoid in therapeutischer und nicht prophylaktischer Indikation erhalten, ist eine lokale/regionale Anästhesie kontraindiziert.

3.2.7

Warnhinweise

Dalteparin, Enoxaparin und Tinzaparin

  • ▪

    Vorsicht ist geboten bei Thrombozytopenie, Thrombozytenfunktionsstörungen, schwerer Leber-/Nierenfunktionsstörung oder nicht gut eingestellter Hypertonie. Ebenso bei Hochdosistherapie, bei frisch operierten Patienten und anderen Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko.

  • ▪

    Epidurale oder spinale Punktionen können bei Patienten, die mit NMH behandelt wurden, Hämatome im betreffenden Gebiet verursachen, die zu ernsten Komplikationen führen können. Dieses Risiko erhöht sich zusätzlich, wenn andere hämostatisch aktive Substanzen eingenommen werden, z. B. NSAR, Thrombozytenaggregationshemmer oder andere Antikoagulanzien. Das Legen oder Entfernen eines Epidural-/Spinalkatheters sollte auf 10–12 Stunden nach Verabreichung eines NMH in thromboseprophylaktischer Dosis und 24 Stunden nach Verabreichung in höheren therapeutischen Dosen verschoben werden.

  • ▪

    Die Anzahl der Thrombozyten sollte vor Ansetzen einer NMH-Therapie und im Verlauf regelmäßig bestimmt werden.

  • ▪

    NMH können die Aldosteronsekretion hemmen und somit zu einer Hyperkaliämie führen. Risikofaktoren sind Diabetes, Niereninsuffizienz, metabole Azidose, bereits zuvor erhöhtes Plasma-Kalium, gleichzeitige Therapie mit kaliumerhöhenden Medikamenten und lang andauernde NMH-Therapie. Eine heparinbedingte Hyperkaliäme ist i. d. R. nach Absetzen reversibel. Bei Risikopatienten sollte der Kaliumwert vor Beginn und im Verlauf der NMH-Behandlung bestimmt werden, besonders bei einer Therapiedauer > 7 Tage.

  • ▪

    Die Gerinnungszeit im Plasma (aPTT) wird durch NMH nur mäßig beeinträchtigt. Für eine laborchemische Effektkontrolle empfiehlt sich die Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität.

  • ▪

    NMH dürfen nicht intramuskulär verabreicht werden. Aufgrund der Gefahr der Hämatombildung gilt dies auch für andere zeitgleich verabreichte Substanzen.

  • ▪

    Bei älteren Patienten (besonders > 80 Jahre) besteht bei therapeutischen Dosierungen ein besonders erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen.

  • ▪

    Bei herabgesetzter Nierenfunktion erhöhen sich die NMH-Exposition und das Blutungsrisiko. Bei einer NMH-Behandlung bei tiefer Venenthrombose sollte die Anti-Xa-Aktivität bestimmt werden.

  • ▪

    Auch bei NMH besteht das Risiko einer antikörpervermittelten Thrombozytopenie (HIT), die über mehrere Jahre bestehen bleiben kann. Bei sensibilisierten Patienten kann sich eine HIT innerhalb von einigen wenigen Stunden entwickeln. Tritt eine signifikante Senkung der Thrombozytenzahl (30–50 % des Ausgangswerts) ein, muss das NMH unverzüglich abgesetzt werden. Die Thrombozytenzahl normalisiert sich i. d. R. innerhalb von 2–4 Wochen nach Absetzen des Medikaments.

Danaparoid

  • ▪

    Danaparoid sollte nicht bei einem aktiven Ventrikel- oder Duodenalulkus gegeben werden.

  • ▪

    Die Inzidenz einer serologischen Kreuzreaktion von Danaparoid mit heparininduzierten Antikörpern liegt vor Beginn einer Therapie bei etwa 5 %. Auch wenn das Risiko einer antikörpervermittelten Thrombozytopenie und einer Thrombose bei Danaparoid gering ist, sollte die Thrombozytenzahl vor Beginn und im Verlauf regelmäßig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss das NMH abgesetzt und eine andere Therapie erwogen werden.

  • ▪

    Danaparoid darf nicht intramuskulär gegeben werden.

  • ▪

    Danaparoid sollte nicht bei einer bedeutsamen hämorrhagischen Diathese (z. B. Hämophilie oder Immunthrombozytopenie) oder bei stark herabgesetzter Nieren- oder Leberfunktion gegeben werden, soweit bei dem Patienten nicht zusätzlich eine HIT vorliegt und keine andere geeignete antithrombotische Therapie vorliegt.

  • ▪

    Danaparoid sollte nur mit Vorsicht bei mittelgradig eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktionsstörung mit beeinträchtigter Hämostase, gastrointestinalen Ulzera oder anderen Erkrankungen, die das Blutungsrisiko in vitalen Organen erhöhen, gegeben werden.

3.2.8

Pharmakologische Angaben

Tab. 3.4.
Die angegebene Halbwertszeit gilt für die subkutane Verabreichung. Sämtliche Substanzen werden bei herabgesetzter Nierenfunktion langsamer ausgeschieden, wodurch sich die Halbwertszeit verlängert und das Blutungsrisiko erhöht.
Bei einer GFR < 30 ml/min sollte die Fachinformation der entsprechenden Substanz für genauere Informationen zur Tagesdosierung eingesehen werden.

3.2.9

Therapiekontrolle

Die Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma ist weiterhin die einzige Testmethode, eine NMH-Therapie biologisch zu überwachen. Es zeigte sich allerdings, dass bei Patienten mit einer NMH-Therapie als Thromboseprophylaxe die gemessene Anti-Xa-Aktivität nicht sehr gut mit den klinischen Ergebnissen korrelierte. Bei der koronaren Herzerkrankung hingegen ist die Korrelation zwischen Anti-Xa-Aktivität und NMH-Dosis deutlich. Die Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität stellt nur einen Aspekt der NMH-Wirkung dar, da diese Substanzgruppe verschiedene Schritte in der Gerinnungskaskade beeinflusst. Vermutlich würden breiter angelegte und für NMH empfindlichere Gerinnungsanalysen die antithrombotische Wirkung besser abbilden.
Die aPTT hat keine klinische Bedeutung in der Verlaufskontrolle einer NMH-Therapie, außer als Indikator bei einer Überdosierung.

3.2.10

Alternative Behandlungen

Kompressionsstrümpfe haben an sich eine geringe prophylaktische Wirkung und sollten daher mit Antikoagulanzien zur Vermeidung einer tiefen Venenthrombose kombiniert werden.
Bei einer GFR < 20 ml/min sollten NMH nicht gegeben werden. Hier sind unfraktionierte Heparine (UFH) eine bessere Alternative. Auch weisen diese bei einem notwendigen Übergang zu einer Thrombolysebehandlung oder bei einem erhöhten Blutungsrisiko Vorteile auf. UFH werden am besten als intravenöse Infusion verabreicht, die auch rasch bei einer Blutung beendet werden kann, gegebenenfalls kann anschließend Protamin infundiert werden. Wird Protamin mit UFH (oder einem NMH) gegeben, bildet sich ein stabiler Komplex ohne antikoagulierende Wirkung.
Das Pentasaccharid Fondaparinux kann bei früheren allergischen Reaktionen gegen Heparin oder HIT alternativ zu NMH gegeben werden. Fondaparinux ist ebenso effektiv und sicher wie NMH bei tiefer Venenthrombose und wie eine Heparin-Infusion bei Lungenembolie. Fondaparinux ist der kleinste aktive Bestandteil von Heparin und wird synthetisch hergestellt.
Im Individualfall sollte abgewogen werden, ob ein NOAK eine Behandlungsalternative für den Patienten darstellen kann.

3.2.11

Beschwerden beim Absetzen

HeparingruppeAbsetzenNach einer frühzeitig beendeten NMH-Therapie bei instabiler koronarer Herzkrankheit wurden wiederkehrende ischämische Ereignisse beobachtet. Die meisten dieser Ereignisse traten innerhalb von 24 Stunden nach Absetzen der Behandlung auf. Ein Fortführen dieser Therapie kann v. a. bei Hochrisikopatienten diese frühen Rückfälle verhindern.
In einer Substudie zu Sicherheit und Wirkung von Enoxaparin bei koronaren Ereignissen wurde 48 Stunden nach der Gabe von UFH und NMH ein höheres Vorkommen ischämischer Ereignisse festgestellt als in den ersten 48 Stunden der Therapie. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Inzidenz nach einer NMH-Therapie geringer war als nach UFH. Eine weitere Studie beobachtete ebenfalls diese frühe Häufung der Reboundischämie nach Absetzen von UFH mit einem Peak 4 Stunden nach Absetzen des UFH.
Eine Studie konnte eine erhöhte Ereignisrate nach Beenden einer therapeutischen NMH-Gabe zeigen, was insgesamt die Vorteile dieser Behandlung in der Akutphase gegenüber Placebo verringerte. Nach einer Behandlung mit UFH oder Dalteparin scheint die Gerinnung über mind. 48 Stunden auf ein höheres Niveau als vor oder während der Behandlung reaktiviert zu werden. Ein Rebound in Form einer Thrombinbildung bei instabiler Angina oder Myokardinfarkt verursacht wahrscheinlich die rezidivierende Ischämie, die kurz nach Beenden der Therapie beobachtet werden kann.

3.2.12

Behandlung beenden

HeparingruppeTherapieendeNMH und Danaparoid können nach der aktuellen Datenlage ohne eine schrittweise Reduktion der Dosierung abgesetzt werden. Wichtig ist hierbei, dass NMH ausreichend lange gegeben werden, um eine reaktivierte Gerinnung nach Absetzen zu vermeiden. Um einen derartigen Rebound, der durch eine zu früh beendete NMH-Behandlung entstehen kann, zu vermeiden, kann auch eine kurzfristige Gabe eines Thrombozytenaggregationshemmers sinnvoll sein. Hier kann Clopidogrel eine Alternative darstellen. Auch bei koronarer Herzerkrankung kann diese Methode geeignet sein.

3.2.13

Am Lebensende

Bei etwa 20 % aller Krebspatienten tritt während des Krankheitsverlaufs eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie auf, das jährliche Risiko liegt bei 5 %. In der palliativen Betreuung von Nichtkrebspatienten (z. B. Herzinsuffizienz oder COPD) besteht ebenfalls ein hohes Risiko für thromboembolische Ereignisse. Häufig bedarf es über längere Zeit einer prophylaktischen Behandlung mit Antikoagulanzien. Cumarine können wegen zahlreicher Interaktionen problematisch sein, z. B. mit Zytostatika, Analgetika, NSAR und Glukokortikoiden. Außerdem ist die Resorption bei Erbrechen und Durchfall unsicher und das Blutungsrisiko häufig erhöht. Eine Prophylaxe mit NMH ist einfach, effektiver als eine perorale Antikoagulation und verursacht weniger Blutungen als Cumarine. Eine begonnene Behandlung mit einem NMH sollte fortgeführt werden, solange eine aktive schwere Erkrankung besteht. Bei normaler Nierenfunktion bedarf es keiner Kontrollen der Anti-Xa-Aktivität.
Ein akutes Ansetzen einer NMH-Therapie bei einer venösen Thromboembolie (VTE) ist eine wichtige palliative Maßnahme, um eine tödliche Lungenembolie zu verhindern oder um die Symptomatik einer venösen Thrombose zu verringern. Auch in der späten palliativen Phase sollte diese Therapie so lange wie möglich fortgeführt werden, um ein thromboembolisches Ereignis zu verhindern.
Bei Prostatakrebs ist das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung bei Patienten mit einer endokrinen Behandlung höher.
Bei Herzinsuffizienz und Krebs ist eine Niereninsuffizienz eine Herausforderung für die Behandlung einer venösen Thromboembolie. Im Alter verschlechtert sich die Nierenfunktion und es erhöht sich das Risiko einer VTE, aber auch die Inzidenz einer Herzinsuffizienz und einer Krebserkrankung steigt. Ergebnisse aus Registerstudien und kontrollierten Studien zeigen durchgehend, dass sowohl rezidivierende VTE als auch tödliche pulmonale Embolien mit abnehmender Nierenfunktion zunehmen, auch bei gleichzeitiger Antikoagulation. Gleichzeitig erhöht sich das Risiko größerer, tödlich verlaufender Blutungen bei einer herabgesetzten Nierenfunktion. Bei einer NMH-Therapie ist es in einer solchen Lage wichtig, den Arzneimittelempfehlungen zur Dosisreduktion entsprechend der GFR zu folgen. Dalteparin und Tinzaparin akkumulieren bei einer herabgesetzten Nierenfunktion weniger.

3.2.14

Sonstiges

Das Risiko einer VTE erhöht sich mit dem Alter. Ursächlich sind häufig ein verlangsamter Blutfluss, Endothelschäden der Blutgefäße und eine veränderte Zusammensetzung des Blutes. Alle drei Faktoren zusammen verstärken die Gerinnungsneigung. Ohne eine Sekundärprophylaxe beträgt das Rückfallrisiko 25–30 % innerhalb von 3 Monaten bei distaler Venenthrombose und liegt vermutlich noch höher bei proximalen Thrombosen oder Lungenembolie.
Vitamin-K-Antagonisten werden seit vielen Jahren zur Verhinderung einer VTE gegeben, zunehmend werden nun auch NMH bei dieser Indikation angewendet. Für eine kurzfristige Sekundärprophylaxe kann ein Fortführen des NMH von Vorteil sein; es wird hierzu nach den ersten 5–6 Tagen über weitere 4–6 Wochen in halber Dosierung gegeben. Dadurch lässt sich die mühevolle Einstellung eines Cumarins umgehen.
Klinische Daten deuten auf eine beträchtliche Anzahl von Thrombosen bei Herzinsuffizienz hin, die nicht mit einem dokumentierten Vorhofflimmern assoziiert sind. Tiefe Venenthrombosen sind häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz, sowohl bei akuter Dekompensation als auch in einem relativ stabilen Stadium. Das Risiko einer VTE variiert in verschiedenen Studien, kann aber bei über einem Viertel aller Patienten mit akuter Herzinsuffizienz ohne Antikoagulation auftreten. Eine Untersuchung ergab, dass eine Lungenembolie die primäre Todesursache von bis zu 10 % aller Fälle bei Patienten mit Herzinsuffizienz sein kann. Nicht diagnostiziertes stummes Vorhofflimmern ist eine weitere, oft nicht erkannte Ursache thrombotischer Komplikationen bei Herzinsuffizienz; die Sterblichkeit ist bedeutend höher als bei Patienten ohne Vorhofflimmern.

Referenzen

Bauersachs, 2016

R.M. Bauersachs LMWH in cancer patients with renal impairment – better than warfarin? Thromb Res 140 Suppl 1 2016 Apr S160 S164

Bijsterveld et al., 2002 6

N.R. Bijsterveld A.H. Moons J.C. Meijers J.G. Tijssen Rebound thrombin generation after heparin therapy in unstable angina. A randomized comparison between unfractionated and low-molecular-weight heparin J Am Coll Cardiol 39 5 2002 Mar 6 811 817

Bijsterveld et al., 2003 17

N.R. Bijsterveld R.J. Peters S.A. Murphy P.J. Bernink Recurrent cardiac ischemic events early after discontinuation of short-term heparin treatment in acute coronary syndromes: results from the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B and Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events (ESSENCE) studies J Am Coll Cardiol 42 12 2003 Dec 17 2083 2089

Coleman and MacCallum, 2010 13

R. Coleman P. MacCallum Treatment and secondary prevention of venous thromboembolism in cancer Br J Cancer 102 Suppl 1 2010 Apr 13 S17 S23

Erkens and Prins, 2010 8

P.M. Erkens M.H. Prins Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism Cochrane Database Syst Rev 9 2010 Sep 8 CD001100

Forster and Stewart, 2016 30

R. Forster M. Stewart Anticoagulants (extended duration) for prevention of venous thromboembolism following total hip or knee replacement or hip fracture repair Cochrane Database Syst Rev 3 2016 Mar 30 CD004179

Gionis et al., 2013

M.N. Gionis C.V. Ioannou A.N. Katsamouris P. Katonis The study of the thrombin generation mechanism and the effect of low molecular weight heparin as thromboprophylaxis in patients undergoing total knee and hip replacement Thromb Res 132 6 2013 685 691

Gionis et al., 2016

M.N. Gionis C.V. Ioannou N. Kontopodis K. Balalis Heparin resistance and coagulation activation rebound effect after anticoagulant withdrawal: beneficiary effect of adjuvant antiplatelet therapy Int Angiol 35 2 2016 Apr 170 177

Kearon et al., 2012

C. Kearon E.A. Akl A.J. Comerota P. Prandoni Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest 141 2012 e419S e494S

Khorana et al., 2016

A.A. Khorana M. Carrier D.A. Garcia A.Y. Lee Guidance for the prevention and treatment of cancer-associated venous thromboembolism J Thromb Thrombolysis 41 1 2016 Jan 81 91

Larsen et al., 2016 1

T.B. Larsen G.Y. Lip A. Gorst-Rasmussen Anticoagulant therapy after venous thromboembolism and 10-year mortality Int J Cardiol 208 2016 Apr 1 72 78

Lee and Arepally, 2013

G.M. Lee G.M. Arepally Diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia Hematol Oncol Clin North Am 27 3 2013 Jun 541 563

Nutescu et al., 2016

E.A. Nutescu A. Burnett J. Fanikos S. Spinler A. Wittkowsky Pharmacology of anticoagulants used in the treatment of venous thromboembolism J Thromb Thrombolysis 41 1 2016 Jan 15 31

Schünemann et al., 2016 Apr 29

H.J. Schünemann M. Ventresca M. Crowther M. Briel IPDMA heparin use in cancer patients research group Use of heparins in patients with cancer: individual participant data meta-analysis of randomised trials study protocol BMJ Open 6 4 2016 Apr 29 e010569

Shantsila and Lip, 2014 29

E. Shantsila G.Y. Lip Thrombotic complications in heart failure: an underappreciated challenge Circulation 130 5 2014 Jul 29 387 389

Smythe et al., 2016

M.A. Smythe J. Priziola P.P. Dobesh D. Wirth Guidance for the practical management of the heparin anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism J Thromb Thrombolysis 41 1 2016 Jan 165 186

Van Hemelrijck et al., 2010

M. Van Hemelrijck J. Adolfsson H. Garmo A. Bill-Axelson Risk of thromboembolic diseases in men with prostate cancer: results from the population-based PCBaSe Sweden Lancet Oncol 11 5 2010 May 450 458

Wilde and MarkhamDanaparoid, 1997

M.I. Wilde A. Markham Danaparoid A review of its pharmacology and clinical use in the management of heparin-induced thrombocytopenia Drugs 54 6 1997 Dec 903 924

Azetylsalizylsäure (ASS) B01AC06

Azetylsalizylsäure (ASS), N02BA Salizylsäure und Derivate

3.3.1

Indikationen

Niedrig dosierte Azetylsalizylsäure (ASS) B01AC06 75−300 mgAzetylsalizylsäure (ASS)Indikationen

  • ▪

    Bei instabiler koronarer Herzerkrankung (75–300 mg/d)

  • ▪

    Akuter Myokardinfarkt (100–160 mg/d)

  • ▪

    Prophylaxe bei kardiovaskulären Komplikationen nach akutem Myokardinfarkt (300 mg/d)

  • ▪

    Sekundäre Rezidivprophylaxe bei ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung, jedoch nicht bei Blutung (30–300 mg/d)

  • ▪

    Prophylaxe gegen Graftverschluss nach aortokoronarer Bypass-OP (100–300 mg/d)

  • ▪

    Prophylaxe gegen Stentverschluss nach PTCA oder PTA

  • ▪

    Nach arteriellen gefäßchirurgischen Eingriffen (100–300 mg/d)

  • ▪

    Prophylaxe bei koronararteriellen Aneurysmen bei Kawasaki-Syndrom (3–5 mg/kg/d)

Hoch dosierte Azetylsalizylsäure (ASS) N02BA 500–1000 mg

  • ▪

    Linderung von Schmerzen

  • ▪

    Fiebersenkung

  • ▪

    Entzündungshemmung

3.3.2

Wirkmechanismus

ASS wirkt hemmend auf die Thrombozytenaggregation, bereits ab einer Dosierung von 75 mg/d. Die Wirkung bleibt über die gesamte Lebensdauer des einzelnen Thrombozyten (7–10 Tage) bestehen. Aufgrund dieser Funktionshemmung erfolgt der prophylaktische und therapeutische Einsatz bei arterieller Thromboembolie. ASS hemmt außerdem die renale Prostazyklinsynthese; dieser Effekt spielt jedoch bei normaler Nierenfunktion keine Rolle. Bei chronischer Niereninsuffizienz, Herz- oder Leberinsuffizienz sowie bei verringertem Plasmavolumen kann die reduzierte Prostazyklinsynthese zu einer akuten Verschlechterung der Nieren- und Herzfunktion führen und eine Flüssigkeitsretention verursachen.
Die analgetische Wirkung von ASS steigt bei Dosierungen von 300 mg–1 g proportional an, Dosen > 1 g führen zu keiner weiteren Wirkungssteigerung. ASS wirkt analgetisch und antipyretisch sowie in höherer Dosierung auch antiinflammatorisch. Die analgetische Wirkung entsteht hauptsächlich an der peripheren Schmerzperzeption und wird auf die Blockierung der Prostaglandinsynthese zurückgeführt. Die antipyretische Wirkung entsteht durch den Einfluss auf wärmeregulierende Zentren im ZNS, wodurch sich die Wärmeabgabe des Körpers erhöht.

3.3.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle

Tab. 3.5.
Niedrig dosiertes ASS sollte bei Älteren in der niedrigstmöglichen Tagesdosis gegeben werden, in Deutschland üblicherweise 100 mg (international teilweise 75 mg, Kap. 3.3.14), da diese eher mit einer eingeschränkten Nierenfunktion und Nebenwirkungen reagieren können.
Ein weiterer Vorteil der niedrigsten Dosierung bei Jüngeren ist das geringere Blutungsrisiko, ohne dass sich dabei im Vergleich mit höheren Dosen die sekundärpräventive Wirkung verringert.
Tagesdosen > 3 g sollten aufgrund der verlängerten Halbwertszeit und der Akkumulierung des aktiven Metaboliten Salizylsäure nicht gegeben werden. Hierdurch erhöht sich die Nebenwirkungsfrequenz erheblich.

3.3.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Azetylsalizylsäure (ASS)NebenwirkungenVerlängerte Blutungszeit durch Hemmung der Thrombozytenfunktion, daraus resultierend erhöhte Blutungsgefahr, Dyspepsie, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Kopfschmerzen (sog. ASS-induzierter Kopfschmerz bei Dauergabe in analgetischer Dosierung).

Bedrohliche Nebenwirkungen

Intrazerebrale Blutungen, gastrointestinale Ulzera und Blutungen, Niereninsuffizienz, Angioödeme, Bronchospasmen bei Asthma.

3.3.5

Wichtige Interaktionen

Azetylsalizylsäure (ASS)InteraktionenFolgende Interaktionen Typ C und D sind bei Azetylsalizylsäure beschrieben:

Antidepressiva

Azetylsalizylsäure (ASS)AntidepressivaCitalopramCitalopram, ClomipraminClomipramin, DuloxetinDuloxetin, EscitalopramEscitalopram, FluoxetinFluoxetin, FluvoxaminFluvoxamin, ParoxetinParoxetin, SertralinSertralin, VenlafaxinVenlafaxinDie gleichzeitige Gabe von ASS und einem SSRI erhöht das Risiko gastrointestinaler Blutungen um das 5- bis 7-Fache, bei höheren Dosen ASS um das 12- bis 15-Fache. Kann die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, sollte prophylaktisch mit einem PPI behandelt und das Blutbild kontrolliert werden. Andere Antidepressiva mit einer geringeren Serotoninselektivität (z. B. Nortriptylin oder Mirtazapin) scheinen bei gleichzeitiger Behandlung mit ASS ein geringeres Risiko für gastrointestinale Blutungen aufzuweisen.

Antirheumatika

MethotrexatAzetylsalizylsäure (ASS)MethotrexatDie Kombination eines NSAR mit niedrig dosiertem Methotrexat ist Teil der evidenzbasierten Behandlung der rheumatoiden Arthritis und verursacht i. d. R. keine Probleme. Bei einigen wenigen Patienten kann jedoch eine Niereninsuffizienz auftreten, was die Methotrexat-Konzentrationen erhöht und zu einer Panzytopenie führen kann. ASS kann die renale Clearance von Methotrexat deutlich reduzieren, daher sollte ASS bei Methotrexatpatienten nicht gegeben werden, besonders bei höherer Dosierung von Methotrexat. Anstelle von ASS sollte ein NSAR oder Paracetamol angewendet werden.

Antithrombotische Mittel

Azetylsalizylsäure (ASS)HeparineHeparine: EnoxaparinEnoxaparin, DalteparinDalteparin, DanaparoidDanaparoid, TinzaparinTinzaparinDie gleichzeitige Behandlung mit einem NSAR oder ASS in analgetischer Dosierung mit einem niedermolekularen Heparin kann die Blutungsgefahr erhöhen. Als Analgetikum sollte Paracetamol und als Magenschutz z. B. die Gabe eines PPI erfolgen.
Azetylsalizylsäure (ASS)NOAKNOAK: ApixabanApixaban, DabigatranDabigatran, RivaroxabanRivaroxabanDas Blutungsrisiko ist erhöht, diese Kombination sollte mit Vorsicht gegeben werden. Zur Analgesie kann Paracetamol eine bessere Alternative sein. Kann eine gleichzeitige Gabe von ASS und einem NOAK nicht vermieden werden, sollte eine Prophylaxe mit einem PPI erfolgen.
Azetylsalizylsäure (ASS)Vitamin-K-AntagonistenVitamin-K-Antagonisten: PhenprocoumonPhenprocoumon, WarfarinWarfarinDiese Kombination erhöht das Blutungsrisiko und sollte nicht routinemäßig verwendet werden. Für spezielle Indikationen (rezidivierende Embolien trotz INR 2,0–3,0) kann die Kombination sinnvoll sein, bedarf aber besonderer Vorsicht. Des Weiteren kommt die Kombination als Tripeltherapie (+ Clopidogrel) nach Koronarstent vor.
Azetylsalizylsäure (ASS)ThromobozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer bei spezifischen Indikationen: TicagrelorTicagrelorDiese Kombination kann das Blutungsrisiko erhöhen. Auf klinische und laborchemische Zeichen einer Blutung sollte geachtet werden. Als Analgetikum sollte Paracetamol erwogen oder, falls ASS zwingend erforderlich ist, ein Magenschutz gegeben werden.

Betablocker

Azetylsalizylsäure (ASS)BetablockerAtenololAtenolol, BisoprololBisoprolol, CarvedilolCarvedilol, MetoprololMetoprolol, PindololPindolol, PropranololPropranolol, SotalolSotalolIn Dosen > 300 mg/d kann ASS die antihypertensive Wirkung der Betablocker verringern. Müssen Betablocker mit ASS kombiniert gegeben werden, sollte der Blutdruck regelmäßig kontrolliert und gegebenenfalls die Dosis des Betablockers angepasst werden. Kalziumkanalblocker interagieren nicht mit ASS und können alternativ gegeben werden.

Diuretika

Azetylsalizylsäure (ASS)DiuretikaAmiloridAmilorid, BendroflumethiazidBendroflumethiazid, EplerenonEplerenon, HydrochlorothiazidHydrochlorothiazid, SpironolactonSpironolactonDie diuretische und antihypertensive Wirkung von Diuretika kann sich bei gleichzeitiger Gabe von ASS in Dosen > 325 mg/d verringern. Akutes Nierenversagen ist beschrieben. Blutdruck und Körpergewicht sollten bei gleichzeitiger Gabe dieser Substanzen regelmäßig kontrolliert und die Diuretikadosis gegebenenfalls angepasst werden. In der Behandlung einer Hypertonie können Kalziumkanalblocker eine gute Alternative zu Diuretika darstellen.
Schleifendiuretika: FurosemidFurosemid, TorasemidTorasemidBei gleichzeitiger Gabe von ASS in einer Dosis > 325 mg/d kann sich die Wirkung von Schleifendiuretika abschwächen, auch Diureseminderung und Verschlechterung einer Herzinsuffizienz sind beschrieben. Regelmäßige Kontrollen von Blutdruck, Körpergewicht und Diurese sowie gegebenenfalls die Anpassung der Diuretikadosis werden empfohlen.

Glaukomtherapeutika

AcetazolamidAcetazolamidAzetylsalizylsäure (ASS)AcetazolamidDie gleichzeitige Behandlung kann zu einer metabolischen Azidose und einer Salizylatintoxikation führen. Auf Nebenwirkungen durch Salizylat sollte geachtet und die Gabe von ASS in höheren Dosen vermieden werden. Anstelle von ASS sollte Paracetamol oder Ibuprofen angewendet werden.

Kortikosteroide

Azetylsalizylsäure (ASS)KortikosteroideBetamethasonBetamethason, DexamethasonDexamethason, FludrokortisonFludrokortison, HydrokortisonHydrokortison, MethylprednisolonMethylprednisolon, PrednisolonPrednisolon, PrednisonPrednison, TriamcinolonTriamcinolonBei Behandlung von rheumatischen Zuständen kann sich die Plasmakonzentration von ASS verringern. Das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöht sich. Wenn ASS dabei zur Schmerzlinderung eingesetzt wird, sollte es durch ein NSAR ausgetauscht werden und die Gabe eines PPI als Magenschutz erfolgen.

Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System

Azetylsalizylsäure (ASS) ACE-Hemmer ACE-Hemmer: Aliskiren Aliskiren , Captopril Captopril , Enalapril Enalapril , Fosinopril Fosinopril , Lisinopril Lisinopril , Perindopril Perindopril , Quinapril Quinapril
ASS in einer Dosierung ≥ 300 mg kann bei Hypertonikern die Wirkung von ACE-/Reninhemmern abschwächen. Bei gleichzeitiger Anwendung ist die Gefahr einer Niereninsuffizienz beschrieben, das Risiko eines Nierenversagens ist besonders bei Älteren gegeben. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-/Reninhemmer sollte ASS in Dosen > 300 mg/d vermieden werden. Blutdruck und Nierenfunktion sollten kontrolliert werden.
Azetylsalizylsäure (ASS)AT1-Antagonisten;AT1-AntagonistenAT1-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB)Azetylsalizylsäure (ASS)Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB): CandesartanCandesartan, EprosartanEprosartan, IrbesartanIrbesartan, LosartanLosartan, TelmisartanTelmisartan, ValsartanValsartanNiedrige Dosen ASS (< 325 mg/d) haben keinen Einfluss auf die antihypertensive Wirkung von ARB. Hohe Dosen ASS verringern die antihypertensive Wirkung von ARB und erhöhen das Risiko einer Niereninsuffizienz. In der Regel bedarf es bei niedrig dosierter ASS keiner Dosisanpassung, bei höheren Dosen ASS sollten Blutdruck und Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

NSAR

Azetylsalizylsäure (ASS)COX-2-HemmerCOX-2-HemmerCelecoxibCelecoxib, EtoricoxibEtoricoxibDas Risiko gastrointestinaler Blutungen ist erhöht. Die Kombination von ASS in analgetischen Dosen (> 325 mg) und Coxiben ist irrational, da die Vorteile der Coxibe ausbleiben.

3.3.6

Kontraindikationen

  • ▪

    Azetylsalizylsäure (ASS)KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Azetylsalizylsäure oder anderen Salizylaten.

  • ▪

    Aufgrund von Kreuzreaktionen sollte ASS nicht bei Patienten gegeben werden, bei denen nach Einnahme von NSAR Asthma, Atembeschwerden, Rhinitis oder Urtikaria aufgetreten sind.

  • ▪

    Hämorrhagische Diathese, Koagulationsstörungen wie Hämophilie und Thrombozytopenie.

  • ▪

    Aktive oder frühere rezidivierende Magenulzera oder gastrointestinale Blutungen.

  • ▪

    Leber- oder Nierenversagen.

  • ▪

    Schwere Herzinsuffizienz.

  • ▪

    Dosen > 100 mg/d während des 3. Trimenons der Schwangerschaft.

  • ▪

    Methotrexat-Therapie > 15 mg/Wo.

3.3.7

Warnhinweise

  • ▪

    ASS erhöht sowohl durch lokale Irritationen als auch durch die Hemmung der Prostaglandinsynthese die Gefahr von Schleimhautschädigungen in Magen und Duodenum.

  • ▪

    Die Hemmung der Thrombozytenaggregation erhöht die Blutungsneigung. Daher sollte ASS nur nach sorgsamer vorheriger Abwägung mit anderen Medikamenten kombiniert werden, die die Homöostase verändern, z. B. Antikoagulanzien, Thrombolytika, antithrombozytär und antiinflammatorisch wirksamen Substanzen und selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern.

  • ▪

    Die renale Prostaglandinsynthese wird gehemmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion hat dieser Effekt jedoch keine klinische Bedeutung, wohingegen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion oder Herzinsuffizienz die Hemmung der Prostaglandinsynthese zu einem akuten Nierenversagen, Flüssigkeitsretention oder Dekompensation einer Herzinsuffizienz führen kann.

  • ▪

    Auch in niedriger Dosierung verringert ASS die Harnsäureausscheidung und kann das Risiko eines Gichtanfalls erhöhen.

  • ▪

    Bei Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin behandelt werden, erhöht sich bei höherer Dosierung von ASS die Hypoglykämiegefahr.

  • ▪

    ASS erhöht bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol das Risiko gastrointestinaler Blutungen.

3.3.8

Pharmakologische Angaben

Tab. 3.6.
Die klinische Wirkung der Thrombozytenaggregation hält noch einige Tage nach Absetzen von niedrig dosiertem ASS an. Während einer ASS-Therapie verlängert sich die Blutungszeit im Durchschnitt um 50–100 %.
Als Analgetikum wirkt ASS bei 500–1.000 mg 3–6 Stunden.
Azetylsalizylsäure wird hauptsächlich im proximalen Dünndarm resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 40 Minuten erreicht. Der aktive Metabolit Salizylsäure trägt zur pharmakologischen Wirkung bei. Da der Metabolismus von ASS durch die Kapazität der Leberenzyme begrenzt ist, ist die Elimination dosisabhängig. Bei einer Dosis von 1 g ASS beträgt die Halbwertszeit 3 Stunden. Nach erreichter maximaler Tagesdosis kann die Halbwertszeit bis zu 30 Stunden betragen. Bei einer Dosierung häufiger als alle 8 Stunden kommt es zu einer Akkumulierung. Salizylsäure und seine Metaboliten werden zu einem großen Teil über die Nieren ausgeschieden.
ASS-Brausetabletten in der max. Tagesdosis von 3 g enthalten ca. 90 mmol Natrium. Dies ist bei einer salzreduzierten Kost z. B. bei Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz oder Hypertonie zu beachten.

3.3.9

Therapiekontrolle

In der Sekundärprophylaxe mit niedriger Dosierung wird ASS i. d. R. lebenslang gegeben, wenn nicht durch Nebenwirkungen oder Interaktionen die negativen Konsequenzen den Nutzen überwiegen. Daher sollten im Prozess der Therapieauswertung Nebenwirkungen und Interaktionen frühzeitig erkannt und angegangen werden.
Da ASS bei Schmerzen oder Fieber nur kurzfristig und nicht über eine längere Dauer gegeben werden sollte, bedarf es bei dieser Indikation i. d. R. keiner Therapieauswertung. Geschieht die Schmerzbehandlung kontinuierlich über eine längere Zeit und in Dosen von 1–3 g, sollte die Therapieindikation infrage gestellt und durch andere Maßnahmen ersetzt werden. Die früher häufig vorkommende Gabe bei rheumatischen Erkrankungen ist durch effektivere und sicherere Therapien ersetzt worden.

3.3.10

Alternative Behandlungen

Bei Allergie gegen Azetylsalizylsäure kann eine Therapie zur Thrombozytenaggregation alternativ mit Clopidogrel duchgeführt werden. Aktuell gibt es jedoch keine Belege dafür, dass Clopidogrel bei arterieller Gefäßerkrankung effektiver ist als Azetylsalizylsäure und generell statt ASS gegeben werden sollte. Bei gastrointestinalen Beschwerden kann ASS i. d. R. durch eine ergänzende PPI-Behandlung toleriert werden. Zur Vorbeugung von Stroke und Thromboembolien bei Vorhofflimmern sind orale Antikoagulanzien (Phenprocoumon oder bei Unverträglichkeit oder anderen Indikationen NOAK) effektiver als ASS. Die Kombination von ASS und oralen Antikoagulanzien bewirkt ein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko und sollte gründlich abgewogen und wenn möglich vermieden werden.
Bei chronischen Schmerzen verändert sich die Schmerzmodulation und die Wirkung von Analgetika (wie ASS) lässt nach. Hier können andere Methoden greifen. Information, angepasste körperliche Aktivität und kognitive Verhaltenstherapie sind sinnvolle Alternativen. Für Phasen mit schweren Schmerzen liegen potentere Analgetika und andere medikamentöse Therapien vor; diese sollten jedoch in spezialisierten Schmerzzentren behandelt werden.

3.3.11

Beschwerden beim Absetzen

Azetylsalizylsäure (ASS)AbsetzenNach Beenden einer sekundärpräventiven ASS-Behandlung erhöht sich in den darauffolgenden Tagen das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung. Nach 7–10 Tagen sind die während der Therapie in ihrem Aggregationsvermögen beeinträchtigten Thrombozyten durch neu gebildete Thrombozyten ausgetauscht worden. Nach einer niedrig dosierten ASS-Behandlung ist die Wirkung auf die Thrombozytenaggregation nach etwa 4 Tagen nicht mehr für den notwendigen therapeutischen Effekt ausreichend.
Die derzeit geltende Praxis, wonach 7–10 Tage vor einem operativen Eingriff mit ASS pausiert wird, setzt manche Patientengruppen einer Risikoerhöhung aus; so erhöht sich z. B. das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses um das 3-Fache. Im Durchschnitt manifestiert sich ein koronares Syndrom innerhalb von 8–11 Tagen nach Absetzen von ASS. Wird ASS jedoch beibehalten, erhöht sich die Frequenz von perioperativen Blutungskomplikationen um 50 %. Dieses Wissen sollte in die präoperative Planung bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko einbezogen werden.
Es liegen Belege dafür vor, dass bis zu einem Monat nach Absetzen von ASS oder einer ähnlichen Substanz (Clopidogrel) ein Rebound in Form einer erhöhten Thrombozytenaggregation auftreten kann.

3.3.12

Behandlung beenden

Azetylsalizylsäure (ASS)TherapieendeDie Behandlung mit ASS kann direkt ohne Dosisreduktion beendet werden.

3.3.13

Am Lebensende

Am Lebensende verliert das Therapieziel der Sekundärprophylaxe seinen Sinn, jedoch entsteht ein gewisses Risiko für ein thromboembolisches Ereignis nach dem Absetzen, welches zu einer unnötigen Symptomlast für den Patienten führen könnte. Daher sollten im Einzelfall die Vor- und Nachteile des Weiterführens einer Therapie mit ASS und den Alternativen, z. B. die Gabe von niedrigmolekularem Heparin, abgewogen werden.
In der Palliativmedizin bringt die analgetische Gabe von ASS keinen Vorteil zu anderen schmerzlindernden Maßnahmen. Es erhöht jedoch die Blutungsgefahr und kann bei einem bereits schwer kranken Patienten zu einer Verschlechterung der Nieren- oder Herzfunktion beitragen.

3.3.14

Sonstiges

Bei einer Metaanalyse mit 22 placebokontrollierten Studien zu niedrig dosiertem ASS (75–325 mg/d), in der sowohl die relative als auch die absolute Erhöhung des Blutungsrisikos ausgewertet werden sollte, zeigte sich, dass niedrig dosiertes ASS verglichen mit Placebo das Risiko für größere Blutungen um 71 %, größere gastrointestinale Blutungen um 107 % und Hirnblutungen um 65 % erhöhte. Jedoch ist die Erhöhung des jährlichen absoluten Risikos weniger deutlich: 0,13 % bei größeren Blutungen, 0,12 % bei größeren gastrointestinalen Blutungen und 0,03 % bei Hirnblutungen. Umgerechnet auf die Number Needed to Harm (NNH) bedeutet dies: Um eine größere Blutung zu verursachen, müssen 769 Patienten ein Jahr mit niedrig dosiertem ASS anstelle von Placebo behandelt werden. Bei größeren GI- und Hirnblutungen sind es 833 bzw. 3333 Personen. Es gibt bisher keine Evidenz, dass ASS in einer Tagesdosis von 160–325 mg ein höheres Blutungsrisiko aufweist als in einer Tagesdosis von 75–160 mg.
Es liegen einige Studien zu ASS in der Krebsprävention vor. Einige Angaben deuten darauf hin, dass eine regelmäßige Einnahme von ASS das Risiko eines Dickdarmkrebses reduzieren kann. Jedoch liegen keine evidenzbasierten Daten vor, die eine generelle Empfehlung einer solchen präventiven Maßnahme rechtfertigen würden. Auch gibt es Hoffnungen, dass durch ASS bei einem bereits bestehenden Krebsleiden die Metastasierung und die Mortalität reduziert werden können.
Bei lang dauernder und regelmäßiger Einnahme von ASS gegen Kopfschmerzen besteht die Gefahr eines MOH (Medication Overuse Headache). Bei häufig oder täglich auftretenden Kopfschmerzen muss ein MOH ausgeschlossen und ASS muss abgesetzt werden. Bereits diese Maßnahme kann die Kopfschmerzen lindern oder sogar beenden.

Referenzen

Akinwusi et al., 2013

P.O. Akinwusi R. Oluyombo P.S. Ogunro A.O. Adeniji Low dose aspirin therapy and renal function in elderly patients Int J Gen Med 6 2013 19 24

Bedenis et al., 2015 19

R. Bedenis A. Lethaby H. Maxwell S. Acosta M.H. Prins Antiplatelet agents for preventing thrombosis after peripheral arterial bypass surgery Cochrane Database Syst Rev 2 2015 Feb 19 CD000535

Doutremepuich et al., 2013

C. Doutremepuich O. Aguejouf V. Desplat F.X. Eizayaga Aspirin discontinuation syndromes: clinical implications of basic research studies Am J Cardiovasc Drugs 13 6 2013 Dec 377 384

Drew et al., 2016

D.A. Drew Y. Cao A.T. Chan Aspirin and colorectal cancer: the promise of precision chemoprevention Nat Rev Cancer 16 3 2016 Mar 173 186

Elwood et al., 2016 20

P.C. Elwood G. Morgan J.E. Pickering J. Galante Aspirin in the Treatment of Cancer: Reductions in Metastatic Spread and in Mortality: A Systematic Review and Meta-Analyses of Published Studies PLoS One 11 4 2016 Apr 20 e0152402

Gerstein et al., 2012

N.S. Gerstein P.M. Schulman W.H. Gerstein T.R. Petersen I. Tawil Should more patients continue aspirin therapy perioperatively?: clinical impact of aspirin withdrawal syndrome Ann Surg 255 5 2012 May 811 819

Juhlin et al., 2008

T. Juhlin B.A. Jönsson P. Höglund Renal effects of aspirin are clearly dose-dependent and are of clinical importance from a dose of 160 mg Eur J Heart Fail 10 9 2008 Sep 892 898

Lee et al., 2014 25

J. Lee J.K. Kim J.H. Kim T. Dunuu Recovery time of platelet function after aspirin withdrawal Curr Ther Res Clin Exp 76 2014 Mar 25 26 31

McQuaid and Laine, 2006

K.R. McQuaid L. Laine Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials Am J Med 119 8 2006 Aug 624 638

Nationale,

Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) Chronische KHK, 4. Auflage, 02/2016, www.leitlinien.de/nvl/khk (letzter Zugriff am 12. November 2017).

Patrono, 2013

C. Patrono Low-dose aspirin in primary prevention: cardioprotection, chemoprevention, both, or neither? Eur Heart J 34 44 2013 Nov 3403 3411

Qamar and Bhatt, 2016 12

A. Qamar D.L. Bhatt Stroke Prevention in Atrial Fibrillation in Patients With Chronic Kidney Disease Circulation 133 15 2016 Apr 12 1512 1515

Rothwell et al., 2011

P.M. Rothwell F.G. Fowkes J.F. Belch H. Ogawa C.P. Warlow T.W. Meade Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomized trials Lancet 377 9759 2011 31 41

Squizzato et al., 2011 19

A. Squizzato T. Keller E. Romualdi S. Middeldorp Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease Cochrane Database Syst Rev 1 2011 Jan 19 CD005158

Václavík and Táborský, 2011

J. Václavík M. Táborský Antiplatelet therapy in the perioperative period Eur J Intern Med 22 1 2011 Feb 26 31

Wakefield et al., 2014 23

T.W. Wakefield A.T. Obi P.K. Henke An aspirin a day to keep the clots away: can aspirin prevent recurrent thrombosis in extended treatment for venous thromboembolism? Circulation 130 13 2014 Sep 23 1031 1033

Mittel gegen Eisenmangelanämien B03A

Zweiwertiges Eisen, orale Präparate (Ferroglycinsulfat, Ferrosulfat), dreiwertiges Eisen, parenterale Präparate (Eisenglukonatkomplex, Eisenpolymaltosekomplex, Eisensaccharosekomplex, Eisendextrankomplex)

3.4.1

Indikationen

Orale EisenpräparateMittel gegen EisenmangelanämienIndikationen

  • ▪

    Eisenmangelanämie

  • ▪

    Eisenmangel

Parenterale Eisenpräparate

  • ▪

    Bei klinischem Bedarf zum schnellen Auffüllen der Eisenspeicher

  • ▪

    Bei Intoleranz von oralen Eisenpräparaten und bei unzureichender Adhärenz

  • ▪

    Bei aktiver entzündlicher Darmerkrankung, bei der eine orale Eisensubstitution ineffektiv bleibt

  • ▪

    Bei chronischer Niereninsuffizienz und mangelhafter Effizienz von oralen Eisenpräparaten

3.4.2

Wirkmechanismus

Bei Eisenmangelanämie ist die orale Eisengabe die Therapie der Wahl. Die Eisenaufnahme erfolgt hauptsächlich im Duodenum und im proximalen Teil des Jejunums. Die Absorption ist bei bestehender Eisenmangelanämie am höchsten (bis zu 20 % des zugeführten Eisens werden absorbiert) und sinkt mit zunehmender Füllung des Eisenspeichers ab. Eine Eisenmangelanämie entsteht im Grunde erst, wenn alle Eisenspeicher erschöpft sind. Die Therapie hat daher zum Ziel, sowohl die Eisenspeicher aufzufüllen als auch den Hämoglobingehalt der Erythrozyten zu erhöhen.
Eine Eisenmangelanämie kann in zwei Hauptgruppen eingeteilt werden: absoluter Eisenmangel mit geleerten Eisenspeichern und funktioneller Eisenmangel bei gestörter Eisenverwertung bei ausreichend gefüllten Eisenspeichern. Beide Gruppen werden als eisenbegrenzte Erythropoese klassifiziert. Die Eisenspeicher bestehen aus etwa 10 mg Eisen/kg Körpergewicht.
Spricht der Patient auf die orale Einnahme an, erhöht sich als Zeichen der gesteigerten Aufnahme nach 1 Woche die Retikulozytenzahl und nach 6–12 Wochen normalisiert sich der Hämoglobingehalt. Um die Eisenspeicher aufzufüllen, bedarf es weiterer 12 Wochen der Eisensubstitution, sodass für die Normalisierung des Hämoglobinwerts und das Auffüllen der Eisenspeicher durch eine orale Eisensubstitution insgesamt eine Behandlungsdauer von 5–6 Monaten notwendig wird.
Parenterale Eisenpräparate haben eine gleichwertige Wirkung. Bei Eisenmangel ohne gleichzeitige Anämie besteht ein Defizit von etwa 1 g. Bei mäßig oder stark ausgeprägter Anämie liegt der Bedarf bei 2–4 g, mit dem größten Bedarf bei gleichzeitig vorliegender Entzündung. Das Behandlungsziel kann häufig innerhalb von 4 Wochen erreicht werden; der Effekt einer erhöhten Erythropoese bleibt nach der parenteralen Zufuhr bis zu 8 Wochen bestehen, vorausgesetzt, es liegt eine eisenbegrenzte Erythropoese vor.

3.4.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle

Die Tagesdosis von 5 mg Eisen/kg Körpergewicht sollte nicht überschritten werden. Da Nebenwirkungen dosisabhängig auftreten, sollte die Tagesdosis nach dem in Tab. 3.7 empfohlenen Schema eingehalten werden. Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nahelegen.
In Tab. 3.8 ist das Dosierungsschema für parenterale Eisenpräparate dargestellt.
Nach einer Injektion/Infusion sollte während etwa 30 Minuten auf mögliche Nebenwirkungen und Anaphylaxie (anaphylaxiegeschultes Personal notwendig) geachtet werden. Eine parenterale Eisensubstitution wird empfohlen bei schwerer Eisenmangelanämie (Hb < 10 mg/dl), bei gleichzeitiger Darmerkrankung, bei entzündlichen Erkrankungen, bei schwerer Niereninsuffizienz und wenn die orale Gabe nicht toleriert wird oder nicht zu einem ausreichenden Ergebnis führt.

3.4.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Orales EisenMittel gegen EisenmangelanämienNebenwirkungenÜbelkeit, Erbrechen Sodbrennen, Magenschmerzen, Diarrhö, Verstopfung. Um eine schlechte Adhärenz des Patienten zu vermeiden, sollte auf Nebenwirkungen durch eine orale Therapie geachtet und eventuell das Präparat oder die Einnahmevorschrift geändert werden. Zwar sollten Eisentabletten aufgrund der besseren Absorption auf nüchternen Magen eingenommen werden, durch eine vorübergehende Einnahme nach dem Essen lassen sich jedoch eventuelle Beschwerden häufig verringern.
Parenterales EisenÜbelkeit, Erbrechen, Schwindel, verändertes Geschmacksempfinden und Magenschmerzen können vorkommen. Diese Nebenwirkungen sind jedoch weniger häufig (5 %) als bei oraler Einnahme.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Orales EisenÖsophageale Ulzera, Ösophagusstrikturen (werden bei Ferrosulfat als eine seltene Nebenwirkung beschrieben).
Parenterales EisenAnaphylaktischer Schock oder anaphylaktische Reaktionen wie Urtikaria, Hautausschläge, Juckreiz, Übelkeit und Schüttelfrost besonders unter Eisendextran. Laut Angaben der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) sind bei 100.000 Behandlungen mit Ferrocarboxymaltose respektive Eisenisomaltosid 10 bzw. 20 schwere Reaktionen beschrieben. Eisendextran hat die höchste Anaphylaxierate unter den parenteralen Eisenpräparaten.

3.4.5

Wichtige Interaktionen

Mittel gegen EisenmangelanämienInteraktionenFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für orales Eisen beschrieben:

Antibiotika

Mittel gegen EisenmangelanämienAntibiotikaDoxycyclinDoxycyclin, OxytetracyclinOxytetracyclin, TetracyclinTetrazyklinDie Serumkonzentration der Tetrazykline kann sich bei gleichzeitiger oraler Eisenzufuhr verringern. Dadurch können sich die antimikrobielle Wirkung der Tetrazykline und die Absorption von Eisen verschlechtern. Diese Kombination sollte vermieden werden. Ist die gleichzeitige Gabe nicht zu vermeiden, sollte Eisen mind. 3 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Einnahme eines Tetrazyklins verabreicht werden.
CiprofloxacinCiprofloxacin, NorfloxacinNorfloxacin, MoxifloxacinMoxifloxacin, LevofloxacinLevofloxacin (Fluorchinolone)Bei gleichzeitiger oraler Eisenzufuhr verschlechtert sich die Absorption; dies kann zu subtherapeutischen Fluorchinolonspiegeln führen. Die gleichzeitige Gabe eines Fluorchinolons sollte vermieden werden, alternativ kann Eisen mind. 2 Stunden nach der Einnahme eines Fluorchinolons verabreicht werden.

Antiparkinsonmittel

Mittel gegen EisenmangelanämienAntiparkinsonmittelEntacaponEntacaponDie Absorption von Entacapon kann sich bei gleichzeitiger Eisenzufuhr verringern. Die Einnahme von Entacapon und Eisen sollte mind. 2–3 Stunden auseinanderliegen.
LevodopaLevodopa/CarbidopaCarbidopaDie Absorption von Levodopa und Carbidopa kann sich bei gleichzeitiger oraler Einnahme von Eisen verschlechtern. Die therapeutische Wirkung von Levodopa/Carbidopa kann sich dadurch abschwächen. Die gleichzeitige Einnahme sollte daher vermieden werden. Der Einnahmezeitpunkt von Levodopa/Carbidopa sollte von der Eiseneinnahme so weit wie möglich entfernt liegen, mind. jedoch 2 Stunden.

Bisphosphonate

Mittel gegen EisenmangelanämienBisphosphonateAlendronatAlendronat, ClodronatClodronat, EtidronatEtidronat, IbandronatIbandronat, RisedronatRisedronatBei gleichzeitiger Behandlung mit Eisen kann sich die Absorption mit Bisphosphonaten verringern. Nach der Einnahme von Bisphosphonaten sollten bis zur Einnahme von eisenhaltigen Präparaten mind. 2 Stunden vergehen.

Hämostatika

EltrombopagEltrombopagMittel gegen EisenmangelanämienEltrombopagDie Absorption von Eltrombopag verringert sich um bis zu 70 %, dies kann zu einer Wirkabschwächung führen. Die Einnahme von Eltrombopag und Eisen sollte mind. 4 Stunden auseinanderliegen.

Mineralstoffe

Mittel gegen EisenmangelanämienKalziumKalziumKalziumverringert die Absorption von gleichzeitig eingenommenem Eisen. Die Einnahmezeitpunkte beider Substanzen sollten mind. 2 Stunden auseinanderliegen, um eine intestinale Bindung des Eisens zu vermeiden und eine max. Eisenresorption zu erreichen. Gegebenenfalls kann eine Kontrolle der Eisentherapie sinnvoll sein.

Schilddrüsenpräparate

Mittel gegen EisenmangelanämienSchilddrüsenpräparateLevothyroxinLevothyroxin, LiothyroninLiothyronin (Thyroxinpräparate)Die gleichzeitige orale Eisenzufuhr und Einnahme von Thyroxin kann die Wirkung von Thyroxin abschwächen und eine Hypothyreose verursachen. Levothyroxin/Liothyronin sollten mind. 2–4 Stunden vor der Eiseneinnahme gegeben werden.

Ulkustherapeutika

Mittel gegen EisenmangelanämienUlkustherapeutikaAluminiumAluminium, SucralfatSucralfat, MagnesiumMagnesium, NatriumstickstoffkarbonatNatriumstickstoffkarbonatAntazida und andere Medikamente, die Aluminium, Magnesium, Kalzium oder Natriumstickstoffkarbonat enthalten, verringern die Absorption von Eisen. Durch die Verabreichung dieser Substanzen mit 2 Stunden Abstand zur oralen Eisenzufuhr kann die Wirkung dieser Interaktion vermieden oder zumindest verringert werden.
Zu parenteralen Eisenpräparaten liegen keine Interaktionen vom Typ C oder D vor. Die Absorption von gleichzeitig oral zugeführtem Eisen verschlechtert sich jedoch. Daher sollten bei einer Umstellung von einer parenteralen auf eine orale Eisenzufuhr mind. 5 Tage verstreichen.

3.4.6

Kontraindikationen

Orale EisenpräparateMittel gegen EisenmangelanämienKontraindikationen

  • ▪

    Hämochromatose und andere Zustände mit erhöhten Eisenspiegeln

  • ▪

    Chronische Hämolyse mit Zeichen der Eisenakkumulierung, sideroblastische Anämie, Bleianämie, Thalassämie und sekundäre Anämien bei anderen Hämoglobinopathien

  • ▪

    Häufige Bluttransfusionen

Parenterale Eisenpräparate

  • ▪

    Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber Eisenpräparaten

  • ▪

    Anämie, die nicht durch einen Eisenmangel bedingt ist

  • ▪

    Eisenüberladung oder Störung der Eisenverwertung (z. B. Hämochromatose, Hämosiderose)

  • ▪

    Dekompensierte Leberzirrhose und Hepatitis

  • ▪

    Akute oder chronische Infektion, da eine parenterale Eisenzufuhr Bakterien- oder Virusinfektionen verschlechtern kann

  • ▪

    Akute Niereninsuffizienz

3.4.7

Warnhinweise

Beachte

Vorsicht bei gastrointestinalen Erkrankungen!

Besonders bei älteren Patienten mit Anämie oder Eisenmangel unklarer Genese muss die Ursache gründlich untersucht werden, um eine eventuelle Blutungsquelle zu lokalisieren.

3.4.8

Pharmakologische Angaben

Bei chronischer Nierenerkrankung und gleichzeitiger Gabe von Erythropoetin sollte Eisen intravenös verabreicht werden, da orales Eisen in diesem Fall schlecht absorbiert wird (Tab. 3.9).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Eisen wird nur langsam aus dem Körper eliminiert, eine eventuelle Akkumulierung kann toxisch wirken. Die renale Ausscheidung von Eisen ist gering (Tab. 3.10).

3.4.9

Therapiekontrolle

Während der Behandlung einer Eisenmangelanämie sollte der Hb-Wert jede zweite Woche kontrolliert werden, bis sich dieser Wert auf einem normalen Niveau stabilisiert hat. Anzustreben ist eine Hb-Anhebung um 0,7–1,0 mg/dl/Wo. Bei unzureichendem Hb-Anstieg (< 0,7 mg/dl/Wo.) sollten Adhärenz und Diagnose kontrolliert werden.
Während der Behandlung steigen die Werte von Ferritin und Transferrinsättigung auf normale Werte. Diese Werte sollten ebenso zu Behandlungsbeginn und bei Nichtanstieg des Hb-Werts kontrolliert werden. Auch vor einem eventuellen Beenden der Eisensubstitution sollten diese Werte bestimmt werden.

3.4.10

Alternative Behandlungen

Die Empfehlungen für die tägliche Eisenzufuhr über die Nahrung lauten:

  • ▪

    Frauen im fertilen Alter und während der Stillzeit: 15 mg

  • ▪

    Frauen im nicht fertilen Alter und Männer: 9 mg

Die Zusammensetzung der Ernährung hat großen Einfluss darauf, wie Eisen aus der Nahrung aufgenommen werden kann. Enthält sie reichlich Vitamin C, Fleisch oder Fisch, ist die Resorptionsquote höher. War eine unzureichende Eisenzufuhr über die Ernährung die Hauptursache eines Eisenmangels, kann nach einer erfolgten Eisensubstitution und aufgefüllten Eisenspeichern die Veränderung der Ernährungsgewohnheiten eine ausreichende Eigenbehandlung darstellen.
Menstruationsbedingter Eisenmangel ist ein chronischer Zustand bis zur Menopause. Hierbei ist die Eisenbilanz negativ und Eisen muss substituiert werden, wenn nicht über die Ernährung ausreichend Eisen zugeführt werden kann oder andere Maßnahmen die Blutungsmenge reduzieren können. Wird eine orale Eisenzufuhr nicht vertragen, kann Eisen auch parenteral in längeren Intervallen verabreicht werden.
Sehr selten sind bei Eisenmangelanämien Bluttransfusionen indiziert. Da die intravenöse Eisenzufuhr einen schnellen Hb-Anstieg bewirkt, ist diese häufig ausreichend, vorausgesetzt, der Hb-Wert liegt > 7 g/dl und der Patient weist keine Symptome einer kritischen Ischämie oder Hypovolämie auf.
Blutspender scheinen nur einen begrenzten Nutzen durch eine orale Eisensubstitution zu haben. Gleichzeitig steigt das Risiko von Nebenwirkungen. Laut eines Cochrane Reviews von 2014 besteht nur bei einer begrenzten Gruppe von Blutspendern das Risiko eines Eisenmangels und die Notwendigkeit einer oralen Eisensubstitution. Generell sind eine Ernährungsberatung und die Verlängerung des Blutspendeintervalls zu empfehlen.
Bei Blutverlusten, eisenbegrenzter Erythropoese und einem erhöhten Hepcidin-Spiegel kann die orale Eisenzufuhr unzureichend sein. Hier kann die parenterale Eisenzufuhr sowohl ein diagnostisches Instrument als auch die definitive Behandlung sein.

3.4.11

Beschwerden beim Absetzen

Mittel gegen EisenmangelanämienAbsetzenEs sind keine Absetzreaktionen beschrieben.

3.4.12

Behandlung beenden

Mittel gegen EisenmangelanämienTherapieendeNach Normalisierung des Hämoglobinwerts und wieder aufgefüllten Eisenspeichern kann die Behandlung direkt beendet werden.

3.4.13

Am Lebensende

In der Palliativmedizin liefert die orale Eisensubstitution keine Symptomlinderung. Vielmehr können Nebenwirkungen und das Gefühl, Tabletten einnehmen zu müssen, die Lebensqualität beeinträchtigen.
In sehr seltenen palliativen Situationen kann eine parenterale Eisenzufuhr bei Eisenmangel mit oder ohne Anämie symptomlindernd wirken. Dies scheint bei schwerer Herzinsuffizienz zuzutreffen, bei der sowohl Beschwerden gelindert als auch die gesundheitsassoziierte Lebensqualität verbessert werden. Während einer starken Verschlechterung der Erkrankung oder im definitiven Endstadium sollten jedoch keine Injektionen mehr verabreicht werden.

3.4.14

Sonstiges

Anämie wird definiert durch einen Hämoglobinwert unterhalb der unteren Normgrenze, die laut WHO bei nicht schwangeren Frauen bei 12 mg/dl und bei Männern bei 13 mg/dl liegt. Hauptursachen einer Eisenmangelanämie sind unzureichende Eisenzufuhr über die Ernährung, menstruationsbedingte Blutverluste und gastrointestinale Blutungen. Der Zustrom von Eisen in das zirkulierende Transferrin speist sich aus drei Quellen:

  • 1.

    Rezirkulierendes Eisen aus phagozytierten Erythrozyten in Makrophagen

  • 2.

    Eisenspeicher in Hepatozyten

  • 3.

    Eisenaufnahme im Dünndarm

In den westlichen Ländern beträgt die Prävalenz der Eisenmangelanämie 7–8 % bei Frauen und 1–3 % bei Männern. Eisenmangel ohne Anämie tritt bei ca. 25 % der Frauen im fertilen Alter auf. Blutungen sind die vorherrschende Ursache der Eisenmangelanämie. Bei Frauen nach der Menopause und Männern sind gastrointestinale Blutungen die häufigste Ursache eines Eisenmangels. Bei chronischer Nierenerkrankung, Krebs, rheumatischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz und chronischer entzündlicher Darmerkrankung ist eine Anämie mit Eisenmangel häufig.
Ein Eisenmangel kann isoliert oder als Vorstadium einer Anämie auftreten. Mehrere Studien konnten zeigen, dass besonders Frauen mit entleerten Eisenspeichern häufiger Müdigkeit und andere Anämiesymptome aufwiesen als Vergleichsgruppen und dass die Symptomatik durch eine Eisensubstitution verbessert werden konnte. Auch konnten mehrere Studien zeigen, dass ein Eisenmangel ohne bestehende Anämie die Leistungsfähigkeit und die Lebensqualität beeinträchtigen kann, z. B. bei Herzinsuffizienz.
Laut eines Cochrane Reviews aus dem Jahr 2012 gibt es keine Evidenz für die Behauptung, dass eine Eisentherapie bei Restless Legs von Nutzen sei.
Ist der Ferritinwert erniedrigt, liegt ein Eisenmangel vor und die Ursache sollte abgeklärt werden. Liegt gleichzeitig eine andere Erkrankung vor, besonders eine entzündliche oder maligne, kann ein funktioneller Eisenmangel vorliegen und es sollte zusätzlich die Transferrinsättigung gemessen werden.
Ein kombinierter Mangel an Eisen und Vitamin B12/Folsäure zeigt sich meist in einer makrozytären, manchmal aber auch normozytären Anämie.
Bei Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion besteht häufig eine Anämie, besonders bei Dialysepatienten. Häufig ist die Ursache hierfür eine verringerte Produktion an Erythropoetin. Bei Dialysepatienten liegt eine klare Evidenz vor, dass die parenterale Eisengabe der oralen vorzuziehen ist.
Ein Cochrane Review von 2016 konnte eine klare Evidenz für eine verbesserte Erythropoese zeigen, wenn bei chemotherapiebedingter Anämie die EPO-Therapie mit Eisen ergänzt wurde, verglichen mit alleiniger EPO-Therapie. Der Hb-Wert stieg und das Risiko durch eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentraten wurde reduziert. Es zeigte sich jedoch kein Unterschied zwischen oraler und parenteraler Eisenzufuhr. Auch wurde kein Unterschied zwischen den unterschiedlichen Eisenpräparaten festgestellt.

Referenzen

Albaramki et al., 2012 18

J. Albaramki E.M. Hodson J.C. Craig A.C. Webster Parenteral versus oral iron therapy for adults and children with chronic kidney disease Cochrane Database Syst Rev 1 2012 Jan 18 CD007857

Auerbach and Ballard, 2010

M. Auerbach H. Ballard Clinical use of intravenous iron: administration, efficacy, and safety Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010 2010 338 347

Avni et al., 2015

T. Avni A. Bieber A. Grossman H. Green L. Leibovici A. Gafter-Gvili The safety of intravenous iron preparations: systematic review and meta-analysis Mayo Clinic proceedings 90 1 2015 12 23

Goodnough et al., 2010

L.T. Goodnough E. Nemeth T. Ganz Detection, evaluation, and management of iron-restricted erythropoiesis Blood 116 2010 4754 4761

Gurusamy et al., 2014 31

K.S. Gurusamy M. Nagendran J.F. Broadhurst S.D. Anker T. Richards Iron therapy in anaemic adults without chronic kidney disease Cochrane Database Syst Rev 12 2014 Dec 31 CD010640

Lopez et al., 2016 27

A. Lopez P. Cacoub I.C. Macdougall L. Peyrin-Biroulet Iron deficiency anaemia Lancet 387 10021 2016 Feb 27 907 916

Mhaskar et al., 2016 4

R. Mhaskar H. Wao B. Miladinovic A. Kumar B. Djulbegovic The role of iron in the management of chemotherapy-induced anemia in cancer patients receiving erythropoiesis-stimulating agents Cochrane Database Syst Rev 2 2016 Feb 4 CD009624

Pasricha et al., 2010

S.R. Pasricha S.C. Flecknoe-Brown K.J. Allen Diagnosis and management of iron deficiency anaemia: a clinical update Med J Aust 193 2010 525 532

Silverberg et al., 2015 18

D.S. Silverberg D. Wexler D. Schwartz Is Correction of Iron Deficiency a New Addition to the Treatment of the Heart Failure? Int J Mol Sci 16 6 2015 Jun 18 14056 14074

Smith et al., 2014 3

G.A. Smith S.A. Fisher C. Doree E. Di Angelantonio D.J. Roberts Oral or parenteral iron supplementation to reduce deferral, iron deficiency and/or anaemia in blood donors Cochrane Database Syst Rev 7 2014 Jul 3 CD009532

Trotti et al., 2012 16

L.M. Trotti S. Bhadriraju L.A. Becker Iron for restless legs syndrome Cochrane Database Syst Rev 5 2012 May 16 CD007834 pub2

Mittel gegen megaloblastäre Anämien B03B

Vitamin B12 (Cyanocobalamin), Vitamin B9 (Folsäure)

3.5.1

Indikationen

Vitamin B12 (Cyanocobalamin)Mittel gegen megaloblastäre AnämienIndikationenHämatologische, neurologische und andere Symptomatik aufgrund eines Vitamin-B12-Mangels. Malabsorption von Vitamin B12, z. B. aufgrund von fehlendem Intrinsic Factor (perniziöse Anämie), Magenresektion oder Dünndarmerkrankungen.
Unterstützend bei medikamentöser Behandlung, die die Absorption von Vitamin B12 verschlechtern kann (z. B. bei Dauerbehandlung mit Protonenpumpenblockern und H2-Rezeptor-Antagonisten)
Vitamin B9 (Folsäure)

  • ▪

    Megaloblastäre Anämie mit Folsäuremangel

  • ▪

    Alkoholismus und hämolytische Anämie mit beschleunigtem Folatstoffwechsel

  • ▪

    Zustände mit Malabsorption (z. B. Zöliakie und Sprue)

  • ▪

    Unzureichende Folatzufuhr

  • ▪

    Prophylaktisch 4 Wochen vor und während der Schwangerschaft, nicht nur bei vorausgegangener Schwangerschaft mit Neuralrohrdefekt

  • ▪

    Begleitend zu medikamentöser Therapie, die die Folsäureaufnahme oder den Folsäuremetabolismus hemmen, z. B. Antiepileptika vom Typ Phenytoin oder Dauerbehandlung mit Sulfonamiden

3.5.2

Wirkmechanismus

Vitamin B12 ist ein essenzielles Vitamin und an zwei wichtigen Enzymreaktionen beteiligt. Die adenolysierte Form ist ein Koenzym der Methylmalonyl-CoA-Mutase in Mitochondrien. Diese Reaktion ist für den normalen Fettsäurestoffwechsel von Bedeutung (Zitratzyklus).
Die methylierte Form von Vitamin B12 ist ein Koenzym der Methioninsynthase und dadurch für die normale Zellteilung von wesentlicher Bedeutung. Bei Vitamin-B12-Mangel werden 5-Methyltetrahydrofolat („Methyl-Folat-Falle“) und Homocystein (Hcy) akkumuliert. Hieraus entsteht ein Mangel an Folsäure, welche als Koenzym für die DNA-Synthese essenziell ist.
Die Bestimmung von Methylmalonat und Homocystein ermöglicht daher eine erweiterte Diagnostik bei Vitamin-B12- und Folsäuremangel.
Vitamin B12 ist in der Lage, erhöhte Methylmalonat-Spiegel zu normalisieren, und kann in Kombination mit Folsäure erhöhte Homocystein-Spiegel normalisieren.
Sowohl Folsäuremangel als auch Vitamin-B12-Mangel oder beide gemeinsam bewirken eine megaloblastäre Anämie. Eine Dauerbehandlung mit Folsäure kann einen entstehenden Vitamin-B12-Mangel maskieren. Es kommt zwar zu einer hämatologischen Remission, die neurologischen Schäden werden jedoch nicht verhindert. In dieser Situation bringt die Bestimmung von Methylmalonat diagnostische Klärung.
Das Enzym Methyltetrahydrofolatreduktase kann durch genetische Mutationen eine eingeschränkte Funktion aufweisen und so den Homocystein-Folsäure-Stoffwechsel stören. Diese Störung kann durch Gabe von Folsäure behandelt und normalisiert werden. In Familien mit Neuralrohrfehlbildungen sind diese Mutationen gehäuft.
Ein Mangel an Vitamin B12 (Cyanocobalamin) stört die DNA-Synthese. Dies führt in schnell proliferierenden Geweben wie Knochenmark und Schleimhäuten zu Reifestörungen, verringerter Zellproduktion und an den Nervenbahnen zu Myelinisierungsschäden. Im späteren Krankheitsverlauf entwickelt sich die klassische megaloblastäre Anämie. Die Vitamine B12 und Folsäure arbeiten eng zusammen, Vitamin B12 wirkt dabei als Koenzym im Folsäuremetabolismus. Daher erklärt sich, dass eine makrozytäre Anämie sowohl bei Vitamin-B12- als auch bei Folsäuremangel entstehen kann. Dabei sind die hämatologischen Laborabweichungen bei Mangel beider Vitamine identisch: erhöhtes MCV und erhöhter MCH/MCHC, LDH meist stark erhöht, als Folge der ineffektiven Erythropoese kann Bilirubin erhöht und Haptoglobin erniedrigt sein, meist niedrige Anzahl an Retikulozyten. Das häufigste Symptom eines Vitamin-B12-Mangels ist die klassische perniziöse Anämie mit spezifischer Vitamin-B12-Malabsorption. Diese entsteht aufgrund einer autoimmunen atrophischen Gastritis (chronische Typ-A-Gastritis) mit im Endstadium komplett aufgehobener Bildung des Intrinsic Factors in der Magenschleimhaut.

3.5.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Bei schweren akuten Fällen mit V. a. oder manifester Neuropathie und notwendigem raschem Auffüllen der Vitamin-B12-Speicher kann Cyanocobalamin zunächst wie in Tab. 3.11 dargestellt injiziert und später peroral oder parenteral substituiert werden.

3.5.4

Nebenwirkungen

Seltene Nebenwirkungen

Mittel gegen megaloblastäre AnämienNebenwirkungenCyanocobalaminAkneähnlicher Hautausschlag, Urtikaria und Fieber
FolsäureJuckreiz, Erythem und Urtikaria

Ernsthafte Nebenwirkungen

In seltenen Fällen ist eine anaphylaktische Reaktion bei der i. m.-Injektion von Cyanocobalamin beschrieben.

3.5.5

Wichtige Interaktionen

Antiepileptika

Mittel gegen megaloblastäre AnämienInteraktionenMittel gegen megaloblastäre AnämienAntiepileptikaPhenobarbitalPhenobarbitalGleichzeitige Behandlung mit Folsäure kann die Phenobarbital-Konzentration reduzieren. Bei einigen Patienten, v. a. solchen mit Folsäuremangel, kann diese Wechselwirkung von klinischer Bedeutung sein, da sie zu einer verschlechterten Effektivität einer antikonvulsiven Therapie führen kann. Regelmäßige Kontrollen der Phenobarbital-Konzentration werden empfohlen.
PhenytoinPhenytoinGleichzeitige Behandlung mit Folsäure kann bei manchen Patienten die Plasmakonzentration von Phenytoin reduzieren, besonders bei Patienten mit Folsäuremangel. Regelmäßige Kontrollen der Phenytoin-Konzentration werden empfohlen.

Weitere Wirkstoffe, die die Aufnahme beeinflussen

Mittel gegen megaloblastäre AnämienViatmineCyanocobalaminCyanocobalaminDie Vitamin-B12-Aufnahme im Magen-Darm-Trakt kann durch Aminoglykoside, Aminosalizylsäure, Antiepileptika, Biguanide, Chloramphenicol, Cholestyramin, Kaliumsalze und Methyldopa verringert werden. Aber auch Magensäurehemmer wie PPI oder H2-Rezeptor-Blocker reduzieren die Vitamin-B12-Aufnahme sowohl aus der Nahrung als auch bei peroraler Gabe.
FolsäureFolsäureFolsäuremangel oder Folsäureantagonismus wird beschrieben bei Dauerbehandlung von Methotrexat, Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva, Kontrazeptiva, Biguaniden, Colestyramin, Tuberkulostatika und Folsäureantagonisten (inkl. Trimethoprim und Sulfonamide).

3.5.6

Kontraindikationen

Mittel gegen megaloblastäre AnämienKontraindikationenEs sind keine spezifischen Kontraindikationen beschrieben.

3.5.7

Warnhinweise

Eine Behandlung mit Folsäure kann einen gleichzeitig vorliegenden Vitamin-B12-Mangel oder die Entwicklung eines solchen maskieren und dadurch zu gravierenden neurologischen Schäden führen.

3.5.8

Pharmakologische Angaben

Tab. 3.12.
Reines Vitamin B12 wird bei peroraler Einnahme durch passive Diffusion ohne Bindung an Intrinsic Factor resorbiert. Die Aufnahme erfolgt proportional zur gegebenen Dosis und etwa zu 1 %. Nach peroraler Zufuhr von 1 mg Folsäure werden also 10 µg effektiv resorbiert. Bei perniziöser Anämie und anderen Formen der Vitamin-B12-Malabsorption entspricht dies einer ausreichenden Erhaltungsdosis.
In der Nahrung gespeichertes Vitamin B12 wird zu Beginn des Aufnahmeprozesses durch Pepsin und Salzsäure aus seiner Proteinbindung herausgelöst. Danach wird Vitamin B12 an Glykoproteine gebunden und weiter distal im Darm bei höherem pH-Wert wieder durch Pankreasenzyme aus dieser Bindung gelöst. Hier wird es mit hoher Affinität an den Intrinsic Factor (IF) gebunden. Der neu entstandene und durch Pankreasenzyme nicht spaltbare B12-IF-Komplex wird nun im terminalen Ileum resorbiert. Im Inneren der Enterozyten wird der B12-IF-Komplex wieder aufgespalten und Vitamin B12 zu einem Teil an das spezifische Transportprotein Transcobalamin II gebunden. Über die Blutbahn wird dieses freie Cobalamin nun zu den Zellen transportiert. Der andere Teil des Vitamins B12 wird an Haptocorrine gebunden und von Leberzellrezeptoren aufgenommen, danach über die Galle ausgeschieden. Im Darm wird der Haptocorrine-B12-Komplex aufgespalten und Vitamin B12 kann erneut gebunden werden.
Bei einer Injektion von 100 µg Hydroxycobalamin werden 90 % und bei 1 mg 30 % in der Leber gespeichert.
Folsäure wird nach oraler Einnahme auch bei Mukosaschäden schnell und effektiv resorbiert. Folate sind wasserlösliche Substanzen mit gleichartiger biologischer Aktivität und werden unter dem Überbegriff Folacin zusammengefasst. Über die Nahrung zugeführte Folate werden im Bürstensaum des proximalen Dünndarms zu Monoglutamat hydrolysiert; dieses wird über einen spezifischen Mechanismus über die Mukosazellen aufgenommen. Dihydrofolat wird zu Tetrahydrofolat reduziert und ebenfalls in den Mukosazellen methyliert. Über die Pfortader wird das 5-Methyltetrahydrofolat zur Leber transportiert und dort gespeichert, weiterverteilt oder über die Galle ausgeschieden, von wo es in den enterohepatischen Kreislauf gelangt.
Folsäure ist von großer Bedeutung für die Synthese von Nukleinsäure der DNA und RNA, für den Aminosäurestoffwechsel und hier besonders mit Vitamin B12 als Koenzym für den Stoffwechsel von Methionin. Ein Mangel dieser Vitamine kann zur Ansammlung von Homocystein führen. Die Folsäureresorption variiert stark zwischen 40 und 90 %, abhängig von der Art der Folate, die in der Nahrung enthalten sind. Alkohol, höheres Alter und bestimmte Medikamente (Kap. 3.5.5) reduzieren die Aufnahme. Während die Bioverfügbarkeit von Folsäure, die aus der Nahrung aufgenommen wird, begrenzt sein kann, liegt sie bei synthetischen Folsäureformen nahe 100 %. Die Hälfte des Folsäurespeichers im Körper befindet sich in der Leber (5–10 mg). Im Unterschied zum Vitamin-B12-Speicher, der über mehrere Jahre vorhalten kann, sind die Folsäurespeicher bei begrenzter Zufuhr nach wenigen Monaten erschöpft.

3.5.9

Therapiekontrolle

Bei Vitamin-B12-Mangel steigen die Serumwerte für Methylmalonsäure (MMA) und Homocystein (Hcy) an, weshalb sich diese Parameter zur Diagnostik eignen. Hcy steigt auch bei Folsäuremangel an. Da ein normaler Hcy-Wert sowohl einen Folsäure- als auch einen Vitamin-B12-Mangel ausschließt, kann dieser Parameter besonders bei geringem klinischen Verdacht als initialer Test verwendet werden. Unter adäquater Therapie normalisieren sich MMA und/oder Hcy. Die Kontrolle des Serumspiegels für Vitamin B12 nach angesetzter Behandlung ist allerdings nicht sinnvoll, da sich hier meist deutlich erhöhte Werte zeigen. Um den Therapieeffekt zu kontrollieren, empfiehlt sich nach 4-wöchiger Behandlung die Bestimmung von MMA oder Hcy. Wurde nur mit Vitamin B12 behandelt und ist S-Hcy weiterhin erhöht oder bisher noch nicht kontrolliert worden, sollte Folat im Serum erneut kontrolliert werden.
Für einen erhöhten Homocysteinwert kann es mehrere Ursachen geben, es muss folglich nicht immer ein Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure vorliegen.

3.5.10

Alternative Behandlungen

Solange die Ernährung abwechslungsreich und ausgewogen ist, besteht keine Gefahr, dass über die Nahrung zu wenig Vitamin B12 zugeführt wird. Entscheidend ist ein ausreichendes Vorhandensein von Intrinsic Factor, der bei gesunden Menschen im Magen gebildet wird und für eine adäquate Vitamin-B12-Aufnahme benötigt wird. Mangelerscheinungen können bei veganer Ernährung ohne Fleisch, Fisch, Milch und Eiern auftreten. Vitamin B12 wird i. d. R. in der Leber in großen Mengen gespeichert. Daher kann es mitunter Jahre dauern, bis mögliche Mangelerscheinungen erkannt werden. Die empfohlene tägliche Zufuhr beträgt bei Erwachsenen 3 µg und bei Schwangeren 4 µg pro Tag.
Folate werden von Mikroorganismen und Pflanzen gebildet und sind in Lebensmitteln reichlich enthalten. Hauptquellen sind Brot, Obst, Milchprodukte und Gemüse. Zur Aufrechterhaltung der körpereigenen Speicher genügt bei gesunden Erwachsenen eine tägliche Zufuhr von 200 µg pro Tag. Schwangeren werden 500 µg pro Tag empfohlen.
Über Ernährungsänderungen lässt sich ein bestehender Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure nur sehr langsam substituieren. Hierbei besteht die Gefahr, dass sich über diese Zeit dennoch Mangelerscheinungen wie Anämie oder Neuropathien entwickeln. Daher ist die medikamentöse Substitution die einzige Alternative bei ausgeprägtem Mangel und besonders bei Folgeerscheinungen durch diesen Mangel.
Neben Ernährungsänderungen ist die Vermeidung von Medikamenteninteraktionen, die die Aufnahme aus der Nahrung erschweren, wichtig.

3.5.11

Beschwerden beim Absetzen

Mittel gegen megaloblastäre AnämienAbsetzenEs bestehen keine bekannten Beschwerden beim Absetzen.

3.5.12

Behandlung beenden

Mittel gegen megaloblastäre AnämienTherapieendeFür eine Behandlung mit Folsäure, Vitamin B12 und Pyridoxin zur Senkung der Homocysteinwerte bei Arteriosklerose liegen keine wissenschaftlichen Grundlagen und keine Indikation vor.
Zur Beendigung empfiehlt sich vor dem Absetzen von Vitamin B12 und danach etwa alle 6 Monate die Kontrolle des Homocysteinwerts im Serum. Beim Beenden der Folsäureeinnahme wird ebenfalls Homocystein vor dem Absetzen gemessen und danach jeden Monat. Steigt Homocystein erneut an, werden Vitamin B12 und Folsäure kontrolliert, die Therapie wieder angesetzt und evtl. eine diagnostische Abklärung der Ursache nötig. Folsäure und Vitamin B12 können ohne Ausschleichen abgesetzt werden.

3.5.13

Am Lebensende

Liegt eine schwere Erkrankung vor oder ist die vermutete verbleibende Lebenszeit kürzer als ein Jahr, kann die Einnahme von Vitamin B12 beendet werden, ohne dass in diesen Situationen negative Auswirkungen entstehen. Hierdurch werden dem Patienten unnötige Injektionen oder Tabletteneinnahmen erspart.
Eine Folsäuretherapie in Erhaltungsdosis jedoch sollte sinnvollerweise bis an die letzten Lebenswochen heran fortgesetzt werden, da ein Folsäuremangel innerhalb weniger Wochen nach Absetzen der Einnahme entstehen kann.

3.5.14

Sonstiges

Da Folsäure für die Zellsynthese und hier für die Synthese der Nukleinsäuren wichtig ist, sind bei Folsäuremangel v. a. schnell proliferierende Zellen wie z. B. fetale Zellen, Blutzellen oder Zellen der Darmschleimhaut betroffen. Die hierdurch entstehenden hämatologischen Veränderungen ähneln der eines Vitamin-B12-Mangels sehr. Bei perniziöser Anämie sind die Erythrozyten größer und in ihrer Anzahl vermindert.
Neurologisch präsentiert sich ein weniger ausgeprägter Folsäuremangel durch Depression, Verwirrtheit, kognitive Beeinträchtigung, Schlaflosigkeit und starke Müdigkeit.
Zur Risikogruppe eines Folsäuremangels zählen v. a. ältere Personen mit Malabsorptionserkrankungen wie z. B. infektiöser Diarrhö, Glutenintoleranz, inflammatorischen Darmerkrankungen und Kurzdarmsyndrom. Diarrhö und Dialyse bei Nierenkranken sind Ursachen eines erhöhten Verlusts an Folsäure. Starker Alkoholkonsum führt durch eine verminderte Folsäurezufuhr und einen hemmenden Effekt auf die Folsäureaufnahme im Darm zu Folsäuremangel.
Bei Schwangeren mit Folsäuremangel ist das Risiko für eine Fehlgeburt, Frühgeburt und für ein zu geringes Geburtsgewicht erhöht. Liegt ein Folsäuremangel in der frühen Schwangerschaft vor, können schwere fetale Missbildungen, v. a. Neuralrohrdefekte, entstehen.
Auch die Produktion von Thrombozyten und weißen Blutkörperchen wird durch einen Folsäuremangel negativ beeinflusst, ebenso wie die Synthese von Antikörpern und damit die Immunabwehr.
Bei Vitamin-B12-Mangel können neuropsychiatrische Symptome auftreten, ohne dass gleichzeitig hämatologische Veränderungen nachweisbar sind. Die neuropsychiatrische Symptomatik kann bestehen aus Wattegefühl unter den Füßen, Kribbelparästhesien und Taubheitsgefühlen in Armen und Beinen, Müdigkeit, Depressivität, Gedächtnisstörungen und Orientierungsschwierigkeiten. Diese Beschwerden gehen beinahe regelhaft einer megaloblastären Anämie voraus.
Ein wissenschaftlicher Beleg für einen positiven Effekt einer Behandlung mit Folsäure, mit oder ohne Vitamin B12, auf die kognitive Funktion bei unselektierten älteren Personen oder Älteren mit kognitiver Beeinträchtigung liegt aktuell nicht vor.
Klare Evidenz gibt es für die Assoziation einer erhöhten Folsäureeinnahme oder eines erhöhten Folsäurewerts im Serum mit einem verminderten Risiko für kolorektale Karzinome.
Berechnungen zufolge liegt bei 30–40 % der älteren Bevölkerung eine zu niedrige Aufnahme an Vitamin B12 vor, die durch Malabsorption des über die Ernährung zugeführten Cobalamins verursacht wird. Meist ist diese Malabsorption durch eine Atrophie der Magenschleimhaut bedingt. Verschiedene Studien berechnen die Prävalenz des Vitamin-B12-Mangels bei älteren Personen auf 5–25 %.
Vitamin B12, Folsäure und Pyridoxin können die mit arteriosklerotischen Erkrankungen assoziierte Hcy-konzentration beeinflussen. Homocystein durch die Einnahme von B-Vitaminen zu senken und damit das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen zu reduzieren, hat sich jedoch als verfrühte Hoffnung erwiesen. Große placebokontrollierte Studien der letzten Jahre konnten keinen wissenschaftlichen Beleg für den kardiovaskulären Nutzen durch die Behandlung mit B-Vitaminen oder durch eine Hcy-reduzierende Intervention finden. In einer randomisierten Studie mit 3.680 Personen mit erlittenem zerebralen Infarkt zeigte eine Behandlung mit hohen Dosen an B-Vitaminen über 2 Jahre ein gleich hohes Risiko, erneut zu erkranken, wie die Behandlung mit niedrig dosierten B-Vitaminen, obwohl die Hochdosisgruppe niedrigere Serumkonzentrationen an Homocystein aufwies.
Bis heute liegt kein wissenschaftlicher Beleg dafür vor, dass ein erhöhter Homocysteinwert an sich das Risiko einer kardiovaskulären Krankheit erhöht. Allerdings konnte gezeigt werden, dass bei peripherer arterieller Gefäßerkrankung signifikant erhöhte Hcy-Werte vorliegen, ohne dass jedoch eine Senkung dieser Werte evident einen klinischen Nutzen zeigte.
Erhöhte Homocysteinwerte stellen jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und ohne zusätzliche Vitamin- oder Folsäuresubstitution über die Ernährung einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität dar. Eine Substitution mit Folsäure kann daher bei diesen Patienten von Vorteil sein.
Nach partieller oder totaler Gastrektomie sowie bei Schleimhautatrophie besteht ein erhöhtes Risiko eines Mangels an Intrinsic Factor. Auch Patienten mit Magenoperationen aufgrund von Adipositas können einen Vitamin-B12-Mangel entwickeln. Für die Aufnahme von Vitamin B12 bedarf es eines sauren Milieus im Magen. Eine Dauerbehandlung mit säurehemmenden Substanzen wie z. B. PPI begünstigt die Entstehung eines Vitamin-B12-Mangels, v. a. bei älteren Personen. Daher sollten bei diesen Patienten die Serumwerte für Homocystein und Vitamin B12 kontrolliert werden, um frühzeitig einen entstehenden Vitamin-B12-Mangel zu entdecken.

Referenzartikel und andere Quellen

Dharmarajan et al., 2008

T.S. Dharmarajan M.R. Kanagala P. Murakonda A.S. Lebelt E.P. Norkus Do acid-lowering agents affect vitamin B12 status in older adults? J Am Med Dir Assoc 9 3 2008 Mar 162 167

Hesdorffer and Longo, 2015 22

C.S. Hesdorffer D.L. Longo Drug-Induced Megaloblastic Anemia N Engl J Med 373 17 2015 Oct 22 1649 1658

Jardine et al., 2012 13

M.J. Jardine A. Kang S. Zoungas S.D. Navaneethan The effect of folic acid based homocysteine lowering on cardiovascular events in people with kidney disease: systematic review and meta-analysis BMJ 344 2012 Jun 13 e3533

Kennedy et al., 2011

D.A. Kennedy S.J. Stern M. Moretti I. Matok Folate intake and the risk of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis Cancer Epidemiol 35 1 2011 Feb 2 10

Malouf and Grimley Evans, 2008 8

R. Malouf J. Grimley Evans Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people Cochrane Database Syst Rev 4 2008 Oct 8 CD004514 Review

Martí-Carvajal et al., 2015 15

A.J. Martí-Carvajal I. Solà D. Lathyris Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events Cochrane Database Syst Rev 1 2015 Jan 15 CD006612

Morris, 2012 1

M.S. Morris The role of B vitamins in preventing and treating cognitive impairment and decline Adv Nutr 3 6 2012 Nov 1 801 812

Shipton and Thachil, 2015

M.J. Shipton J. Thachil Vitamin B12 deficiency – A 21st century perspective Clin Med (Lond) 15 2 2015 Apr 145 150

Stabler, 2013 10

S.P. Stabler Clinical practice. Vitamin B12 deficiency N Engl J Med 368 2 2013 Jan 10 149 160

Sonstige Mittel bei Anämien (EPO) B03X

Darbepoetin alfa, Epoetin alfa, Epoetin beta, Epoetin zeta, Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta

3.6.1

Indikationen

Darbepoetin alfaMittel bei Anämien (EPO), sonstigeIndikationen

  • ▪

    Therapie der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen und Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz.

  • ▪

    Therapie der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Krebspatienten mit nichtmyeloischen Tumoren, die chemotherapeutisch behandelt werden.

Erythropoetin

  • ▪

    Therapie der symptomatischen Anämie assoziiert mit chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und Kindern.

  • ▪

    Therapie der symptomatischen Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei erwachsenen Patienten unter chemotherapeutischer Behandlung eines soliden malignen Tumors, malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms, bei denen aufgrund des Allgemeinzustands ein Transfusionsbedarf entstehen kann.

Methoxy-Polyethylenglycol-EpoetinTherapie der symptomatischen Anämie assoziiert mit chronischer Niereninsuffizienz.

3.6.2

Wirkmechanismus

Humanes Erythropoetin (EPO)Erythropoetin (EPO) ist ein endogenes Hormon und stimuliert die Erythropoese durch eine spezifische Interaktion mit Erythropoetinrezeptoren auf den erythropoetischen Stammzellen im Knochenmark. Die Synthese von EPO findet hauptsächlich in den Nieren statt und wird durch Veränderungen der Sauerstoffsättigung in den Körpergeweben reguliert. Die Synthese des endogenen Erythropoetins ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz herabgesetzt; die primäre Ursache der in diesem Fall entstehenden Anämie ist der Mangel an EPO. Bei Krebspatienten mit Chemotherapie ist die Entstehung der Anämie multifaktoriell. Hier tragen sowohl ein EPO-Mangel als auch ein vermindertes Reaktionsvermögen der erythropoetischen Stammzellen zur Anämieentstehung bei.
Die Substanzen Erythropoetin (alfa, beta, zeta), Darbepoetin alfa und Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta werden zusammen als Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA)Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA) bezeichnet. Diese stimulieren die Differenzierung der Stammzellen im Knochenmark zu reifen roten Blutkörperchen, ohne dabei die Reifung der weißen Blutkörperchen zu beeinflussen. ESA-Präparate können sowohl intravenös als auch subkutan verabreicht werden, wobei sich beide Darreichungsformen in ihrer Wirkdauer über den Tag und in der erreichten Serumkonzentration stark unterscheiden. Subkutan gegeben, werden eine langsame Aufnahme und eine insgesamt niedrigere Serumkonzentration, jedoch mit längerer Halbwertszeit, erreicht. Die intravenöse Gabe erzielt eine höhere Serumkonzentration während einer kürzeren Dauer.
Forschungsdaten deuten darauf hin, dass für ein Ansprechen auf Erythropoetin nicht die Peak-Konzentration eines ESA entscheidend ist, sondern die Dauer, während der ein ESA eine kritische Grenze überschreitet. Liegt ein Mangel an ESA vor, durchlaufen EPO-abhängige Zellen apoptotische Veränderungen und sterben im Knochenmark ab. Dieser Punkt spricht dafür, dass ein optimales Ansprechen auf EPO durch eine subkutane Verabreichung erreicht wird, die in einer individuell angepassten Dosierung mit einem an die Halbwertszeit und Wirkdauer der einzelnen Substanz angepassten Dosierungsschema gegeben wird.
Epoetinpräparate besitzen eine identische Proteinstruktur wie das körpereigene EPO. Durch den Austausch einiger Aminosäuren im Darbepoetinmolekül konnten mehrere Kohlenhydratreste gebunden und die Wirkdauer verlängert werden. Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta hat durch eine Pegylierung die längste Halbwertszeit und Wirkdauer erhalten.

3.6.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Die Dosierung muss den individuell schwankenden Hämoglobinwerten angepasst werden, das angestrebte Intervall des Hb-Werts liegt zwischen 10 und 12 g/dl. Dauerhaft sollten Werte > 12 g/dl vermieden werden, ebenso wie eine Hb-Wert-Erhöhung > 2 g/dl innerhalb von 4 Wochen. Wird dennoch eine der beiden letztgenannten Empfehlungen überschritten, sollte die Dosis entsprechend den jeweiligen Produktbeschreibungen angepasst werden (Tab. 3.13).
Eine renale Anämie bedarf einer ESA-Behandlung ab Hb-Werten, die wiederholt < 11 g/dl liegen.
Klinische Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit einem initial sehr tiefen Hb-Wert (< 6 g/dl) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten mit weniger deutlich ausgeprägter initialer Anämie (> 8 g/dl).

3.6.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

  • ▪

    Mittel bei Anämien (EPO), sonstigeNebenwirkungenErhöhte Blutdruckwerte sind eine häufig auftretende Nebenwirkung bei der Therapie mit dieser Substanzgruppe.

  • ▪

    Auch grippeähnliche Symptomatik (Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwächegefühl) können zu Beginn der Therapie vorkommen.

  • ▪

    Thrombozytose, Schmerzen an der Einstichstelle.

Ernsthafte Nebenwirkungen

In sehr seltenen Fällen sind thromboembolische Ereignisse inklusive Lungenembolie beschrieben worden. Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ist in sehr seltenen Fällen nach Monaten bis Jahren nach subkutaner EPO-Behandlung beschrieben worden.

3.6.5

Wichtige Interaktionen

Mittel bei Anämien (EPO), sonstigeInteraktionenWichtige EPO-Interaktionen sind in Tab. 3.14 zusammengefasst.
Klassifizierung der Interaktionen in Tab. 3.14:

  • ▪

    C = klinisch bedeutsame Interaktion, die durch eine Dosisanpassung reguliert werden kann

  • ▪

    D = klinisch bedeutsame Interaktion, die vermieden werden sollte

  • ▪

    0 = Daten aus Studien zu anderen Substanzen mit ähnlichen Eigenschaften

  • ▪

    2 = Daten aus gut dokumentierten Fallstudien

  • ▪

    3 = Daten aus Studien mit gesunden Versuchspersonen oder aus Pilotstudien an Patienten

  • ▪

    4 = Daten aus kontrollierten Studien mit relevanter Patientenpopulation

Empfehlungen:

  • ▪

    C0 und C3: Es werden höhere Dosen an ESA benötigt, der klinische Effekt der ESA-Therapie sollte kontinuierlich überwacht werden, bei Bedarf Dosiserhöhung.

  • ▪

    C4: Deutlich erhöhtes Thromboserisiko bei gleichzeitiger Behandlung, eine prophylaktische Antikoagulation sollte erwogen werden, besonders bei anderen vorliegenden Erkrankungen mir erhöhtem Thromboserisiko.

  • ▪

    D2: Diese Interaktion kann das Thromboserisiko erhöhen und sollte vermieden werden. Bei dennoch notwendiger Kombination sollte eine prophylaktische Antikoagulation erwogen werden.

3.6.6

Kontraindikationen

Mittel bei Anämien (EPO), sonstigeKontrainteraktionenUnkontrollierte Hypertonie.

3.6.7

Warnhinweise

Bei chronischer Niereninsuffizienz sollte der Hämoglobinwert unter einer ESA-Behandlung monatlich um 1–2 g/dl steigen. Eine stärkere Steigerung kann zu Erhöhung des Blutdrucks führen.
In einer aktuellen Cochrane Review wurden 53 klinische Untersuchungen überprüft, in denen fast 1.400 Krebspatienten mit Erythropoetin oder Darbepoetin + bedarfsmäßigen Erythrozytentransfusionen oder nur mit bedarfsmäßigen Erythrozytentransfusionen behandelt wurden. Das Ergebnis zeigte während der Studiendauer eine erhöhte Sterblichkeit und kürzere Überlebensdauer bei den Patienten mit ESA-Behandlung. Bluttransfusionen sind deshalb für Krebspatienten mit zytostatikabedingter Anämie die Methode der Wahl. Die Entscheidung, mit ESA zu behandeln, darf also nur in Ausnahmefällen nach Abwägen des Nutzens und der Risiken in Übereinkunft mit dem Patienten getroffen werden.
Um den Hämoglobinwert in der anzustrebenden Spanne von 10–12 g/dl zu halten, sollte die geringste nötige Dosis an ESA verabreicht werden.
Übersteigt der Hb-Wert 12 g/dl bei Patienten mit soliden oder lymphoproliferativen Tumoren, bedarf es einer Dosisanpassung, um das Risiko für thromboembolische Ereignisse zu minimieren.
ESA werden weltweit mit entsprechenden Risiken als Dopingmittel eingesetzt.

3.6.8

Pharmakologische Angaben

Tab. 3.15.

3.6.9

Therapiekontrolle

Das anzustrebende Hb-Niveau bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten liegt zwischen 10 und 12 g/dl. Bei gleichzeitiger Herzinsuffizienz oder ischämischer Herzkrankheit sollten 12 g/dl nicht überschritten werden.
Auch auf die Lebensqualität zeigte sich kein weiterer positiver Effekt bei Werten > 12 g/dl.
Steigen die Hb-Werte um mehr als 2 g/dl pro Monat an, sollte die ESA-Dosis entsprechend den Herstellerangaben reduziert werden.

3.6.10

Alternative Behandlungen

Besteht eine Anämie bedingt durch einen Mangel an Eisen, Vitamin B12 oder Folsäure, sollte dieser Mangel zunächst substituiert werden. Hierdurch kann der Hb-Wert auf ein Niveau angehoben werden, welches die Indikation einer Transfusion oder ESA-Therapie hinfällig werden lässt. Diese Variante stellt die deutlich kostengünstigere Therapie dar.
Eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentrat ist die traditionelle Methode, einen erniedrigten Hämoglobin- oder Hämatokritwert rasch anzuheben. Sie ist mit hohen Kosten, aber mit relativ geringen Risiken verbunden. Sie kann aber in gewissen Situationen deutlich kosteneffektiver sein als eine EPO-Behandlung. Bei nicht allzu ausgeprägter renaler Anämie kann ein Behandlungsversuch mit Eisensubstitution über 1–2 Monate lohnend sein, etwa 30 % der Patienten mit renaler Anämie sprechen gut auf eine intravenöse Behandlung mit Eisen an.

3.6.11

Beschwerden beim Absetzen

Mittel bei Anämien (EPO), sonstigeAbsetzenBeschwerden sind nicht bekannt, außer dass nach dem Absetzen bei renaler Anämie der Hb-Wert langsam absinkt und bei fortgesetzter Behandlung mit Zytostatika die medulläre Erythropoese weiter gehemmt wird.

3.6.12

Behandlung beenden

Mittel bei Anämien (EPO), sonstigeTherapieendeEine Therapie mit ESA kann und sollte ohne schrittweises Ausschleichen beendet werden.

3.6.13

Am Lebensende

Patienten, die sich aufgrund einer schweren Niereninsuffizienz am Lebensende befinden, müssen in den letzten 2–4 Wochen nicht weiter mit ESA behandelt werden, da nun die Gefahr durch anämiebedingte Beschwerden gering ist. Das Absetzen der ESA-Behandlung sollte stets mit einem Nephrologen abgestimmt werden.
Patienten in einem späten palliativen Stadium aufgrund einer nicht therapierbaren Malignität sollten nicht mit ESA behandelt werden, da hier der Nutzen zweifelhaft ist und die Gefahr venöser thromboembolischer Ereignisse besteht. Eine zusätzliche tiefe Beinvenenthrombose würde für diese schwerkranken Patienten ein unnötiges Leiden bedeuten.

3.6.14

Sonstiges

Sowohl absoluter und funktioneller Eisenmangel als auch erhöhte CRP-Werte sind assoziiert mit schlechtem Ansprechen einer ESA-Behandlung. In den meisten Fällen eines schlechten Ansprechens lässt sich die Ursache jedoch nicht eruieren.
Zu hämatologischen Neoplasien ohne Chemotherapie gibt es keine Studienergebnisse mit negativen EPO-Effekten, weshalb hier eventuell ESA gegeben werden kann.

Referenzartikel und andere Quellen

Altinger and Strasser, 2012

M. Altinger F. Strasser Tumoranämie im palliative context Wien. Med Wochenschr 162 1–2 2012 Jan 11 17

Bennett et al., 2008 27

C.L. Bennett S.M. Silver B. Djulbegovic A.T. Samaras Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia JAMA 299 8 2008 Feb 27 914 924 Review

Greil et al., 2008

R. Greil R. Thödtman F. Roila ESMO Guidelines Working Group Erythropoietins in cancer patients: ESMO recommendations for use Ann Oncol 19 Suppl 2 2008 May ii113 ii115

Mhaskar et al., 2016 4

R. Mhaskar H. Wao B. Miladinovic A. Kumar B. Djulbegovic The role of iron in the management of chemotherapy-induced anemia in cancer patients receiving erythropoiesis-stimulating agents Cochrane Database Syst Rev 2 2016 Feb 4 CD009624

Palmer et al., 2014 8

S.C. Palmer V. Saglimbene D. Mavridis G. Salanti Erythropoiesis-stimulating agents for anaemia in adults with chronic kidney disease: a network meta-analysis Cochrane Database Syst Rev 12 2014 Dec 8 CD010590

Tonia et al., 2012 12

T. Tonia A. Mettler N. Robert G. Schwarzer Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer Cochrane Database Syst Rev 12 2012 Dec 12 CD003407

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen