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B978-3-437-21521-6.00004-6

10.1016/B978-3-437-21521-6.00004-6

978-3-437-21521-6

Elsevier GmbH

Dosierungsempfehlungen für DigitalisDigitalisDosierungDigoxinDosierung

Tab. 4.1
eGFR < 30 ml/min eGFR 30–80 ml/min eGFR 80–120 ml/min eGFR > 120 ml/min
Digoxin 0,125 mg
jeden 2. d		 0,125 mg 1 ×/d 0,25 mg abwechselnd mit 0,125 mg jeden 2. d 0,25 mg 1 ×/d

Dosierungsempfehlungen für organische NitrateNitrate, organischeDosierungGlyceroltrinitratDosierungNitroglyzerinDosierungIsosorbitmononitratDosierungIsosorbitnitratDosierung

Tab. 4.2
Anfallskupierung Prophylaxe eines Angina-pectoris-Anfalles
Spray sublingual Sublingualtablette Bukkaltablette Tablette Bukkaltablette Depottablette Depotpflaster
Glyceroltrinitrat/Nitroglyzerin 0,4–0,8 mg (1–2 Dosen) 0,25–1,0 mg 2,5–5 mg Nicht vorhanden 2,5–5 mg Nicht vorhanden 5–20 mg/24 h
Isosorbiddinitrat Nicht vorhanden 5–10 mg Nicht vorhanden 10–40 mg, 2–3 × Nicht vorhanden Nicht vorhanden Nicht vorhanden
Isosorbidmononitrat Nicht vorhanden Nicht vorhanden Nicht vorhanden 20–40, 2 × Nicht vorhanden 40–80 mg, 1 × Nicht vorhanden

Pharmakologische Angaben für organische NitrateNitrate, organischepharmakologische Angaben

Tab. 4.3
Wirkdauer Halbwertszeit Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Glyceroltrinitrat/Nitroglyzerin 10–30 min 1–4 min Ohne Bedeutung Ohne Bedeutung B:2 IVa Ja
Isosorbiddinitrat 2–3 min 30–60 min Ohne Bedeutung Ohne Bedeutung B:1 IVa Ja
Isosorbidmononitrat 12 h 4–5 min Ohne Bedeutung Ohne Bedeutung B:1 IVa Nein

Dosierungsempfehlungen für DoxazosinAntiadrenerge Mittel m. peripherem EffektDosierungDoxazosinDosierung

Tab. 4.4
Dosisintervall Therapie der Hypertonie Therapie der benignen Prostatahyperplasie Einnahme zu den Mahlzeiten
Doxazosin 24 h Zu Beginn 1 mg 1 ×/d, Erhaltungstherapie 2–max. 8 mg 1 ×/d 4–8 mg 1 ×/d Ohne Einfluss auf die Absorption

Pharmakologische Angaben für DoxazosinDoxazosinpharmakologische Angaben

Tab. 4.5
Halbwertszeit Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Doxazosin 22 h Vorsichtig dosieren Ohne Einfluss B:3 IVa Angaben fehlen

Dosierungsempfehlung für ThiazideThiaziddiuretikaDosierungHydrochlorothiazidDosierung

Tab. 4.6
Hypertonie Kardiale, hepatische und renale Ödeme
Hydrochlorothiazid 12,5–25 mg 1 ×/d 25–50 mg 1 ×/d

Pharmakologische Angaben für ThiazideThiaziddiuretikaparmakologische AngabenHydrochlorothiazidpharmakologische Angaben

Tab. 4.7
Wirkdauer Halbwertszeit Schwangerschaft Stillzeit Einnahme zur Mahlzeit
Hydrochlorothiazid Die Wirkdauer beträgt dosisabhängig 10–12 h 9,5–13 h C III Kein Einfluss

Dosierungsempfehlungen für ChlortalidonChlortalidonDosierung

Tab. 4.8
Dosisintervall Therapie der Hypertonie Therapie von kardialen, hepatischen und nephrogenen Ödemen, Herzinsuffizienz Einnahme zu den Mahlzeiten
Chlortalidon 24–48 h Anfangsdosis: 12,5–100 mg/d
Erhaltungsdosis: 25–50 mg jeden 2. d(!)		 Anfangsdosis: 50–100 mg/d
Erhaltungsdosis: 25–50 mg/d		 Mit ausreichend Flüssigkeit einnehmen; bei der Einmalgabe sollte die Einnahme morgens mit dem Frühstück erfolgen

Pharmakologische Angaben für ChlortalidonChlortalidonpharmakologische Angaben

Tab. 4.9
Wirkdauer Halbwertszeit Eingeschränkte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Chlortalidon 24–72 h 24–55 h Keine Gabe bei Leberinsuffizienz Keine Gabe bei GFR < 30 ml/min B:3 III Keiner bekannt

Dosierungsempfehlungen für SchleifendiuretikaSchleifendiuretikaDosierungFurosemidDosierungTorasemidIndikationen

Tab. 4.10
Dosierungsabstände Hypertonie Ödeme Einnahme zu den Mahlzeiten
Furosemid 8–24 h 20–80 mg 20–160 mg Verzögert die Aufnahme
Torasemid 24 h 2,5–5 mg 5–20 mg Ohne Einfluss

Dosierungsempfehlungen für AldosteronantagonistenAldosteronantagonistenDosierungSpironolactonAntipsychotikaEplerenonAntipsychotika

Tab. 4.11
Dosisintervall Einnahme zur Mahlzeit Hypertonie Ödeme Herzinsuffizienz
Spironolacton 24 h Verbesserte Aufnahme 25–50 mg 100–200 mg 12,5–25 mg
Eplerenon 24 h Kein Einfluss Nicht indiziert Nicht indiziert 25–50 mg

Pharmakologische Angaben für AldosteronantagonistenAldosteronantagonistenpharmakologische AngabenSpironolactonpharmakologische AngabenEplerenonpharmakologische Angaben

Tab. 4.12
Halbwertszeit Funktionseinschränkung der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Nieren
Spironolacton 10–35 min Vorsicht bei Leberfunktionseinschränkung Bei GFR ≤ 30 ml/min vermeiden A II Ja
Eplerenon 3–5 h Bei schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht geben Bei GFR ≤ 50 ml/min vermeiden B:1 IVb Nein

Dosierungsempfehlungen für Amilorid/HydrochlorothiazidAmiloridDosierungHydrochlorothiazidDosierung

Tab. 4.13
Dosisintervall Einnahme zur Mahlzeit Ödeme bei Herzinsuffizienz Hypertonie Leberzirrhose mit Aszites
Amilorid/Hydrochlorothiazid 24 h Verringert die Absorption v. Amilorid 5 mg/50 mg 1–2 ×/d 2,5 mg/25 mg 1–2 ×/d 5 mg/50 mg 1–2 ×/d

Pharmakologische Angaben für Amilorid/HydrochlorothiazidHydrochlorothiazidpharmakologische AngabenAmiloridpharmakologische Angaben

Tab. 4.14
Halbwertszeit Wirkdauer Herabgesetzte Funktion von Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Amilorid/Hydrochlorothiazid 6–10 h/9,5–13 h 24 h/12 h Vorsichtige Dosierung; bei schwerer Störung kontraindiziert Vorsichtige Dosierung; bei schwerer Störung kontraindiziert C III Nein

Indikationen für Betablocker

Tab. 4.15
Propranolol Sotalol Metoprolol Atenolol Bisoprolol Carvedilol
Hypertonie X X X X X
Angina pectoris X X X X X
Supraventrikuläre Tachykardien X X X X
Sekundärprävention bei Herzinfarkt X X X
Schwere und lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien X
Arrhythmie, Vorhofflimmern, Reduktion der Kammerfrequenz und bei ventrikulären Extrasystolen X X
Ergänzungsbehandlung bei stabiler Herzinsuffizienz X X X
Adjuvante Therapie bei Hyperthyreose und thyreotoxischer Krise X X
Phäochromozytom X
Rezidivprophylaxe bei Patienten mit portaler Hypertension und Ösophagusvarizen X
Hyperkinetisches Herzsyndrom X X
Migräneprophylaxe X X
Familiärer, essenzieller Tremor X

Tagesdosierungsempfehlungen für BetablockerBetablockerDosierungPropranololDosierungSotalolDosierungMetoprololDosierungAtenololDosierungBisoprololDosierungCarvedilolDosierung

Tab. 4.16
Dosisintervall Hypertonie Angina pectoris Supraventrikuläre Tachyarrhythmien Herzinsuffizienz
Propranolol 6–12 h 160 mg 160–240 mg 40–120 mg
Sotalol 12–24 h 80–320 mg
Metoprolol 12–24 h 50–200 mg 50–200 mg 50–200 mg Zieldosis = 200 mg
Atenolol 12–24 h 50 mg 50–100 mg 100 mg
Bisoprolol 24 h 5–10 mg 5–10 mg Zieldosis = 10 mg
Carvedilol 12–24 h 12,5–25–50 mg 50–100 mg Zieldosis = 50 mg

Pharmakologische Angaben für BetablockerBetablockerpharmakologische AngabenPropranololpharmakologische AngabenSotalolpharmakologische AngabenMetoprololpharmakologische AngabenAtenololpharmakologische AngabenBisoprololpharmakologische AngabenCarvedilolpharmakologische Angaben

Tab. 4.17
Halbwertszeit Einnahme zur Mahlzeit Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Propranolol 4–6 h Erhöhte Aufnahme Kein Einfluss Vorsichtige Dosierung C II Ja
Sotalol 10–20 h Verminderte Aufnahme Kein Einfluss Vorsichtige Dosierung C III Nein
Metoprolol 3–5 h Erhöhte Aufnahme Geringer Einfluss Kein Einfluss C II Nein
Atenolol 6–9 h Verminderte Aufnahme Kein Einfluss Vorsichtige Dosierung C II Nein
Bisoprolol 10–12 h Kein Einfluss Kein Einfluss Kein Einfluss C IVa Nein
Carvedilol 6–10 h Kein Einfluss Vorsichtige Dosierung Kein Einfluss C IVa Ja

Empfehlungen zum Ausschleichen und Beenden einer Betablocker-TherapiePropranololTherapieendeBetablockerTherapieendeSotalolTherapieendeMetoprololTherapieendeAtenololTherapieendeBisoprololTherapieendeCarvedilolTherapieende

Tab. 4.18
Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 5
Propranolol 40 mg
2–0–2		 40 mg
1½–0–1½		 40 mg
1–0–1		 40 mg
½–0–½		 0
Sotalol 80 mg
2–0–2		 80 mg
1½–0–1½		 80 mg
1–0–1		 80 mg
½–0–½		 0
Metoprolol 100 mg
1–0–0		 25 mg
2–0–0		 25 mg
1–0–0		 25 mg
½–0–0		 0
Atenolol 25 mg
2–0–0		 25 mg
1½–0–0		 25 mg
1–0–0		 25 mg
½–0–0		 0
Bisoprolol 5 mg
2–0–0		 5 mg
1½–0–0		 5 mg
1–0–0		 5 mg
½–0–0		 0
Carvedilol 25 mg
1–0–1		 12,5 mg
1–0–1		 12,5 mg
½–0–½		 12,5 mg
½–0–0		 0

Dosierungsempfehlungen für KalziumantagonistenKalziumantagonistenDosierungAmlopidinDosierungFelodipinDosierungIsradipinDosierungNifedipinDosierungLercanidipinDosierungVerapamilDosierungDiltiazemDosierung

Tab. 4.19
Dosisintervall Hypertonie Stabile Angina pectoris Einnahme zu den Mahlzeiten
Amlodipin 24 h 5–10 mg 5–10 mg Kein Einfluss
Felodipin 24 h 5–10 mg 5–10 mg Kein Einfluss
Isradipin 24 h (Depotkapsel) 2,5–10 mg Keine Indikation Erhöht die Aufnahme um 20 %
Nifedipin 24 h (Depotkapsel) 20–30(–80) mg 30–80 mg Verzögert die Aufnahme leicht
Lercanidipin 24 h 10–20 mg Keine Indikation Erhöht die Aufnahme um 60–400 %
Verapamil 12–24 h 240–480 mg 240–480 mg Kein Einfluss
Diltiazem 6–8 h
12 h (retard)
24 h (retard)		 240–360 mg 240–360 mg Verringert die Aufnahme um 30 %

Pharmakologische Angaben für KalziumantagonistenKalziumantagonistenpharmakologische AngabenAmlodipinpharmakologische AngabenFelodipinpharmakologische AngabenIsradipinpharmakologische AngabenNifedipinpharmakologische AngabenLercanidipinpharmakologische AngabenVerapamilpharmakologische AngabenDiltiazempharmakologische Angaben

Tab. 4.20
Halbwertszeit Funktionseinschränkung der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Nieren
Amlodipin 30–50 h Vorsichtige Dosierung Kein Einfluss C IVa Nein
Felodipin 25 h Vorsichtige Dosierung Kein Einfluss C II Nein
Isradipin 8 h Vorsichtige Dosierung Vorsichtige Dosierung C IVa Nein
Nifedipin 1,7–3,4 h Vorsichtige Dosierung Kein Einfluss C III Nein
Lercanidipin 8–10 h Vorsichtige Dosierung Gabe nur bei GFR > 30 ml/min C IVb Nein
Verapamil 10 h Vorsichtige Dosierung Vorsichtige Dosierung C II Ja
Diltiazem 3–6 h Vorsichtige Dosierung Vorsichtige Dosierung C IVb Ja

Empfehlungen zum Ausschleichen und Beenden von KalziumantagonistenKalziumantagonistenTherapieendeAmlodipinTherapieendeFelodipinTherapieendeIsradipinTherapieendeNifedipinTherapieendeLercanidipinTherapieendeVerapamilTherapieendeDiltiazemTherapieende

Tab. 4.21
Tagesdosis Woche 1–2 Woche 3–4 Woche 5–6 Woche 7
Amlodipin 10 mg 5 mg (2,5 mg) 0
Felodipin 10 mg 5 mg 2,5 mg 0
Isradipin 10 mg 5 mg 2,5 mg 0
Nifedipin 60 mg 40 mg 20 mg 0
Lercanidipin 20 mg 10 mg 5 mg 0
Verapamil 480 mg 360 mg 240 mg 120 mg 0
Diltiazem 360 mg 240 mg 120 mg 0

Dosierungsempfehlungen für ACE-HemmerACE-HemmerDosierungCaptoprilDosierungEnalaprilDosierungLisinoprilDosierungPerindoprilDosierungRamiprilDosierungQuinaprilDosierungFosinoprilDosierung

Tab. 4.22
Dosisintervall Geeignete Tagesdosis bei Hypertonie Zieldosis bei Herzinsuffizienz Einnahme zu den Mahlzeiten
Captopril 8–12 h 50–150 mg 75–150 mg Verringert die Aufnahme
Enalapril 12–24 h 5–40 mg 20–40 mg Ohne Einfluss
Lisinopril 24 h 10–40 mg 20–35 mg Ohne Einfluss
Perindopril 24 h 4–8 mg 2–4 mg Verringert die Aufnahme
Ramipril 12–24 h 2,5–10 mg 10 mg Ohne Einfluss
Quinapril 12–24 h 10–40 mg 20–40 mg Ohne Einfluss
Fosinopril 24 h 10–40 mg 20–40 mg Ohne Einfluss

Pharmakologische Angaben für ACE-HemmerACE-Hemmerpharmakologische AngabenCaptoprilpharmakologische AngabenEnalaprilpharmakologische AngabenLisinoprilpharmakologische AngabenPerindoprilpharmakologische AngabenRamiprilpharmakologische AngabenQuinaprilpharmakologische AngabenFosinoprilpharmakologische Angaben

Tab. 4.23
Halbwertszeit Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktive Metabolite
Leber Nieren
Captopril 2 h Vorsichtig dosieren Gabe möglich bei GFR > 40 ml/min D III Nein
Enalapril 11 h Vorsichtig dosieren Gabe möglich bei GFR > 30 ml/min D IVb Ja
Lisinopril 12 h Vorsichtig dosieren Gabe möglich bei GFR > 30 ml/min D IVa Nein
Perindopril 17 h Ohne Einfluss Gabe möglich bei GFR > 60 ml/min D IVa Ja
Ramipril 13–17 h Vorsichtig dosieren Gabe möglich bei GFR > 60 ml/min D IVb Ja
Quinapril 3 h Vorsichtig dosieren Gabe möglich bei GFR > 60 ml/min D IVb Ja
Fosinopril 11,5 h Vorsichtig dosieren Gabe möglich bei GFR > 10 ml/min D IVb Ja

Dosierungsempfehlungen für den Wechsel von einem ACE-Hemmer zu einem AT2-Blocker (ARB) ACE-HemmerDosierung b. Wechsel z. AT2-Blocker;Dosierung b. Wechsel z. AT2-Blocker

Tab. 4.24
Wechsel von einem ACE-Hemmer zu einem AT2-Blocker (ARB)
Captopril Enalapril Lisinopril Ramipril Quinapril Fosinopril Valsartan Candesartan Losartan
37,5 mg 5 mg 5 mg 2,5 mg 10 mg 10 mg 40 mg 8 mg 12,5 mg
75 mg 10 mg 10 mg 5 mg 20 mg 20 mg 80 mg 16 mg 25 mg
150 mg 20 mg 20 mg 10 mg 40 mg 40 mg 160 mg 32 mg 50 mg

Ausschleichen und Absetzen eines ACE-Hemmers bei HerzinsuffizienzACE-HemmerAbsetzen b. Herzinsuffizienz

Tab. 4.25
Captopril Enalapril Lisinopril Ramipril Quinapril Fosinopril
1 75 mg 20 mg 20 mg 10 mg 40 mg 40 mg
2 37,5 mg 10 mg 10 mg 5 mg 20 mg 20 mg
3 25 mg 5 mg 5 mg 2,5 mg 10 mg 10 mg
4 12,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 1,25 mg 5 mg 5 mg
5 0 0 0 0 0 0

Dosierungsempfehlungen für Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)DosierungLosartanDosierungEprosartanDosierungValsartanDosierungIrbesartanDosierungCandesartanDosierungTelmisartanDosierung

Tab. 4.26
Dosisintervall Tagesdosis bei Hypertonie Zieldosis bei Herzinsuffizienz Einnahme zu den Mahlzeiten
Losartan 24 h 50–100 mg 50 mg Ohne Einfluss
Eprosartan 24 h 600 mg Nicht indiziert Leicht verzögerte Aufnahme
Valsartan 12–24 h 80–320 mg 160–320 mg Leicht verzögerte Aufnahme
Irbesartan 24 h 150–300 mg Nicht indiziert Ohne Einfluss
Candesartan 24 h 8–32 mg 32 mg Ohne Einfluss
Telmisartan 24 h 20–80 mg Nicht indiziert Ohne Einfluss

Pharmakologische Angaben für Angiotensin-II-RezeptorblockerAngiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)pharmakologische AngabenLosartanpharmakologische AngabenEprosartanpharmakologische AngabenValsartanpharmakologische AngabenIrbesartanpharmakologische AngabenCandesartanpharmakologische AngabenTelmisartanpharmakologische Angaben

Tab. 4.27
Halbwerts-zeit Herabgesetzte Funktion der Schwanger-schaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Losartan 2 h (6–9 h aktiver Metabolit) Vorsichtig dosieren Ohne Einfluss D IVa Ja
Eprosartan 5–9 h Vorsichtig dosieren Gabe möglich bei GFR ≥ 30 ml/min D IVa Nein
Valsartan 6 h Vorsichtig dosieren Gabe möglich bei GFR > 10 ml/min D IVa Nein
Irbesartan 11–15 h Vorsichtig dosieren ohne Einfluss D IVa Nein
Candesartan 9 h Vorsichtig dosieren Gabe möglich bei GFR > 15 ml/min D IVa Nein
Telmisartan 20 h Vorsichtig dosieren Gabe möglich bei GFR ≥ 30 ml/min D IVa Nein

Ausschleichen und Absetzen eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei HerzinsuffizienzAngiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)Absetzen b. Herzinsuffizienz

Tab. 4.28
Valsartan Candesartan Losartan
1 160 mg 32 mg 50 mg
2 80 mg 16 mg 25 mg
3 40 mg 8 mg 12,5 mg
4 0 0 0

Dosierungsempfehlungen für StatineSimvastatinDosierungPravatatinDosierungFluvastatinDosierungAtorvastatinDosierung

Tab. 4.29
Dosisintervall Hypercholesterinämie Kardiovaskuläre Prävention Einnahme zu den Mahlzeiten
Simvastatin Abends 10–40 mg 20–40 mg Ohne Einfluss
Pravastatin Abends 10–40 mg 40 mg Ohne Einfluss
Fluvastatin Abends 20–80 mg 80 mg Ohne Einfluss
Atorvastatin 24 h 10–80 mg 10 mg Ohne Einfluss

Pharmakologische Angaben für StatineStatinepharmakologische AngabenSimvastatinpharmakologische AngabenPravastatinpharmakologische AngabenFluvastatinpharmakologische AngabenAtorvastatinpharmakologische Angaben

Tab. 4.30
Halbwertszeit Funktionseinschränkung der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Simvastatin 2 h Keine Gabe Bei GFR < 30 ml/min geringe Dosis B:3 IVa Ja
Pravastatin 1,5–2 h Keine Gabe Bei GFR < 30 ml/min geringe Dosis B:3 III Ja
Fluvastatin 1,4–3,2 h Keine Gabe Vermutlich kein Einfluss B:3 IVa Nein
Atorvastatin 14 h Keine Gabe Ohne Einfluss D IVa Ja

Kardiovaskuläres System

Klaus Böhme

Thomas Heyer

Ewald Unteregger

Hans-Otto Wagner

  • 4.1

    Herzglykoside C01A125

    • 4.1.1

      Indikationen125

    • 4.1.2

      Wirkmechanismus125

    • 4.1.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche125

    • 4.1.4

      Nebenwirkungen126

    • 4.1.5

      Wichtige Interaktionen126

    • 4.1.6

      Kontraindikationen129

    • 4.1.7

      Warnhinweise129

    • 4.1.8

      Pharmakologische Angaben130

    • 4.1.9

      Therapiekontrolle130

    • 4.1.10

      Alternative Behandlungen130

    • 4.1.11

      Beschwerden beim Absetzen130

    • 4.1.12

      Behandlung beenden131

    • 4.1.13

      Am Lebensende131

    • 4.1.14

      Sonstiges131

  • 4.2

    Organische Nitrate C01DA132

    • 4.2.1

      Indikationen132

    • 4.2.2

      Wirkmechanismus133

    • 4.2.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche133

    • 4.2.4

      Nebenwirkungen134

    • 4.2.5

      Wichtige Interaktionen134

    • 4.2.6

      Kontraindikationen135

    • 4.2.7

      Warnhinweise135

    • 4.2.8

      Pharmakologische Angaben135

    • 4.2.9

      Therapiekontrolle135

    • 4.2.10

      Alternative Behandlungen136

    • 4.2.11

      Beschwerden beim Absetzen136

    • 4.2.12

      Behandlung beenden136

    • 4.2.13

      Am Lebensende136

    • 4.2.14

      Sonstiges137

  • 4.3

    Antiadrenerge Mittel mit peripherem Effekt C02C137

    • 4.3.1

      Indikationen137

    • 4.3.2

      Wirkmechanismus138

    • 4.3.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche138

    • 4.3.4

      Nebenwirkungen138

    • 4.3.5

      Wichtige Interaktionen138

    • 4.3.6

      Kontraindikationen139

    • 4.3.7

      Warnhinweise139

    • 4.3.8

      Pharmakologische Angaben140

    • 4.3.9

      Therapiekontrolle140

    • 4.3.10

      Alternative Behandlungen140

    • 4.3.11

      Beschwerden beim Absetzen140

    • 4.3.12

      Behandlung beenden140

    • 4.3.13

      Am Lebensende140

    • 4.3.14

      Sonstiges141

  • 4.4

    Thiazide C03A141

    • 4.4.1

      Indikationen141

    • 4.4.2

      Wirkmechanismus142

    • 4.4.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche142

    • 4.4.4

      Nebenwirkungen142

    • 4.4.5

      Wichtige Interaktionen143

    • 4.4.6

      Wichtige Kontraindikationen144

    • 4.4.7

      Warnhinweise144

    • 4.4.8

      Pharmakologische Angaben144

    • 4.4.9

      Therapiekontrolle145

    • 4.4.10

      Alternative Behandlungen145

    • 4.4.11

      Beschwerden beim Absetzen145

    • 4.4.12

      Behandlung beenden145

    • 4.4.13

      Am Lebensende146

    • 4.4.14

      Sonstiges146

  • 4.5

    Thiazidverwandte Diuretika C03B147

    • 4.5.1

      Indikationen147

    • 4.5.2

      Wirkmechanismus147

    • 4.5.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche147

    • 4.5.4

      Nebenwirkungen148

    • 4.5.5

      Wichtige Interaktionen148

    • 4.5.6

      Kontraindikationen148

    • 4.5.7

      Warnhinweise148

    • 4.5.8

      Pharmakologische Angaben149

    • 4.5.9

      Therapiekontrolle149

    • 4.5.10

      Alternative Behandlungen149

    • 4.5.11

      Beschwerden beim Absetzen150

    • 4.5.12

      Behandlung beenden150

    • 4.5.13

      Am Lebensende150

    • 4.5.14

      Sonstiges150

  • 4.6

    Schleifendiuretika C03CA151

    • 4.6.1

      Indikationen151

    • 4.6.2

      Wirkmechanimus151

    • 4.6.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche152

    • 4.6.4

      Nebenwirkungen152

    • 4.6.5

      Wichtige Interaktionen152

    • 4.6.6

      Kontraindikationen154

    • 4.6.7

      Warnhinweise154

    • 4.6.8

      Pharmakologische Angaben154

    • 4.6.9

      Therapiekontrolle155

    • 4.6.10

      Alternative Behandlungen155

    • 4.6.11

      Beschwerden beim Absetzen155

    • 4.6.12

      Behandlung beenden155

    • 4.6.13

      Am Lebensende156

    • 4.6.14

      Sonstiges156

  • 4.7

    Aldosteronantagonisten C03DA157

    • 4.7.1

      Indikationen157

    • 4.7.2

      Wirkmechanismus158

    • 4.7.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche158

    • 4.7.4

      Nebenwirkungen159

    • 4.7.5

      Wichtige Interaktionen159

    • 4.7.6

      Kontraindikationen161

    • 4.7.7

      Warnhinweise161

    • 4.7.8

      Pharmakologische Angaben162

    • 4.7.9

      Therapiekontrolle162

    • 4.7.10

      Alternative Behandlungen162

    • 4.7.11

      Beschwerden beim Absetzen162

    • 4.7.12

      Behandlung beenden162

    • 4.7.13

      Am Lebensende163

    • 4.7.14

      Sonstiges163

  • 4.8

    Andere kaliumsparende Substanzen/Hydrochlorothiazid C03DB/C03EA01165

    • 4.8.1

      Indikationen165

    • 4.8.2

      Wirkmechanismus165

    • 4.8.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche165

    • 4.8.4

      Nebenwirkungen166

    • 4.8.5

      Wichtige Interaktionen166

    • 4.8.6

      Kontraindikationen167

    • 4.8.7

      Warnhinweise167

    • 4.8.8

      Pharmakologische Angaben168

    • 4.8.9

      Therapiekontrolle168

    • 4.8.10

      Alternative Behandlungen168

    • 4.8.11

      Beschwerden beim Absetzen169

    • 4.8.12

      Behandlung beenden169

    • 4.8.13

      Am Lebensende169

    • 4.8.14

      Sonstiges169

  • 4.9

    Betablocker, selektive und nichtselektive C07A + C07A B + C07A G170

    • 4.9.1

      Indikationen170

    • 4.9.2

      Wirkmechanismus171

    • 4.9.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche172

    • 4.9.4

      Nebenwirkungen172

    • 4.9.5

      Wichtige Interaktionen173

    • 4.9.6

      Kontraindikationen176

    • 4.9.7

      Warnhinweise177

    • 4.9.8

      Pharmakologische Angaben177

    • 4.9.9

      Therapiekontrolle177

    • 4.9.10

      Alternative Behandlungen178

    • 4.9.11

      Beschwerden beim Absetzen178

    • 4.9.12

      Behandlung beenden178

    • 4.9.13

      Am Lebensende179

    • 4.9.14

      Sonstiges179

  • 4.10

    Kalziumantagonisten C08181

    • 4.10.1

      Indikationen181

    • 4.10.2

      Wirkmechanismus181

    • 4.10.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche182

    • 4.10.4

      Nebenwirkungen183

    • 4.10.5

      Wichtige Interaktionen183

    • 4.10.6

      Kontraindikationen187

    • 4.10.7

      Warnhinweise187

    • 4.10.8

      Pharmakologische Angaben188

    • 4.10.9

      Therapiekontrolle188

    • 4.10.10

      Alternative Behandlungen189

    • 4.10.11

      Beschwerden beim Absetzen189

    • 4.10.12

      Behandlung beenden189

    • 4.10.13

      Am Lebensende190

    • 4.10.14

      Sonstiges190

  • 4.11

    ACE-Hemmer + ACE-Hemmer und Diuretika C09A + C09BA192

    • 4.11.1

      Indikationen192

    • 4.11.2

      Wirkmechanismus193

    • 4.11.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche193

    • 4.11.4

      Nebenwirkungen194

    • 4.11.5

      Wichtige Interaktionen194

    • 4.11.6

      Kontraindikationen196

    • 4.11.7

      Warnhinweise196

    • 4.11.8

      Pharmakologische Angaben197

    • 4.11.9

      Therapiekontrolle198

    • 4.11.10

      Alternative Behandlungen198

    • 4.11.11

      Beschwerden beim Absetzen199

    • 4.11.12

      Behandlung beenden199

    • 4.11.13

      Am Lebensende199

    • 4.11.14

      Sonstiges200

  • 4.12

    Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (ARB) + Kombinationspräparate C09C + C09D202

    • 4.12.1

      Indikationen202

    • 4.12.2

      Wirkmechanismus202

    • 4.12.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche203

    • 4.12.4

      Nebenwirkungen204

    • 4.12.5

      Wichtige Interaktionen204

    • 4.12.6

      Kontraindikationen205

    • 4.12.7

      Warnhinweise205

    • 4.12.8

      Pharmakologische Angaben206

    • 4.12.9

      Therapiekontrolle206

    • 4.12.10

      Alternative Behandlungen207

    • 4.12.11

      Beschwerden beim Absetzen207

    • 4.12.12

      Behandlung beenden207

    • 4.12.13

      Am Lebensende208

    • 4.12.14

      Sonstiges208

  • 4.13

    HMG-CoA-Reduktasehemmer C10AA209

    • 4.13.1

      Indikationen209

    • 4.13.2

      Wirkmechanismus210

    • 4.13.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche210

    • 4.13.4

      Nebenwirkungen210

    • 4.13.5

      Wichtige Interaktionen211

    • 4.13.6

      Kontraindikationen213

    • 4.13.7

      Warnhinweise213

    • 4.13.8

      Pharmakologische Angaben214

    • 4.13.9

      Therapiekontrolle214

    • 4.13.10

      Alternative Behandlungen215

    • 4.13.11

      Beschwerden beim Absetzen215

    • 4.13.12

      Behandlung beenden216

    • 4.13.13

      Am Lebensende216

    • 4.13.14

      Sonstiges216

Herzglykoside C01A

Digoxin

4.1.1

Indikationen

HerzglykosideIndikationenManifeste chronische Herzinsuffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion. Regulierung der Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern.

4.1.2

Wirkmechanismus

DigitalisDigitalis wirkt positiv inotrop und erhöht somit die Kontraktilität des Myokards. Außerdem wird der parasympathische Reiz auf das Erregungsleitungssystem verstärkt, dadurch die Herzfrequenz gesenkt und die Überleitungszeit am AV-Knoten verlängert.
Daher kann Digitalis bei Herzinsuffizienz und gleichzeitigem Vorhofflimmern angewandt werden. Da BetablockerBetablocker zur Frequenzminderung ebenso wirksam sind wie Digoxin, wird Letzteres immer seltener zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt.

4.1.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Digitalis kann in der Therapie der Herzinsuffizienz bei gleichzeitig bestehendem Vorhofflimmern zur Senkung der Herzfrequenz eingesetzt werden, allerdings nur nachrangig. Bei Herzinsuffizienz ohne Vorhofflimmern oder bei gut kontrollierter Herzfrequenz spielt Digitalis keine Rolle mehr.
Die empfohlene Startdosis nach Baumann et al. nimmt Rücksicht auf die berechnete Kreatinin-Clearance (eGFR) nach Cockcroft und Gault. Mit dieser Dosierung soll eine Digoxinkonzentration von 0,7 ng/ml (0,9 mmol/l) erreicht werden.
Tab. 4.1 stellt einen Vorschlag für eine langsame perorale Aufdigitalisierung über ca. 10 Tage dar. Nach 1 Woche erfolgt eine Kontrolle des S-Digitalis zur eventuellen Dosisanpassung und weiteren Dosierungsplanung.
Bei schneller peroraler Aufdigitalisierung wird innerhalb eines Tages ein optimaler Effekt und im Plasma eine stabile Konzentration erreicht, bei langsamer Aufdigitalisierung etwa nach einer Woche. Zwar darf das S-Digoxin während der Aufdosierungsphase die toxische Grenze von 1,4 nmol/l nicht überschreiten; das Ansprechen auf die Behandlung ist jedoch individuell und entscheidend für die weitere Behandlung.
Weitere Informationen zur schnellen peroralen Aufdigitalisierung finden sich in den Produktmonografien. Bei Patienten mit supraventrikulärer Arrhythmie ergeben sich die Vorteile von Digoxin am deutlichsten in Ruhe und deutlich weniger bei Belastung. Therapeutische Digoxin-Dosen können im EKG das PR-Intervall verlängern und die ST-Strecke senken.
S-Kreatinin, S-Kalium und S-Natrium sollten regelmäßig kontrolliert werden, aber auch S-Kalzium zur Vermeidung einer möglichen Hyperkalzämie. Die Häufigkeit der Kontrollen richtet sich nach dem klinischen Bild.
Die Bestimmung des S-Digoxins sollte 24 Stunden nach der letzten eingenommenen Digoxin-Dosis erfolgen.

4.1.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

HerzglykosideNebenwirkungenBradykardie, Überleitungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautausschlag, Anorexie, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Synkope, Schwindel und verschwommenes Sehen. Wahrgenommene Nebenwirkungen können auch zum Teil Ausdruck für eine toxische Überdosierung sein. Bei älteren Personen präsentieren sich Symptome einer Digoxin-Überdosierung eher atypisch. Im Gegensatz zu jüngeren oder mittelalten Patienten, die i. d. R. mit Übelkeit und Erbrechen reagieren, zeigen sich die Beschwerden der Älteren öfter in Form von Anorexie, kognitive Störungen, Arrhythmie und Verschwommensehen.

Ernsthafte Nebenwirkungen

Vergiftungserscheinungen, AV-Block, Asystolie, bedrohliche Arrhythmien und herabgesetzte Nierenfunktion.

4.1.5

Wichtige Interaktionen

Antiarrhythmika

HerzglykosideInteraktionenHerzglykosideAntiarrhythmikaAmiodaronAmiodaronKann die Plasmakonzentration von Digitalis-Glykosiden erhöhen. Die Digoxin-Konzentration sollte überwacht und die Dosis eventuell gesenkt werden, oftmals um bis zu 50 %. EKG und Herzfrequenz sollten überwacht werden. Da die Halbwertszeit von Amiodaron lang ist, können Interaktionen noch Wochen bis Monate nach dem Absetzen von Amiodaron bestehen bleiben.
ChinidinChinidinErhöht die Digoxin-Konzentration und dadurch die Gefahr von unerwünschten Wirkungen. Eine Dosisreduktion auf bis zu ⅔ der Ausgangsdosis kann nötig werden. Kontrollen des Digoxin-Spiegels werden empfohlen.
PropafenonPropafenonKann die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und somit bei Beibehaltung der Dosis zu Vergiftungserscheinungen führen (Übelkeit, Erbrechen, Arrhythmien). Sorgfältige Kontrollen des Digoxin-Spiegels und eine Dosisanpassung bei Ansetzen, Absetzen und Dosisänderung von Propafenon werden empfohlen.

Antibiotika

HerzglykosideAntibiotikaClarithromycinClarithromycinDie Plasmakonzentration von Digoxin kann deutlich ansteigen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Muss dennoch die gleichzeitige Gabe erfolgen, bedarf es sorgfältiger Kontrollen des Digoxin-Spiegels. Die Gabe eines anderen Antibiotikums sollte erwogen werden.
GentamycinGentamycinBei gleichzeitiger Gabe von Gentamycin kann sich die Plasmakonzentration von Digoxin und damit die Gefahr von Vergiftungserscheinungen deutlich erhöhen. Daher wird die Kontrolle der Plasmakonzentration empfohlen. Eventuell Reduktion der Digoxin-Dosis und Gabe eines anderen Antibiotikums.
TelithromycinTelithromycinKann die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen. Die Kontrolle des Digoxin-Spiegels und ggf. die Anpassung der Digoxin-Dosis werden empfohlen. Die Gabe eines anderen Antibiotikums sollte erwogen werden.

Antidiabetika

HerzglykosideAntidiabetikaAcarboseAcarboseDie Plasmakonzentration von Digoxin kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Acarbose verringern. Der Effekt von Digoxin kann sich verschlechtern. Diese Kombination sollte vermieden werden. Regelmäßige Kontrollen des S-Digoxins werden empfohlen.

Antiemetika

HerzglykosideProkinetikaMetoclopramidMetoclopramidDie Plasmakonzentration von Digoxin kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Metoclopramid etwas verringern. Kontrollen des Digoxin-Spiegels und ggf. eine Dosiserhöhung werden empfohlen.

Antimykotika

HerzglykosideAntimykotikaItraconazolItraconazolKann die Plasmakonzentration von Digoxin um bis zu 50 % erhöhen. Dies kann zu Vergiftungserscheinungen führen. Kontrolle des Digoxin-Spiegels und ggf. Reduktion der Digoxin-Dosis.

Anxiolytika

HerzglykosideAnxiolytikaAlprazolamAlprazolamBei manchen Patienten kann sich die Digoxin-Konzentration deutlich erhöhen. Diese Gefahr besteht v. a. bei Älteren.

Diuretika

HerzglykosideDiuretikaSpironolacton, EplerenonSpironolactonBei gleichzeitiger Einnahme von Spironolacton oder Eplerenon kann sich die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen. Da diese Interaktion die Gefahr von Vergiftungserscheinungen (Übelkeit, Erbrechen, Arrhythmien) erhöht, sollte regelmäßig der Digoxin-Spiegel kontrolliert und ggf. die Dosis angepasst werden.

Immunsuppressiva

HerzglykosideImmunsuppressivaCyclosporinCyclosporinKann die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen. Die Überwachung des Digoxin-Spiegels wird empfohlen. Unerwünschte Wirkungen durch Digoxin sollten gut beobachtet werden; evtl. muss die Digoxin-Dosis reduziert werden.

Kalziumkanalblocker

DiltiazemDiltiazemDie Plasmakonzentration von Digoxin kann sich durch gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem leicht erhöhen. Diese Kombination erhöht die Gefahr eines AV-Blocks. EKG-Kontrollen und Beobachtung einer evtl. Digoxin-Vergiftung werden empfohlen.
HerzglykosideKalziumkanalblockerLercanidipinLercanidipinDie gleichzeitige Einnahme kann die Plasmakonzentration von Digoxin etwas erhöhen. Kontrollen des Digoxin-Spiegels und ggf. eine Dosisreduktion werden empfohlen.
VerapamilVerapamilErhöht die Plasmakonzentration von Digoxin. Dies kann zu Vergiftungserscheinungen durch Digoxin (Erbrechen, Übelkeit, Arrhythmien) und Reizleitungsstörungen führen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Andernfalls sollte der Digoxin-Spiegel sorgfältig und regelmäßig kontrolliert werden. Amlodipin, Isradipin und Nicardipin können alternativ gegeben werden.

Lipidsenker

CholestyraminCholestyraminHerzglykosideLipidsenkerBei gleichzeitiger Einnahme von Cholestyramin kann die Resorption von Digoxin und damit dessen Wirkung verringert werden. Eine gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, Digoxin sollte mind. 2 Stunden vor oder 4–6 Stunden nach Einnahme von Cholestyramin eingenommen werden. Kontrolle der Plasmakonzentration von Digoxin und ggf. Dosisreduktion.

Malariamittel

HerzglykosideMalariamittelChininChininKann die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und so zu Vergiftungserscheinungen führen. Kontrolle des Digoxin-Spiegels und Dosisreduktion werden empfohlen.
HydroxychloroquinHydroxychloroquinBei gleichzeitiger Gabe kann sich die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen.

Mineralstoffe

KalziumKalziumBei Kombination von Digoxin und parenteral gegebenem Kalzium kann eine additive oder synergistische Kardiotoxizität entstehen. Benötigt ein Digoxin-Patient Kalzium, sollte dies als Infusion über mehrere Stunden oder peroral gegeben werden. Sorgfältige Kontrollen des Digoxin- und Kalziumspiegels werden empfohlen.

NSAR

HerzglykosideNSARIndometacinIndometacinKann die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen. Der Digoxin-Spiegel sollte kontrolliert werden. Eventuell bedarf es einer Dosisreduktion um bis zu 50 % bei gleichzeitiger Gabe von Indometacin.

Tuberkulosemittel

RifampicinRifampicinHerzglykosideTuberkulosemittelDie Plasmakonzentration von Digoxin kann sich besonders bei peroraler Gabe verringern. Der Digoxin-Spiegel sollte bei gleichzeitiger Einnahme sorgfältig kontrolliert werden, bei peroraler Einnahme sollte die Digoxin-Dosis ggf. angepasst werden.

Sonstige Bemerkungen

  • ▪

    Auch bei gleichzeitiger Einnahme von Naturheilsubstanzen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, kann sich die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen. Dieser Effekt kann noch bis 2 Wochen nach Absetzen von Johanniskraut bestehen bleiben. Diese Kombination sollte vermieden werden.

  • ▪

    Hyperkalzämie erhöht die Gefahr von Vergiftungserscheinungen. Eine induzierte Hypokaliämie kann die Digitalis-Wirkung verstärken und das Vergiftungsrisiko erhöhen. Daher ist bei Schleifendiuretika und Thiaziden Vorsicht geboten.

4.1.6

Kontraindikationen

  • ▪

    HerzglykosideKontraindikationenAV-Block II oder III, besonders bei anamnestischen Adam-Stokes-Anfällen.

  • ▪

    Supraventrikuläre Arrhythmie mit akzessorischer atrioventrikulärer Leitungsbahn (z. B. WPW-Syndrom), falls nicht die elektrophysiologischen Verhältnisse für eine Digitalis-Behandlung sprechen und ein möglicherweise ungünstiger Digitalis-Effekt ausgeschlossen werden kann. Bei V. a. akzessorische oder bei diagnostizierter akzessorischer Leitungsbahn ohne anamnestische supraventrikuläre Arrhythmie liegt eine Kontraindikation vor.

  • ▪

    Ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern.

  • ▪

    Hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie, falls nicht gleichzeitig Vorhofflimmern oder Herzinsuffizienz vorliegen. Hier ist ein vorsichtiges Vorgehen angezeigt.

  • ▪

    Sinusarrest oder deutliche Bradykardie sind ebenfalls Kontraindikationen.

4.1.7

Warnhinweise

Bei Hypokaliäme, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie und Hypoxie erhöht sich die Empfindlichkeit für Digoxin. Auch bei aktueller koronarer Ischämie, schwerer Myokarditis, bedrohlicher ventrikulärer Arrhythmie und bei herabgesetzter Nierenfunktion muss Digoxin vorsichtig eingesetzt werden, ebenso bei akutem Herzinfarkt, Hypothyreose und Fallot-Tetralogie. Bei WPW-Syndrom sollte Digitalis nur nach kardiologischem Konsil verabreicht werden.
Ältere Personen mit Herzinsuffizienz oder herabgesetzter Nierenfunktion und gleichzeitiger Behandlung mit Spironolacton werden einem erheblichen Risiko einer Digitalis-Intoxikation ausgesetzt. Hier sollte Digitalis nach Möglichkeit nicht mehr eingesetzt werden. Wenn, dann sollte Digitoxin bevorzugt werden.
Digoxin-IntoxikationenDigoxin-Intoxikation können Arrhythmien verursachen, die teilweise denjenigen Arrhythmien ähneln, gegen die Digoxin verordnet wurde. Eine Vorhoftachykardie mit variierendem Grad eines AV-Blocks bedarf besonderer Vorsicht, da der Herzrhythmus einem Vorhofflimmern ähnelt.
Ein Teil der klinisch angestrebten Digoxin-Effekte ergibt sich aus einer gewissen AV-Blockierung. Liegt bereits ein unvollständiger AV-Block vor, lässt sich eine rasche Zunahme der Blockierung erwarten. In bestimmten Fällen einer sinuatrialen Störung (z. B. bei Sick Sinus Syndrome) kann Digoxin eine Sinusbradykardie oder einen sinuatrialen Block verursachen oder verstärken.
Patienten mit amyloidosebedingter Herzinsuffizienz sollten kein Digoxin erhalten. Ist jedoch eine andere Behandlung zur Regulierung der Kammerfrequenz oder von Vorhofflimmern bei Patienten mit kardialer Amyloidose nicht geeignet, kann auch Digoxin eingesetzt werden.
DigoxinDigoxinMyokarditis kann in seltenen Fällen zu Vasokonstriktion führen und sollte bei Patienten mit Myokarditis nicht gegeben werden.
Bei konstriktiver Perikarditis sollte Digoxin nicht gegeben werden, falls es nicht zur Regulierung der Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern oder zur Verbesserung der systolischen Funktion gegeben wird.
Bei HyperthyreoseDigoxinHyperthyreose ist die Digoxin-Empfindlichkeit herabgesetzt und eine höhere Dosierung kann benötigt werden. Spricht die Behandlung der Thyreotoxikose allmählich an, sollte die Digoxin-Dosis wieder reduziert werden.
Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder rekonstruiertem Magen-Darm-Kanal können aufgrund einer schlechteren Absorption höhere Digoxin-Dosen benötigen.
Durch eine Digitalis-Intoxikation erhöht sich das Risiko gefährlicher Komplikationen bei Elektrokonversionen erheblich. Daher muss Digoxin 24 Stunden vor einer Elektrokonversion abgesetzt werden. Zur Defibrillierung eines Herzstillstands sollte die niedrigste effektive Stromstärke verwendet werden.
Ein hohes Alter, weibliches Geschlecht und Multimorbitität prädisponieren zu erhöhter Digoxin-Empfindlichkeit. Hier sollte Digitalis nach Möglichkeit nicht mehr eingesetzt werden.

4.1.8

Pharmakologische Angaben

Besonders bei Älteren mit herabgesetzter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit deutlich verlängert. Dies stellt besondere Anforderungen an eine sorgfältige Planung der Digoxin-Kontrollen.

4.1.9

Therapiekontrolle

Vor Beginn einer Digoxin-Behandlung sollte die eGFR bestimmt werden (z. B. nach der Cockcroft-Gault- oder MDRD-Formel). Je nach Veränderungen des Gewichts, des Kreatinin-Werts oder auch aufgrund des steigenden Alters wird die Nierenfunktion beobachtet. Ändert sich die Nierenfunktion, sollte auch der Digoxin-Spiegel kontrolliert und die Dosierung überprüft werden. Während der Aufdosierungsphase sollte S-Digoxin 1,4 nmol/l nicht übersteigen und zwischen 0,6 und 1,0 nmol/l liegen. Das Ansprechen auf die Behandlung variiert interindividuell und ist ausschlaggebend für die weitere Therapie. Lässt sich nach einer gewissen Dauer mit Digoxin-Konzentrationen im therapeutischen Intervall keine zufriedenstellende Symptomlinderung erreichen, empfiehlt sich ein Abbruch der Behandlung. Die Symptomatik sollte fortlaufend erfragt und mit einer numerischen oder VAS-Skala dokumentiert werden.
Die Kontrolle des S-Digoxin erfolgt 24 Stunden nach der letzten Digoxin-Einnahme.

4.1.10

Alternative Behandlungen

Digitalis weist bei symptomatischer Herzinsuffizienz mit Vorhofflimmern symptomlindernde und frequenzregulierende Wirkung auf. In erster Linie sollten jedoch Betablocker verordnet werden und die Verschreibung von Digitalis beschränkt bleiben auf diejenigen Patienten, die Betablocker nicht vertragen oder bei denen eine Kombinationsbehandlung indiziert ist und der Patient diese bezüglich der Herzfrequenz toleriert. Die gleichzeitige Einnahme von Betablockern und Digitalis kann jedoch zu nächtlichen Bradykardien führen.
In der medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz sollten ACE-Hemmer/ARB, Betablocker und Aldosteronantagonisten bevorzugt werden. Wurden diese Substanzen noch nicht in den empfohlenen Zieldosierungen aufdosiert, sollte dies vorrangig unternommen und Digoxin abgesetzt werden.

4.1.11

Beschwerden beim Absetzen

HerzglykosideAbsetzenWurde Digoxin mit dem Ziel der Rhythmusregulierung bei permanentem Vorhofflimmern angesetzt, wird sich nach einem Absetzen die Herzfrequenz erhöhen. Aufgrund der langen Wirkdauer von Digoxin wird sich diese Frequenzsteigerung sukzessiv über mehrere Tage hinziehen, während der ein anderes frequenzregulierendes Präparat (z. B. Betablocker) als Ersatz langsam schrittweise angesetzt werden kann.
Patienten mit Diuretika, mit oder ohne ACE-Hemmer, können sich nach Absetzen von Digoxin klinisch verschlechtern.
Mehrere klinische Studien haben den Effekt nach einer beendeten Digoxin-Behandlung bei Herzinsuffizienzpatienten untersucht. In einigen Fällen konnte bei Patienten mit Placebo im Gegensatz zu denjenigen mit fortlaufender Digoxin-Behandlung eine klinische Verschlechterung festgestellt werden. Dieses Ergebnis führte zu der Interpretation, dass nach Absetzen die Beschwerden des Patienten weiter beobachtet werden sollten.

4.1.12

Behandlung beenden

HerzglykosideTherapieendeDigoxin kann unmittelbar abgesetzt werden, was bei Intoxikation, schädlicher Interaktion oder Kontraindikation von großer Bedeutung ist. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Digoxin, bei Älteren oftmals länger als 48 Stunden, ergibt sich nach einem plötzlichen Absetzen eine langsame Reduktion der Plasmakonzentration.

4.1.13

Am Lebensende

In diesem Lebensstadium ist eine Therapie mit Digoxin nahezu immer ungeeignet und sollte beendet werden. Eine symptomatische Tachykardie kann stattdessen mit Betablockern behandelt werden. Liegt eine Herzinsuffizienz vor, verschlechtert sich i. d. R. auch die Nierenfunktion merklich und die Gefahr einer Digoxin-Intoxikation steigt stark an. Auch schwere Erkrankungen wie Krebs im palliativen Stadium bergen die große Gefahr der Digoxin-Intoxikation, aber auch eine erhöhte Digoxin-Empfindlichkeit kann Beschwerden wie Übelkeit und verringerten Appetit verursachen.

4.1.14

Sonstiges

  • ▪

    Symptome der Digoxin-IntoxikationDigoxin-IntoxikationSymptome: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Verwirrtheit, Bewusstseinseintrübung, Delir, Halluzinationen, Krämpfe, Verschwommensehen, Lichtscheu, gestörtes Farbensehen (oft Gelb-Grün-Sehen) und choreatische Bewegungen. Bei länger andauernder Intoxikation auch Dysphagie, Dystonie, Hypokaliäme und Magnesiummangel (besonders bei Diuretikabehandlung). Bei einer Digoxin-Intoxikation können die meisten bekannten Arrhythmien entstehen, auch Herzinsuffizienz und kardiogener Schock. Bei akuter massiver Intoxikation kann auch eine Hyperkaliämie auftreten.

  • ▪

    Bei Digoxin-Serumwerten zwischen 1,4 und 2,6 nmol/l treten häufig keine oder nur leichte Intoxikationsbeschwerden auf. Zwischen 2,6 und 4,0 nmol/l liegt eine mittelschwere und ≥ 4,0 nmol/l eine schwere Intoxikation vor. Es bestehen große individuelle Variationen, besonders ältere und geschwächte oder schwer kranke Patienten reagieren schon bei geringeren Werten mit Symptomen.

  • ▪

    0,6–1,0 nmol/l: Zur Behandlung der Herzinsuffizienz bei Sinusrhythmus wurden Digoxin-Serumwerte von 1,0 ng/ml vorgeschlagen. In SI-Einheiten umgerechnet entspricht dies einem Wert von 1,3 nmol/l als Obergrenze. Dieser Vorschlag entstand aus der großen placebokontrollierten DIG-Studie aus dem Jahr 1997, in der eine erhöhte Mortalität bei Digoxin-Werten > 1,2 nmol/l beobachtet wurde. Spätere Untersuchungen (2003, 2005) aus demselben Material ergaben, dass Patienten mit einer Digoxin-Konzentration zwischen 0,5 und 0,9 ng/ml (0,6–1,0 nmol/) tendenziell eine niedrigere Mortalität hatten und eine geringere Rate an Krankenhausbedürftigkeit aufwiesen. Das Risiko einer Intoxikation ist deutlich geringer, je enger und genauer das therapeutische Fenster diesem Intervall entspricht. Pharmakologische Studien deuten darauf hin, dass Digoxin auch in einem relativ niedrigen Konzentrationsbereich günstige neurohormonelle Effekte zeigt und vorteilhaft auf die linksventrikuläre Ejektionsfraktion wirkt. Andererseits scheint der positiv inotrope und proarrhythmische Effekt in höheren Dosen auch anzusteigen. Daher bleibt es weiterhin unklar, ob die Richtwerte bei Herzinsuffizienz auch für Vorhofflimmern gelten sollen.

  • ▪

    Digoxin kann bei Patienten gegeben werden, die trotz optimaler Behandlung mit ACE-/ARB-Hemmer, Betablockern und evtl. Aldosteronantagonisten symptomatisch sind oder diese Medikamente nicht vertragen.

Referenzartikel und andere Quellen

Adams et al., 2014

K.F. Adams Jr. J.K. Ghali J. Herbert Patterson W.G. Stough A perspective on re-evaluating digoxin's role in the current management of patients with chronic systolic heart failure: targeting serum concentration to reduce hospitalization and improve safety profile Eur J Heart Fail 16 5 2014 May 483 493

Adams et al., 2005

K.F. Adams J.H. Patterson W.A. Gattis Relationship of serum digoxin concentration to mortality and morbidity in women in the Digitalis Investigation Group Trial JAm Coll Cardiol 46 2005 497 504

Ahmed et al., 2008 11

A. Ahmed B. Pitt S.H. Rahimtoola F. Waagstein Effects of digoxin at low serum concentrations on mortality and hospitalization in heart failure: a propensity-matched study of the DIG trial Int J Cardiol 123 2 2008 Jan 11 138 146

Bauman et al., 2006 11–25

J.L. Bauman R.J. DiDomenico M. Viana M. Fitch A method of determining the dose of digoxin for heart failure in the modern era Arch Intern Med 166 22 2006 Dec 11–25 2539 2545

Gheorghiade et al., 2013

M. Gheorghiade K. Patel G. Filippatos S.D. Anker Effect of oral digoxin in high-risk heart failure patients: a pre-specified subgroup analysis of the DIG trial Eur J Heart Fail 15 5 2013 May 551 559

Hanratty et al., 2000

C.G. Hanratty P. McGlinchey G.D. Johnston A.P. Passmore Differential pharmacokinetics of digoxin in elderly patients Drugs Aging 17 5 2000 Nov 353 362 Review

Rathore et al., 2003 19

S.S. Rathore J.P. Curtis Y. Wang M.R. Bristow H.M. Krumholz Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure JAMA 289 7 2003 Feb 19 871 878

Roberts and Buckley, 2006 18

D.M. Roberts N.A. Buckley Antidotes for acute cardenolide (cardiac glycoside) poisoning Cochrane Database Syst Rev 4 2006 Oct 18 CD005490

Organische Nitrate C01DA

Glycerolnitrat/Nitroglyzerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat

4.2.1

Indikationen

  • ▪

    Nitrate, organischeIndikationenAnfallsbehandlung bei akuter Angina pectoris

  • ▪

    Prophylaktisch vor physischer oder psychischer Anstrengung, die erfahrungsgemäß ischämische Beschwerden auslösen kann

  • ▪

    Initiale und symptomatische Therapie bei V. a. ein akutes koronares Syndrom

  • ▪

    Initiale und symptomatische Therapie der akuten Linksherzinsuffizienz (Glycerolnitrat)

  • ▪

    Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris

4.2.2

Wirkmechanismus

Organische Nitrate wirken hauptsächlich vasodilatatorisch auf das Venensystem, können aber in höheren Dosierungen auch direkt erweiternd auf das arterielle System inklusive der Koronarien wirken. Der Behandlungserfolg ist abhängig von der Dosis und der individuellen Sensitivität.
Durch die Gefäßerweiterung auf venöser und arterieller Seite wirken organische Nitrate entlastend auf die Arbeit des Herzens. Das Blut wird in Richtung der venösen Seite verteilt und weniger Blutvolumen erreicht die rechte Herzhälfte, wodurch Preload, aber auch Afterload vermindert werden. Das Füllungsvolumen des Herzens verringert sich und damit der enddiastolische Füllungsdruck. Dadurch verringert sich der Energieverbrauch in der Systole und schließlich der Sauerstoffbedarf im arbeitenden Myokard.
Immer wieder treten Spasmen um bestehende Gefäßstenosen herum auf, die dann Angina-pectoris-Anfälle auslösen. Organische Nitrate hemmen auch diese Spasmen und verbessern dadurch die koronare Durchblutung.

4.2.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Nitrate, organischeDosierungZur sublingualen Anwendung von kurz wirksamem Glycerolnitrat sind Sublingualtabletten und Spray und zur bukkalen Anwendung Bukkaltabletten erhältlich. Bei der Anwendung des Sprays soll die Schleimhaut unter der Zunge oder die Innenseite der Wangen erreicht werden. Während der Verabreichung sollte der Patient den Atem kurz anhalten. Isosorbiddinitrat kann als kurz wirksame Anfallskupierung oder als Situationsprophylaxe z. B. vor einem zu erwartenden Ereignis oder einer Anstrengung genommen werden, die einen Angina-pectoris-Anfall auslösen kann.
Die Wirkung von sublingual verabreichtem Nitroglyzerin tritt nach 1–2 Minuten ein und hält i. d. R. 10–30 Minuten an.
Bei einem Angina-pectoris-Anfall wird empfohlen, eine Dosis des kurz wirksamen Nitroglyzerins einzunehmen und dann fünf Minuten zu warten. Bestehen die Beschwerden weiter, wird eine weitere Dosis eingenommen. Erfolgt weiter keine Linderung, kann nach weiteren 5 Minuten erneut eine dritte Dosis eingenommen werden, dann allerdings sollte der Brustschmerzpatient zeitnah notärztlich versorgt werden.
Kurz wirksames Nitroglyzerin kann den Blutdruck kurzfristig stark senken, weshalb der Patient bei der Einnahme der ersten Dosis sitzen oder liegen sollte.
Lang wirksame Nitrate werden zur Anfallsprophylaxe gegeben, sie können als Pflaster, als Depottabletten oder normale Tabletten gegeben werden. Aufgrund der großen Gefahr der Toleranzentwicklung und somit der abnehmenden vorbeugenden Wirkung sollte immer ein dosierungsfreies Intervall von mind. 8 Stunden während der symptomärmsten Tageszeit eingehalten werden. Dies erfordert bei Tabletten eine regelmäßige Einnahme zu einer festen Tageszeit und beim Pflaster die Entfernung zu individuell festgelegten Zeitpunkten. Wird das Pflaster entfernt, sinkt die Plasmakonzentration von Nitroglyzerin schnell ab und im Hautareal des entfernten Pflasters besteht kein weiterer Depoteffekt.
Patienten mit nächtlichen Angina-pectoris-Beschwerden profitieren davon, ihre Medizin nur abends und nicht morgens einzunehmen. Das Toleranzproblem betrifft alle drei Nitroglyzerin-Substanzen und lässt sich nicht durch einen Präparatwechsel umgehen.
Zu Beginn der Einnahme von Nitroglyzerin sind Kopfschmerzen ein häufiges Problem, weshalb es in der ersten Woche von Vorteil sein kann, mit der halben Dosierung zu beginnen (Tab. 4.2).

4.2.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Nitrate, organischeNebenwirkungenKopfschmerzen, Flush, Muskelschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Juckreiz und Blutdruckabfall.

Ernsthafte Nebenwirkungen

Synkope und Ventrikelarrhythmie. Seltene Fälle von Angioödem sind bei der Behandlung mit Nitroglyzerin beschrieben.
Bei Personen mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel sind hämolytische Anämien als Nebenwirkung der Behandlung mit Nitroglyzerin beschrieben. Stellt sich ein Patient mit Fieber und Anämie ohne andere erkennbare Ursache vor, ist es wichtig, an diese Möglichkeit zu denken.

4.2.5

Wichtige Interaktionen

Nitrate, organischeInteraktionenNitrate, organischeKardiostimulanzienFolgende C- und D-Interaktionen sind für sämtliche organischen Nitrate beschrieben:

Kardiostimulanzien

LevosimendanLevosimendanBei gleichzeitiger Anwendung besteht das Risiko einer Hypotonie und Tachykardie, diese Kombination sollte mit Vorsicht gegeben werden. Gegebenenfalls Reduktion der Startdosierung von Levosimendan auf die Hälfte und später Anpassung der Dosierung entsprechend dem hämodynamischen Ansprechen auf die Startdosierung.

Urologika

Nitrate, organischeUrologikaSildenafil, Tadalafil, VardenadilSildenafilBei der Kombination von diesen Wirkstoffen und organischen Nitraten kann der Blutdruck drastisch abfallen. Dadurch können koronare Ischämie und Kreislaufbeschwerden auftreten. Diese Kombinationen sind kontraindiziert.

4.2.6

Kontraindikationen

Nitrate, organischeKontraindikationenAkutes Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps); schwere Hypotension; kardiogener Schock; hypertrophisch obstruktive Kardiomyopathie; primär pulmonale Hypertension wegen der Gefahr der Hypoxämie; konstriktive Perikarditis; Perikardtamponade; gleichzeitige Behandlung mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil wegen des Risikos eines starken Blutdruckabfalls, einer Ischämie oder schwerer Kreislaufstörungen mit bleibenden kardialen oder zerebralen Schäden.

4.2.7

Warnhinweise

Nitrate, organischeWarnhinweiseHypotension mit oder ohne Zeichen eines Schocks, zerebrovaskuläre Erkrankungen, erhöhter intrakranieller Druck, Aortenstenose, Mitralstenose und Anämie, Hypoxämie, Hypothyreose.
Bei der akuten Anfallsbehandlung sollte der Patient sitzen oder liegen, um Folgen eines möglichen Blutdruckabfalls (Sturz) zu vermeiden.
Bei der Gabe von organischen Nitraten bei einem inferioren Infarkt mit rechtsventrikulärer Dysfunktion kann eine lebensbedrohliche Hypotension entstehen.

4.2.8

Pharmakologische Angaben

Tab. 4.3.

4.2.9

Therapiekontrolle

Da das Behandlungsziel darin besteht, die Anfallsfrequenz zu verringern, Schmerzen zu minimieren und die körperliche Leistungsfähigkeit zu erhöhen, sind die Wahrnehmungen des Patienten von entscheidender Bedeutung, um das Fortsetzen der Einnahme einschätzen zu können.

4.2.10

Alternative Behandlungen

Bei koronarer Herzkrankheit sind Lebensstilveränderungen von entscheidender Bedeutung (Beenden des Rauchens, körperliche Aktivität und Vermeidung von Übergewicht, besonders der abdominellen Adipositas).
Medikamentöse Alternativen bei Anginabeschwerden sind Betablocker, niedrig dosiertes ASS und Kalziumantagonisten. Diese Substanzen können zwar mit lang wirksamen organischen Nitraten kombiniert werden, aber nicht immer führen mehr Substanzen zu einer verbesserten Wirkung. Die Verringerung des diastolischen Blutdrucks, der oftmals aus dieser Kombination resultiert, kann sich in einem gesenkten Perfusionsdruck auswirken, der wiederum das Risiko von Angina-pectoris-Beschwerden erhöhen statt verringern kann.
Beispiele von nicht medikamentösen Maßnahmen sind die Bypassoperation, PCI mit Stenteinlage, Hinterstrangstimulation und externe Gegenpulsation.

4.2.11

Beschwerden beim Absetzen

Nitrate, organischeAbsetzenDas Beenden von regelmäßig eingenommenem Nitroglyzerin kann zu schweren Beschwerden führen, z. B. Übelkeit, Kopfschmerzen, Herzstolpern und Myokardischämie nach einigen Tagen. Besonders ist dies bei Personen zu beobachten, die eine Toleranz für Nitroglyzerin entwickelt haben und mit immer höheren Tagesdosen behandelt wurden.

4.2.12

Behandlung beenden

Nitrate, organischeTerapieendeVor allem bei älteren Personen mit deutlicher Neigung zu niedrigem Blutdruck und Orthostatismus sollten Medikamente, die den Blutdruck senken, reduziert oder abgesetzt werden. Lang wirksames Nitroglyzerin kann in diesem Zusammenhang ein Kandidat sein, besonders wenn die Anginabeschwerden in der letzten Zeit weniger ausgeprägt waren. Hier kann ein kurz wirksames Nitroglyzerin eine geeignete Alternative zur Anfallsbehandlung sein.
Die schrittweise Reduktion von lang wirksamen Nitraten sollte so erfolgen, dass die Dosis zunächst über 2 Wochen halbiert wird. Treten keine anginösen Beschwerden auf, kann das Präparat ganz abgesetzt werden. Während und nach dieser Reduktionsphase gibt ein kurz und schnell wirksames Nitropräparat als Bedarfsmedikament die nötige Sicherheit.

4.2.13

Am Lebensende

Bei Vorliegen von anginösen Beschwerden sollte stets ein kurz wirksames Nitropräparat in Bereitschaft zur Verfügung stehen. In erster Linie wird ein Nitrospray verordnet, da es auch für Angehörige oder medizinisches Personal am einfachsten zu verabreichen ist. Erfahrungsgemäß nehmen Angina-pectoris-Beschwerden im späten palliativen Stadium nicht zu, sondern auch bei Herzinsuffizienz als Hauptdiagnose des Patienten eher ab.
Auch lang wirksame Nitropräparate können in dieser Phase langsam reduziert und evtl. abgesetzt werden. Dies gilt insbesondere bei niedrigem Blutdruck, der die Lebensqualität des Schwerkranken verschlechtert. Muss die Behandlung jedoch fortgesetzt werden, sollte die perorale Einnahme in ein Depotpflaster in äquipotenter Dosierung geändert werden.

4.2.14

Sonstiges

Organische Nitrate werden seit über 100 Jahren erfolgreich zur Symptomlinderung von pektanginösen Beschwerden eingesetzt. Der klinische Nutzen wird jedoch begrenzt durch die Entstehung der Toleranz, die stets bei der Behandlung ohne nitratfreie Intervalle auftritt. Es gab verschiedene Versuche mit Substanzkombinationen, diese Toleranzentwicklung bei kontinuierlicher Behandlung zu vermeiden, bisher ohne Erfolg.
Es liegt keine klare Evidenz vor, dass organische Nitrate die Morbidität von oder die Mortalität bei koronarer Herzkrankheit reduzieren würden.

Referenzartikel und andere Quellen

Daiber et al., 2008

A. Daiber P. Wenzel M. Oelze T. Münzel New insights into bioactivation of organic nitrates, nitrate tolerance and cross-tolerance Clin Res Cardiol 97 1 2008 Jan 12 20

Ferratini, 1994

M. Ferratini Risk of rebound phenomenon during nitrate withdrawal International Journal of Cardiology 45 1994 89 96

George et al., 2003

J. George I. Kitzis D. Zandorf Safety of nitrate withdrawal in angina-free and hemodynamically stable patients with coronary artery disease Chest 124 5 2003 Nov 1652 1657

Hirai et al., 2003 23

N. Hirai H. Kawano H. Yasue Attenuation of nitrate tolerance and oxidative stress by an angiotensin II receptor blocker in patients with coronary spastic angina Circulation 108 12 2003 Sep 23 1446 1450

Holmes et al., 2005

A.S. Holmes Y.Y. Chirkov S.R. Willoughby Preservation of platelet responsiveness to Nitroglycerine despite development of vascular nitrate tolerance Br J Clin Pharmacol 60 4 2005 Oct 355 363

Lemos et al., 2014

K.F. Lemos E.R. Rabelo-Silva L.W. Ribeiro Effect of nitrate withdrawal on quality of life and adherence to treatment in patients with stable angina: evidence from a randomized clinical trial Coron Artery Dis 25 3 2014 May 215 223

Lund et al., 1968

R.P. Lund J. Häggendal G. Johnsson Withdrawal symptoms in workers exposed to Nitroglycerine Br J Ind Med 25 2 1968 Apr 136 138

Münzel et al., 2013

T. Münzel A. Daiber T. Gori More answers to the still unresolved question of nitrate tolerance Eur Heart J 34 34 2013 Sep 2666 2673

Münzel et al., 2014

T. Münzel S. Steven A. Daiber Organic nitrates: update on mechanisms underlying vasodilation, tolerance and endothelial dysfunction Vascul Pharmacol 63 3 2014 Dec 105 113

Rehnqvist et al., 1988

N. Rehnqvist G. Olsson J. Engvall U. Rosenqvist Abrupt withdrawal of isosorbide-5-mononitrate in Durules (Imdur) after long term treatment in patients with stable angina pectoris Eur Heart J 9 12 1988 Dec 1339 1347

Thadani and Ripley, 2007

U. Thadani T.L. Ripley Side effects of using nitrates to treat heart failure and the acute coronary syndromes, unstable angina and acute myocardial infarction Expert Opin Drug Saf 6 4 2007 Jul 385 396

Thadani, 2014

U. Thadani Challenges with nitrate therapy and nitrate toleran prevalence, prevention, and clinical relevance Am J Cardiovasc Drugs 14 4 2014 Aug 287 301

Antiadrenerge Mittel mit peripherem Effekt C02C

Doxazosin

4.3.1

Indikationen

  • ▪

    Essenzielle HypertonieAntiadrenerge Mittel m. peripherem EffektIndikationen

  • ▪

    Benigne Prostatahyperplasie (Kap. 5.2)

4.3.2

Wirkmechanismus

Doxazosin wirkt über eine selektive und kompetitive Blockade der postsynaptischen α1-Adrenorezeptoren vasodilatierend. Diese Blockade bewirkt durch eine Verringerung des peripheren systemischen Widerstands eine Blutdrucksenkung. Diese Blutdrucksenkung ist allerdings von eher bescheidenem Ausmaß, wie eine Suche in Cochrane ergab (Stand 2012).
Die selektive α1-Blockade in der Muskulatur von Prostata und Blasenhals bei benigner Prostatahyperplasie verbessert die Urodynamik und lindert Beschwerden.

4.3.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Tab. 4.4.
Doxazosin ist nur als Depottablette erhältlich. Über 24 Stunden bleibt der Effekt bestehen. Der optimale antihypertensive Effekt wird erst nach etwa 4 Wochen erreicht.

4.3.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

DoxazosinNebenwirkungenSchwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Atemwegs- und Harnwegsinfektionen, Palpitationen, Tachykardie, Hypotonie, posturale Hypotonie, Bronchitis, Dyspnoe, Rhinitis, Magenschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Übelkeit, Juckreiz, Rückenschmerzen, Myalgie, Harninkontinenz, Asthenie, Brustschmerzen, grippeähnliche Symptome und periphere Ödeme.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Angina pectoris, Herzinfarkt und Larynxödem wurden bei der Behandlung mit α1-Blockern beschrieben.

4.3.5

Wichtige Interaktionen

Urologika

AvanafilAvanafilDie gleichzeitige Gabe erhöht das Risiko einer signifikanten Hypotonie. Bei Patienten, die bereits Doxazosin erhalten, sollte Avanafil mit der geringsten Dosis von 50 mg angesetzt werden.
SildenafilSildenafil, TadalafilTadalafilDie gleichzeitige Einnahme von Sildenafil/Tadalafil und Doxazosin kann synergistisch den Blutdruck senken, Vorsicht ist empfohlen. Vor Ansetzen von Sildenafil/Tadalafil sollte der Patient mit Doxazosin stabil eingestellt sein und Sildenafil/Tadalafil sollte mit einer geringen Dosis begonnen werden.
VardenafilVardenafilDie Kombination von Vardenafil und Doxazosin kann synergistisch den Blutdruck senken. Vardenafil sollte erst mind. 6 Stunden nach Doxazosin-Einnahme gegeben werden. Auch sollten nur bereits gut mit Doxazosin eingestellte Patienten Vardenafil erhalten und dies nicht höher dosiert als mit 5 mg.

4.3.6

Kontraindikationen

  • ▪

    DoxazosinKontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit auf Chinazoline (Doxazosin, Alfuzosin, Terazosin).

  • ▪

    Anamnestische orthostatische Hypotension.

  • ▪

    Ösophageale oder gastrointestinale Obstruktion oder verringerter Lumendurchmesser im Magen-Darm-Kanal.

  • ▪

    Benigne Prostatahyperplasie (BPH) und gleichzeitig bestehendes Abflusshindernis der oberen Harnwege, chronische Niereninsuffizienz oder Harnleiterkonkremente.

  • ▪

    Bei Patienten mit BPH bei Überlaufinkontinenz, Anurie oder progressiver Niereninsuffizienz ist Doxazosin als Monotherapie kontraindiziert.

  • ▪

    Leberinsuffizienz.

4.3.7

Warnhinweise

DoxazosinWarnhinweiseDoxazosin sollte bei Personen, die mit anderen Antihypertensiva behandelt werden, mit Vorsicht gegeben werden. Hier kann eine posturale Hypotension mit oder ohne Symptome (Schwindel, Müdigkeit, Schwitzen) einige Stunden nach Einnahme auftreten. Dieser Effekt ist meist vorübergehend, tritt zu Beginn der Behandlung auf und ist meist kein Hindernis für ein Fortführen der Behandlung.
Wie bei anderen vasodilatierenden Arzneimitteln wird auch bei Doxazosin bei folgenden akuten Herzerkrankungen zu Vorsicht geraten:

  • ▪

    Lungenödem bedingt durch Aorten- oder Mitralisstenose

  • ▪

    Herzinsuffizienz mit hyperkinetischem Herzsyndrom

  • ▪

    Rechtsherzinsuffizienz bedingt durch Lungenembolie oder Perikarderguss

  • ▪

    Linksherzinsuffienz mit geringem enddiastolischem Druck

Auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz in einer stabilen Phase sollte Doxazosin mit Vorsicht gegeben werden.
Tritt eine Angina-pectoris-Symptomatik unter einer Behandlung mit α1-Blockern erneut auf oder verschlechtert sie sich, muss die Behandlung beendet werden. Die gleichzeitige Gabe eines PDF-5-Hemmers (z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und eines α1-Blockers kann bei manchen Patienten zu symptomatischer Hypotension führen. Zur Verringerung dieses Risikos einer posturalen Hypotension sollte der Patient vor Behandlungsbeginn mit einem PDE-5-Hemmer bereits gut mit der Alphablockade eingestellt sein.

4.3.8

Pharmakologische Angaben

Tab. 4.5.
Bei herabgesetzter Nierenfunktion bedarf es bis zu einer Dosis von 8 mg/d keiner Dosisreduktion.

4.3.9

Therapiekontrolle

Die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin tritt relativ rasch ein und kann bereits nach einigen Wochen bewertet werden. Auch eventuelle Nebenwirkungen zeigen sich nach einer kurzen Zeit (häufig nach einigen Tagen) und verschwinden bei Absetzen des Medikaments.

4.3.10

Alternative Behandlungen

Bei leichter oder mäßiger Hypertonie ohne vorliegende Organschäden sind Veränderungen des Lebensstils häufig wirkungsvolle und kosteneffektive Alternativen und sollten in solchen Fällen als Methode der ersten Wahl angewandt werden.
In der medikamentösen Behandlung einer umkomplizierten Hypertonie sollte in erster Linie ein Thiaziddiuretikum, ein ACE-Hemmer, ein Kalziumkanalblocker oder ein Betablocker gewählt werden. Diese Substanzen sind gut dokumentiert und haben geringe Behandlungskosten.

4.3.11

Beschwerden beim Absetzen

DoxazosinAbsetzenEtwa 2 Tage nach Beenden der Doxazosin-Gabe beginnt der Blutdruck langsam wieder auf das Ausgangsniveau vor der Behandlung zu steigen. Ein Rebound in Form einer kräftigen Blutdrucksteigerung entsteht dabei nicht.
Die selektive α1-Blockade in Prostata- und Blasenhalsmuskulatur lässt sukzessive innerhalb einiger Tage nach Absetzen der Behandlung nach. Auch hier sind keine Reboundphänomene beschrieben.

4.3.12

Behandlung beenden

DoxazosinTherapieendeDie Behandlung mit Doxazosin kann bei Bedarf ohne Risiko von Absetzbeschwerden beendet werden.

4.3.13

Am Lebensende

Am Lebensende wird durch eine Behandlung mit Doxazosin i. d. R. keine symptomatische Linderung erzielt.
War Hypertonie die initiale Therapieindikation, sollte und kann Doxazosin direkt abgesetzt werden.
War die initiale Therapieindikation eine benigne Prostatahyperplasie, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Besonders bei Gefahr einer gastrointestinalen Obstruktion oder eines Abflusshindernisses der oberen Harnwege muss Doxazosin unmittelbar abgesetzt werden.

4.3.14

Sonstiges

Doxazosin weist keine negativen Effekte auf den Lipid- und Glukosestoffwechsel auf.
Die α1-Blocker Alfuzosin, Terazosin und Doxazosin zeigten in Studien verglichen mit Placebo ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung von vaskulären Ereignissen.
Doxazosin hat bei normotensiven Personen mit BPH keinen oder nur sehr geringen Effekt auf den Blutdruck, kann aber bei milder/moderater Hypertonie einen antihypertensiven Effekt erzielen.

Referenzartikel und andere Quellen

Chung et al., 1999

M. Chung V. Vashi J. Puente M. Sweeney Clinical pharmacokinetics of a controlled-release doxazosin gastrointestinal therapeutic system Br J Clin Pharmacol 48 5 1999 Nov 678 687

Cubeddu et al., 1987

L.X. Cubeddu N. Fuenmayor N. Caplan D. Ferry Clinical pharmacology of doxazosin in patients with essential hypertension Clin Pharmacol Ther 41 4 1987 Apr 439 449

Gillenwater et al., 1995 Jul

J.Y.1 Gillenwater R.L. Conn S.G. Chrysant J. Roy M. Gaffney K. Ice N. Dias Doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia in patients with mild to moderate essential hypertension: a double-blind, placebo-controlled, dose-response multicenter study J Urol 154 1 1995 Jul 110 115

Heran et al., 2012

B.S. Heran B.P. Galm J.M. Wright Blood pressure lowering efficacy of alpha blockers for primary hypertension Cochrane Database Syst Rev 8 2012 CD004643

Mori et al., 2001

Y. Mori H. Matsubara A. Nose Y. Shibasaki Safety and availability of doxazosin in treating hypertensive patients with chronic renal failure Hypertens Res 24 4 2001 Jul 359 363

Takata et al., 1995

Y. Takata T. Yoshizumi Y. Ito Y. Hirota M. Fujishima Effect of administration and withdrawal of doxazosin on ambulatory blood pressure in patients with essential hypertension Angiology 46 1 1995 Jan 11 18

Thiazide C03A

Hydrochlorothiazid

4.4.1

Indikationen

Arterielle Hypertonie, chronische kardiale, renale und hepatogene Ödeme.
ThiaziddiuretikaIndikationenVor Beginn der Einnahme sollten im Blut die Ausgangswerte für Kalium, Natrium und die eGFR bestimmt werden. Diese werden im Verlauf der Therapie immer wieder kontrolliert, um eine beginnende Hypokaliäme oder Hyponatriämie rasch zu entdecken.
Um dosisabhängige metabole Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte eine möglichst niedrige Dosis gewählt werden (Kap. 4.4.3).
Laut Studienergebnissen werden nur in 60 % aller medikamentösen Blutdruckbehandlungen die angestrebten Blutdruckwerte erreicht. Daher ist zur antihypertensiven Behandlung ein strukturierter Plan mit Kontrollintervallen und eventuellen Maßnahmen wichtig.
Bei Langzeittherapie mit einem Thiazid sollte eine kaliumreiche Ernährung empfohlen werden, z. B. reichlich Bohnen, Nüsse, Kartoffeln, Obst wie Bananen, Feigen und Orangen. 1 kg Bananen enthalten ca. 0,5 g Kalium, was 1 g Kaliumchlorid entspricht. Auch kann Kaliumsalz als Ersatz für NaCl zum Kochen verwendet werden.
Das S-Kalium sollte nicht < 3,9 mmol/l liegen.

4.4.2

Wirkmechanismus

Thiaziddiuretika bewirken eine erhöhte Diurese. Sie hemmen in den Nierentubuli die Rückresorption von Natrium- und Chloridionen und erhöhen so deren Ausscheidung. Diese Natriurese bewirkt eine sekundäre Ausscheidung von Kalium und Bikarbonat. Die Ausscheidung von Kalzium im Urin reduziert sich auf die Hälfte. Die antihypertensive Wirkung der Thiazide entsteht initial durch eine Verringerung des Plasmavolumens, was zu einer Reduktion des Herzminutenvolumens führt. Später wird der Blutdruck hauptsächlich durch eine Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands gesenkt.

4.4.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Tab. 4.6.

4.4.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

ThiaziddiuretikaNebenwirkungenSehr häufig: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypochlorämie, erhöhte Harnsäurewerte, Hyperglykämie, Glukosurie, erhöhte Fettstoffwechselwerte.
Das größte Risiko einer thiazidbedingten Hyponatriämie haben ältere Frauen mit geringem Körpergewicht (Kap. 4.4.5).
Häufig kommen Appetitlosigkeit, Magen-Darm-Beschwerden, Thrombozytopenie und Palpitationen vor.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Hypokaliämie, orthostatische Hypotension, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, herabgesetzte Nierenfunktion, Hepatitis, Pankreatitis, hypochlorämische Alkalose und Vaskulitiden.

4.4.5

Wichtige Interaktionen

Antiarrhythmika

ThiaziddiuretikaInteraktionenThiaziddiuretikaAntiarrhythmikaEntsteht bei gleichzeitiger Gabe von kaliumausscheidenden Diuretika und Antiarrhythmika eine Hypokaliämie und wird diese nicht ausgeglichen, können kardiale Arrhythmien (Torsades de pointes) auftreten. Der Kaliumspiegel sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Antibiotika

TetrazyklineTetrazyklinThiaziddiuretikaAntibiotikaWährend gleichzeitiger Einnahme von Tetrazyklinen und Diuretika kann es zur Erhöhung von Harnstoff im Plasma kommen, besonders bei Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion. Harnstoff im Plasma sollte kontrolliert werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung sollten alle Tetrazykline außer Doxycyclin vermieden werden.

Antipsychotika

LithiumLithiumThiaziddiuretikaAntipsychotikaDie gleichzeitige Einnahme von Thiaziddiuretika kann die Plasmakonzentration von Lithium und damit die Gefahr einer Lithiumintoxikation erhöhen. In den ersten 5–10 Tagen nach An- oder Absetzen eines Thiaziddiuretikums sollte Lithium im Plasma sorgfältig kontrolliert werden. Auch während der fortlaufenden Therapie bedarf es der Lithiumkontrollen und ggf. einer Dosisanpassung von Lithium.

Antithrombotische Mittel

AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Thiaziddiuretikaantithrombotische MittelDurch die gleichzeitige Einnahme von Azetylsalizylsäure in Dosen über 325 mg/d kann sich die diuretische und antihypertensive Wirkung der Thiaziddiuretika abschwächen. Blutdruck und Körpergewicht sollten sorgfältig kontrolliert werden, evtl. bedarf es einer Dosisanpassung. Zur Senkung des Blutdrucks kann ein Kalziumkanalblocker eine gute therapeutische Alternative zu Diuretika sein.

Lipidsenker

ThiaziddiuretikaLipidsenkerColestyraminColestyramin, ColestipolColestipolDie gleichzeitige Einnahme von Colestyramin oder Colestipol kann die Wirkung der Thiaziddiuretika abgeschwächen und sollte vermieden werden. Das Thiaziddiuretikum sollte mind. 4 Stunden vor der Einnahme von Colestyramin/Colestipol gegeben werden. Der antihypertensive Effekt des Thiaziddiuretikums sollte sorgfältig kontrolliert werden.

NSAR

ThiaziddiuretikaNSARCelecoxibCelecoxib, DiclofenacDiclofenac, IbuprofenIbuprofen, IndometacinIndometacin, MeloxicamMeloxicam, NaproxenNaproxenBei gleichzeitiger Einnahme von NSAID kann sich die diuretische und antihypertensive Wirkung der Thiaziddiuretika abschwächen; des Weiteren kann sie zu einer Gewichtszunahme führen. Die Blutdrucksteigerung ist oftmals nicht erheblich, bei Älteren kann sie aber zur Zunahme von Komplikationen führen. Gewicht und Blutdruck sollten sorgfältig kontrolliert werden, evtl. bedarf es einer Dosisanpassung. Zur Behandlung des Blutdrucks kann ein Kalziumkanalblocker eine gute Alternative darstellen, da hier NSAID den antihypertensiven Effekt nicht abschwächen.
CoxibeCoxibeSelektive COX-2-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung bei manchen Patienten verringern. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist noch nicht geklärt, der Blutdruck sollte während einer gleichzeitigen Behandlung kontrolliert werden.

Weitere Interaktionen

  • ▪

    Die gleichzeitige Einnahme von SSRI und Thiaziden (aber auch Furosemid) erhöht das Risiko einer schweren Hyponatriämie. Diese Substanzkombination kann zu einem lebensbedrohlichen Zustand führen, besonders bei Älteren mit zusätzlichen Natriumverlusten durch Schwitzen bei Fieber oder warmer Witterung.

  • ▪

    Eine induzierte Hypokaliämie erhöht die Empfindlichkeit für Digitalis und damit die Gefahr einer Digitalis-Intoxikation.

  • ▪

    Ein hoch dosiertes Thiaziddiuretikum kann zu Flüssigkeitsverlusten mit der Gefahr der Hypotonie führen, was einen eventuellen zusätzlichen Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer erschwert. Der hypotensive Effekt kann durch eine Unterbrechung der Thiazidtherapie oder durch eine verringerte Anfangsdosierung des ACE-Hemmers verringert werden.

4.4.6

Wichtige Kontraindikationen

ThiaziddiuretikaKontraindikationenSchwere Leber- oder Niereninsuffizienz; manifeste Gicht.

4.4.7

Warnhinweise

ThiaziddiuretikaWarnhinweiseBei Diabetikern müssen eventuelle Änderungen im Glukosestoffwechsel kontrolliert werden.
Bei vermehrten Kaliumverlusten (z. B. Erbrechen, Durchfall), bei gleichzeitiger Behandlung mit Glukokortikoiden oder Digitalis, bei der Behandlung von Ödemen und bei Leberinsuffizienz wird die Ergänzung mit Kalium empfohlen.
Ernährt sich der Patient vermutlich kaliumarm (wenig Obst und Gemüse), wird zur Behandlung mit Thiaziden die Ergänzung mit Kalium empfohlen.
Thiaziddiuretika können bei prädisponierten Personen einen Gichtanfall auslösen (Kap. 7.2).

4.4.8

Pharmakologische Angaben

Verursacht eine Thiazidtherapie einen zu Hyponatriämie führenden Natriumverlust, zeigt sich dieser nach etwa 2 Wochen.
Verursacht eine Thiazidtherapie einen zu Hypokaliämie führenden Kaliumverlust, zeigt sich dieser nach etwa 1 Woche. Durchschnittlich senken Thiazide das S-Kalium mit 0,6 mmol/l (Tab. 4.7).

4.4.9

Therapiekontrolle

Die antihypertensive Wirkung entwickelt sich langsam, bei niedriger Dosierung wird nach etwa 2 Monaten der max. blutdrucksenkende Effekt erreicht. Die metabolen und diuretischen Effekte können aber noch mit steigender Thiaziddosierung zunehmen, ohne dass der Blutdruck weiter gesenkt wird.
Die Blutdruckbehandlung wird normalerweise nach 2 Monaten kontrolliert, v. a. um eventuelle Nebenwirkungen zu erfragen. S-Kalium und S-Natrium sollten schon 2–4 Wochen nach Ansetzen der Therapie kontrolliert werden. Dies gilt im Besonderen für ältere Patienten mit geringem Körpergewicht, gleichzeitiger SSRI-Einnahme, vermuteter geringer diätetischer Kaliumzufuhr und mit Elektrolytverlusten und gleichzeitiger Einnahme von Antiarrhythmika.

4.4.10

Alternative Behandlungen

Bei leichter bis mittelgradiger Hypertonie ohne Organschäden sind Veränderungen des Lebensstils wirksame und kosteneffektive Maßnahmen und sollten in erster Linie ergriffen werden (Kap. 4.9.14).
Zur Behandlung einer unkomplizierten Hypertonie sollte in erster Linie ein Thiaziddiuretikum, ein ACE-Hemmer oder ein Kalziumantagonist gewählt werden. Diese Substanzgruppen sind gut dokumentiert und kosteneffektiv.
Ist die Nierenfunktion herabgesetzt (GFR z. B. < 30 ml/min), haben Thiazide keinen nennenswerten blutdrucksenkenden Effekt. Hier sollte stattdessen ein Schleifendiuretikum (z. B. Furosemid) verordnet werden, insbesondere wenn zusätzlich ein diuretischer Effekt z. B. auf herzinsuffizienzbedingte Ödeme benötigt wird.
Patienten mit herabgesetzter Glukosetoleranz oder Diabetes sollten primär einen ACE-Hemmer erhalten; eine Behandlung mit einem niedrig dosierten Thiaziddiuretikum kann jedoch auch fortgesetzt und sollte mit Kalium oder einem kaliumsparenden Diuretikum ergänzt werden, um die Hyperglykämie zu reduzieren.
Eine umfassende Cochrane Review aus dem Jahr 2009 gibt folgende Empfehlungen zur Behandlung der Hypertonie: Ein niedrig dosiertes Thiaziddiuretikum als erste Wahl reduziert die Schlaganfall- und Herzinfarktrate, die Herzinsuffizienzrate und die Mortalität. ACE-Hemmer und Kalziumantagonisten können ebenfalls als erste Wahl den gleichen Effekt aufweisen, wenn auch nicht mit gleich stark ausgeprägter Evidenz.

4.4.11

Beschwerden beim Absetzen

ThiaziddiuretikaAbsetzenNach Absetzen kann durch die Erhöhung der peripheren Gefäßresistenz der Blutdruck steigen.
Diabetiker können nach Reduktion oder Absetzen eines Thiazids hypoglykämisch reagieren und eine Anpassung der antidiabetischen Dosierung kann erforderlich werden.

4.4.12

Behandlung beenden

ThiaziddiuretikaTherapieendeThiazide können bei niedriger Dosierung direkt abgesetzt werden. Bei höherer Dosierung gegen Ödeme empfiehlt sich zunächst eine Halbierung der Dosis während 1 Woche und anschließend eine neue Einschätzung der weiteren Behandlung.

4.4.13

Am Lebensende

Am Lebensende bringen Thiazide keinen therapeutischen Nutzen. Wurden diese gegen einen zu hohen Blutdruck eingesetzt, sollten sie nun zur Vermeidung einer Hypotonie und daraus folgender Verschlechterung der Lebensqualität abgesetzt werden. Wurden sie zur Behandlung von Ödemen eingesetzt, sollten sie gegen Furosemid oder ein anderes Schleifendiuretikum ausgetauscht werden. Diese Substanzen sind in der Ödembehandlung leichter steuerbar und können gegebenenfalls auch injiziert werden.

4.4.14

Sonstiges

Bei Hypertonikern gibt es unter einer Thiazidtherapie eine geringgradige Zunahme einer Erstmanifestation eines Diabetes. Studien zeigen jedoch, dass die Wahrscheinlichkeit gering ist, nach einjähriger Einnahme eines Thiazids einen Diabetes zu entwickeln. Der Neubeginn eines Diabetes ist bei Hypertonikern assoziiert mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. In Langzeitstudien konnte jedoch gezeigt werden, dass bei Patienten mit diuretischer Blutdruckbehandlung das kardiovaskuläre Risiko niedriger ist als erwartet. Auch besteht bei Diabetikern eine deutliche Evidenz für eine Behandlung einer Hypertonie und einer Hyperlipidämie, um das kardiovaskuläre Risiko zu verringern. Klinische Untersuchungen zu neueren Antihypertensiva konnten keine zusätzliche Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit oder ohne Diabetes im Vergleich zu einer Diuretikabehandlung zeigen.
Ebenso zeigt das Phänomen der Verschlechterung des Fettstoffwechsels in mehreren Studien keinen negativen prognostischen Einfluss.

Referenzartikel und andere Quellen

Alderman, 2008

M.H. Alderman New onset diabetes during antihypertensive therapy Am J Hypertens 21 5 2008 May 493 499

Jentzer et al., 2010 Nov 2

J.C.1 Jentzer T.A. DeWald A.F. Hernandez Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure J Am Coll Cardiol 56 19 2010 Nov 2 1527 1534

Kostis et al., 2005

J.B. Kostis A.C. Wilson R.S. Freudenberger N.M. Cosgrove S.L. Pressel B.R. Davis SHEP Collaborative Research Group Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes Am J Cardiol 95 2005 29 35

Mainz and Brockmann, 2013

A. Mainz S. Brockmann DEGAM S1-Handlungsemfehlung Medikamentenmonitoring AWMF-Registernummer 053/037 Klasse S1 September 2013

Maland et al., 1983 -Aug

L.J. Maland L.J. Lutz C.H. Castle Effects of withdrawing diuretic therapy on blood pressure in mild hypertension Hypertension 5 4 1983 Jul-Aug 539 544

Musini et al., 2014 29

V.M. Musini M. Nazer K. Bassett J.M. Wright Blood pressure-lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension Cochrane Database Syst Rev 5 2014 May 29 CD003824

Peterzan et al., 2012

M.A. Peterzan R. Hardy N. Chaturvedi A.D. Hughes Meta-analysis of dose-response relationships for hydrochlorothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium, and urate Hypertension 59 6 2012 Jun 1104 1109

Roush et al., 2014

G.C. Roush R. Kaur M.E. Ernst Diuretics: a review and update J Cardiovasc Pharmacol Ther 19 1 2014 Jan 5 13

Shafi et al., 2008

T. Shafi L.J. Appel E.R. Miller 3rd M.J. Klag R.S. Parekh Changes in serum potassium mediate thiazide-induced diabetes Hypertension 52 6 2008 Dec 1022 1029

Slim et al., 2011 15

H.B. Slim H.R. Black P.D. Thompson Older blood pressure medications-do they still have a place? Am J Cardiol 108 2 2011 Jul 15 308 316

Wright and Musini, 2009 8

J.M. Wright V.M. Musini First-line drugs for hypertension Cochrane Database Syst Rev 3 2009 Jul 8 CD001841

Zillich et al., 2006

A.J. Zillich J. Garg S. Basu G.L. Bakris B.L. Carter Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review Hypertension 48 2006 219 224

Thiazidverwandte Diuretika C03B

Chlortalidon

4.5.1

Indikationen

ChlortalidonChlortalidonIndikationenDiuretika, thiazidverwandteIndikationen

  • ▪

    Hypertonie

  • ▪

    Herzinsuffizienz

  • ▪

    Weitere Indikationen sind hepatische und renale Ödeme

4.5.2

Wirkmechanismus

Chlortalidon erhöht über eine tubuläre Hemmung der Natrium- und Chloridionenresorption die Diurese und die Ausscheidung von Natrium- und Chloridionen. Durch die Natriurese erhöht sich sekundär die Ausscheidung von Kalium und Bikarbonat. Die Kalziumausscheidung im Urin verringert sich und kann eine Hyperkalzämie verursachen.
Die antihypertensive Wirkung von Chlortalidon entsteht initial durch eine Reduktion des Plasmavolumens und schließlich des Herzminutenvolumens. Bei weiter fortgeführter Behandlung entsteht die blutdrucksenkende Wirkung hauptsächlich durch eine Reduktion des totalen peripheren Gefäßwiderstands.

4.5.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Bei Chlortalidon sollte stets mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden, um eventuelle Nebenwirkungen zu vermeiden oder sie zeitnah entdecken zu können (Tab. 4.8).

4.5.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

ChlortalidonNebenwirkungenSchwindel, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie, hypochlorämische Alkalose, Erhöhung von Kreatinin und Harnstoff, Hyperglykämie, erhöhte Serumlipide, Schwäche, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Schwere Hypokaliämie oder Hyponatriämie; bei Dehydrierung Niereninsuffizienz.

4.5.5

Wichtige Interaktionen

NSAR

CelecoxibCelecoxib, DiclofenacDiclofenac, IbuprofenIbuprofen, IndometacinIndometacin, MeloxicamMeloxicam, NaproxenNaproxen u. a.Die gleichzeitige Einnahme von NSAR kann die diuretische und antihypertensive Wirkung von Thiaziden verringern und zu einer Gewichtszunahme führen. Die Erhöhung des Blutdrucks ist meist mild bis moderat, das Risiko für Komplikationen hingegen ist v. a. bei Älteren erhöht. Blutdruck und Körpergewicht sollten kontrolliert und die Diuretikadosis ggf. angepasst werden. Da NSAR die antihypertensive Wirkung von Kalziumkanalblockern nicht beeinflussen, kann eine Umstellung auf diese Substanzgruppe diskutiert werden.

Antipsychotika

LithiumLithiumDer Lithiumspiegel kann sich erhöhen und sollte kontrolliert werden; ggf. bedarf es einer Dosisanpassung von Lithium.

4.5.6

Kontraindikationen

ChlortalidonChlortalidonKontraindikationen

  • ▪

    Anurie, schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz

  • ▪

    Behandlungsresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hyperkalzämie

  • ▪

    Symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder anamnestisch Nierensteine)

  • ▪

    Hypertonie während der Schwangerschaft

  • ▪

    Kreatinin-Clearance < 30 ml/min

  • ▪

    Zustände mit erhöhten Kaliumverlusten

4.5.7

Warnhinweise

ChlortalidonWarnhinweiseDer Wasser- und Elektrolythaushalt sollte bei thiazidverwandten Diuretika gut überwacht werden, besonders, wenn diese mit anderen Diuretika, Kortikosteroiden, ACE-Hemmern, AT1-Blockern oder Aldosteronantagonisten kombiniert werden. Es kann zu einer Hyponatriämie oder Hypochlorämie kommen. Eine Hyponatriämie kann mit neurologischen Symptomen einhergehen (Übelkeit, Schwäche, zunehmende Desorientierung, Apathie), besonders bei Natriumwerten < 125 mmol/l. Auch Fälle mit Hypomagnesiämie sind aufgetreten.
Ebenso ist es vorgekommen, dass eine schwere Hyponatriämie/Hypochlorämie direkt nach Ansetzen der Behandlung auftrat. Bei Dehydrierung ist die Gefahr einer Niereninsuffizienz erhöht, besonders bei gleichzeitiger Gabe eines ACE-Hemmers, AT1-Blockers, Aldosteronantagonisten oder NSAR.
Bei Verschlechterung der Nierenfunktion sollten thiazidverwandte Diuretika abgesetzt werden.
Chlortalidon kann die Harnsäure im Serum erhöhen, Gichtanfälle sind unter einer Dauerbehandlung allerdings selten beschrieben.
Substanzen, die die Plasma-Renin-Aktivität erhöhen (Diuretika), erhöhen die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern.

4.5.8

Pharmakologische Angaben

Da Chlortalidon zu einem hohen Grad renal ausgeschieden wird, ist bei eingeschränkter Nierenfunktion eine höhere Exposition zu erwarten. Chlortalidon ist bei einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert. Bei älteren Patienten ist die Eliminationszeit von Chlortalidon länger (Tab. 4.9).

4.5.9

Therapiekontrolle

Die Behandlung von Ödemen wird sinnvollerweise täglich durch die morgendliche Messung des Körpergewichts nach dem Toilettengang, aber vor Einnahme von Nahrung und Flüssigkeit ausgewertet. Wichtig ist es zudem, dass metabole Nebenwirkungen erkannt, kontrolliert und behandelt werden. Dazu bedarf es regelmäßiger Kontrollen der Elektrolyte und der Nierenfunktion. Bei hoher Tagesdosis, eingeschränkter Nierenfunktion, metabolen Nebenwirkungen und Interaktionsrisiken sollten die Intervalle kurz gehalten werden.
Nach 3–4 Wochen wird die optimale Blutdrucksenkung einer spezifischen Dosis Chlortalidon erreicht und der Behandlungserfolg kann kontrolliert werden.

4.5.10

Alternative Behandlungen

Um den Effekt einer Ödembehandlung zu verbessern, ist eine Einschränkung der Natriumzufuhr sinnvoll. Schleifendiuretika sind Basissubstanzen in der Behandlung von Ödemen, besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Bei leichter oder mäßiger Hypertonie ohne vorliegende Organschäden sind Veränderungen des Lebensstils häufig wirkungsvolle und kosteneffektive Alternativen und sollten in solchen Fällen als Methode der ersten Wahl angewandt werden.
In der medikamentösen Behandlung einer umkomplizierten Hypertonie sollte in erster Linie ein Thiaziddiuretikum, ein ACE-Hemmer oder ein Kalziumkanalblocker gewählt werden. Diese Substanzen sind gut dokumentiert und kosteneffektiv.

4.5.11

Beschwerden beim Absetzen

ChlortalidonAbsetzenChlortalidon wird zur Behandlung von schweren Ödemen i. d. R. mit einem Schleifendiuretikum (meist Furosemid) kombiniert. Chlortalidon verursacht außer einem bestehenden Risiko einer ausgeprägteren Flüssigkeitsretention keine Absetzbeschwerden. Es liegen keine wissenschaftlichen Belege dafür vor, dass eine starke Blutdruckerhöhung nach Absetzen von Chlortalidon eintreten kann.
Der Kaliumwert im Blut steigt zwar sukzessive an, jedoch nach Absetzen in einem begrenzten Umfang, besonders dann, wenn die Tagesdosis von Chlortalidon bei 25 mg oder höher lag.
Bei manifestem, mit Tabletten behandeltem Diabetes kann nach Absetzen einer längeren Behandlung mit Chlortalidon ein gewisses Hypoglykämierisiko bestehen.

4.5.12

Behandlung beenden

ChlortalidonTherapieendeBei Hypovolämie und/oder Nierenversagen muss die Behandlung mit Chlortalidon unmittelbar beendet werden.
Aufgrund der langen Wirkdauer von mehreren Tagen kann Chlortalidon auch bei einer hohen Tagesdosis (50 mg) direkt ohne Gefahr abgesetzt werden. Bei einem Diabetes, der mit Tabletten behandelt wurde, sollte nach Absetzen eines thiazidverwandten Diuretikums der Blutzucker kontrolliert werden, um eventuelle niedrigere Blutzuckerwerte zu erkennen. Gegebenenfalls muss die antidiabetische Therapie angepasst werden.

4.5.13

Am Lebensende

Am Lebensende ist die Behandlung mit Chlortalidon häufig ohne Nutzen. War zuvor eine Hypertonie die Behandlungsindikation, sollte Chlortalidon abgesetzt werden, um eine mögliche Hypotension zu vermeiden.
Wurde Chlortalidon zur Ödembehandlung eingesetzt, sollte auf ein Schleifendiuretikum umgestellt werden. Diese Substanzgruppe ist bei Ödemen leichter zu steuern und kann bei Bedarf auch injiziert werden.
In manchen Fällen kann eine Kombinationsbehandlung mit einem Schleifendiuretikum fortgesetzt werden, besonders bei schweren Ödemen und solange keine Schluckbeschwerden vorliegen. Chlortalidon ist nur als Tablette erhältlich.

4.5.14

Sonstiges

Chlortalidon scheint den Blutdruck effektiv zu senken und einen Schutz gegen Herzgefäßerkrankungen zu bieten. Studien konnten zeigen, dass eine Tagesdosis von 12,5–25 mg für die Blutdruckbehandlung ausreichend ist und deutlich weniger Nebenwirkungen verursacht.

Referenzartikel und andere Quellen

Carter et al., 2004

B.L. Carter M.E. Ernst J.D. Cohen Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability Hypertension 43 1 2004 Jan 4 9 Review

Dargie et al., 1972 28

H.J. Dargie M.E. Allison A.C. Kennedy M.J. Gray High dosage metolazone in chronic renal failure Br Med J 4 5834 1972 Oct 28 196 198

Dorsch et al., 2011

M.P. Dorsch B.W. Gillespie S.R. Erickson Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis Hypertension 57 4 2011 689 694

Mainz and Brockmann, 2013

A. Mainz S. Brockmann DEGAM S1-Handlungsemfehlung Medikamentenmonitoring AWMF-Registernummer 053/037 Klasse S1 September 2013

Melander and Melander, 2013 16–22

A. Melander O. Melander Renaissance for chlorthalidone Läkartidningen 110 3 2013 Jan 16–22 99

Peterzan et al., 2012

M.A. Peterzan R. Hardy N. Chaturvedi A.D. Hughes Meta-analysis of dose-response relationships for hydrochlorothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium, and urate Hypertension 59 6 2012 Jun 1104 1109

Roush et al., 2014

G.C. Roush R. Kaur M.E. Ernst Diuretics: a review and update J Cardiovasc Pharmacol Ther 19 1 2014 Jan 5 13

Shafi et al., 2008

T. Shafi L.J. Appel E.R. Miller 3rd M.J. Klag Changes in serum potassium mediate thiazide-induced diabetes Hypertension 52 6 2008 Dec 1022 1029

Shah et al., 2004

S.U. Shah S. Anjum W.A. Littler Use of diuretics in cardiovascular diseases: (1) heart failure Postgrad Med J 80 942 2004 Apr 201 205

Shah et al., 2004

S.U. Shah S. Anjum W.A. Littler Use of diuretics in cardiovascular disease: (2) hypertension Postgrad Med J 80 943 2004 May 271 276

Sica, 2003 -Apr

D.A. Sica Metolazone and its role in edema management Congest Heart Fail 9 2 2003 Mar-Apr 100 105 SPC

Slim et al., 2011 15

H.B. Slim H.R. Black P.D. Thompson Older blood pressure medications-do they still have a place? Am J Cardiol 108 2 2011 Jul 15 308 316

Schleifendiuretika C03CA

Furosemid, Torasemid

4.6.1

Indikationen

SchleifendiuretikaIndikationenFurosemidAkutes Lungenödem; kardiale, renale, hepatische und andere Ödeme; arterielle Hypertonie.
Furosemid, retardierte PräparateErhaltungstherapie bei Ödemen unterschiedlicher Genese, besonders Ödeme bei Herzinsuffizienz; bei leichteren Ödemen auch initiale Behandlung; arterielle Hypertonie.
Torasemid 5 mgHypertonie; Ödeme bei Herzinsuffizienz.
Torasemid 10 mgÖdeme bei Herzinsuffizienz, chronischer Nieren- und Leberinsuffizienz.

4.6.2

Wirkmechanimus

Hauptsächlich entsteht der Effekt durch die Hemmung der Chloridresorption im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife, aber auch in den proximalen und distalen Tubuli. Parallel zur vermehrten Chloridausscheidung steigt auch die Ausscheidung von Natrium, Kalzium und Magnesium. Die Kaliumausscheidung steigt ebenfalls an.
Beim Lungenödem bewirkt Furosemid eine rasche Erhöhung der venösen Kapazität und dadurch eine Drucksenkung im Lungenkreislauf und in der linken Herzkammer. Dieser Effekt tritt vor der beginnenden Diurese ein.

4.6.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Die in Tab. 4.10 aufgeführten Empfehlungen gelten für perorale Präparate. Bei Injektionen mit Furosemid ist die Indikation oftmals eine akute Ödembehandlung. Nach einer intravenösen Injektion kann der erwünschte Effekt oft schon nach wenigen Minuten eintreten. Eine intravenöse Therapie kann auch indiziert sein bei Nichtansprechen einer peroralen Verabreichung durch gastrointestinale Schleimhautödeme oder anderen Ursachen einer verringerten Resorption.

4.6.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

SchleifendiuretikaNebenwirkungenHäufig treten Mundtrockenheit und Müdigkeit auf. Auch Hypokaliämie, hypochlorämische Alkalose, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schwindel, Schwächegefühl, Kopfschmerzen, Muskelkrämpfe und Hypovolämie und orthostatische Kreislaufdysregulation kommen vor. Diese Nebenwirkungen sind prinzipiell dosisabhängig.
Schleifendiuretika können anticholinerge Wirkung haben, was zu Mundtrockenheit und Verwirrtheit führen kann, v. a. mit zunehmendem Alter und höherer Dosierung.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Hepatische Enzephalopathie bei Leberinsuffizienz, Kreatininanstieg, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, lebensbedrohliche Hypokaliämie, Photosensitivität, Agranulozytose, Thrombozytopenie, intrahepatische Cholestase, akute Pankreatitis, Vaskulitis.

4.6.5

Wichtige Interaktionen

Antiarrhythmika

Entsteht bei gleichzeitiger Gabe von kaliumausscheidenden Diuretika und Antiarrhythmika eine Hypokaliämie und wird diese nicht ausgeglichen, können kardiale Arrhythmien (Torsades de pointes) auftreten. Der Kaliumspiegel sollte regelmäßig kontrolliert werden. Bei der Kombination dieser beiden Substanzgruppen kann die ergänzende Gabe von Kalium sinnvoll sein.

Antibiotika

Aminoglykosid-AntibiotikaFurosemidDie gleichzeitige Einnahme von Furosemid und Aminoglykosiden erhöht das Risiko der Nephro- und Ototoxizität. Die Wirkstoffgruppe kann bereits einzeln gegeben das Gehör beeinträchtigen; die Kombination beider Präparate verstärkt diesen Effekt, weshalb diese Kombination vermieden und ein anderes Diuretikum gewählt werden sollte.
TetrazyklineTetrazyklinWerden Schleifendiuretika und Tetrazykline gleichzeitig gegeben, können sich die Harnstoffwerte im Blut erhöhen, v. a. bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Kontrollen des S-Harnstoffs werden bei gleichzeitiger Gabe von Schleifendiuretika empfohlen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten alle Tetrazykline außer Doxycyclin vermieden werden.

Antipsychotika

LithiumLithiumDie Plasmakonzentration von Lithium kann sich erhöhen und eine toxische Wirkung entfalten. Sorgfältige Kontrollen der Lithiumspiegel und klinische Kontrollen eventueller Lithiumnebenwirkungen sind erforderlich.
RisperidonRisperidonIn placebokontrollierten Studien mit Risperidon bei älteren Patienten mit Demenz wurde eine höhere Mortalitätsinzidenz bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit Furosemid und Risperidon behandelt wurden. Die gleichzeitige Anwendung von Risperidon mit anderen Diuretika (hauptsächlich niedrig dosierte Thiaziddiuretika) war nicht mit einem ähnlichen Befund assoziiert. Ein pathophysiologischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung konnte nicht identifiziert werden und es wurde kein einheitliches Muster für die Todesursache festgestellt. Risiken und Nutzen sind sorgfältig abzuwägen.

Antithrombotische Mittel

AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Bei gleichzeitiger Behandlung mit ASS in Dosen > 325 mg/d kann die Wirkung von Schleifendiuretika abgeschwächt werden. Verminderung der Diurese und Verschlechterung der Herzinsuffizienz sind beschrieben. Blutdruck, Körpergewicht und Diurese sollten gut kontrolliert und die Diuretikadosierung gegebenenfalls angepasst werden. Als Antihypertonikum kann ein Kalziumkanalblocker eine gute Alternative zu einem Schleifendiuretikum darstellen.
Vitamin-K-AntagonistenVitamin-K-AntagonistenZu Beginn der Therapie mit Torasemid ist ein erhöhter antikoagulativer Effekt beschrieben worden. Der INR-Wert sollte sorgfältig kontrolliert werden.

Lipidsenker

ColestipolColestipol, ColestyraminColestyraminDa bei gleichzeitiger Gabe von Resinen (Colestipol und Colestyramin) die Wirkung von Furosemid abgeschwächt sein kann, sollte diese Kombination vermieden werden. Wenn beide Präparate gegeben werden müssen, sollte die Einnahmezeit so weit wie möglich auseinanderliegen.

Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie

SevelamerSevelamerBei gleichzeitiger Einnahme von Sevelamer kann die Wirkung von Furosemid abgeschwächt sein. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden. Um das Interaktionsrisiko zu minimieren, sollte die Furosemiddosis mind. 2–4 Stunden vor oder nach der Einnahme von Sevelamer liegen.

NSAR

CelecoxibCelecoxib, DiclofenacDiclofenac, IbuprofenIbuprofen, IndometacinIndometacin, MeloxicamMeloxicam, NaproxenNaproxen u. a.Die gleichzeitige Behandlung mit einem NSAR kann die Wirkung eines Schleifendiuretikums verschlechtern. Verminderung der Diurese und Verschlechterung der Herzinsuffizienz sind beschrieben. Blutdruck, Körpergewicht und Diurese sollten gut kontrolliert und die Diuretikadosierung gegebenenfalls angepasst werden. Kalziumkanalblocker werden nicht durch NSAR in ihrer Wirkung beeinflusst und sind daher in der Blutdruckbehandlung eine gute Alternative.

Weitere relevante Interaktionen

  • ▪

    Schleifendiuretika können eine Hypokaliämie auslösen. Das Risiko hierfür steigt mit der Einnahme von Kortikosteroiden, Substanzen, die die Darmmotorik stimulieren, und Quellmitteln.

  • ▪

    Bei gleichzeitiger Einnahme von SSRI steigt das Risiko einer Hyponatriämie, die in manchen Fällen lebensbedrohlich werden kann.

  • ▪

    Torasemid kann die Wirkung von curarehaltigen Muskelrelaxanzien und von Theophyllin potenzieren.

  • ▪

    Durch eine hoch dosierte Torasemid-Therapie kann die Nephrotoxizität von Aminoglykosiden (z. B. Gentamycin oder Tobramycin), Cisplatin und Cephalosporinen potenziert werden.

4.6.6

Kontraindikationen

SchleifendiuretikaKontraindikationenAnurisches Nierenversagen, drohendes oder manifestes Leberkoma, Hypovolämie, schwere Elektrolytentgleisungen.

4.6.7

Warnhinweise

SchleifendiuretikaWarnhinweiseSchleifendiuretika können den Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt stören. Vor allem zu Beginn einer Behandlung ist das Risiko am höchsten und die Gefahr unerwünschter Effekte bei gleichzeitiger Einnahme von Digitalis besonders hoch. Unter einer Diuretikabehandlung sollte eine streng salzarme Kost vermieden werden.
Patienten mit schwerer, progredierender Nierenerkrankung sollten Schleifendiuretika nur mit großer Zurückhaltung erhalten. Bei Prostatahyperplasie oder anderen Miktionsbeschwerden steigt die Gefahr des Harnverhalts. Bei akuten Verwirrtheitszuständen kann die Behandlung mit Schleifendiuretika durch ihren anticholinergen Nebeneffekt zu einer Verschlechterung führen.

4.6.8

Pharmakologische Angaben

Schleifendiuretikapharmakologische AngabenDie diuretische Wirkung der Schleifendiuretika setzt schnell ein und ist linear dosisabhängig. Auch der metabole Effekt ist dosisabhängig. Die relativ schwache blutdrucksenkende Wirkung ist nicht dosisabhängig und der max. Effekt wird bereits bei niedrigen Dosierungen erreicht. Bis zur Entfaltung der vollen blutdrucksenkenden Wirkung vergehen 2–3 Monate.
Furosemid wird in einem sehr geringen Umfang verstoffwechselt. Torasemid hat zwei aktive Metaboliten, die 10–20 % der Wirkung ausmachen.

4.6.9

Therapiekontrolle

Normalerweise ist eine erste ärztliche Therapiekontrolle nach 3 Monaten ausreichend, bei möglichen Nebenwirkungen kann diese auch früher erfolgen.
Der Effekt der Behandlung von Ödemen bei Herzinsuffizienz wird anhand des Körpergewichts und der Ausprägung der Unterschenkelödeme beurteilt. Beim Lungenödem erfolgt die Beurteilung der diuretischen Therapie anhand von klinischen Symptomen sowie der Sauerstoffsättigung und der Atemfrequenz.
Bei der Behandlung mit sämtlichen Schleifendiuretika ist es wichtig, metabole Nebenwirkungen, eine Verschlechterung der Nierenfunktion und v. a. eine Hypokaliämie zu erkennen, ihren Verlauf zu kontrollieren und zeitnah zu reagieren. Dazu bedarf es Laborkontrollen der Elektrolyte und der Nierenfunktion; bei höherer Dosierung, herabgesetzter Nierenfunktion, metabolen Nebenwirkungen und bestehendem Interaktionsrisiko in kürzeren Abständen.

4.6.10

Alternative Behandlungen

Bei leichter und mittelgradiger Hypertonie ohne Organschäden sind Veränderungen des Lebensstils häufig eine wirksame und kosteneffektive Behandlungsalternative. Ist die Nierenfunktion nicht allzu schwer herabgesetzt (eGFR > 30 ml/min), sind Thiaziddiuretika oder thiazidverwandte Diuretika (Chlortalidon) vorzuziehen. Die Blutdruckbehandlung mit Thiaziden, Kalziumkanalblockern oder ACE-Hemmern ist im Vergleich zu anderen Antihypertensiva kostengünstig und zudem gut dokumentiert. Um die Entstehung einer Hypokaliäme zu verhindern, sollte die Ernährung kaliumreich sein. Andernfalls kann Kalium substituiert oder kaliumsparende Diuretika wie Amilorid oder Spironolacton gegeben werden.
Thiazide stellen besonders bei leichten bis mittelgradigen Ödemen oder Hypertonie eine Alternative zu Schleifendiuretika dar. Um Ödeme wirksam behandeln zu können, ist auch eine restriktive Zufuhr von Kochsalz, Mineralwasser und Brausetabletten wichtig.

4.6.11

Beschwerden beim Absetzen

SchleifendiuretikaAsetzenBei der Behandlung von Ödemen sind keine Beschwerden beim Absetzen beschrieben; die Wirkung klingt innerhalb von 1 Tag ab.
Nach Beenden einer antihypertensiven Behandlung erhöht sich der Blutdruck langsam ohne akute starke Blutdruckanstiege.

4.6.12

Behandlung beenden

SchleifendiuretikaTherapieendeEine Ödembehandlung mit Schleifendiuretika kann direkt abgesetzt werden. Rezidivieren die Ödeme, kann das Schleifendiuretikum auch versuchsweise mit ½ Tagesdosis wieder angesetzt werden. Bei der Indikation Ödeme sollte stets versucht werden, die Tagesdosis so niedrig wie möglich zu halten und wenn möglich bei Bedarf oder intermittierend mehrere Male pro Woche zu geben.
War die Indikation Hypertonie und die Dosierung niedrig, kann die Behandlung ebenfalls direkt beendet werden. Bei höheren Dosen sollte auf die niedrigste empfohlene antihypertensive Dosis gesenkt werden. Es besteht dabei die Möglichkeit, dass der Blutdruck auf dem gleichen Niveau verbleibt, sich eventuell bestehende Nebenwirkungen jedoch verringern oder verschwinden. Aus dieser Situation heraus kann man dann entweder die Behandlung bei Bedarf fortsetzen oder sie eventuell ganz beenden.

4.6.13

Am Lebensende

Schleifendiuretika können in einer palliativen Situation eine gute Symptomlinderung bewirken. Sie können quälende und schmerzhafte Ödeme oder auch Dyspnoe bei einem Lungenödem reduzieren helfen. Im späten Stadium einer COPD entsteht oftmals eine symptomatische Rechtsherzinsuffizienz mit Neigung zum Lungenödem, die mit Furosemid-Injektionen gut gelindert werden kann. Auch maligne Erkrankungen können eine durch Lungenödem ausgelöste Atemnot verursachen, ohne dass zuvor eine Herzinsuffizienz bestand. Da Furosemid als Injektion gegeben werden kann, ist in diesem Fall eine Therapie nicht von der Schluckfähigkeit des Patienten abhängig. Außerdem liegt der Wirkungseintritt früher und so kann die Therapie leichter an die Situation angepasst werden. Alte und schwer kranke Patienten sollten keine intramuskulären Injektionen erhalten, da sie bei ihnen häufig schmerzhaft sind und das verabreichte Medikament durch eine eventuell herabgesetzte Muskeldurchblutung verzögert aufgenommen wird. Hier können subkutane Injektionen eine gute Alternative sein, besonders, wenn die Venenverhältnisse schlecht sind.
Für alte und gebrechliche Patienten wird eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Medikaments empfohlen.

4.6.14

Sonstiges

Schleifendiuretika fehlt in der Behandlung der Hypertonie die gleiche gute Dokumentation wie den Thiaziddiuretika und sie erreichen laut neueren Untersuchungen nur eine marginale Blutdrucksenkung.
Bei ausgeprägten Ödemen wird eine verringerte Bioverfügbarkeit beobachtet, wahrscheinlich als Folge einer verschlechterten Resorption im Magen-Darm-Trakt. Ob dies auch bei Torasemid zutrifft, ist unklar. Liegen ausgeprägte Ödeme vor, sollten Schleifendiuretika parenteral gegeben werden, um eine sichere Aufnahme zu gewährleisten.
Bei schwer zu behandelnden Ödemen kann die Kombination eines Schleifendiuretikums mit einem Thiazid synergistisch wirken. Sie kann aber auch in hohem Maße zu Elektrolytstörungen führen und sollte nur mit engmaschiger Kontrolle durchgeführt werden.
In der Akutbehandlung der Herzinsuffizienz tritt gelegentlich das Phänomen der Diuretikaresistenz auf, bei der zusätzlich als Bolus gegebene intravenöse Dosen eines Schleifendiuretikums keine diuretische Wirkung zeigen. Es scheint individuelle Schwellenwerte zu geben, oberhalb derer eine Dosiserhöhung keine Erhöhung der Diurese bewirkt.
In der akuten stationären und in der palliativen Versorgung im Heim kann bei Exazerbationen der Herzinsuffizienz eine kontinuierliche Furosemid-Infusion gegeben werden.
Bei Patienten mit hohen Dosen an Diuretika gibt es Hinweise auf eine erhöhte Morbidität und Mortalität.

Referenzartikel und andere Quellen

Faris et al., 2012 15

R.F. Faris M. Flather H. Purcell P.A. Poole-Wilson A.J. Coats Diuretics for heart failure Cochrane Database Syst Rev 2 2012 Feb 15 CD003838

Howard and Dunn, 2006

P.A. Howard M.I. Dunn Effectiveness of continuous infusions of loop diuretics for severe heart failure J Cardiovasc Med (Hagerstown) 7 1 2006 Jan 5 10

MacFadyen et al., 2004

R.J. MacFadyen J.C. Gorski D.C. Brater A.D. Struthers Furosemide responsiveness, non-adherence and resistance during the chronic treatment of heart failure: a longitudinal study Br J Clin Pharmacol 57 5 2004 May 622 631

Mainz and Brockmann, 2013

A. Mainz S. Brockmann DEGAM S1-Handlungsemfehlung Medikamentenmonitoring AWMF-Registernummer 053/037 Klasse S1 September 2013

Murray et al., 1997

M.D. Murray K.M. Haag P.K. Black S.D. Hall D.C. Brater Variable furosemide absorption and poor predictability of response in elderly patients Pharmacotherapy 17 1997 98 106

Musini et al., 2015 22

V.M. Musini P. Rezapour J.M. Wright K. Bassett C.D. Jauca Blood pressure-lowering efficacy of loop diuretics for primary hypertension Cochrane Database Syst Rev 5 2015 May 22 CD003825

Ostermann et al., 2007

M. Ostermann G. Alvarez M.D. Sharpe C.M. Martin Frusemide administration in critically ill patients by continuous compared to bolus therapy Nephron Clin Pract 107 2 2007 c70 c76

Peacock et al., 2009

W.F. Peacock M.R. Costanzo T. De Marco M. Lopatin Impact of intravenous loop diuretics on outcomes of patients hospitalized with acute decompensated heart failure: insights from the ADHERE registry Cardiology 113 1 2009 12 19

Reddy and Mooradian, 2009 -Feb

P. Reddy A.D. Mooradian Diuretics: an update on the pharmacology and clinical uses Am J Ther 16 1 2009 Jan-Feb 74 85

Roush et al., 2014

G.C. Roush R. Kaur M.E. Ernst Diuretics: a review and update J Cardiovasc Pharmacol Ther 19 1 2014 Jan 5 13

Salvador et al., 2005 20

D.R. Salvador N.R. Rey G.C. Ramos F.E. Punzalan Continuous infusion versus bolus injection of loop diuretics in congestive heart failure Cochrane Database Syst Rev 3 2005 Jul 20 CD003178

Thomson et al., 2010

M.R. Thomson J.M. Nappi S.P. Dunn I.B. Hollis J.E. Rodgers A.B. Van Bakel Continuous versus intermittent infusion of furosemide in acute decompensated heart failure JCard Fail 16 3 2010 Mar 188 193

van Kraaij et al., 2003

D.J. van Kraaij R.W. Jansen F.C. Sweep W.H. Hoefnagels Neurohormonal effects of furosemide withdrawal in elderly heart failure patients with normal systolic function Eur J Heart Fail 5 1 2003 Jan 47 53

Vargo et al., 1995

D.L. Vargo W.G. Kramer P.K. Black W.B. Smith T. Serpas D.C. Brater Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure Clin Pharmacol Ther 57 6 1995 Jun 601 609

Wargo and Banta, 2009

K.A. Wargo W.M. Banta A comprehensive review of the loop diuretics: should furosemide be first line? Ann Pharmacother 43 11 2009 Nov 1836 1847

Aldosteronantagonisten C03DA

Spironolacton, Eplerenon

4.7.1

Indikationen

SpironolactonSpironolactonAldosteronantagonistenIndikationenAszites bei Leberzirrhose; andere hepatische, kardiale und renale Ödeme, bei denen andere therapeutische Maßnahmen ohne Erfolg blieben, besonders bei V. a. sekundären Hyperaldosteronismus; Hypertonie, bei der eine andere antihypertensive Behandlung ohne Erfolg blieb; primärer Aldosteronismus ohne Indikation für eine Operation.
Eplerenon Eplerenon

  • 1.

    Ergänzend zur Standardtherapie inklusive Betablocker, zur Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz (LVEF ≤ 40 %) und klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz kurz nach zuvor erlittenem Herzinfarkt.

  • 2.

    Ergänzend zur Standardtherapie zur Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II und linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (LVEF ≤ 30 %).

4.7.2

Wirkmechanismus

Spironolacton und Eplerenon blockieren die Rezeptorbindung von Aldosteron, einem zentralen Hormon im Renin-Aldosteron-Angiotensin-System (RAAS). Renin wird in den Nieren gebildet und in die Blutbahn abgegeben, wo es Angiotensin in das relativ inaktive Angiotensin-I umwandelt. Angiotensin-I wiederum wird durch das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) in Angiotensin-II umgewandelt, welches als potenter Vasokonstriktor eine arterielle Vasokonstriktion und einen erhöhten Blutdruck, aber auch durch Stimulierung der Nebennieren eine Freisetzung von Aldosteron bewirkt. Durch Aldosteronantagonisten bleiben die Blutspiegel von Aldosteron und durch den negativen Rückkopplungsmechanismus von Aldosteron auf die Reninausschüttung auch Renin erhöht. Hieraus resultiert eine höhere Ausscheidung von Natrium und Wasser im Urin, wohingegen die Ausscheidung von Kalium, Ammonium und Wasserstoffionen sinkt.
Spironolacton hat die Indikation Hypertonie, besonders bei therapierefraktärer Hypertonie, und senkt den systolischen und den diastolischen Blutdruck. Die größte Wirkung erzielt es bei schwerer renal bedingter Hypertonie mit stark erhöhter Aldosteronkonzentration im Blut. Kombiniert mit einem konventionellen Diuretikum, wird der diuretische Effekt verstärkt.
Bei Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom kann die Aldosteronproduktion ebenfalls erhöht sein.

4.7.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Tab. 4.11.
Da in der Behandlung mit diesen Substanzen das Risiko einer Hyperkaliämie besteht, sind regelmäßige Kontrollen des S-Kreatinins, S-Natriums und S-Kaliums empfohlen, besonders bei herabgesetzter Nierenfunktion und bei kombinierter Behandlung mit anderen Medikamenten, die die Entstehung einer Hyperkaliämie begünstigen.

4.7.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

AldosteronantagonistenNebenwirkungenDie Häufigkeit von Nebenwirkungen ist abhängig von Tagesdosis und Behandlungsdauer. Häufig sind Hyperkaliämien. Gelegentlich kommt es zu allgemeinen Erscheinungen wie Schläfrigkeit, Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Impotenz. Gynäkomastie ist eine häufige Nebenwirkung, bei Dosen ≤ 100 mg bei 13 %. Besteht die Gynäkomastie eine kurze Zeit, verschwindet sie nach Absetzen i. d. R. wieder; nach längerer Behandlungsdauer kann sie jedoch bestehen bleiben. Weitere endokrine Effekte können sein: Regelblutungen, Amenorrhö und postmenopausale Blutungen. Gelegentlich kann eine erektile Dysfunktion auftreten.
Unter Eplerenon ist das Risiko einer Gynäkomastie geringer.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Die Kombination mit einem ACE-Hemmer (evtl. auch zusammen mit einem Schleifendiuretikum) kann im Fall einer Dehydratation und/oder Niereninsuffzienz zu einer lebensbedrohlichen Hyperkaliämie führen.
Niereninsuffizienz, Verwirrtheit, Elektrolytstörungen und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt sowie arterielle Thrombosen in den Beinen und Herzinfarkt sind weitere mögliche unerwünschte Ereignisse.

4.7.5

Wichtige Interaktionen

Antithrombotische Mittel

AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Azetylsalizylsäure in Dosen von > 325 mg/d kann sich die diuretische und antihypertensive Wirkung von Diuretika verringern. Akutes Nierenversagen ist beschrieben. Blutdruck und Körpergewicht sollten bei gleichzeitiger Gabe dieser Präparate sorgfältig kontrolliert werden. Möglicherweise muss die Diuretikadosis angepasst werden. In der antihypertensiven Therapie können Kalziumkanalblocker eine gute Alternative zu Diuretika sein.

Antibiotika

ErythromycinErythromycinWerden diese beiden Substanzen kombiniert, erhöht sich die Plasmakonzentration von Eplerenon und verringert sich diejenige von Erythromycin. In dieser Kombination sollte Eplerenon höchstens bis 25 mg/d dosiert und S-Kalium kontrolliert werden.
RifampicinRifampicinDie Kombination mit Eplerenon ist nicht empfohlen, da hier ist eine Verringerung der Plasmakonzentration von Eplerenon zu erwarten ist.
Entsprechend sollte bei gegebener Indikation stattdessen eine antibiotische Behandlung mit Azithromycin oder Roxithromycin erwogen werden.

Antiepileptika

CarbamazepinCarbamazepin, PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie Kombination mit Eplerenon ist nicht empfohlen, da hier eine Verringerung der Plasmakonzentration von Eplerenon zu erwarten ist.

Antimykotika

PosaconazolPosaconazol, VoriconazolVoriconazolDie Plasmakonzentration von Eplerenon erhöht sich markant und kann zu Hypotension führen. Diese Kombination sollte vermieden und ein anderes kaliumsparendes Diuretikum erwogen werden. Bei zwingender Indikation dieser Kombination höchstens 25 mg Eplerenon pro Tag und Kontrollen von Blutdruck und S-Kalium.
Zur Behandlung von kutanen Mykosen sollten andere Substanzen wie z. B. Terbinafin erwogen werden.

Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System

ACE-HemmerACE-HemmerDie gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und kaliumsparenden Diuretika erhöht die Gefahr einer schweren Hyperkaliämie. Bestimmte Patienten mit Herzinsuffizienz können von der Kombination von Spironolacton mit einem ACE-Hemmer profitieren, hier sollten jedoch S-Kalium und EKG regelmäßig kontrolliert werden. Spironolacton sollte nicht höher als 25 mg/d dosiert werden.
SartaneSartaneDie gleichzeitige Gabe von AT-II-Hemmern und kaliumsparenden Diuretika erhöht das Risiko einer schweren Hyperkaliämie und kardialer Arrhythmien. Hier sollten Thiazid- oder Schleifendiuretika bevorzugt werden. Kann diese Kombination nicht vermieden werden, sollten S-Kalium und EKG regelmäßig kontrolliert werden.

Tuberkulostatikum

RifabutinRifabutinDie Kombination mit Eplerenon ist nicht empfohlen, da hier eine Verringerung der Plasmakonzentration von Eplerenon zu erwarten ist.

Weitere Wirkstoffe

Starke CYP3A4-HemmerCYP3A4-Hemmer, starkeKönnen zu einem 4-fachen Anstieg der Eplerenon-Konzentration im Plasma führen. Die gleichzeitige Anwendung von Eplerenon und starken CYP3A4-Hemmern wie z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert.

Herzglykoside

DigoxinDigoxinAldosteronantagonisten (besonders Spironolacton) hemmen die tubuläre Sekretion von Digoxin, wodurch die Plasmakonzentration von Digoxin bei unveränderter Dosierung steigt. Da diese Interaktion die Gefahr einer Intoxikation erhöhen kann, bedarf es einer Dosisanpassung. Regelmäßige Kontrollen des Digoxin-Spiegels sind empfohlen.

Mineralstoffe

KaliumKaliumKaliumsparende Diuretika und Kalium sollten nicht kombiniert werden, da dies zu Hyperkaliämie und kardialen Arrhythmien führen kann. Regelmäßige S-Kalium-Kontrollen.

NSAR

Bei gleichzeitiger Einnahme von NSAR kann der harntreibende und blutdrucksenkende Effekt gemindert werden. Der Blutdruck erhöht sich i. d. R. nur mäßig; das Risiko für Komplikationen aufgrund des erhöhten Blutdrucks ist jedoch v. a. bei Älteren erhöht. Akutes Nierenversagen ist beschrieben. Diese Kombination kann auch zu Gewichtserhöhung aufgrund von Ödemen führen; regelmäßige Kontrollen des Blutdrucks und des Gewichts sind daher notwendig. Gegebenenfalls muss die Diuretikadosis angepasst oder eine alternative Behandlung erwogen werden.
CoxibeCoxibeSelektive COX-2-Hemmer können die antihypertensive Wirkung verringern.

Weitere von den Herstellern beschriebene Interaktionen

  • ▪

    Bei Patienten, die gleichzeitig mit Spironolacton und Ammoniumchlorid oder Colestyramin behandelt wurden, ist die Entstehung einer hyperchlorämischen metabolen Azidose beschrieben.

  • ▪

    Es wurden keine Arzneimittelstudien mit Eplerenon und Lithium durchgeführt.

4.7.6

Kontraindikationen

AldosteronantagonistenKontraindikationenSpironolactonKontraindikationenSpironolactonAkutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz mit eGFR < 30 ml/min, Oligurie, Anurie und Hyperkaliämie.
EplerenonKontraindikationenEplerenonFalls das S-Kalium bei Behandlungsbeginn > 5,0 mmol/l ist. Niereninsuffizienz mit eGFR < 30 ml/min ist eine Kontraindikation. Gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsubstitution oder starke CYP3A4-Hemmer (Kap. 4.7.5). Schwere Leberinsuffizienz, ebenso die Kombination mit einem ACE-Hemmer plus Angiotensinrezeptorblocker.

4.7.7

Warnhinweise

AldosteronantagonistenWarnhinweiseIn Situationen, in denen leicht eine Hyperkaliämie entstehen kann wie z. B. bei Niereninsuffizienz oder in Kombination mit einem anderen Diuretikum, ist Vorsicht geboten. Bei Dekompensation einer Leberzirrhose kann sich trotz normaler Nierenfunktion eine reversible hyperchlorämische metabolische Alkalose, meist kombiniert mit einer Hyperkaliämie, entwickeln. Zusätzlich zu Spironolacton oder Eplerenon sollte keine Kaliumsubstitution oder Gabe eines weiteren kaliumsparenden Diuretikums erfolgen. Die Kombination von Spironolacton mit einem ACE-Hemmer oder ARB kann zur Hyperkaliämie führen. Ist eine solche Kombination dennoch notwendig, sollten regelmäßige und frequente Kaliumkontrollen erfolgen.

4.7.8

Pharmakologische Angaben

Tab. 4.12.

4.7.9

Therapiekontrolle

Der max. blutdrucksenkende Effekt wird frühestens nach etwa 2 Wochen erreicht, meist erst nach 6 Monaten. Nach einer ersten Kontrolle von Kreatinin, Kalium und Natrium im Serum 4 Wochen nach Therapiebeginn erfolgt eine erste Beurteilung des Therapieeffekts nach 3 Monaten.

4.7.10

Alternative Behandlungen

Bei leichter und mittelgradiger Hypertonie ohne Organschäden sind Veränderungen des Lebensstils häufig eine wirksame und kosteneffektive Behandlungsalternative und Therapie der ersten Wahl.
Eine unkomplizierte Hypertonie wird in erster Linie mit einem Thiaziddiuretikum oder einem thiazidverwandten Diuretikum (Chlortalidon), ACE-Hemmer oder Kalziumkanalblocker behandelt. Sie sind im Vergleich zu anderen Antihypertensiva kostengünstig und zudem gut dokumentiert.
Patienten mit herabgesetzter Glukosetoleranz oder Diabetes erhalten in erster Linie einen ACE-Hemmer.
Wird Spironolacton monotherapeutisch zur Behandlung von Ödemen eingesetzt, empfiehlt sich i. d. R. der Wechsel zu einem Schleifendiuretikum.

4.7.11

Beschwerden beim Absetzen

AldosteronantagonistenAbsetzenDie Wirkung von Spironolacton bleibt nach Absetzen i. d. R. 2–3 Tage bestehen. Bei unverändert fortbestehender Ursache der Ödeme rezidivieren diese daher frühestens nach einigen Tagen nach Absetzen von Spironolacton. Bei Hypertonie als Indikation und bei längerer Behandlungsdauer kann der Blutdruck wieder ansteigen, falls nicht zusätzlich andere antihypertensive Maßnahmen ergriffen wurden.

4.7.12

Behandlung beenden

AldosteronantagonistenTherapieendeZu Beginn einer Spironolactonbehandlung steigt die Natriumausscheidung in den ersten 3–4 Wochen schrittweise an. Nach Absetzen der Spironolactonbehandlung lässt die Natriurese in umgekehrtem Maße wieder nach und die antiödematöse Wirkung klingt nach einigen Tagen ab. In dieser Situation kann Spironolacton direkt abgesetzt werden.
Um einen eventuellen Reboundeffekt in Form einer Blutdruckerhöhung durch wegfallende Blockierung der Aldosteronrezeptoren zu vermeiden, sollte Spironolacton, wenn möglich, mit ½ Dosierung über 4 Wochen ausgeschlichen werden. Stabilisiert sich der Blutdruck danach auf einem akzeptablen Niveau, kann die Therapie ganz beendet und danach der Blutdruck in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

4.7.13

Am Lebensende

In diesem Lebensstadium haben Aldosteronantagonisten einen begrenzten Wert. Wurden sie zur Behandlung eines Aszites gegeben, kann die Behandlung beendet werden. Bei symptomatischem Aszites sind Punktionen eine bessere Alternative als die meist hoch dosierte Dauerbehandlung mit Spironolacton. Diese Substanz ebenso wie andere Diuretika verschaffen dem Patienten keine eindeutige Linderung, wohingegen die Gefahr für Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe, Übelkeit und Mundtrockenheit groß ist.
In der Therapie von Ödemen und/oder Herzinsuffizienz zeigt das Fortsetzen der Behandlung mit einem Aldosteronantagonisten keinen klaren Vorteil. Periphere oder Lungenödeme sprechen besser auf die Behandlung mit einem bedarfsweise intravenös gegebenen Schleifendiuretikum an.
Auch mit antihypertensiver Indikation sollte Spironolacton abgesetzt werden. Oftmals ist der Blutdruck aufgrund der veränderten Lebensverhältnisse gesunken im Vergleich zu der Zeit, als die antihypertensive Behandlung angesetzt worden war. Zusätzlich ist in dieser Lebenssituation die Bedeutung der Verringerung von Hypertoniekomplikationen deutlich begrenzt.

4.7.14

Sonstiges

Das Prinzip des Aldosteronantagonismus hat sich als wichtige Therapiestrategie herausgestellt, da es bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Funktion eine Ergänzung zur Basistherapie mit einem ACE-Hemmer bietet. Die Wirkung von Eplerenon (Ephesus-Studie) und Spironolacton (Rales-Studie) in der Therapie der Herzinsuffizienz erschien hierbei gleichartig, auch wenn ein direkter Vergleich beider Substanzen fehlt. In diesen Studien zeigte sich, dass diese Substanzen als Ergänzung in der Herzinsuffizienztherapie Morbidität und Mortalität deutlich senkten. Studien zu Morbidität und Mortalität in der Hypertoniebehandlung fehlen zu beiden Substanzen.
Es spricht vieles dafür, dass Spironolacton das Risiko einer oberen gastrointestinalen Blutung beinahe um das 3-Fache erhöht. Das Risiko erhöht sich parallel zu steigender Tagesdosis. Personen > 74 Jahren zeigten ein deutlich geringeres Blutungsrisiko als Personen zwischen 55 und 74 Jahren.
Ungeachtet der Behandlungsindikation sollte stets die individuell geringste effektive Dosis angestrebt werden.
Verglichen mit Spironolacton weist Eplerenon eine höhere Selektivität zum Aldosteronrezeptor auf, wodurch sich vermutlich das Risiko hormoneller Nebenwirkungen verringert. Vergleichende Daten zu diesen Nebenwirkungen fehlen jedoch.
Laut eines Cochrane Review tragen Aldosteronantagonisten dazu bei, die Proteinurie bei Patienten mit Niereninsuffizienz und gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern oder ARB zu reduzieren. Das Risiko einer Hyperkaliämie steigt jedoch an.
Es liegen keine überzeugenden Daten vor, die eine Bevorzugung von Eplerenon vor Spironolacton in der Herzinsuffizienztherapie nahelegen.
In der antihypertensiven Behandlung ist Spironolacton bei Vorliegen eines primären Hyperaldosteronismus, einer Hypokaliäme oder einer therapieresistenten Hypertonie Therapie der ersten Wahl. Spironolacton erzeugt keine Hyperurikämie oder Hyperglykämie.

Referenzartikel und andere Quellen

Bolignano et al., 2014 29

D. Bolignano S.C. Palmer S.D. Navaneethan G.F. Strippoli Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease Cochrane Database Syst Rev 4 2014 Apr 29 CD007004

Chen et al., 2015 19

Y. Chen H. Wang Y. Lu X. Huang Effects of mineralocorticoid receptor antagonists in patients with preserved ejection fraction: a meta-analysis of randomized clinical trials BMC Med 13 1 2015 Jan 19 10

Epstein et al., 2006

M. Epstein G.H. Williams M. Weinberger A. Lewin Selective aldosterone blockade with eplerenone reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 1 5 2006 940 951

Ezekowitz and McAlister, 2009

J.A. Ezekowitz F.A. McAlister Aldosterone blockade and left ventricular dysfunction: a systematic review of randomized clinical trials Eur Heart J 30 4 2009 Feb 469 477

Falch et al., 1979 Apr

D.K. Falch R. Johansson A.E. Odegaard N. Norman Haemodynamic effects of treatment and withdrawal of spironolactone in essential hypertension Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation 39 2 1979 Apr 159 165

Gulmez et al., 2008

S.E. Gulmez A.T. Lassen C. Aalykke M. Dall Spironolactone use and the risk of upper gastrointestinal bleeding: a population-based case-control study Br J Clin Pharmacol 66 2 2008 Aug 294 299

Hanlon et al., 2009

J.T. Hanlon S.L. Aspinall T.P. Semla S.D. Weisbord Consensus guidelines for oral dosing of primarily renally cleared medications in older adults J Am Geriatr Soc 57 2 2009 Feb 335 340 Epub 2008 Dec 10

Juurlink et al., 2004 5

D.N. Juurlink M.M. Mamdani D.S. Lee A. Kopp Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study N Engl J Med 351 6 2004 Aug 5 543 551

Maron and Leopold, 2008

B.A. Maron J.A. Leopold Mineralocorticoid receptor antagonists and endothelial function Curr Opin Investig Drugs 9 9 2008 Sep 963 969

Nagarajan et al., 2012

V. Nagarajan M. Chamsi-Pasha W.H. Tang The role of aldosterone receptor antagonists in the management of heart failure: an update Cleve Clin J Med 79 9 2012 Sep 631 639

Navaneethan et al., 2009 8

S.D. Navaneethan S.U. Nigwekar A.R. Sehgal G.F. Strippoli Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease Cochrane Database Syst Rev 3 2009 Jul 8 CD007004

Pitt et al., 1999 2

B. Pitt F. Zannad W.J. Remme R. Cody The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators N Engl J Med 341 10 1999 Sep 2 709 717

Roush et al., 2014

G.C. Roush R. Kaur M.E. Ernst Diuretics: a review and update J Cardiovasc Pharmacol Ther 19 1 2014 Jan 5 13

Shafiq and Miller, 2009

M.M. Shafiq A.B. Miller Blocking aldosterone in heart failure Ther Adv Cardiovasc Dis 3 5 2009 Oct 379 385

Wenting et al., 1982

G.J. Wenting A.J. Man in 't Veld F.H. Derkx M.A. Schalekamp Recurrence of hypertension in primary aldosteronism after discontinuation of spironolactone. Time course of changes in cardiac output and body fluid volumes Clin Exp Hypertens A 4 9–10 1982 1727 1748

Andere kaliumsparende Substanzen/Hydrochlorothiazid C03DB/C03EA01

Amilorid/Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid

4.8.1

Indikationen

AmiloridAmiloridIndikationenDiuretikakaliumsparendeHydrochlorothiazid (in Deutschland in Kombination mit Hydrochlorothiazid verfügbar)

  • ▪

    Kardial bedingte Ödeme, als ergänzende Behandlung zu Thiaziden oder höher potenten Diuretika.

  • ▪

    Hypertonie, als ergänzende Behandlung zu Thiaziden oder anderen saluretischen Antihypertonika, wenn Kaliumverluste vermieden werden sollen.

  • ▪

    Leberzirrhose mit Aszites, ergänzend zu potenten oralen Diuretika zur Erreichung einer ausreichenden Diurese unter Bewahrung eines ausgeglichenen Elektrolythaushalts und zur Risikoreduktion der metabolischen Azidose.

4.8.2

Wirkmechanismus

AmiloridEine kaliumsparende Substanz mit milder natriuretischer, diuretischer und blutdrucksenkender Wirkung. Amilorid wirkt auf den Natrium-Kalium-Austausch an den distalen Tubuli. Unabhängig von der Anwesenheit von Aldosteron erhöht sich die Natriumausscheidung und vermindert sich die Ausscheidung von Kalium- und Wasserstoffionen. Dieser Effekt kann unter Umständen zu einer hyperkaliämischen Azidose führen. Chemisch ist Amilorid mit keiner anderen diuretischen oder kaliuretischen Substanz verwandt.
In Kombination mit anderen Diuretika wirkt Amilorid additiv diuretisch und antihypertensiv. Amilorid wird v. a. bei Patienten eingesetzt, die mit Diuretika behandelt werden und bei denen ein zu starker Kaliumverlust eintritt oder zu erwarten ist. Die durch Schleifendiuretika oder Thiazide bedingte erhöhte Ausscheidung von Magnesium wird durch die gleichzeitige Gabe von Amilorid verringert.
HydrochlorothiazidErhöht die Diurese sowie die Ausscheidung von Natrium- und Chloridionen durch eine tubuläre Hemmung der Rückresorption dieser Ionen. Durch die Natriurese erhöht sich sekundär die Ausscheidung von Kalium und Bikarbonat. Die Kalziumausscheidung wird um die Hälfte reduziert. Die Magnesiumausscheidung im Urin kann sich durch die Behandlung mit Hydrochlorothiazid erhöhen. Der antihypertensive Effekt von Hydrochlorothiazid beruht initial auf einer Reduktion des Plasmavolumens und einem dadurch verminderten Herzminutenvolumen. Bei fortgesetzter Behandlung wird hauptsächlich der totale periphere Gefäßwiderstand verringert.

4.8.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Nach Einsetzen der Diurese und/oder der Blutdrucksenkung sollte die Dosis versuchsweise gesenkt werden. Eine Verringerung der Wirkung bleibt häufig aus, eventuelle Nebenwirkungen können jedoch reduziert werden (Tab. 4.13).

4.8.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

AmiloridAmiloridNebenwirkungenÜbelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Kopfschmerzen sind die häufigsten Nebenwirkungen (3–8 % der Patienten). Andere häufig beschriebene Nebenwirkungen sind Schwächegefühl, Müdigkeit, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Hyperkaliämie, Hypochlorämie, Muskelkrämpfe, Schwindel und Obstipation.
HydrochlorothiazidHydrochlorothiazidNebenwirkungenSehr häufig: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypochlorämie, erhöhte Harnsäurewerte, Hyperglykämie, Glukosurie, erhöhte Fettstoffwechselwerte. Das größte Risiko einer thiazidbedingten Hyponatriämie haben ältere Frauen mit geringem Körpergewicht (Kap. 4.8.5).
Häufig kommen Appetitlosigkeit, Magen-Darm-Beschwerden, Thrombozytopenie und Palpitationen vor.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

AmiloridGastrointestinale Blutung, Angina pectoris und kardiale Arrhythmien
HydrochlorothiazidHypokaliämie, orthostatische Hypotension, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, herabgesetzte Nierenfunktion, Hepatitis, Pankreatitis, hypochlorämische Alkalose und Vaskulitiden.

4.8.5

Wichtige Interaktionen

Antithrombotische Mittel

Hydrochlorothiazidantithrombotische MittelAmiloridantithrombotische MittelAzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Bei der gleichzeitigen Behandlung von Azetylsalizylsäure in Dosen von > 325 mg/d kann sich die diuretische und antihypertensive Wirkung von Diuretika verringern. Akutes Nierenversagen ist beschrieben. Blutdruck und Körpergewicht sollten bei gleichzeitiger Gabe dieser Präparate sorgfältig kontrolliert werden. Möglicherweise muss die Diuretikadosis angepasst werden. In der antihypertensiven Therapie können Kalziumkanalblocker eine gute Alternative zu Diuretika darstellen.

Mineralstoffe

KaliumHydrochlorothiazidMineralstoffeAmiloridMineralstoffeDie Kombination von Kalium und einem kaliumsparenden Diuretikum kann zu Hyperkaliämie und kardialen Arrhythmien führen. Die Kombination von Kalium und einem kaliumsparenden Diuretikum wie z. B. Spironolacton oder Amilorid sollte vermieden werden. Kaliumkontrollen sind angezeigt.

Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System

HydrochlorothiazidACE-HemmerAmiloridACE-HemmerDie gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und kaliumsparenden Diuretika erhöht die Gefahr einer schweren Hyperkaliämie. Sorgfältige und regelmäßige Kontrollen von EKG und Kalium sind angezeigt.
HydrochlorothiazidDiuretikaAmiloridDiuretikaSartaneSartaneBei gleichzeitiger Gabe eines AT1-Blockers und eines kaliumsparenden Diuretikums erhöht sich die Gefahr einer schweren Hyperkaliämie und kardialer Arrhythmien. Die Umstellung auf ein Schleifendiuretikum oder ein Thiazid sollte erwogen werden. Ist die gleichzeitige Therapie mit beiden Substanzen notwendig, sind sorgfältige und regelmäßige EKG- und Kaliumkontrollen erforderlich.

NSAR

HydrochlorothiazidNSARAmiloridNSARCoxibeCoxibeSelektive COX-2-Hemmer können die antihypertensive Wirkung bei gewissen Patienten mindern. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist jedoch noch unklar. Bei dieser Kombination ist die Überwachung des Blutdrucks erforderlich.
DiclofenacDiclofenac, IbuprofenIbuprofen, IndometacinIndometacin, KetoprofenKetoprofen, MeloxicamMeloxicam, NaproxenNaproxenDer diuretische und blutdrucksenkende Effekt von harntreibenden Medikamenten kann bei gleichzeitiger Gabe von NSAR gemindert werden. Der Blutdruckanstieg ist i. d. R. mäßig stark ausgeprägt, das Komplikationsrisiko durch die erhöhten Blutdruckwerte ist jedoch besonders bei Älteren erhöht. Akutes Nierenversagen ist beschrieben. Diese Kombination kann auch eine Gewichtszunahme bewirken. Kontrollen von Gewicht und Blutdruck sind angezeigt. Gegebenenfalls Dosisanpassung. Eine Umstellung des Diuretikums auf einen Kalziumkanalblocker sollte erwogen werden, da NSAR die Wirkung von Kalziumkanalblockern nicht verringern.

Weitere Anmerkungen

  • ▪

    Cyclosporin und Tacrolimus kombiniert mit Amilorid erhöhen die Gefahr einer Hyperkaliämie.

  • ▪

    Diuretika inklusive Amilorid können die renale Ausscheidung von Lithium verringern und gehen mit dem Risiko zu hoher Plasmakonzentrationen einher.

Für weitere Informationen Interaktionen zu Hydrochlorothiazid Kap. 4.7.

4.8.6

Kontraindikationen

Hydrochlorothiazid/AmiloridAmiloridKontraindikationenHyperkaliämie mit S-Kalium > 5,5 mmol/l; gleichzeitige Einnahme einer anderen kaliumsparenden Substanz oder von Kalium. Anurie, akutes Nierenversagen und schwere progrediente Nierenfunktionseinschränkung.HydrochlorothiazidKontraindikationenAmiloridIndikationen Schwere Leber- und Niereninsuffizienz und manifeste Gicht.

4.8.7

Warnhinweise

HydrochlorothiazidWarnhinweiseAmiloridWarnhinweiseBei kombinierter Gabe von Amilorid mit einem ACE-Hemmer erhöht sich besonders bei Niereninsuffizienz die Gefahr einer Hyperkaliämie. Bei dieser Kombination ist Vorsicht geboten; regelmäßige Kaliumkontrollen sind erforderlich.
Auch bei Zuständen, in denen die Gefahr der Entstehung einer Hyperkaliäme erhöht ist, z. B. eingeschränkte Nierenfunktion und respiratorische oder metabolische Azidose etwa bei Diabetes, ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion sind regelmäßige Kontrollen der Elektrolyte und Nierenparameter erforderlich.
Hydrochlorothiazid ist bei Diabetes nicht kontraindiziert, die Blutzuckerwerte sollten aber auf eventuelle Veränderungen hin kontrolliert werden. Bei erhöhten Kaliumverlusten (Erbrechen oder Diarrhö), bei gleichzeitiger Behandlung mit Glukokortikoiden oder Digitalis, bei der Behandlung von Ödemen und bei Vorliegen einer Leberinsuffizienz sind zusätzliche Kontrollen des S-Kaliums erforderlich. In der Kombination mit Amilorid verringert sich jedoch die Gefahr einer Hypokaliämie bedingt durch die Behandlung mit Hydrochlorothiazid.

4.8.8

Pharmakologische Angaben

Bei Behandlung mit Amilorid wurde kein eindeutiger Hinweis auf einen Effekt auf den Kohlenhydrat- und Harnsäurestoffwechsel festgestellt, sehr wohl aber bei Hydrochlorothiazid (Hyperglykämie, Hyperurikämie; Tab. 4.14).

4.8.9

Therapiekontrolle

Der antihypertensive Effekt beginnt langsam mit einer max. Wirkung nach bis zu 2 Monaten. In der Regel erfolgt eine erste Kontrolle nach 2 Monaten, bei eventuellen Nebenwirkungen auch früher.
Kontrolle von S-Kalium und S-Natrium nach 4 Wochen.

4.8.10

Alternative Behandlungen

Bei leichter und mittelgradiger Hypertonie ohne Organschäden sind Veränderungen des Lebensstils häufig eine wirksame und kosteneffektive Behandlungsalternative und Therapie der ersten Wahl.
Eine unkomplizierte Hypertonie wird in erster Linie mit einem Thiaziddiuretikum, ACE-Hemmer oder Kalziumkanalblocker behandelt. Sie sind im Vergleich zu anderen Antihypertensiva kosteneffektiv und zudem gut dokumentiert.
Bei deutlich herabgesetzter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) hat Hydrochlorothiazid keinen nennenswerten blutdrucksenkenden Effekt. Hier empfiehlt sich stattdessen die Gabe eines Schleifendiuretikums (z. B. Furosemid), besonders wenn z. B. bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz auch ein diuretischer Effekt benötigt wird.
Patienten mit herabgesetzter Glukosetoleranz oder Diabetes erhalten in erster Linie einen ACE-Hemmer, jedoch kann die Fortführung einer Behandlung mit Hydrochlorothiazid/Amilorid in einer geringen Dosis (25 mg/2,5 mg) ebenfalls von Nutzen sein. In dieser Dosierung ist das Risiko metaboler Nebenwirkungen sehr begrenzt.

4.8.11

Beschwerden beim Absetzen

HydrochlorothiazidAbsetzenAmiloridAbsetzenNach Absetzen kann der Blutdruck durch die Zunahme des peripheren Gefäßwiderstands wieder ansteigen.
Bei gleichzeitigem Diabetes kann nach der Reduktion oder dem Absetzen eines Thiazidpräparats ein hypoglykämischer Effekt entstehen; in diesem Fall bedarf es einer Anpassung der aktuellen Diabetestherapie.

4.8.12

Behandlung beenden

HydrochlorothiazidTherapieendeAmiloridTherapieendeWährend der Behandlung mit Amilorid muss bei schwer kranken Patienten mit stark erhöhter Diurese unbedingt auf Zeichen der Hyperkaliämie geachtet werden. In diesem Fall muss Amilorid abgesetzt werden.
Thiazide können bei niedriger Dosierung direkt abgesetzt werden. Bei höherer Dosierung zur Ödembehandlung wird eine Halbierung der Dosis über eine Woche empfohlen und danach der Effekt des Ausschleichens beurteilt.

4.8.13

Am Lebensende

Die Behandlung mit Amilorid/Hydrochlorothiazid liefert in diesem Lebensabschnitt meist keinen weiteren Nutzen. War die bisherige Indikation Hypertonie, sollte die Therapie beendet werden, um die Gefahr der Hypotension und dadurch einer Verschlechterung der Lebensqualität zu vermeiden.
War die Indikation die Reduktion von Ödemen, sollte stattdessen Furosemid oder ein anderes Schleifendiuretikum gegeben werden. Diese Substanzen sind in der Ödembehandlung leichter zu steuern und können auch parenteral verabreicht werden.
Wurde Amilorid zur Verringerung eines konstatierten Kaliummangels bei Behandlung mit einem Schleifendiuretikum gegeben, sollte die Therapie so lange fortgeführt werden, wie der Patient keine Schluckbeschwerden beim Einnehmen der Tabletten verspürt. Tritt diese Problematik auf, kann das Schleifendiuretikum bedarfsweise injiziert und Amilorid abgesetzt werden.

4.8.14

Sonstiges

Amilorid hat laut eines Cochrane Review als ergänzendes Präparat in einer niedrigen Dosierung keinen signifikanten blutdrucksenkenden Effekt. Studien zur blutdrucksenkenden Wirkung bei Monotherapie fehlen, ebenso Studienergebnisse zu möglichen Effekten in höherer Dosierung.
Die hohe Kaliumausscheidung, die man bei chronischer Niereninsuffzienz beobachtet, tritt auch ohne bestehende Hyperkaliämie auf. Die Kaliumausscheidung reagiert sehr empfindlich auf Amilorid. Das Aufrechterhalten des Kaliumhaushalts bei chronischer Niereninsuffizienz ist von der Hemmung der Natriumrückresorption in den distalen Nephronen abhängig. Diese tubuläre Rückresorption kann normalerweise nicht < 60 % des glomerulär filtrierten Natriumgehalts im Primärharn gesenkt werden.
Bereits bei leichter Hyperkaliämie (S-Kalium 5,5–6,0 mmol/l) können EKG-Veränderungen auftreten. Bei moderater Hyperkaliämie (6,1–7,0 mmol/l) treten regelhaft Beschwerden wie Müdigkeit, Schwindel, Parästhesien, Muskelschwäche, Dyspnoe, Verwirrtheit und Bewusstseinsstörungen auf. Bei schwerer Hyperkaliämie (> 7,0 mmol/l) finden sich häufig kardiale Arrhythmien und die Mortalität ist deutlich erhöht. Um das Risiko einer Kaliumretention zu minimieren, kann die Amilorid-Dosis auf < 20 mg/d begrenzt werden.
Bei digitalisierten Patienten kann die kaliumsparende Wirkung von Amilorid besonders wichtig sein, da bei ihnen Kaliumverluste zu einer Digitalis-Intoxikation führen können.
Eine umfassende Cochrane Review aus dem Jahr 2009 gibt zur Hypertoniebehandlung folgende Empfehlungen: Thiazide als Therapie der ersten Wahl reduzieren die Morbidität, die Schlaganfall- und Herzinfarktrate, die Herzinsuffizienzrate und die Mortalität. ACE-Hemmer und Kalziumkanalblocker als Therapie der ersten Wahl können den gleichen Effekt haben, jedoch mit weniger starker Evidenz. Betablocker sind in dieser Übersicht niedrig dosierten Thiaziden unterlegen. Eine bei Amilorid/Hydrochlorothiazid eventuell auftretende Lipiderhöhung ist i. d. R. vorübergehend. In mehreren Studien konnte für Diuretika ein negativer prognostischer Einfluss nicht belegt werden.

Referenzartikel und andere Quellen

Andreucci et al., 1999 -Apr

M. Andreucci D. Russo G. Fuiano R. Minutolo V.E. Andreucci Diuretics in renal failure Miner Electrolyte Metab 25 1–2 1999 Jan-Apr 32 38

Aziz et al., 2011

E.F. Aziz F. Javed A. Korniyenko Mild hyperkalemia and low eGFR a tedious recipe for cardiac disaster in the elderly: an unusual reversible cause of syncope and heart block Heart Int 6 2 2011 e12

Carretta et al., 1983

R. Carretta B. Fabris G. Bellini Baroreflex function after therapy withdrawal in patients with essential hypertension Clin Sci (Lond) 64 3 1983 Mar 259 263

Heran et al., 2012 14

B.S. Heran J.M. Chen J.J. Wang J.M. Wright Blood pressure lowering efficacy of potassium-sparing diuretics (that block the epithelial sodium channel) for primary hypertension Cochrane Database Syst Rev 11 2012 Nov 14 CD008167

Levy Yeyati et al., 2008 -Feb

N. Levy Yeyati A. Fellet C. Arranz A.M. Balaszczuk H.J. Adrogué Amiloride-sensitive and amiloride-insensitive kaliuresis in advanced chronic kidney disease J Nephrol 21 1 2008 Jan-Feb 93 98

Somogyi et al., 1990

A. Somogyi D. Hewson M. Muirhead F. Bochner Amiloride disposition in geriatric patients: importance of renal function Br J Clin Pharmacol 29 1 1990 Jan 1 8

Spahn et al., 1987

H. Spahn K. Reuter E. Mutschler Pharmacokinetics of amiloride in renal and hepatic disease Eur J Clin Pharmacol 33 5 1987 493 498

Wozakowska-Kapłon and Janowska-Molenda, 2009

B. Wozakowska-Kapłon I. Janowska-Molenda Iatrogenic hyperkalemia as a serious problem in therapy of cardiovascular diseases in elderly patients Pol Arch Med Wewn 119 3 2009 Mar 141 147

Betablocker, selektive und nichtselektive C07A + C07A B + C07A G

Propranolol, Sotalol (C07A A nichtselektive Betablocker), Metoprolol, Atenolol und Bisoprolol (C07A B selektive Betablocker), Carvedilol (C07A G Alpha- und Betarezeptorblocker)

4.9.1

Indikationen

Tab. 4.15. BetablockerIndikationen

4.9.2

Wirkmechanismus

Betablocker hemmen die Wirkung von Katecholaminen nicht zuletzt im Zusammenhang mit psychischem und physischem Stress. Dadurch reduzieren sich die Herzfrequenz, das Herzminutenvolumen und der Blutdruck. Indirekt können Betablocker über die Regulierung der Herzfrequenz vor schweren Arrhythmien schützen. Durch die Senkung der Herzfrequenz und die Blockierung der katecholaminbedingten Kontraktilitätssteigerung verringern Betablocker die Arbeitsbelastung und den Sauerstoffbedarf des Myokards und verhindern oder lindern damit Koronarspasmen. Die blutdrucksenkende Wirkung der Betablocker beruht vermutlich auf der Senkung des Herzminutenvolumens, einer verminderten Reninfreisetzung sowie dem Einfluss auf zentralnervöse Regelkreise.
β-1-selektive Blocker sind an kardialen β-1-Rezeptoren bereits in Dosen wirksam, in denen sie an β-2-Rezeptoren in Bronchien und peripheren Gefäßen noch keine Wirkung entfalten. Dies ermöglicht die Behandlung von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung. Die Selektivität nimmt jedoch in höheren Dosen ab.
Die α-1- und β-blockierende Substanz Carvedilol verursacht über eine Vasodilatation und die herkömmliche Betablockade eine Senkung des Blutdrucks.

4.9.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Tab. 4.16. Für weitere Informationen zu Dosierungen von Betablockern bei anderen Indikationen siehe Fachinformation.

4.9.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

BetablockerNebenwirkungenMüdigkeit, herabgesetztes körperliches Leistungsvermögen, Bradykardie, Schlafstörungen, Hypotension, Schwindel, Albträume, Übelkeit, Kältegefühl in den Akren, Schmerzen in den Extremitäten, erektile Dysfunktion, Dyspnoe, Ödeme, Nasenschleimhautschwellung, Depression. Bei Diabetes verschlechterte Blutzuckerkontrolle.
Initial können sich vorübergehend die Triglyzeride erhöhen und das HDL erniedrigen; dieser Effekt ist von unklarer klinischer Bedeutung. Verminderter Tränenfluss und trockene Augen.

Ernsthafte Nebenwirkungen

Bei Asthma Bronchospasmus; Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz; Halluzinationen; AV-Block; Maskierung der Symptomatik bei schwerer Hypoglykämie; Lebertoxizität und Lebernekrose sind beschrieben.

4.9.5

Wichtige Interaktionen

Anästhetika

BetablockerInteraktionenBetablockerAnästhetikaFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Propranolol beschrieben:
Lidocain, MepivacainLidocainMepivacainPropranolol kann bei gleichzeitiger Behandlung die Plasmakonzentration von Lidocain oder Mepivacain erhöhen. Der negativ inotrope Effekt der Betablocker kann verstärkt werden. Auch bei lokalanästhestetischer Anwendung kann die Interaktion von Bedeutung sein. Bei gleichzeitiger Gabe ist eine regelmäßige Überwachung, auch der Herzfunktion, und ggf. eine reduzierte Lidocain- oder Mepivacain-Dosis erforderlich.

Antiarrhythmika

BetablockerAntiarrhythmikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur bei Metoprolol, Propranolol und Sotalol beschrieben:
AmiodaronAmiodaronDie gleichzeitige Einnahme von Amiodaron und einem Betablocker kann in seltenen Fällen zu Hypotension, Bradykardie, Kammerflimmern und Asystolie führen und sollte vermieden werden. Ist die gleichzeitige Gabe von Amiodaron und einem Betablocker indiziert, sollte Carvedilol gegeben werden.
ChinidinChinidinChinidin kann die Plasmakonzentration von Betablockern erhöhen und somit den betablockierenden Effekt verstärken. Blutdruck und Herzfrequenz sollten sorgsam überwacht und die Dosis des Betablockers ggf. angepasst werden.
Folgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Sotalol beschrieben:
FlecainidFlecainidBradykardie und AV-Blockierungen sind beschrieben, theoretisch erhöht sich das Risiko von Torsade de pointes. Wenn möglich sollte diese Kombination vermieden werden. Regelmäßige EKG-Kontrollen, insbesondere der Überleitungszeiten, werden empfohlen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur bei Metoprolol und Propranolol beschrieben:
PropafenonPropafenonDie gleichzeitige Einnahme von Propafenon erhöht die Plasmakonzentration. Beide Medikamente wirken betablockierend. Diese Kombination sollte vermieden werden. Atenolol hat eine geringere Interaktionstendenz mit Propafenon.

Antibiotika

BetablockerAntibiotikaFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Sotalol beschrieben:
ErythromycinDiese Kombination verlängert insbesondere bei intravenös verabreichtem ErythromycinErythromycin additiv das QT-Intervall, erhöht das Risiko von Torsade de pointes und sollte vermieden werden. Wenn möglich sollte die Therapie je nach Indikation mit einem Betalaktamantibiotikum, z. B. Amoxicillin, anstelle von Erythromycin gewählt werden.
MoxifloxacinMoxifloxacinDiese Kombination kann additiv die QT-Zeit verlängern und damit die Gefahr von kardialen Arrhythmien erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden.
Folgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Metoprolol beschrieben:
TelithromycinDie Plasmakonzentration von Metoprolol kann bei gleichzeitiger Gabe von TelithromycinTelithromycin ansteigen. Bei Bedarf muss die Metoprolol-Dosis gesenkt werden. Telithromycin kann je nach Indikation durch Azithromycin, Roxithromycin oder ein Betalaktamantibiotikum ersetzt werden.

Antidepressiva

BetablockerAntidepressivaFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Metoprolol beschrieben:
DuloxetinDuloxetinDie Plasmakonzentration von Metoprolol kann ansteigen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist bisher noch nicht geklärt. Herzfrequenz und Blutdruck sollten kontrolliert werden.
Folgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Propranolol beschrieben:
FluvoxaminFluvoxaminKann die Plasmakonzentration von Betablockern erhöhen und damit ihre Wirkung verstärken. Dieser Effekt sollte überwacht werden. Ein Wechsel zu Citalopram, Escitalopram oder Sertralin sollte erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur bei Metoprolol und Propranolol beschrieben:
FluoxetinDie gleichzeitige Behandlung mit FluoxetinFluoxetin kann zu Hypotension und Bradykardie führen. Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck werden empfohlen. Ein Wechsel der Fluoxetin-Behandlung zu Citalopram, Escitalopram oder Sertralin kann sinnvoll sein. Bei zwingender Behandlung mit Fluoxetin sollte Atenolol als Betablocker gewählt werden.
ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration von Betablockern kann ansteigen. Dies kann zu Hypotension und Bradykardie führen. Citalopram, Escitalopram oder Sertralin sollten als Alternative für Paroxetin erwogen werden.

Antihistaminika

BetablockerAntihistaminikaFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Metoprolol beschrieben:
DiphenhydraminDiphenhydraminBei dieser Kombination erhöht sich die Konzentration von Metoprolol um das Doppelte und kann zu Bradykardie und Hypotension führen. Bei Frauen kann diese Interaktion deutlicher ausgeprägter sein. Der klinische Effekt von Metoprolol sollte überwacht und die Dosis ggf. angepasst werden. Da Loratadin wahrscheinlich nicht mit Metoprolol interagiert, kann diese Medikation Diphenhydramin ersetzen.

Antimykotika

BetablockerAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur bei Metoprolol und Propranolol beschrieben:
TerbinafinTerbinafinBei gleichzeitiger Gabe erhöht sich die Plasmakonzentration von Metoprolol/Propranolol und der betablockierende Effekt kann verstärkt werden. Ist eine gleichzeitige Behandlung notwendig, sollte die Metoprolol-Dosis um 50 % gesenkt werden. Blutdruck und Herzfrequenz sollten regelmäßig kontrolliert werden.

Antipsychotika

BetablockerAntipsychotikaFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Sotalol beschrieben:
HaloperidolDas Risiko einer deutlich verlängerten QT-Zeit und Torsade de pointes erhöht sich. Intravenös verabreichtes HaloperidolHaloperidol erhöht dieses Risiko zusätzlich. Es werden regelmäßige Kontrollen von EKG und QT-Zeit empfohlen.
SertindolSertindolDie gleichzeitige Gabe kann die QT-Zeit verlängern, das Risiko von Arrhythmien erhöhen und ist daher kontraindiziert.
ZiprasidonZiprasidonDiese Kombination kann additiv die QT-Zeit verlängern, somit das Risiko von kardialen Arrhythmien erhöhen und sollte vermieden werden.

Antithrombotische Mittel

Betablockerantithrombotische MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind bei sämtlichen Betablockern beschrieben:
AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)In Dosen > 300 mg kann Azetylsalizylsäure die antihypertensive Wirkung von Betablockern verringern. Bei Kombination von Azetylsalizylsäure mit einem Betablocker wird eine Kontrolle der Blutdruckwerte empfohlen, eventuell muss die Dosis des Betablockers angepasst werden. Kalziumkanalblocker interagieren nicht mit Azetylsalizylsäure und können alternativ eingesetzt werden.

Bronchospasmolytika

BetablockerBronchspasmolytikaFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Propranolol beschrieben:
TheophyllinPropranolol hemmt die Elimination von Theophyllin. Als nichtselektiver Betablocker kann Propranolol bronchokonstriktorisch wirken und damit TheophyllinTheophyllin antagonisieren. Auch bei lokaler Anwendung von nichtselektiven Betablockern in Form von Augentropfen kann eine Bronchokonstriktion auftreten. Diese Kombination sollte vermieden werden und stattdessen ein selektiver Betablocker wie z. B. Atenolol gewählt werden.

Diuretika

BetablockerDiuretikaFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Sotalol beschrieben:
FurosemidFurosemid, HydrochlorothiazidHydrochlorothiazid, TorasemidTorasemidDie gleichzeitige Gabe von kaliumausscheidenden Diuretika und Sotalol kann zu kardialen Arrhythmien (Torsade de pointes) führen, wenn die Kaliumwerte nicht ausgeglichen bleiben. Die Kaliumwerte sollten regelmäßig kontrolliert werden. Gegebenenfalls sollte bei einer Kombinationsbehandlung eines kaliuretisch wirkenden Diuretikums und Sotalol Kalium substituiert werden.

Immunsuppressiva

BetablockerImmunsuppressivaFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Carvedilol beschrieben:
CyclosporinCyclosporinDie Plasmakonzentration von Cyclosporin kann zu Beginn einer Behandlung mit Carvedilol ansteigen. Dies erhöht die Gefahr ernster Nebenwirkungen. Cyclosporin kann die Exposition für Carvedilol erhöhen und somit zu Bradykardie und Hypotension führen. Es werden Kontrollen der Plasmakonzentration von Cyclosporin empfohlen. Gegebenenfalls kann eine Dosisreduktion von Cyclosporin um 20 % notwendig werden. Metoprolol kann eine sinnvolle Alternative für Carvedilol darstellen.

Kalziumkanalblocker

BetablockerAnxiolytikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind bei sämtlichen Betablockern beschrieben:
DiltiazemDiltiazem, VerapamilVerapamilDie gleichzeitige Behandlung mit Kalziumkanalblockern, die auf SA- und AV-Knoten wirken und Betablockern kann einen AV-Block, Bradykardie und schwere Hypotension verursachen. Auch eine lokale ophthalmologische Behandlung mit Betablockern kann systemische Wirkung haben. Eine Kombination von Betablockern und Verapamil/Diltiazem sollte vermieden werden.

Malariamittel

BetablockerMalariamittelFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Metoprolol beschrieben:
HydroxychloroquinHydroxychloroquinDie Plasmakonzentration von Metoprolol steigt an und die betablockierende Wirkung kann sich erhöhen. Blutdruck und Herzfrequenz sollten kontrolliert werden (ggf. Dosisanpassung).

Migränemittel

BetablockerMigränemittelFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Propranolol beschrieben:
RizatriptanRizatriptanBei gleichzeitiger Behandlung mit einem Betablocker kann sich die Plasmakonzentration von Rizatriptan deutlich erhöhen; in diesem Fall sollte Rizatriptan mit 5 mg statt mit 10 mg dosiert werden.

NSAR

BetablockerNSARFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind bei sämtlichen Betablockern beschrieben.
DiclofenacDiclofenac, IbuprofenIbuprofen, IndometacinIndometacin, MeloxicamMeloxicam, NabumetonNabumeton, NaproxenNaproxen, PiroxicamPiroxicamNSAR können die antihypertensive Wirkung von Betablockern verringern. Der Blutdruck sollte regelmäßig kontrolliert und ggf. die Betablockerdosis angepasst werden. Zur Blutdruckbehandlung können Kalziumkanalblocker eine Alternative darstellen.

Tuberkulosemittel

BetablockerTuberkulosemittelFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Propranolol beschrieben:
RifampicinRifampicinDie Clearance für Propranolol steigt an und der Effekt kann sich dadurch verschlechtern. Ist eine gleichzeitige Behandlung notwendig, werden regelmäßige Kontrollen empfohlen. Hier können Betablocker, die nicht metabolisiert werden wie z. B. Atenolol, eine Alternative zu Propranolol sein. Es liegen jedoch keine Studien vor, in denen der Effekt von Rifampicin auf die Pharmakokinetik untersucht wurde.
Folgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Metoprolol beschrieben:
RifampicinRifampicinDie Plasmakonzentration von Metoprolol kann sinken und die Wirkung nachlassen. Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin sollte die Wirkung von Metoprolol überwacht werden; ggf. muss die Metoprolol-Dosis um 50 % erhöht werden. Atenolol oder ACE-Hemmer (die nicht metabolisiert werden) können Metoprolol ersetzen.

Ulkustherapeutika

BetablockerUlkustherapeutikaFolgende Interaktionen Typ C und D sind nur bei Sotalol beschrieben:
AluminiumAluminium, SucralfatSucralfat, MagnesiumMagnesiumDie gleichzeitige Gabe von Sotalol und magnesium- oder aluminiumhaltigen Antazida kann die Serumkonzentration von Sotalol verringern und damit die therapeutische Wirkung abschwächen. Diese Interaktion wird vermieden, wenn die Einnahme beider Substanzen mind. 2 Stunden auseinanderliegt.

4.9.6

Kontraindikationen

BetablockerKontraindikationenAV-Block II° oder III°; unbehandelte Herzinsuffizienz; klinisch bedeutsame Bradykardie; kardiogener Schock; unbehandeltes Phäochromozytom; Spätstadien pAVK; Bronchialasthma oder andere ausgeprägte obstruktive Lungenerkrankung; Long-QT-Syndrom.

4.9.7

Warnhinweise

BetablockerBetablockerBetablocker können bei schlecht eingestelltem Diabetes Symptome einer schweren Hypoglykämie maskieren; bei Herzinsuffizienz ohne basale Therapie; Claudicatio intermittens; schwere Niereninsuffizienz; Lebererkrankungen; AV-Block I. Bei obstruktiver Lungenerkrankung ist mit selektiven Betablockern Vorsicht geboten, die Behandlung ist aber nicht kontraindiziert; bei Phäochromozytom ohne vorherige Alphablockergabe.

4.9.8

Pharmakologische Angaben

Tab. 4.17.

4.9.9

Therapiekontrolle

Zwei Monate nach Beginn der Behandlung mit einem Betablocker sollte die Therapie ausgewertet werden. Änderungen des Blutdrucks und der Lebensführung sowie die aktuelle medikamentöse Behandlung und eventuelle Nebenwirkungen werden erfasst und dokumentiert. Die ausgewerteten Daten sollten offen mit dem Patienten besprochen werden, nicht zuletzt, um auch die Motivation zu weiteren Änderungen des Lebensstils zu fördern.
Das Ziel der Blutdruckbehandlung liegt meist bei < 140/90 mmHg. Bei Patienten mit Diabetes, Nierenerkrankung und deutlich erhöhtem kardiovaskulärem Risiko liegt das Behandlungsziel bei < 130/90 mmHg. Es gibt gute Studiendaten, die die Behandlung bis zum 80. Lebensjahr stützen (Evidenzgrad 1). Der Therapieeffekt scheint auch bis ins höhere Alter fortzubestehen (Evidenzgrad 3). Die Indikation zur antihypertensiven Therapie sollte immer wieder überprüft werden. Bei gut eingestelltem Blutdruck über mehrere Jahre mit einem niedrig dosierten Medikament kann ein Absetzversuch erwogen werden und parallel dazu können weitere Verbesserungen im Lebensstil angeregt werden.
In der Behandlung der Herzinsuffizienz mit Betablockern tritt die Symptomlinderung oft erst nach mehreren Monaten ein.

4.9.10

Alternative Behandlungen

Bei leichter und mittelgradiger Hypertonie ohne Organschäden sind Veränderungen des Lebensstils häufig eine wirksame und kosteneffektive Behandlungsalternative und Therapie der ersten Wahl.
Eine unkomplizierte Hypertonie wird in erster Linie mit einem Thiaziddiuretikum, ACE-Hemmer oder Kalziumkanalblocker behandelt. Sie sind im Vergleich zu anderen Antihypertensiva kostengünstig und zudem durch Studien gut belegt.
Patienten mit herabgesetzter Glukosetoleranz oder Diabetes erhalten in erster Linie einen ACE-Hemmer.

4.9.11

Beschwerden beim Absetzen

BetablockerAbsetzenZu rasches Absetzen eines Betablockers kann Reboundphänomene wie Herzrasen, Unruhe, Tremor und Schwitzen hervorrufen. Diese Phänomene entstehen durch die erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Katecholaminen, die durch ein allzu rasches Absetzen von Betablockern, die über längere Zeit eingenommen wurden, verursacht wird. Auch die Verschlechterung von pektanginösen Beschwerden und Herzinfarkt sind beschrieben. Daher sollte diese Gruppe von Medikamenten so vorsichtig wie möglich ausgeschlichen werden.
Außerdem kann nach dem Absetzen von Betablockern der Blutdruck wieder ansteigen. Dieser Blutdruckanstieg entwickelt sich oft mehrere Monate nach Absetzen und hat vermutlich seine Ursache im wieder erhöhten peripheren Gefäßwiderstand.

4.9.12

Behandlung beenden

BetablockerTherapieendeDiese Empfehlungen (Tab. 4.18) zielen darauf, das Risiko für Reboundphänomene oder auch bedrohlichere Risiken zu reduzieren. Klagt der Patient über Herzklopfen oder Herzrasen, sollte die Reduktion verlangsamt werden. Entstehen pektanginöse Beschwerden, sollte die Indikation zum Ausschleichen überprüft werden. Bei Hochrisikopatienten mit Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit oder nach Herzinfarkt sollte die Betablockertherapie nicht beendet werden.

4.9.13

Am Lebensende

Betablocker können die Symptomatik bei Angina pectoris lindern. Am Lebensende kommen jedoch schwere pektanginöse Beschwerden, die nicht auf Nitroglyzerin-Spray oder Opioide ansprechen, selten vor. Betablocker können zudem unerwünschte Nebenwirkungen wie Hypotonie, Bradykardie und eine verschlechterte periphere Gefäßdurchblutung bewirken. Daher sollte ein Betablocker rechtzeitig, d. h. bevor der Patient Tabletten nicht mehr schlucken kann, langsam nach oben stehendem Schema ausgeschlichen werden. Falls erforderlich, können Metoprolol oder Sotalol als i. v.-Injektion gegeben werden.

4.9.14

Sonstiges

Das Absetzschema in diesem Kapitel ist etwas vorsichtiger als die Empfehlungen der Arzneimittelhersteller in ihren Produktmonografien. Hierfür sind die klinischen Erfahrungen verantwortlich, die zeigen, dass manche Patienten eine besonders lange Zeit zum Absetzen der Therapie benötigen, ohne Beschwerden mit Herzrasen oder Herzklopfen zu bekommen.
Es kann von Vorteil sein, einen Beta-1-Rezeptorblocker zu verschreiben, um Nebenwirkungen des Stoffwechsels, der Luftwege oder der peripheren Zirkulation zu vermeiden.
Ein verringertes Herzminutenvolumen mit verringerter peripherer Gefäßdurchblutung kann die Symptomatik bei Patienten mit Claudicatio intermittens verschlechtern, wodurch eine Therapie mit Betablockern ungeeignet wird.
Metoprolol und Propranolol weisen signifikante Effekte auf die Mortalität in der Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt auf. Als Augentropfen verabreichte Betablocker können gelegentlich bei empfindlichen Personen, v. a. bei Älteren, Bradykardie, Schwindel, Bronchoobstruktion, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Verwirrtheit auslösen.

Herzinsuffizienz

BetablockerHerzinsuffizienzHerzinsuffizienzBei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA II–IV) sowie bei NYHA I nach Herzinfarkt sind Betablocker als Ergänzung zu Diuretika und ACE-Hemmern zur Behandlung empfohlen. In mehreren großen Herzinsuffizienzstudien konnten sowohl Morbidität als auch Mortalität reduziert werden. Da die häufigste Ursache der Herzinsuffizienz die koronare Herzerkrankung darstellt, ist ihre Behandlung mit Betablockern besonders geeignet. Bisoprolol, Metoprolol und Carvedilol weisen einen in mehreren großen kontrollierten Studien gut dokumentierten Effekt auf. Betablocker werden initial niedrig dosiert und schrittweise nach den Herstellerangaben zur Zieldosis auftitriert. Patienten mit Herzinsuffizienz haben häufig einen niedrigen Blutdruck und sollten deshalb eine geringe Anfangsdosis erhalten.
Trotz des nachgewiesenen Nutzens von Betablockern wird diese Substanzgruppe laut mehreren Registerstudien weiterhin seltener als zu erwarten verordnet. Laut des European Heart Survey und anderer Observationsstudien beträgt die Verschreibung von Betablockern bei Herzinsuffizienz nur rund 30–50 % und erfolgt häufig nur in der halben empfohlenen Zieldosis. Bei älteren Patienten > 70 Jahren liegt die Verschreibungsrate von Betablockern bei Herzinsuffizienz am niedrigsten, obwohl die Verträglichkeit von Betablockern in dieser Altersgruppe allgemein nicht geringer ist. Studien mit Metoprolol und Carvedilol zur Behandlung der Herzinsuffizienz mit Betablockern konnten eine sichere Therapie mit guter Verträglichkeit zeigen. Treten Probleme mit der Verträglichkeit auf, sollte auf andere Betablocker ausgewichen werden, die möglicherweise die Lebensqualität weniger beeinflussen.
20–30 % der Patienten mit Herzinsuffizienz leiden auch an einer COPD. Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass Patienten mit COPD selektive Betablocker allgemein gut vertragen und ihnen daher eine solche Behandlung nicht vorenthalten werden sollte.

Hypertonie

HypertonieBetablockerHypertonieBetablocker scheinen bei gleichem Grad der Blutdrucksenkung verglichen mit anderen Antihypertonika ein höheres Risiko für Schlaganfall aufzuweisen. Diese Risikoerhöhung ist stärker an ältere als an jüngere Personen gekoppelt. Verglichen mit Placebo, reduzieren Betablocker das Risiko für die Entstehung eines Myokardinfarkts. Verglichen mit anderen Antihypertonika, ist dieser Effekt bei gleichem Grad der Blutdrucksenkung schwächer.
Einige Cochrane-Übersichten zeigen:

  • ▪

    Es liegt keine Evidenz für Betablocker als Therapie der ersten Wahl bei Hypertonie vor.

  • ▪

    Aktuell liegen keine gesicherten Erkenntnisse vor, dass Betablocker in der Therapie von jüngeren oder älteren Patienten unterschiedliche Effekte zeigen oder dass Effektunterschiede in den Untergruppen der Betablocker vorliegen.

  • ▪

    Niedrig dosierte Thiazide sind Betablockern bei Hypertonie vorzuziehen. Auch ACE-Hemmer und Kalziumkanalblocker sind vorzuziehen, allerdings mit weniger robuster Evidenz als für niedrig dosierte Thiazide.

  • ▪

    Betablocker scheinen die ungünstigen kardiovaskulären Ereignisse weniger effektiv zu reduzieren als Thiazide, besonders bei Älteren.

Eine Metaanalyse konnte ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Diabetes während der Behandlung mit Betablockern verglichen mit nichtdiuretischen Antihypertonika, aber auch verglichen mit Placebo zeigen. Auch zeigte sich bei Diuretikabehandlung bei Hypertonie ein Trend zu einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines Diabetes. Nichtselektiven Betablockern konnte in einem gewissen Maße eine Hemmung der Insulinproduktion im Pankreas, eine Verschlechterung der Insulinresistenz, eine Verringerung der peripheren Gefäßdurchblutung und eine Erhöhung der Glykogenolyse nachgewiesen werden.

Referenzartikel und andere Quellen

Bangalore et al., 2014

S. Bangalore H. Makani M. Radford K. Thakur Clinical outcomes with β-blockers for myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials Am J Med 127 10 2014 Oct 939 953

Bangalore et al., 2007 15

S. Bangalore S. Parkar E. Grossman F.H. Messerli A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus Am J Cardiol 100 8 2007 Oct 15 1254 1262

Bangalore et al., 2008 23

S. Bangalore D. Wild S. Parkar M. Kukin F.H. Messerli Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension insights from a meta-analysis JAm Coll Cardiol 52 13 2008 Sep 23 1062 1072

Chen et al., 2010 20

J.M. Chen B.S. Heran M.I. Perez J.M. Wright Blood pressure lowering efficacy of beta-blockers as second-line therapy for primary hypertension Cochrane Database Syst Rev 1 2010 Jan 20 CD007185 Review

Egstrup, 1988 1

K. Egstrup Transient myocardial ischemia after abrupt withdrawal of antianginal therapy in chronic stable angina Am J Cardiol 61 15 1988 Jun 1 1219 1222

Fu, 2008 10

M. Fu Beta-blocker therapy in heart failure in the elderly Int J Cardiol 125 2 2008 Apr 10 149 153 Review

Hopper et al., 2014

I. Hopper R. Samuel C. Hayward A. Tonkin H. Krum Can medications be safely withdrawn in patients with stable chronic heart failure? systematic review and meta-analysis J Card Fail 20 7 2014 Jul 522 532

Karachalios et al., 2005

G.N. Karachalios A. Charalabopoulos V. Papalimneou D. Kiortsis Withdrawal syndrome following cessation of antihypertensive drug therapy Int J Clin Pract 59 5 2005 May 562 570 Review

Khan and McAlister, 2006 6

N. Khan F.A. McAlister Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis CMAJ 174 12 2006 Jun 6 1737 1742 Erratum in: CMAJ. 2007 Mar 27; 176(7): 976

Prins et al., 2015

K.W. Prins J.M. Neill J.O. Tyler P.M. Eckman S. Duval Effects of Beta-Blocker Withdrawal in Acute Decompensated Heart Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis JACC Heart Fail 3 8 2015 Aug 647 653

Wiysonge et al., 2012 14

C.S. Wiysonge H.A. Bradley J. Volmink B.M. Mayosi Beta-blockers for hypertension Cochrane Database Syst Rev 11 2012 Nov 14 CD002003

Kalziumantagonisten C08

Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Nifedipin, Nimodipin, Lercanidipin (C08C selektive Kalziumkanalblocker mit vorwiegender Gefäßwirkung), Verapamil, Diltiazem (C08D selektive Kalziumkanalblocker mit vorwiegender Herzwirkung)

4.10.1

Indikationen

  • ▪

    KalziumantagonistenIndikationenHypertonie: alle außer Nimodipin

  • ▪

    Stabile Angina pectoris: Amlodipin, Felodipin, Nifedipin, Verapamil, Diltiazem

  • ▪

    Kurzzeitige Behandlung des primären und sekundären Morbus Raynaud: Nifedipin

  • ▪

    Prophylaktische Behandlung nach einem Herzinfarkt, wenn Betablocker nicht gegeben werden können: Verapamil

  • ▪

    Vorhoftachykardien und AV-Knoten-Tachyarrhythmien: Verapamil

  • ▪

    Prophylaxe und Behandlung von vasospastisch bedingten ischämischen Symptomen nach aneurysmatisch bedingter Subarachnoidalblutung: Nimodipin

Hinweis: Wegen der sehr begrenzten therapeutischen Indikation wird Nimodipin im weiteren Text nicht weiter besprochen.

4.10.2

Wirkmechanismus

Kalziumantagonisten hemmen den transmembranösen Fluss von Kalziumionen in den spannungsabhängigen Kalziumkanälen der glatten Muskelzellen und der Herzmuskelzellen. Bei Hypertonie bewirken sie eine direkte Relaxation der peripheren Widerstandsgefäße. Sie erweitern die peripheren Arteriolen und verringern so die totale periphere Resistenz. Da die Herzfrequenz nicht beeinflusst wird, bewirkt die kardiale Entlastung eine Verringerung des kardialen Sauerstoff- und Energiebedarfs.
Kalziumantagonisten erweitern vermutlich auch die Koronargefäße, sowohl in ischämischen als auch in Gebieten, die normal mit Sauerstoff versorgt werden. Diese Dilatation erhöht die Sauerstoffzufuhr bei Patienten mit Koronarspasmen.
Bei der Behandlung einer Hypertonie können Kalziumantagonisten mit Diuretika, Betablockern und ACE-Hemmern kombiniert werden. Bei Angina pectoris können sie auch mit Betablockern und Nitraten zusammen gegeben werden.
Kalziumantagonisten können bei Patienten mit kompensierter Herzinsuffizienz verabreicht werden. Kontrollierte Studien zu Hämodynamik und Belastungsvermögen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der Stufe NYHA II–IV konnten zeigen, dass mehrere Kalziumantagonisten nicht zu einer klinischen Verschlechterung sowohl im Belastungsvermögen als auch in der Ejektionsfraktion führten.
Die Blutdrucksenkung kann initial zu einer vorübergehenden, reflektorischen Erhöhung der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens führen. Diesem Effekt kann durch die zusätzliche Gabe eines Betablockers entgegengewirkt werden. Kalziumantagonisten sind lipidneutral. Kalziumionen spielen eine Rolle in der Insulinfreisetzung; dies scheint jedoch ohne klinische Relevanz für den Glukosestoffwechsel zu sein.
Nifedipin wirkt digitalen Gefäßspasmen entgegen, verringert diese und kann somit die Frequenz der Anfälle bei Morbus Raynaud verringern.
Verapamil und in geringerem Maße auch Diltiazem haben neben einer vasodilatatorischen auch eine negativ inotrope und chronotrope Wirkung. Die letztgenannte Eigenschaft kann man sich in der Behandlung von bestimmten kardialen Arrhythmien zunutze machen.

4.10.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Lercanidipin und Diltiazem sollten mind. 15 Minuten vor einer Mahlzeit auf nüchternen Magen eingenommen werden, um eine stabile Absorption und Serumkonzentration zu gewährleisten. Dosierungslücken sollten sorgsam vermieden werden, um Reboundgefäßspasmen zu vermeiden (Tab. 4.19 und Kap. 4.11.11).

4.10.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

KalziumantagonistenNebenwirkungenKopfschmerzen, Ödeme, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Fieber, Asthenie, Brustschmerzen, Tachykardie, Hypotension, Knöchelschwellungen, Juckreiz, Gesichtsrötung mit Wärmegefühl, Übelkeit, Obstipation, Muskel- und Gelenkschmerzen, Schwindel, Dyspnoe, Parästhesien, Hautekzem, Urtikaria, Niedergestimmtheit und Albträume.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Thrombozytopenie, Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Verschlechterung der Angina-pecoris-Beschwerden, Asystolie, Angioödeme, Halluzinationen, Verwirrtheit.

4.10.5

Wichtige Interaktionen

Antiarrhythmika

KalziumantagonistenInteraktionenKalziumantagonistenAntiarryhthmikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
AmiodaronAmiodaronDie gleichzeitige Gabe von Amiodaron und Diltiazem kann additiv negativ auf den Sinusknoten, AV-Knoten und die Herzmuskelkontraktilität wirken. Sinusarrest und Herzversagen wurden beschrieben. Diese Kombination sollte vermieden werden; wenn sie dennoch notwendig wird, sollte sie mit großer Vorsicht begleitet werden.

Antibiotika

KalziumantagonistenAntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Felodipin, Isradipin, Lercanidipin, Nifedipin und Amlodipin beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, ErythromycinErythromycinDie Plasmakonzentration von Felodipin, Isradipin, Lercanidipin, Nifedipin und Amlodipin kann ansteigen und somit können Nebenwirkungen wie Knöchelschwellung oder Hypotension wahrscheinlicher werden. Wenn möglich sollte auf Azithromycin, Roxithromycin oder ein Betalaktamantibiotikum ausgewichen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, ErythromycinErythromycinDie gleichzeitige Einnahme kann zu Bradykardie und verlängertem QTc-Intervall führen. Das Risiko eines plötzlichen Herztodes ist erhöht. Diese Kombination sollte vermieden und stattdessen Azithromycin, Roxithromycin oder ein Betalaktamantibiotikum verschrieben werden.

Antiepileptika

KalziumantagonistenAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Felodipin und Nifedipin beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepin, PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie antihypertensive Wirkung von Felodipin/Nifedipin kann bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital deutlich abgeschwächt werden. Diese Kombination sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Der Effekt von Nifedipin/Felodipin sollte gut überwacht werden, evtl. muss die Dosis angepasst werden. Ein Wechsel zu einem anderen Antihypertensivum (z. B. einem ACE-Hemmer) sollte erwogen oder ein anderes stoffwechselneutraleres Antiepileptikum gewählt werden (z. B. Oxcarbazepin, Lamotrigin oder Gabapentin).
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDie Plasmakonzentration von Carbamazepin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Diltiazem ansteigen. Dadurch erhöht sich die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen. Carbamazepin kann die Plasmakonzentration und damit den Effekt von Diltiazem verringern. Kontrollen des Carbamazepin-Spiegels werden empfohlen. Beachte eventuelle Nebenwirkungen von Carbamazepin (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Verwirrtheit). Gegebenenfalls muss die Carbamazepin-Dosis angepasst werden.

Antiepileptika und Antiarrhythmika

KalziumantagonistenAntiarryhthmikaKalziumantagonistenAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
PhenytoinPhenytoinNach einer etwa ein- bis mehrwöchigen Behandlung lässt die Wirkung von Diltiazem wahrscheinlich nach. Diltiazem kann die Plasmakonzentration von Phenytoin leicht ansteigen lassen. Die Wirkung von Diltiazem sollte klinisch überwacht werden. Atenolol oder ein ACE-Hemmer können als sinnvolle Alternative zu Diltiazem eingesetzt werden. Bei Absetzen von Phenytoin muss die Diltiazemdosis ggf. reduziert werden.

Antimykotika

KalziumantagonistenAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Felodipin, Isradipin, Lercanidipin und Amlodipin beschrieben:
FluconazolFluconazol, ItraconazolItraconazol, KetoconazolKetoconazol, VoriconazolVoriconazolDie Plasmakonzentration von Felodipin, Isradipin, Lercanidipin und Nifedipin kann ansteigen und Knöchelschwellung oder Hypotension können auftreten. Diese Kombinationen sollte vermieden werden. Bei systemischer Infektion kann ggf. Amphotericin B als Alternative gegeben werden.

Antipsychotika

KalziumantagonistenAntipsychotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Nifedipin beschrieben:
LithiumLithiumDie Lithiumexposition kann sich bei gleichzeitiger Behandlung leicht erhöhen. Der Lithiumspiegel sollte bei An- und Absetzen von Nifedipin kontrolliert und bei Bedarf angepasst werden.

Antithrombotische Mittel

Kalziumantagonistenantithrombotische MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
DabigatranDabigatranDie Plasmakonzentration von Dabigatran kann um etwa 50 % ansteigen; somit erhöht sich auch das Blutungsrisiko. Gegebenenfalls bedarf es einer Dosisreduktion von Dabigatran; beachte klinische Zeichen einer Blutung.

Anxiolytikum

KalziumantagonistenAnxiolytikumFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
AlprazolamAlprazolamDie Plasmakonzentration von Alprazolam kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem erhöhen; dadurch kann sich die Wirkdauer von Alprazolam erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden und stattdessen Oxazepam gegeben werden.

Betablocker

KalziumantagonistenBetablockerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem und Verapamil beschrieben:
AtenololAtenolol, BisoprololBisoprolol, CarvedilolCarvedilol, MetoprololMetoprolol, PropranololPropranolol, PindololPindolol, SotalolSotalol, TimololTimololDie gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern, die am AV-Knoten wirken (Diltiazem und Verapamil), und Betablockern kann einen AV-Block, Bradykardie und eine schwere Hypotension bewirken. Die lokale Verabreichung eines Betablockers am Auge kann systemisch wirken. Wenn möglich sollten Betablocker und Verapamil/Diltiazem nicht kombiniert werden.

Herzglykoside

KalziumantagonistenHerzglykosideFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem und Lercanidipin beschrieben:
DigoxinDigoxinDie Plasmakonzentration von Digoxin kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem/Lercanidipin leicht ansteigen. In dieser Kombination steigt das Risiko einer AV-Blockierung; Kontrollen von EKG und Blutdruck werden empfohlen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Verapamil beschrieben:
DigoxinDigoxinDie Plasmakonzentration von Digoxin erhöht sich und kann zu toxischen Effekten (Übelkeit, Erbrechen, Arrhythmien) oder AV-Block führen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Amlodipin oder Isradipin können anstelle von Verapamil gegeben werden.

Hormonantagonisten

KalziumantagonistenHormonantagonistenFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Nifedipin beschrieben:
TamoxifenTamoxifenDie Plasmakonzentration sowohl von Tamoxifen als auch von Nifedipin kann sich bei gleichzeitiger Gabe erhöhen. Dadurch können Nebenwirkungen beider Substanzen leichter entstehen.

Hypnotika und Sedativa

KalziumantagonistenHypnotikaKalziumantagonistenSedativaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
MidazolamMidazolamDie Plasmakonzentration von Midazolam steigt bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem deutlich an; dies kann zu stärkerer Sedierung und psychomotorischer Beeinträchtigung führen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Ist die gleichzeitige Gabe dennoch notwendig, sollte die Midazolam-Dosis um mind. 50 % reduziert werden. Anstelle von Midazolam kann Oxazepam oder Zopiclon in geringer Dosierung (Zopiclon 7,5 mg) gegeben werden.

If-Kanal-Hemmer

KalziumantagonistenIf-Kanal-Hemmer;If-Kanal-HemmerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
IvabradinIvabradinDie Plasmakonzentration von Ivabradin steigt an und damit auch die Gefahr der Bradykardie. Diese Kombination sollte vermieden werden. Lässt sich die Kombination dieser Substanzen nicht vermeiden, bedarf es einer ausreichenden Kontrolle der Herzfrequenz.

Immunsuppressiva

KalziumantagonistenImmunsuppressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Felodipin und Lercanidipin beschrieben:
CyclosporinCyclosporinBei gleichzeitiger Gabe können die Plasmakonzentrationen von Felodipin/Lercanidipin und Cyclosporin ansteigen. Der antihypertensive Effekt von Lercanidipin und die Gefahr einer Cyclosporin-Toxizität erhöhen sich. Wenn möglich sollte diese Kombination vermieden und die Gabe von Amlodipin erwogen werden, da dieses vermutlich nicht mit Cyclosporin interagiert.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Nifedipin beschrieben:
TacrolimusTacrolimusDie Plasmakonzentration von Tacrolimus kann sich bei gleichzeitiger Behandlung mit Nifedipin erhöhen, daher sollte die Konzentration von Tacrolimus sorgsam kontrolliert werden. Die Dosierung von Tacrolimus sollte um 30 % gesenkt werden. Felodipin kann anstelle von Nifedipin gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
SirolimusSirolimusDiltiazem kann die Plasmakonzentration von Sirolimus und damit die Intoxikationsgefahr erhöhen. Es wird empfohlen, bei gleichzeitiger Einnahme von Diltiazem die Plasmakonzentration von Sirolimus zu kontrollieren und die Dosis adäquat zu reduzieren.
TacrolimusTacrolimusDie Tacrolimus-Konzentration kann sich bei gleichzeitiger Einnahme von Diltiazem auf toxische Werte erhöhen. Werden diese Substanzen zusammen verabreicht, muss der Tacrolimus-Spiegel im Blut regelmäßig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis bei Bedarf gesenkt werden. Betablocker sind eine gute Alternative zu Diltiazem bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Kortikosteroide

KalziumantagonistenKortikosteroideFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
MethylprednisolonMethylprednisolonDiltiazem kann die Plasmakonzentration von Methylprednisolon erhöhen. Die Kombination dieser Substanzen muss aber nicht vermieden werden. Mögliche Nebenwirkungen von Methylprednisolon sollten jedoch beachtet werden. Gegebenenfalls ist eine Senkung der Methylprednisolon-Dosis um bis zu 50 % notwendig.

Lipidsenker

KalziumantagonistenLipidsenkerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Lercanidipin beschrieben:
FluvastatinFluvastatinDie Plasmakonzentration von Fluvastatin erhöht sich und die von Lercanidipin vermindert sich. Die Dosis von Fluvastatin sollte ggf. gesenkt werden, auf mögliche Statinnebenwirkungen sollte geachtet werden. Gegebenenfalls muss die Lercanidipin-Dosis erhöht werden; die Wirkung von Lercanidipin sollte gut überwacht werden.

Mittel bei BPH

KalziumantagonistenMittel b. BPHFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
AlfuzosinAlfuzosinDie Plasmakonzentration beider Substanzen kann sich erhöhen, wodurch der blutdrucksenkende Effekt verstärkt werden kann. Der Blutdruck sollte überwacht und es sollte auf Zeichen der posturalen Hypotension geachtet werden.
DutasteridDutasteridDie Plasmakonzentration von Dutasterid erhöht sich bei gleichzeitiger Einnahme von Diltiazem, ggf. Dosisreduktion von Diltiazem um 25–50 %.

Phosphodiesterase-Hemmer

KalziumantagonistenPhosphodiesterase-HemmerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diltiazem beschrieben:
CilostazolCilostazolDie Plasmakonzentration von Cilostazol kann um etwa 50 % ansteigen. Gegebenenfalls muss die Dosis von Cilostazol gesenkt werden.

Tuberkulosemittel

KalziumantagonistenTuberkulosemittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Isradipin und Nifedipin beschrieben:
RifampicinRifampicinDie Plasmakonzentration von Isradipin/Nifedipin verringert sich deutlich bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin, sodass die Wirkung von Isradipin/Nifedipin ausbleiben kann. Diese Kombination sollte vermieden werden und ein anderes, nicht metabolisiertes Antihypertensivum gewählt werden (z. B. ein ACE-Hemmer oder Atenolol).

Zu vermeidende Interaktionen

  • ▪

    KalziumantagonistenGrapefruitsaftGrapefruitsaft ist ein CYP3A4-Hemmer und kann daher die Plasmakonzentrationen erhöhen.

  • ▪

    KalziumantagonistenJohanniskrautJohanniskraut ist ein CYP3A4-Induktor und kann die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalblockern verringern.

4.10.6

Kontraindikationen

  • ▪

    KalziumantagonistenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen; dekompensierte Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt, schwere Hypotonie, Schock, instabile Angina pectoris, Aortenstenose, Schwangerschaft und Stillzeit, gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amlodipin, Felodipin, Nifedipin, Nimodipin, Isradipin, Lercanidipin)

  • ▪

    Unbehandelter AV-Block II° und III°, Sinusknotensyndrom, Digitalis-Intoxikation, akuter Myokardinfarkt mit Komplikationen, Vorhofflimmern/-flattern in Kombination mit WPW-Syndrom, Herzinsuffizienz, gleichzeitige Anwendung von Betablockern oder Ivabradin (Verapamil, Diltiazem)

4.10.7

Warnhinweise

KalziumantagonistenWarnhinweiseBei herabgesetzter Leberfunktion verlängert sich bei allen Kalziumkanalblockern die Halbwertszeit; in diesen Situationen sollten diese mit Vorsicht verabreicht werden. Hypotension kann bei empfindlichen Personen zu Myokardischämie führen.
Bei Lercanidipin ist bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (ohne Schrittmacher), herabgesetzter Linksherzfunktion und ischämischer Herzkrankheit Vorsicht geboten.
Diltiazem und Verapamil sollten bei Herzinsuffizienz und hochgradigem AV-Block (II°–III°) nicht gegeben und aufgrund von möglichen Überleitungsstörungen nicht mit Betablockern kombiniert werden.

4.10.8

Pharmakologische Angaben

Tab. 4.20.

4.10.9

Therapiekontrolle

Der antihypertensive Effekt tritt langsam ein und die max. Wirkung wird erst nach etwa 4 Wochen erreicht. Die Auswertung geschieht nach geltenden Therapierichtlinien, üblicherweise mit einer ersten Auswertung nach 2 Monaten, am besten mit einem vorigen Kontrollkontakt, um eventuelle Nebenwirkungen zu erfragen. Zielwert der Blutdruckbehandlung ist < 140/90 mmHg. Patienten mit Diabetes und KHK, Nierenerkrankung oder mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko sollten < 130/80 mmHg liegen. Es liegt eine gute Dokumentation für eine antihypertensive Behandlung bis zum Alter von 80 Jahren vor.
Die Indikation zur antihypertensiven Therapie sollte ständig überprüft werden. Ist der Blutdruck über mehrere Jahre mit einem Präparat gut eingestellt, sollte ein Ausschleichversuch erwogen werden und parallel der Patient zu weiteren Lebensstilveränderungen angeregt werden. Veränderungen im Blutdruck und im Lebensstil sowie die aktuelle pharmakologische Therapie sollten gut dokumentiert werden. Diese Daten können dann auch dem Patienten zugänglich gemacht werden, nicht zuletzt als Anregung zu weiterem Engagement.

4.10.10

Alternative Behandlungen

In der ersten Phase der Erkrankung ist es wichtig, erhöhte Blutdruckwerte zu erkennen und den Patienten früh zu Änderungen des Lebensstils anzuregen. Diese Lebensstilveränderungen sind sowohl zur Reduktion von Risikofaktoren für hypertoniebedingte Komplikationen als auch zur Reduktion der Hypertonie (mit oder ohne medikamentöse Behandlung) selbst von größter Bedeutung.
Lebensstilveränderungen sind eine kosteneffektive Behandlungsalternative bei milder und mittlerer Hypertonie ohne Zeichen von Organschädigungen und sollten in diesen Situationen die Therapie der ersten Wahl sein.
Die medikamentöse Behandlung einer unkomplizierten Hypertonie sollte in erster Linie aus einem Thiaziddiuretikum, einem ACE-Hemmer oder einem Kalziumkanalblocker bestehen. Diese Arzneigruppen sind gut dokumentiert und generieren geringe Behandlungskosten.
Muss ein Kalziumkanalblocker z. B. aufgrund von Nebenwirkungen durch ein anderes Antihypertensivum ersetzt werden, sollte ein Thiazid oder ein ACE-Hemmer gewählt werden. Bei herabgesetzter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) haben Thiazide keinen nennenswerten blutdrucksenkenden Effekt. Hier sollte eher ein Schleifendiuretikum (z. B. Furosemid) gewählt werden, besonders dann, wenn zusätzlich noch ein diuretischer Effekt z. B. bei Herzinsuffizienz benötigt wird.
Die Erstlinien-Therapie mit niedrig dosierten Thiaziden, ACE-Hemmern oder Kalziumantagonisten reduziert die kardiovaskuläre Morbidität (Schlaganfall, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz) und Mortalität.

4.10.11

Beschwerden beim Absetzen

KalziumantagonistenAbsetzenFür diese Substanzgruppe sind Reboundphänomene beschrieben. Bei Nifedipin wurden nach regelmäßiger Einnahme über 5 Wochen bei stabiler Angina pectoris Reboundphänomene in Form von reduziertem Belastungsvermögen und vermehrter belastungsinduzierter Myokardischämie schon am ersten Tag nach Absetzen beschrieben. Im Vergleich zum Absetzen von Isosorbiddinitrat konnte eine Studie beim plötzlichen Absetzen von Nifedipin eine ausgeprägtere Symptomatik zeigen. Verapamil kann 2–5 Tage nach plötzlichem Absetzen Koronarspasmen verursachen. Auch bei Diltiazem sind schwere Reboundphänomene in Form von Koronarspasmen beschrieben.
Eine leichte sukzessive Erhöhung des Blutdrucks nach Absetzen der Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden. Dies gilt besonders, wenn keine für die Hypertonie bedeutsamen Anstrengungen in der Veränderung des Lebensstils unternommen worden waren. Auch gibt es Berichte über stumme Ischämien, die auftreten können, wenn die Serumkonzentration des Kalziumkanalblockers bei zu langen Intervallen zwischen zwei Einnahmen oder nach einer Fehldosierung zu stark sinkt. Um dies zu vermeiden, sollten Retardpräparate gegeben und die Patienten über die Gefahren beim Auslassen einer Einnahme und durch das Kauen der Tabletten informiert werden.

4.10.12

Behandlung beenden

KalziumantagonistenTherapieendeUm Reboundphänomene mit Koronarspasmen zu vermeiden, sollten Kalziumkanalblocker bei koronarer Herzkrankheit langsam ausgeschlichen werden.
In der Therapie der Hypertonie kann die Behandlung direkt abgesetzt werden. Liegt während einer antihypertensiven Behandlung der V. a. auf eine koronare Herzkrankheit vor, sollte der Kalziumkanalblocker nach dem in Tab. 4.21 beschriebenen Schema langsam abgesetzt werden. Andernfalls ist auch ein direkter Abbruch der Behandlung möglich.
In Tab. 4.21 suchen Sie sich das Feld mit dem aktuell gegebenen Präparat und der aktuellen Dosis, gehen dann zur Dosisreduktion einen Schritt nach rechts und folgen der vorgeschlagenen Abdosierung bis zum Absetzen. Amlodipin mit langer Halbwertszeit kann bei ½ Dosierung über 2 Wochen abgesetzt werden. Bei einer Grunddosis von 5 mg/d sollte diese Dosis vor einem eventuellen Absetzen über 2 Wochen halbiert werden.

4.10.13

Am Lebensende

Kalziumkanalblocker als reine Antihypertensiva haben am Lebensende keine wesentliche Berechtigung. Präventive Behandlungsursachen sind bei unheilbaren Erkrankungen, die die Lebensdauer stark begrenzen, nicht priorisiert. Bringen die Kalziumkanalblocker dem Schwerkranken keine Vorteile, sondern erhöhen eher noch die Gefahr für Nebenwirkungen, sollten diese so schnell wie möglich abgesetzt werden.
Liegt hingegen eine koronare Herzkrankheit vor, ist es wichtig, dass das Absetzen langsam erfolgt und auf Angina-pectoris-Symptome geachtet wird. Bei Unsicherheit sollte die Behandlung mit ½ Dosierung fortgesetzt werden, um die Gefahr von Gefäßspasmen zu reduzieren. Hier sollten ein Nitrospray und Opioidinjektionen zur Symptomlinderung in greifbarer Nähe sein.

4.10.14

Sonstiges

Bei V. a. eine vasospastische Komponente einer Angina pectoris ist es sinnvoll, einen Kalziumkanalblocker auszuprobieren. Hiervon können Verapamil und Diltiazem als Monopräparate oder kombiniert mit einem lang wirksamen Nitrat gegeben werden. Kombinationen mit Betablockern sollten jedoch vermieden werden, da sie AV-Blockierungen, Bradykardie und schwere Hypotension verursachen können. Die Dihydropyridine Nifedipin, Felodipin und Amlodipin werden hingegen auch in Kombination mit einem Betablocker empfohlen.
Kalziumkanalblocker konnten einen protektiven Effekt bei nierentransplantierten Patienten mit Cyclosporin zeigen, wobei die Interaktionsrisiken beachtet werden sollten. Amlodipin hat hierbei die geringste Interaktionsgefahr mit Cyclosporin.
Obstipation ist eine sehr häufige Nebenwirkung, besonders bei Verapamil. Hier sind Ernährungshinweise zur Erleichterung der Darmfunktion oder die Behandlung mit Laxanzien wichtig.
Kalziumkanalblocker können mit ACE-Hemmern und Alphablockern kombiniert werden.
Periphere Ödeme an Fußrücken, Knöcheln oder prätibial sind eine häufige Nebenwirkung bei Kalziumkanalblockern mit überwiegend gefäßselektiver Wirkung.
Eine Kombination mit einem ACE-Hemmer oder, falls erforderlich, mit einem AT1-Blocker bietet sowohl eine bessere Blutdruckeinstellung als auch eine Reduktion der Ödementwicklung. Diese Ödemreduktion entsteht durch die kombinierte Wirkung der RAAS-Hemmung und der reduzierten Tagesdosis des Kalziumkanalblockers. Mehrere klinische Studien konnten eine geringere Ödeminzidenz bei der Kombination eines Kalziumkanalblockers mit einem ACE-Hemmer (oder AT1-Blocker) als bei einer Monotherapie mit einem Kalziumkanalblocker zeigen.

Referenzartikel und andere Quellen

Chen et al., 2010 4

N. Chen M. Zhou M. Yang J. Guo Kalzium channel blockers versus other classes of drugs for hypertension Cochrane Database Syst Rev 8 2010 Aug 4 CD003654

Cox et al., 2009

N.H. Cox M.L. Walsh R.H. Robson Purpura and bleeding due to Kalzium-channel blockers: an underestimated problem? Case reports and a pilot study Clin Exp Dermatol 34 4 2009 Jun 487 491

Engelman et al., 1984

R.M. Engelman I. Hadji-Rousou R.H. Breyer P. Whittredge W. Harbison R.V. Chircop Rebound vasospasm after coronary revascularization in association with Kalzium antagonist withdrawal Ann Thorac Surg 37 6 1984 Jun 469 472

Epstein and Roberts, 2009

B.J. Epstein M.E. Roberts Managing peripheral edema in patients with arterial hypertension Am J Ther 16 6 2009 Nov–Dec 543 553

Ghamami et al., 2014 31

N. Ghamami S.H. Chiang C. Dormuth J.M. Wright Time course for blood pressure lowering of dihydropyridine Kalzium channel blockers Cochrane Database Syst Rev 8 2014 Aug 31 CD010052

Hamada et al., 2008

A. Hamada J. Ishii K. Doi N. Hamada Increased risk of exacerbating gastrointestinal disease among elderly patients following treatment with Kalzium channel blockers J Clin Pharm Ther 33 6 2008 Dec 619 624

Lette et al., 1984 1

J. Lette R.M. Gagnon J.G. Lemire M. Morissette Rebound of vasospastic angina after cessation of long-term treatment with nifedipine Can Med Assoc J 130 9 1984 May 1 1169 1171 1174

Makani et al., 2011

H. Makani S. Bangalore J. Romero O. Wever-Pinzon F.H. Messerli Effect of renin-angiotensin system blockade on Kalzium channel blocker-associated peripheral edema Am J Med 124 2 2011 Feb 128 135

SYu et al., 1998 Apr 1

Martsevich SYu N. Koutishenko V.I. Metelitsa Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine Int J Cardiol 64 2 1998 Apr 1 137 144

Papadopoulos and Papademetriou, 2008

D.P. Papadopoulos V. Papademetriou Aggressive blood pressure control and stroke prevention: role of Kalzium channel blockers J Hypertens 26 5 2008 May 844 852

Perez et al., 2009 7

M.I. Perez V.M. Musini J.M. Wright Effect of early treatment with anti-hypertensive drugs on short and long-term mortality in patients with an acute cardiovascular event Cochrane Database Syst Rev 4 2009 Oct 7 CD006743

Stokes, 2009

G.S. Stokes Management of hypertension in the elderly patient Clin Interv Aging 4 2009 379 389

Wright and Musini, 2009 8

J.M. Wright V.M. Musini First-line drugs for hypertension Cochrane Database Syst Rev 3 2009 Jul 8 CD001841

ACE-Hemmer + ACE-Hemmer und Diuretika C09A + C09BA

ACE-Hemmer Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril (ACE-Hemmer C09A)

Enalapril + Hydrochlorothiazid, Lisinopril + Hydrochlorothiazid, Ramipril + Hydrochlorothiazid, Quinapril + Hydrochlorothiazid (ACE-Hemmer und Diuretika C09BA)

Die Kombinationspräparate mit einem ACE-Hemmer und Hydrochlorothiazid werden in diesem Kapitel weniger ausführlich behandelt. In erster Linie werden ACE-Hemmer besprochen. Weitere Informationen zu Hydrochlorothiazid Kap. 4.4.

4.11.1

Indikationen

  • ▪

    ACE-HemmerIndikationenHypertonie (alle ACE-Hemmer, auch Kombinationspräparate unter C09BA).

  • ▪

    Herzinsuffizienz (alle ACE-Hemmer).

  • ▪

    Risikoreduktion von kardialen Komplikationen bei Patienten mit Zustand nach Herzinfarkt und/oder nach revaskularisierender Behandlung (Perindopril).

  • ▪

    Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit manifester atherothrombotischer kardiovaskulärer Erkrankung (frühere koronare Herzerkrankung, Schlaganfall oder periphere vaskuläre Erkrankung) oder Diabetes mellitus mit mind. einem kardiovaskulären Risikofaktor (Ramipril).

  • ▪

    Reduktion der Mortalität nach der Akutphase eines Herzinfarkts bei Patienten mit klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz, wenn diese Behandlung > 48 Stunden nach dem akuten Herzinfarkt begonnen wird (Ramipril).

  • ▪

    Kurzzeittherapie (4 Wochen) bei klinisch stabilen Patienten in den ersten 24 Stunden nach einem Herzinfarkt (Captopril).

  • ▪

    Kurzzeittherapie (6 Wochen) bei hämodynamisch stabilen Patienten in den ersten 24 Stunden nach einem akuten Herzinfarkt (Lisinopril).

  • ▪

    Langzeittherapie nach einem Herzinfarkt zur Vorbeugung einer symptomatischen Herzinsuffizienz bei klinisch stabilen Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion und einer Ejektionsfraktion von ≤ 40 % (Captopril).

  • ▪

    Zur Vorbeugung einer symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion und einer Ejektionsfraktion von ≤ 35 % (Enalapril).

  • ▪

    Therapie einer Diabetesnephropathie mit Makroproteinurie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (Captopril).

  • ▪

    Therapie einer Nierenerkrankung bei Hypertoniepatienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und beginnender Nephropathie (Lisinopril).

  • ▪

    Beginnende glomeruläre Diabetesnephropathie, definiert durch das Auftreten von Mikroalbuminurie (Ramipril).

  • ▪

    Manifeste glomeruläre Diabetesnephropathie, definiert durch das Auftreten von Makroproteinurie bei Patienten mit mind. einem kardiovaskulären Risikofaktor (Ramipril).

  • ▪

    Manifeste glomeruläre, nichtdiabetische Nephropathie, definiert durch das Auftreten von Makroproteinurie ≥ 3 g/d (Ramipril).

4.11.2

Wirkmechanismus

Renin ist ein endogenes Enzym, das in den Nieren synthetisiert und von dort in die Blutbahn sezerniert wird. Hier wandelt es Angiotensin in Angiotensin-I um, ein relativ inaktives sog. Dekapeptid. Angiotensin-I wird wiederum vom Angiotensin Converting Enzyme (ACE)Angiotensin Converting Enzyme (ACE) zu Angiotensin-II umgewandelt.
Angiotensin-II bewirkt als potenter Vasokonstriktor eine arterielle Vasokonstriktion und damit einen erhöhten Blutdruck und stimuliert in den Nebennieren die Freisetzung von Aldosteron. ACE-Hemmer senken den Blutdruck, indem sie die Umwandlung von Angiotensin-I zu Angiotensin-II blockieren.
Außerdem metabolisiert ACE das vasodilatatorische Kininpeptid Bradykinin zu inaktiven Metaboliten. Eine Hemmung des ACE trägt somit über eine Aktivierung des Prostaglandinsystems zu einer peripheren Vasodilatation bei. Dieser Effekt ist möglicherweise auch Teil sowohl der antihypertensiven Wirkung als auch der Nebenwirkungen der ACE-Hemmer.
Die Dokumentation des Effekts auf Morbidität und Mortalität der ACE-Hemmer in der Hypertoniebehandlung ist gut. Sämtliche ACE-Hemmer haben eine vergleichbare blutdrucksenkende Wirkung. Zu Diabetesnephropathie und linksventrikulärer systolischer Dysfunktion ist die Dokumentationslage sehr gut. Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung und Mikroalbuminurie haben einen besonders hohen Behandlungsnutzen.
Die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch einen ACE-Hemmer kann das Risiko der Entstehung eines Diabetes mellitus vermindern oder den Diagnosezeitpunkt verzögern. ACE-Hemmer sind Präparate der ersten Wahl bei Hypertonie und gleichzeitiger linksventrikulärer systolischer Dysfunktion.
ACE-Hemmer lassen sich gut mit Diuretika kombinieren, welche schon in geringen Dosen die antihypertensive Wirkung potenzieren.

4.11.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Tab. 4.22.
Bei herabgesetzter Nierenfunktion müssen die in Tab. 4.22 angegebenen Zieldosen angepasst werden. Entsprechendes gilt für die Dosierungen beim Ausschleichen (Tab. 4.25, siehe jeweilige Herstellerangaben [Fachinformation]). Perindopril sollte immer morgens nüchtern eingenommen werden, da die Einnahme zu den Mahlzeiten die Absorption deutlich reduziert.

4.11.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

ACE-HemmerNebenwirkungenHusten, Fieber, Müdigkeit, Ödeme, Hypotension, Urtikaria, Exanthem, Juckreiz, Dyspnoe, Übelkeit, Hyperkaliämie, Myalgie, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit, Schwindel, Schlafstörungen, Kopfschmerzen und erhöhtes S-Kreatinin.
Husten tritt bei fast 10 % der Patienten mit einem ACE-Hemmer auf. Der Husten ist dabei typischerweise nicht produktiv, anhaltend und sistiert spätestens eine Woche nach Absetzen des ACE-Hemmers.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Anämie, akuter Blutdruckabfall, Angioödem, Larynxödem, Bronchospasmus, ausgeprägte Leberwertveränderungen, Pankreatitis, Niereninsuffizienz, nephrotisches Syndrom und Urämie sind bei Patienten mit ACE-Hemmern beschrieben.

4.11.5

Wichtige Interaktionen

Anämika

ACE-HemmerInteraktionenACE-HemmerAnämikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für die gesamte Gruppe der ACE-Hemmer beschrieben:
Darbepoetin alphaDarbopoetin alpha, ErythropoetinErythropoetin (EPO), Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin betaMethoxy-Polyethylenglycol-Epoetin betaDie klinische Wirkung von Erythropoetin/Darbepoetin sollte überwacht und die Dosis ggf. angepasst (erhöht) werden.

Antibiotika

ACE-HemmerAntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ D sind nur für Quinapril beschrieben:
TetrazyklinTetrazyklinDie Absorption von Tetrazyklin kann sich aufgrund von Chelatkomplexbildungen verschlechtern. Quinapril sollte nicht mit Tetrazyklin kombiniert werden.

Antipsychotika

ACE-HemmerAntipsychotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für die gesamte Gruppe der ACE-Hemmer beschrieben:
LithiumLithiumACE-Hemmer können die Plasmakonzentration von Lithium erhöhen, besonders bei Älteren. Beim Ansetzen eines ACE-Hemmers sollten der Lithiumspiegel kontrolliert und eventuell auftretende Nebenwirkungen beachtet werden. Gegebenenfalls muss die Lithiumdosis angepasst werden. Die zusätzliche Gabe eines Thiaziddiuretikums erhöht das Risiko einer Lithiumüberdosierung.

Antithrombotische Mittel

ACE-Hemmerantithrombotische MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für die gesamte Gruppe der ACE-Hemmer beschrieben:
AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Kann in Dosen ab 300 mg/d bei Hypertonikern die Wirkung des ACE-Hemmers aufheben. Bei gleichzeitiger Gabe von NSAR und ACE-Hemmer sind Fälle von Niereninsuffizienz beschrieben, besonders bei älteren Patienten. Bei gleichzeitiger Gabe eines ACE-Hemmers sollte Azetylsalizylsäure in einer Dosierung > 300 mg/d vermieden werden. Kontrollen von Blutdruck und Nierenfunktion werden empfohlen.

Diuretika

ACE-HemmerDiuretikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für die gesamte Gruppe der ACE-Hemmer beschrieben:
AmiloridAmiloridBei gleichzeitiger Gabe eines kaliumsparenden Diuretikums und eines ACE-Hemmers erhöht sich das Risiko der Hyperkaliämie. EKG und Kaliumspiegel sollten sorgfältig kontrolliert werden, falls diese Kombination nicht vermieden werden kann.
EplerenonEplerenonBei gleichzeitiger Gabe von Eplerenon und einem ACE-Hemmer erhöht sich das Risiko einer Hyperkaliämie. Bei dieser Kombination sollten EKG und Kaliumspiegel kontrolliert werden. Die Eplerenon-Dosis sollte anhand der Kaliumwerte angepasst werden.
AmiloridAmilorid, EplerenonEplerenon, SpironolactonSpironolacton, TriamterenTriamterenBei gleichzeitiger Gabe eines kaliumsparenden Diuretikums und eines ACE-Hemmers erhöht sich das Risiko einer Hyperkaliämie. Ausgewählte Patienten mit Herzinsuffizienz können von der Kombination eines ACE-Hemmers mit Spironolacton profitieren. Kann diese Kombination nicht vermieden werden, sollten Kaliumspiegel und EKG fortlaufend kontrolliert werden. Spironolacton sollte mit max. 25 mg/d gegeben werden.

NSAR

ACE-HemmerNSARFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für die gesamte Gruppe der ACE-Hemmer beschrieben:
DiclofenacDiclofenac, DexibuprofenDexibuprofen, IbuprofenIbuprofen, IndometacinIndometacin, KetoprofenKetoprofen, MeloxicamMeloxicam, NaproxenNaproxen, PiroxicamPiroxicamNSAR können die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen. Auch eine herabgesetzte Nierenfunktion und erhöhte Kaliumwerte sind beschrieben, besonders bei älteren Patienten. Blutdruck und Nierenfunktion sollten bei gleichzeitiger Gabe gut überwacht werden. Die Behandlung mit einem Kalziumkanalblocker kann sich als besser geeignet erweisen.

Weitere relevante Interaktionen

  • ▪

    Bei bestehender Behandlung mit einem hoch dosierten Diuretikum kann die zusätzliche Gabe eines ACE-Hemmers zu Hypotonie führen. Der hypotensive Effekt kann durch Absetzen des Diuretikums, durch eine erhöhte Flüssigkeits- oder Salzzufuhr oder durch eine Reduktion der Dosierung des ACE-Hemmers verringert werden. ACE-Hemmer können die hypotensive Wirkung von trizyklischen Antidepressiva und Neuroleptika verstärken. Auch kann eine posturale Hypotonie auftreten.

Beachte

ACE-HemmerAlkoholkonsumAlkohol verstärkt den hypotensiven Effekt von ACE-Hemmern.

  • ▪

    Die gleichzeitige Einnahme von AntazidaACE-HemmerAntazida kann die Absorption von Fosinopril reduzieren. Daher sollte Fosinopril mind. 2 Stunden vor oder nach einem Antazidum eingenommen werden.

4.11.6

Kontraindikationen

  • ▪

    ACE-HemmerKontraindikationenAngioödem oder Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit einer früheren Einnahme eines ACE-Hemmers

  • ▪

    Erbliches oder idiopathisches angioneurotisches Ödem

  • ▪

    Schwangerschaft im 2. oder 3. Trimenon

  • ▪

    Stillzeit

4.11.7

Warnhinweise

ACE-HemmerWarnhinweiseBei Dehydrierung und/oder Natriummangel sollten diese vor Beginn einer Medikation mit einem ACE-Hemmer korrigiert und es sollte mit einer geringeren Startdosis begonnen werden.
Patienten mit HerzinsuffizienzACE-HemmerHerzinsuffizienz erleiden häufiger eine Hypotonie; bei diesen Patienten wird eine geringere Startdosis eines ACE-Hemmers empfohlen.
Patienten mit bilateraler NierenarterienstenoseACE-HemmerNierenarterienstenose oder einseitiger Nierenarterienstenose bei nur einer vorhandenen Niere entwickeln häufiger eine Niereninsuffizienz oder Hypotonie. Auch bei nur leichten Veränderungen des Kreatininwerts kann die Nierenfunktion beeinträchtigt sein. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen, die Dosis nur langsam und vorsichtig gesteigert und die Nierenfunktion sorgfältig kontrolliert werden.
Patienten mit ACE-Hemmern können besonders in den ersten Tagen der Behandlung AngioödemeACE-HemmerAngioödem an Extremitäten, im Gesicht, an Lippen, Schleimhäuten, Zunge und Glottis entwickeln. In diesen Fällen sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden. Angioödeme an Zunge, Glottis oder Larynx können lebensgefährlich sein. Patienten mit diesen Beschwerden benötigen stationäre Überwachung während 12–24 Stunden oder bis die Symptomatik gänzlich abgeklungen ist. Auch intestinale Angioödeme sind bei der Behandlung mit ACE-Hemmern beschrieben. Hier besteht die Symptomatik aus Bauchschmerzen mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen.
Nicht selten können ACE-Hemmer erhöhte KaliumwerteACE-HemmerKaliumwerte, erhöhte verursachen. Das Risiko erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion oder Diabetes mellitus sowie bei Patienten mit einer Kombinationsbehandlung mit einem kaliumsparenden Diuretikum, ergänzenden Kalium-, kaliumhaltigen Salzpräparaten oder anderen Substanzen, die den Kaliumwert erhöhen können, wie z. B. Heparin.
Wie bei jeder Behandlung mit einem vasodilatierenden Präparat muss bei Patienten mit ACE-HemmerAortenklappenstenoseACE-HemmerMitralklappenstenoseStenose der Aorten- oder Mitralklappe oder mit obstruktiver hypertrophischer KardiomyopathieACE-HemmerKardiomyopathie besondere Vorsicht gelten. Patienten mit einem akuten Herzinfarktgeschehen dürfen keine ACE-Hemmer erhalten, da diese die hämodynamische Situation zusätzlich stark verschlechtern können.
Ältere Patienten können gelegentlich übermäßig stark auf ACE-Hemmer reagieren, weshalb stets eine Kontrolle der Nierenfunktion vor Ansetzen einer solchen Behandlung empfohlen wird. Besonders sorgfältig muss eine mögliche Behandlung bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulären Erkrankungen, herabgesetzter Nierenfunktion und nach Nierentransplantation abgewogen werden.
Nur mit großer Vorsicht sollten ACE-Hemmer eingesetzt werden bei Patienten mit vaskulären Bindegewebserkrankungen, immunsuppressiver Therapie, Einnahme von Allopurinol und Procainamid oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren, besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion oder einer relativ hohen ACE-Hemmer-Dosis kann eine Proteinurie auftreten.
Bei Diabetikern mit peroralen Antidiabetika oder Insulin sollte der Blutzuckerwert während des ersten Monats nach Ansetzen eines ACE-Hemmers sorgfältig überprüft werden.

4.11.8

Pharmakologische Angaben

Bei herabgesetzter Nierenfunktion unterhalb der in Tab. 4.23 angeführten GFR-Grenzen bei den jeweiligen Substanzen wird empfohlen, die Herstellerangaben zu Dosierung und Kontraindikationen zu beachten.
Tab. 4.24 gibt Dosierungsempfehlungenen beim Wechsel eines ACE-Hemmers zu einem AT2-Blocker (ARB) mit der Indikation Herzinsuffizienz vor, kann aber auch in der Blutdruckbehandlung verwendet werden.

4.11.9

Therapiekontrolle

Die blutdrucksenkende Wirkung tritt allmählich ein und erreicht den max. Effekt nach etwa 4 Wochen.
Das Behandlungsziel ist i. d. R. ein Wert < 140/90 mmHg. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und koronarer Herzkrankheit, Nierenerkrankung und bei sehr hohem kardiovaskulärem Risiko liegt das Ziel bei < 130/80 mmHg. Laut dem staatlichen schwedischen SBU-Bericht liegt eine gute Dokumentation für die antihypertensive Behandlung bis zu einem Alter von 80 Jahren vor (Evidenzstärke 1). Auch in höherem Alter scheint dieser Behandlungseffekt anzuhalten (Evidenzstärke 3).
Die Behandlungsindikation sollte regelmäßig überprüft werden. Ist der Blutdruck bei einer geringen Dosierung eines Präparats dauerhaft über mehrere Jahre gut eingestellt, kann ein Absetzversuch erwogen und parallel dazu der Patient zu weiteren Lebensstilveränderungen angeregt werden.
In der Behandlung der Herzinsuffizienz erfolgt die Symptomreduktion durch einen ACE-Hemmer erst nach Monaten. Kreatinin und Elektrolyte (erniedrigtes Natrium spricht für eine RAAS-Aktivierung) sollten vor und 1–2 Wochen nach Ansetzen des ACE-Hemmers kontrolliert werden. Eine initiale, leichte Kreatininerhöhung von 10–30 % ist häufig und bedarf keiner weiteren Abklärung oder Maßnahme, sofern sich der Wert im Verlauf stabilisiert.
Eine Berechnung der GFR ist für die Wahl des Präparats und für die spätere Auswertung des Behandlungseffekts von Bedeutung, um das geeignete Präparat und die optimale Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion zu finden.

4.11.10

Alternative Behandlungen

Eine Hypertonie frühzeitig zu erkennen und mit Veränderungen des Lebensstils zu behandeln, ist eine sehr kosteneffektive Methode. So können sowohl Risikofaktoren für Komplikationen der Hypertonie verringert als auch der Blutdruck an sich eingestellt werden (mit oder ohne medikamentöse Behandlung). Muss ein ACE-Hemmer durch eine andere antihypertensive Substanz ersetzt werden, sollte in erster Linie ein Thiaziddiuretikum oder ein Kalziumkanalblocker eingesetzt werden.
Steigt der Kreatininwert um 30–50 % zum Ausgangswert an oder unterschreitet die GFR eine vertretbare Grenze, sollte das Medikament geringer dosiert oder ganz abgesetzt werden. Bedarf es trotz einer eingeschränkten Nierenfunktion eines ACE-Hemmers, kann Fosinopril eine gute Alternative darstellen, da diese Substanz in voller Dosierung bis zu einer GFR von 10 ml/min eingesetzt werden kann. Die Clearance des aktiven Metaboliten Fosinoprilat wird nicht durch die Nierenfunktion beeinflusst, da eine verminderte renale Ausscheidung durch eine erhöhte Ausscheidung über die Leber und Galle ausgeglichen wird.
Ist in der Behandlung einer Herzinsuffizienz eine Blockade des RAAS-Systems erforderlich, gleichzeitig aber ein ACE-Hemmer kontraindiziert oder mit zu starken Nebenwirkungen behaftet, muss auf einen AT2-Blocker (ARB) zurückgegriffen werden. AT2-Blocker weisen jedoch nicht die gleiche überzeugende Datenlage wie ACE-Hemmer auf und sind mit höheren Kosten verbunden.

4.11.11

Beschwerden beim Absetzen

ACE-HemmerAbsetzenEin kurzfristiges Absetzen der Behandlung verursacht keine schnelle oder starke Erhöhung des Blutdrucks (Rebound). Ein endgültiges Beenden der antihypertensiven Behandlung verursacht in den nachfolgenden Tagen keine überschießende Gegenregulation oder Reboundhypertonie.
Wird ein ACE-Hemmer in der Herzinsuffizienzbehandlung z. B. aufgrund von orthostatischen Beschwerden, Husten, erhöhten Leberwerten oder auf Wunsch des Patienten abgesetzt, sollte dies schrittweise ausschleichend erfolgen. Andernfalls kann die durch den ACE-Hemmer bewirkte RAAS-Blockade zu schnell nachlassen und die Beschwerden der Herzinsuffizienz können sich entsprechend verschlechtern, v. a. wenn keine andere Substanz die RAAS-Blockade übernehmen kann.

4.11.12

Behandlung beenden

ACE-HemmerTherapieendeBei der Behandlung der Hypertonie kann ein ACE-Hemmer direkt abgesetzt werden, ohne dass darauffolgend ein Rebound zu befürchten ist. Nach einer gewissen Dauer kann jedoch der Blutdruck langsam ansteigen, weshalb dieser während 2–4 Wochen nach Absetzen kontrolliert werden sollte.
In der Behandlung anderer Indikationen (besonders bei Herzinsuffizienz) hingegen sollte ein ACE-Hemmer in langsamen Schritten auf eine geringere Tagesdosis reduziert und dabei die klinische Symptomatik im Auge behalten werden. Diese Empfehlung gilt analog zur vorsichtigen Aufdosierung eines ACE-Hemmers. Wie eine wochenweise Reduktion konkret aussehen kann, ist in Tab. 4.25 aufgeführt. Wichtig ist hierbei, die Dosisreduktion bei Symptomverschlechterung zu beenden.
Tab. 4.25 dient als Vorschlag für ein relativ vorsichtiges Ausschleichen. Der Vorschlag beginnt mit der aktuell gegebenen Tagesdosis (1) und folgt den Feldern von oben nach unten (2–5) mit der Tagesdosis für jeweils 1 Woche. Bedarf es eines schnelleren Absetzens, können die einzelnen Dosierungsschritte von 1 Woche auf 3 Tage verkürzt werden.

4.11.13

Am Lebensende

In der palliativen Situation sollte die Behandlung einer Herzinsuffizienz mit einem ACE-Hemmer so lange wie möglich fortgeführt werden. Begrenzt wird die Behandlungsindikation durch eine Verschlechterung der Aufnahmefähigkeit bei Schluckbeschwerden, eine häufig stark eingeschränkte Nierenfunktion und eine die Lebensqualität beeinträchtigende Hypotonie. Durch eine vorsichtige Senkung der Tagesdosis können die Beschwerden einer Hypotonie und die Nierenfunktion häufig verbessert werden. Nicht selten verbleibt schließlich die kleinste zu verabreichende Dosis; diese beizubehalten ist aber dennoch vorteilhafter, als die Medikation ganz abzusetzen. Eine sehr kleine Dosis eines ACE-Hemmers scheint auch Durstbeschwerden lindern zu können und so effektiv zur Symptomlinderung beizutragen.
In der Behandlung von anderen Indikationen als Herzinsuffizienz sollte der ACE-Hemmer abgesetzt werden, da dieser dann nicht zur Symptomlinderung beiträgt. Wird die verbleibende Lebenszeit eindeutig durch eine unheilbare Erkrankung begrenzt, sind präventive Behandlungsoptionen nicht indiziert.

4.11.14

Sonstiges

Eine kontinuierliche Behandlung mit NSAR erhöht das Risiko für Ödeme und kann die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen; außerdem scheint sich auch der positive Effekt bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz zu verringern. ACE-Hemmer verlängern bei der Behandlung der Herzinsuffizienz die Lebensdauer, verringern die Symptome, verbessern die Hämodynamik und das Leistungsvermögen und verringern den Bedarf an stationären Behandlungen. ACE-Hemmer werden als überlegen bei der Behandlung der Herzinsuffizienz angesehen und sind dabei kosteneffektiv.
Für Enalapril liegt eine gute Dokumentation vor und es ist preiswert, weshalb diese Substanz von den nationalen Arzneimittelkomitees als erste Wahl unter den ACE-Hemmern empfohlen wird. Zur Behandlung der Herzinsuffizienz in Zusammenhang mit einem Myokardinfarkt wird Ramipril aufgrund der verglichen mit Enalapril besseren Dokumentation direkt nach einem Infarktgeschehen empfohlen.
Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer wird mit einer geringen Dosis begonnen und danach allmählich bis auf die jeweilige Zieldosis aufdosiert. Einige Patienten vertragen die Zieldosis nicht und bedürfen dann einer Dosisreduktion zu der Dosis, bei der der durch Hypotonie ausgelöste Schwindel oder die jeweilige Beschwerdesymptomatik nicht mehr auftritt. Des Weiteren sollte die ACE-Hemmer-Dosis mit der Nierenfunktion und den Elektrolytwerten abgestimmt werden.
Wird ein Patient mit einer hohen Diuretikadosis behandelt, sollte diese Dosis zusammen mit dem Beginn einer ACE-Hemmer-Behandlung reduziert werden. Liegt eine hämodynamisch bedeutsame Aorten-, Mitral- oder Nierenarterienstenose vor, sollten ACE-Hemmer nicht gegeben werden. Bei geringgradigen Stenosierungen können ACE-Hemmer jedoch eingesetzt werden.
Verschlechtert sich während einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer die Nierenfunktion, sollte als erste Maßnahme die Tagesdosis des ACE-Hemmers reduziert werden. Was die Wahl eines ACE-Hemmers bei herabgesetzter Nierenfunktion angeht, scheint die Erhöhung des Kreatininwerts bei Behandlungsbeginn ein Klasseneffekt aller ACE-Hemmer zu sein.
ACE-Hemmer sind Präparate der ersten Wahl bei Hypertonie und gleichzeitiger linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (häufig in Kombination mit einem Betablocker) sowie bei Diabetes mellitus und manchen Nierenerkrankungen.
Die Frage, ob ASS mit einem ACE-Hemmer zusammen gegeben werden sollte, wird viel diskutiert. Untersuchungen deuten darauf hin, dass individuelle Unterschiede vorliegen und dass das Interaktionsrisiko bei niedrigen Dosen deutlich geringer ausfällt als bei höheren. Auch wenn sich ungünstige Interaktionen zwischen ASS und ACE-Hemmern nicht gänzlich ausschließen lassen, sollten Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit beiden Substanzen gleichzeitig behandelt werden können.
25–40 % der Diabetiker entwickeln eine Nierenerkrankung, i. d. R. 20–25 Jahre nach Auftreten des Diabetes mellitus. ACE-Hemmer und AT2-Blocker konnten zeigen, dass sie den Beginn einer diabetesassoziierten Nephropathie verzögern können. In gewissen Fällen, z. B. bei Hypertonie und Nephropathie mit Proteinurie, scheint eine RAAS-Blockade durch eine kombinierte Behandlung mit ACE-Hemmer und AT2-Blocker wertvoll zu sein. Bei unkomplizierter Hypertonie jedoch zeigt sich kein Vorteil einer solchen Kombination, es erhöht sich eher die Frequenz von Nebenwirkungen.
Aus den bisher veröffentlichten Daten ergibt sich kein Vorteil von AT2-Blockern gegenüber ACE-Hemmern hinsichtlich Mortalität oder Morbidität bei Herzinsuffizienz oder Hypertonie. Die nephroprotektive Wirkung wird als gleichwertig angesehen.

Referenzartikel und andere Quellen

Bangalore et al., 2014

S. Bangalore H. Makani M. Radford K. Thakur Clinical outcomes with β-blockers for myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials Am J Med 127 10 2014 Oct 939 953

Bangalore et al., 2007 15

S. Bangalore S. Parkar E. Grossman F.H. Messerli A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus Am J Cardiol 100 8 2007 Oct 15 1254 1262

Bangalore et al., 2008 23

S. Bangalore D. Wild S. Parkar M. Kukin F.H. Messerli Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension insights from a meta-analysis JAm Coll Cardiol 52 13 2008 Sep 23 1062 1072

Chen et al., 2010 20

J.M. Chen B.S. Heran M.I. Perez J.M. Wright Blood pressure lowering efficacy of beta-blockers as second-line therapy for primary hypertension Cochrane Database Syst Rev 1 2010 Jan 20 CD007185 Review

Egstrup, 1988 1

K. Egstrup Transient myocardial ischemia after abrupt withdrawal of antianginal therapy in chronic stable angina Am J Cardiol 61 15 1988 Jun 1 1219 1222

Fu, 2008 10

M. Fu Beta-blocker therapy in heart failure in the elderly Int J Cardiol 125 2 2008 Apr 10 149 153 Review

Hopper et al., 2014

I. Hopper R. Samuel C. Hayward A. Tonkin H. Krum Can medications be safely withdrawn in patients with stable chronic heart failure? systematic review and meta-analysis J Card Fail 20 7 2014 Jul 522 532

Karachalios et al., 2005

G.N. Karachalios A. Charalabopoulos V. Papalimneou D. Kiortsis Withdrawal syndrome following cessation of antihypertensive drug therapy Int J Clin Pract 59 5 2005 May 562 570 Review

Khan and McAlister, 2006 6

N. Khan F.A. McAlister Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis CMAJ 174 12 2006 Jun 6 1737 1742 Erratum in: CMAJ. 2007 Mar 27; 176(7): 976

Li et al., 2014 22

E.C.K. Li B.S. Heran J.M. Wright Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors versus angiotensin receptor blockers for primary hypertension Cochrane Database Syst Rev 8 2014 Aug 22 CD009096

Prins et al., 2015

K.W. Prins J.M. Neill J.O. Tyler P.M. Eckman S. Duval Effects of Beta-Blocker Withdrawal in Acute Decompensated Heart Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis JACC Heart Fail 3 8 2015 Aug 647 653

Wiysonge et al., 2012 14

C.S. Wiysonge H.A. Bradley J. Volmink B.M. Mayosi Beta-blockers for hypertension Cochrane Database Syst Rev 11 2012 Nov 14 CD002003

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (ARB) + Kombinationspräparate C09C + C09D

Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan, Valsartan (C09C Angiotensin-II-Rezeptorblocker)

Candesartan + Hydrochlorothiazid, Eprosartan + Hydrochlorothiazid, Losartan + Hydrochlorothiazid, Telmisartan + Hydrochlorothiazid, Valsartan + Hydrochlorothiazid, Valsartan + Amlodipin (C09D AT2-Blocker in Kombinationspräparaten)

Die Kombinationspräparate von AT2-Blockern und Hydrochlorothiazid sowie Amlodipin und Valsartan werden in diesem Kapitel nachrangig behandelt. Das Hauptaugenmerk liegt auf den AT2-Blockern (ARB). Weitere Informationen Kap. 4.4 und Kap. 4.10.

4.12.1

Indikationen

  • ▪

    Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)IndikationenEssenzielle Hypertonie (alle ARB, auch Kombinationspräparate unter C09D).

  • ▪

    Therapie von Nierenerkrankungen bei Erwachsenen mit Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2 und Proteinurie ≥ 0,5 g/d als Teil der antihypertensiven Therapie (Losartan).

  • ▪

    Therapie von Nierenerkrankungen bei Patienten mit Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2 als Teil der antihypertensiven Behandlung (Irbesartan).

  • ▪

    Als Teil des antihypertensiven Behandlungsregimes bei Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie (Losartan).

  • ▪

    Chronische Herzinsuffizienz, wenn die Behandlung mit einem ACE-Hemmer aufgrund von Nebenwirkungen (v. a. Husten) oder Kontraindikationen ungeeignet ist.

  • ▪

    Therapie der symptomatischen Herzinsuffizienz, wenn ein ACE-Hemmer nicht gegeben werden kann, oder ergänzend zu einem ACE-Hemmer, wenn ein Betablocker nicht gegeben werden kann (Valsartan).

  • ▪

    Therapie von klinisch stabilen Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion nach kürzlich (12 Stunden–10 Tage) erlittenem Herzinfarkt (Valsartan).

  • ▪

    Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre EF ≤ 40 %) ergänzend zu einem ACE-Hemmer oder wenn ein ACE-Hemmer nicht vertragen wird (Candesartan).

  • ▪

    Zur Risikoreduktion eines Schlaganfalls bei Erwachsenen mit Hypertonie und einer durch ein EKG diagnostizierten linksventrikulären Hypertrophie (Losartan).

  • ▪

    Reduktion der kardiovaskulären Morbidität bei bestehender atherothrombotischer kardiovaskulärer Erkrankung (koronare Herzkrankheit, periphere Gefäßkrankheit oder stattgehabter Schlaganfall) oder bei Diabetes mellitus Typ 2 mit dokumentiertem Organschaden (Telmisartan).

4.12.2

Wirkmechanismus

Angiotensin-II ist das primär aktive Hormon im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Es wird mittels dem Angiotensin Converting Enzyme (ACE) aus Angiotensin-I gebildet und bindet an spezifische Rezeptoren in unterschiedlichen Geweben. Es ist ein potenter Vasokonstriktor und bei der Blutdruckregulation von Bedeutung. Die Aldosteronfreisetzung und somit auch die Natriumretention erhöhen sich.
Diese Substanzgruppe besteht aus effektiven und spezifischen Angiotension-II-Rezeptorblockern (ARB). Da ARB keinen Einfluss auf das ACE haben, ergeben sich keine bradykininassoziierten Nebenwirkungen. Daher ist die Inzidenz von Reizhusten bei Patienten, die mit ARB behandelt werden, geringer als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt werden.
Nach Ansetzen eines ARB bei Patienten mit Hypertonie erfolgt der antihypertensive Effekt ohne Einwirkung auf die Herzfrequenz.
Durch das stetig zunehmende Wissen über die pathophysiologischen Mechanismen der Herzinsuffizienz konnte gezeigt werden, dass v. a. die Effekte auf die neurohormonelle Aktivierung die günstige Wirkung der ACE-Hemmer und ARB verursachen. Es konnte gezeigt werden, dass eine dauerhaft bestehende Aktivierung neuroendokriner Systeme einschließlich RAAS mit erhöhter Mortalität und Morbidität assoziiert ist.
Die Wirkmechanismen von ACE-Hemmern und ARB sind nicht vollständig geklärt. Die Hemmung des aktivierten RAAS-Systems wirkt direkt auf Myokard und Gefäßwände und trägt somit zum Remodelling an Herzmuskeln und Blutgefäßen bei. Da ACE-Hemmer keine komplette RAAS-Hemmung bewirken, erscheint es denkbar, dass ARB einen die ACE-Hemmer ergänzenden Effekt haben. Auch die Bradykininfreisetzung wird von den ARB nicht direkt beeinflusst, weshalb sie durchaus andere pharmakologische Effekte als ACE-Hemmer haben können.
ARB können sinnvollerweise mit Diuretika kombiniert werden, die schon in geringen Dosen die antihypertensive Wirkung verstärken.

4.12.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Tab. 4.26.
Die angegebenen Zieldosen müssen v. a. bei eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden. Entsprechendes gilt für die Dosierungen beim Ausschleichen (Tab. 4.28, siehe jeweilige Herstellerangaben [Fachinformation]).

4.12.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)NebenwirkungenÖdeme, Herzklopfen, Exantheme, Juckreiz, Urtikaria, Dyspnoe, Übelkeit, Dyspepsie, Erbrechen, Durchfall, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Orthostase, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Niedergestimmtheit.
Husten kommt nicht in gleicher Frequenz vor wie bei ACE-Hemmern, ist allerdings auch bei ARB als Nebenwirkung möglich. Bei gleichzeitig vorliegendem Diabetes mellitus besteht eine erhöhte Gefahr für eine Hyperkaliämie.

Bedrohliche seltene Nebenwirkungen

Angioneurotische Ödeme, Niereninsuffizienz, Vorhofflimmern, zerebrovaskuläre Ereignisse, Pankreatitis und Hepatitis.

4.12.5

Wichtige Interaktionen

Antiepileptika und Antiarrhythmika

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)InteraktionenAngiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)AntiepileptikaAngiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)AntiarrhythmikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Losartan beschrieben:
PhenytoinPhenytoinBei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin verringert sich die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Losartan. Dadurch kann sich der blutdrucksenkende Effekt von Losartan verringern. Alternativ zu Losartan kann ein anderer ARB, der nicht über das Cytochrom P450 metabolisiert wird (z. B. Telmisartan), gegeben werden.

Antithrombotische Mittel

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)antithrombotische MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche Angiotensin-II-Blocker (ARB) beschrieben:
AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Geringe Dosen Azetylsalizylsäure (< 325 mg/d) haben keinen Einfluss auf die antihypertensive Wirkung von ARB. Hohe Dosen Azetylsalizylsäure schwächen den blutdrucksenkenden Effekt von ARB und erhöhen das Risiko einer Niereninsuffizienz. Bei geringen Dosen ASS wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei hohen Dosen ASS sollten der Blutdruck und die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

Diuretika

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)DiuretikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche Angiotensin-II-Blocker (ARB) beschrieben:
AmiloridAmilorid, EplerenonEplerenon, SpironolactonSpironolacton, TriamterenTriamterenBei gleichzeitiger Gabe von ARB und kaliumsparenden Diuretika erhöht sich das Risiko für schwere Hyperkaliämien und Arrhythmien. Die Umstellung auf ein Thiazid- oder Schleifendiuretikum sollte erwogen werden. Ist eine Kombinationsbehandlung unumgänglich, sollten S-Kalium und EKG regelmäßig kontrolliert werden.

NSAR

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)NSARFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche Angiotensin-II-Blocker (ARB) beschrieben:
DexibuprofenDexibuprofen, DiclofenacDiclofenac, IbuprofenIbuprofen, IndometacinIndometacin, KetoprofenKetoprofen, MeloxicamMeloxicam, NabumetonNabumeton, NaproxenNaproxen, PiroxicamPiroxicamNSAR verringern den antihypertensiven Effekt von ARB. Bei Kombination dieser Substanzen erhöht sich die Gefahr einer Niereninsuffizienz. Blutdruck, S-Kreatinin und Elektrolyte sollten regelmäßig kontrolliert werden. Für eine weiterhin gute Blutdruckeinstellung kann eine Dosiserhöhung des ARB notwendig werden. Die Umstellung auf einen Kalziumkanalblocker sollte erwogen werden.

Tuberkulosemittel

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)TuberkulosemittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Losartan beschrieben:
RifampicinRifampicinDer blutdrucksenkende Effekt von Losartan kann sich verringern. Diese Kombination sollte, wenn möglich, vermieden werden. Der Blutdruck sollte regelmäßig kontrolliert und die Dosis von Losartan ggf. angepasst werden.

Weitere relevante Interaktionen

Bei sämtlichen Angiotensin-II-Blockern (ARB) können folgende Interaktionen nicht ausgeschlossen werden:

  • ▪

    Klinische Erfahrungen mit anderen Substanzen, die das RAAS-System beeinflussen, zeigen, dass eine gleichzeitige Behandlung mit Kalium, kaliumhaltigen Salzpräparaten oder anderen Substanzen, die den Kaliumspiegel anheben (z. B. Heparin), zu einer unerwünschten Anhebung des Kaliumspiegels führen können.

  • ▪

    Die gleichzeitige Gabe von Lithium und ARB kann den Lithiumspiegel im Serum reversibel anheben und damit das Risiko einer Lithiumvergiftung erhöhen. Bei gleichzeitiger Gabe sollte der Lithiumspiegel regelmäßig kontrolliert werden.

  • ▪

    Alkohol, Narkotika und Antidepressiva können eine orthostatische Hypotension verstärken.

4.12.6

Kontraindikationen

  • ▪

    Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)Kontraindikationen2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft

  • ▪

    Höhergradige Leberfunktionseinschränkung

  • ▪

    Bilaterale Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere

  • ▪

    Gallenwegsobstruktion (Telmisartan)

4.12.7

Warnhinweise

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)WarnhinweiseBei eingeschränkter Leberfunktion sollte eine geringere Dosis erwogen werden.
Patienten mit anamnestischen Angioödemen (Schwellungen im Gesicht, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge) sollten gut überwacht werden.
Bei Patienten mit Flüssigkeits- oder Elektrolytverlusten aufgrund einer starken diuretischen Medikation, einer salzarmen Kost, von Durchfall oder Erbrechen kann eine symptomatische Hypotonie besonders nach der ersten Dosis oder bei Dosiserhöhung auftreten.
Ein erhöhtes Risiko für bedrohliche Hypotension und Niereninsuffizienz besteht bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose bei Einzelniere und einer zusätzlichen RAAS-hemmenden Medikation.
RAAS-hemmende Medikamente können besonders bei Niereninsuffizienz und/oder Herzinsuffizienz eine Hyperkaliämie verursachen.
Patienten, deren Nierenfunktion von einer guten RAAS-Aktivität abhängt (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, bilateraler Nierenarterienstenose oder einseitiger Nierenarterienstenose bei Einzelniere), können unter einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer mit Oligurie oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen reagieren.

4.12.8

Pharmakologische Angaben

Tab. 4.27.

4.12.9

Therapiekontrolle

Die blutdrucksenkende Wirkung tritt allmählich ein und erreicht den max. Effekt nach etwa 4–8 Wochen. In der Regel erfolgt eine erste Auswertung nach 3 Monaten und davor ein erster Kontakt, um eventuelle Nebenwirkungen zu erfragen.
Das Behandlungsziel ist i. d. R. ein Wert < 140/90 mmHg. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und koronarer Herzkrankheit, Nierenerkrankung und mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko liegt der Zielblutdruck bei < 130/80 mm Hg. Laut dem staatlichen schwedischen SBU-Bericht liegt eine gute Dokumentation für die antihypertensive Behandlung bis zu einem Alter von 80 Jahren vor (Evidenzstärke 1). Auch in höherem Alter scheint dieser Behandlungseffekt anzuhalten (Evidenzstärke 3).
Die Behandlungsindikation sollte regelmäßig überprüft werden. Ist der Blutdruck bei einer geringen Dosierung eines ARB dauerhaft über mehrere Jahre gut eingestellt, kann ein Absetzversuch erwogen und parallel dazu der Patient zu weiteren Lebensstilveränderungen angeregt werden.
In der Behandlung der Herzinsuffizienz tritt die Symptombesserung durch einen ARB erst nach einigen Monaten ein. Kreatinin und Elektrolyte sollten vor und 1–2 Wochen nach Ansetzen des ARB kontrolliert werden. Hierbei spricht ein erniedrigtes Natrium für eine RAAS-Aktivierung.

4.12.10

Alternative Behandlungen

Eine Hypertonie frühzeitig zu erkennen und mit Veränderungen des Lebensstils zu behandeln ist kosteneffektiv. Muss ein ARB durch eine andere antihypertensive Substanz ersetzt werden, sollte in erster Linie ein Thiaziddiuretikum oder ein Kalziumkanalblocker eingesetzt werden.
Unterschreitet die GFR eine vertretbare Grenze, sollte der ARB geringer dosiert oder ganz abgesetzt werden. Besteht weiterhin eine eindeutige Indikation für die Behandlung mit einem ARB, kann Losartan eine gute Alternative sein. Diese Substanz kann unabhängig von der Nierenfunktion bis zur Zieldosis gegeben werden, hat ein breites Indikationsspektrum und ist kostengünstig.

4.12.11

Beschwerden beim Absetzen

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)AbsetzenEin plötzliches Absetzen der antihypertensiven Behandlung birgt laut Studienlage einiger ARB (Losartan, Valsartan, Irbesartan und Telmisartan) keine Gefahr für eine überschießende Gegenreaktion oder ein Reboundphänomen in den darauffolgenden Tagen. Dies sollte daher für alle übrigen ARB gelten können, ebenso wie für ACE-Hemmer. Nach Absetzen der ARB-Behandlung steigt der Blutdruck kontinuierlich wieder zum Ausgangswert an.
Wird jedoch ein ARB bei der Behandlung der Herzinsuffizienz z. B. aufgrund von orthostatischen Beschwerden, Leberfunktionseinschränkung oder auf Wunsch des Patienten abgesetzt, sollte er, wenn möglich, schrittweise reduziert werden. Andernfalls kann die durch den ARB bewirkte RAAS-Hemmung zu schnell nachlassen und dadurch die Symptomatik der Herzinsuffizienz verschlechtert werden.

4.12.12

Behandlung beenden

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)TherapieendeIn der Behandlung der Hypertonie kann ein ARB direkt abgesetzt werden, ohne dass anschließend ein Rebound zu befürchten ist. Nach einer gewissen Dauer kann jedoch der Blutdruck langsam ansteigen, weshalb dieser während 2–4 Wochen nach Absetzen kontrolliert werden sollte.
In der Behandlung anderer Indikationen (besonders bei Herzinsuffizienz) hingegen sollte ein ARB in langsamen Schritten auf eine geringere Tagesdosis reduziert und dabei die klinische Symptomatik im Auge behalten werden. Diese Empfehlung gilt analog zur vorsichtigen Aufdosierung eines ARB. Wichtig ist hierbei, die Dosisreduktion bei Symptomverschlechterung zu beenden. Wie eine wochenweise Reduktion konkret aussehen kann, ist in Tab. 4.28 aufgeführt.
Tab. 4.28 schlägt eine relativ vorsichtige Dosisreduktion vor. Der Vorschlag beginnt mit der aktuell gegebenen Tagesdosis (1) und folgt den Feldern von oben nach unten (2–4) mit der halbierten Tagesdosis für jeweils 1 Woche. Muss die Dosis schneller reduziert werden, kann die Dauer von 1 Woche auf 3 Tage verkürzt werden.

4.12.13

Am Lebensende

In der palliativen Situation sollte die Behandlung einer Herzinsuffizienz mit einem ARB so lange wie möglich fortgeführt werden, da diese symptomlindernd ist. Begrenzt wird die Behandlungsindikation durch eine Verschlechterung der Aufnahmefähigkeit bei Schluckbeschwerden, eine stark eingeschränkte Nierenfunktion und eine die Lebensqualität beeinträchtigende Hypotonie. Durch eine vorsichtige Senkung der Tagesdosis können die Beschwerden einer Hypotonie und die GFR häufig verbessert werden. Nicht selten verbleibt schließlich die kleinste Dosis; diese beizubehalten ist aber dennoch vorteilhafter, als die Medikation ganz abzusetzen. Eine sehr kleine Dosis eines ARB scheint auch Durstbeschwerden lindern zu können und so effektiv zur Symptomlinderung beizutragen.
In der Behandlung anderer Indikationen als der Herzinsuffizienz sollte der ARB abgesetzt werden, da dieser dann nicht zur Symptomlinderung beiträgt. Wird die verbleibende Lebenszeit eindeutig durch eine unheilbare Erkrankung begrenzt, sind symptomatische Behandlungsoptionen priorisiert. Kann also ein ARB dem schwer kranken Patienten keinen klaren Vorteil verschaffen und erhöht sich dadurch eher die Gefahr für negative Konsequenzen, empfiehlt es sich, diese Substanz baldmöglichst abzusetzen.

4.12.14

Sonstiges

Bei Diabetes mellitus Typ 2 mit Mikroalbuminurie sind die positiven Effekte von ARB überzeugend. Aufgrund der höheren Behandlungskosten und der begrenzten Dokumentation für ARB sind ACE-Hemmer hier vorzuziehen. ARB können gut mit Diuretika kombiniert werden und potenzieren schon in geringen Dosen den antihypertensiven Effekt (s. a. feste Kombinationspräparate C09D). Auch in der Kombination mit dem Kalziumkanalblocker Amlodipin wird diese Potenzierung der antihypertensiven Wirkung erreicht.
Die kombinierte RAAS-Hemmung sowohl durch einen ARB als auch einen ACE-Hemmer scheint in gewissen ausgewählten Fällen z. B. von Hypertonie mit Nephropathie und Proteinurie vorteilhaft zu sein. Bei einer unkomplizierten Hypertonie hingegen ergibt sich kein Vorteil, stattdessen erhöht sich das Risiko von Nebenwirkungen. Es liegen keine publizierten Daten vor, die dafürsprechen, dass ARB ACE-Hemmern hinsichtlich Morbidität oder Mortalität bei Herzinsuffizienz oder Hypertonie überlegen sind. Der nephroprotektive Effekt wird als gleichwertig angesehen.
Vor einigen Jahren lagen Hinweise für einen möglichen Zusammenhang zwischen ARB und einem erhöhten Myokardinfarktrisiko vor. In einer systematischen Literaturübersicht konnten jedoch keine Belege dafür gefunden werden, dass ARB das Myokardinfarktrisiko im Vergleich zu Placebo oder ACE-Hemmer erhöhen würden.

Referenzartikel und andere Quellen

Bangalore et al., 2016 11

S. Bangalore R. Fakheri B. Toklu F.H. Messerli Diabetes mellitus as a compelling indication for use of renin angiotensin system blockers: systematic review and meta-analysis of randomized trials BMJ 352 2016 Feb 11 i438

Bangalore et al., 2016

S. Bangalore R. Fakheri B. Toklu G. Ogedegbe Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Blockers in Patients Without Heart Failure? Insights From 254,301 Patients From Randomized Trials Mayo Clin Proc 91 1 2016 Jan 51 60

Li et al., 2010 12

N.C. Li A. Lee R.A. Whitmer M. Kivipelto E. Lawler L.E. Kazis B. Wolozin Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis BMJ 340 2010 Jan 12 b5465

MacKinnon et al., 2006

M. MacKinnon S. Shurraw A. Akbari G.A. Knoll J. Jaffey H.D. Clark Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data Am J Kidney Dis 48 1 2006 Jul 8 20

Mangoni and Jackson, 2006

A.A. Mangoni S.H. Jackson The implications of a growing evidence base for drug use in elderly patients Part 2. ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers in heart failure and high cardiovascular risk patients Br J Clin Pharmacol 61 5 2006 May 502 512

Matchar et al., 2008 1

D.B. Matchar D.C. McCrory L.A. Orlando M.R. Patel U.D. Patel M.B. Patwardhan Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension Ann Intern Med 148 1 2008 Jan 1 16 29

McDonald et al., 2005 15

M.A. McDonald S.H. Simpson J.A. Ezekowitz G. Gyenes R.T. Tsuyuki Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: systematic review BMJ 331 7521 2005 Oct 15 873

Palmer et al., 2015 23

S.C. Palmer D. Mavridis E. Navarese J.C. Craig Comparative efficacy and safety of blood pressure-lowering agents in adults with diabetes and kidney disease: a network meta-analysis Lancet 385 9982 2015 May 23 2047 2056

Shibata et al., 2008

M.C. Shibata R.T. Tsuyuki N. Wiebe The effects of angiotensin-receptor blockers on mortality and morbidity in heart failure: a systematic review Int J Clin Pract 62 9 2008 Sep 1397 1402

Strippoli et al., 2006 18

G.F. Strippoli C. Bonifati M. Craig S.D. Navaneethan J.C. Craig Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists for preventing the progression of diabetic kidney disease Cochrane Database Syst Rev 4 2006 Oct 18 CD006257

Yusuf et al., 2008

S. Yusuf K.K. Teo J. Pogue for the ONTARGET investigators Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events N Engl J Med 358 2008 1547 1559

HMG-CoA-Reduktasehemmer C10AA

Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin

4.13.1

Indikationen

  • ▪

    StatineIndikationenHypercholesterinämie (alle)

  • ▪

    Kardiovaskuläre Prävention (Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin)

  • ▪

    Zur Reduktion der kardiovaskulären Morbidität bei Patienten mit manifester koronarer Herzkrankheit und ungünstig erhöhten Cholesterinwerten (Simvastatin)

  • ▪

    Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit mäßiger bis starker Hypercholesterinämie, die ein hohes Risiko haben, ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, als Ergänzung zur Diät (Pravastatin)

  • ▪

    Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit anamnestischem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris und mit entweder normalen oder erhöhten Cholesterinwerten, ergänzend zur Korrektur von anderen Risikofaktoren (Pravastatin)

  • ▪

    Reduktion der Posttransplantationshyperlipidämie bei Patienten mit immunosuppressiver Behandlung nach Transplantation eines soliden Organs (Pravastatin)

4.13.2

Wirkmechanismus

Statine bewirken eine Hemmung der für die Cholesterinsynthese wichtigen HMG-CoA-Reduktase. Eine Statinbehandlung reduziert das Gesamtcholesterin um 20–60 %, v. a. durch eine Senkung des LDL-Cholesterins. Durch die verminderte Cholesterinsynthese erhöht sich die LDL-Rezeptoraktivität in der Leber, wodurch sich wiederum die Aufnahme von LDL aus dem Plasma erhöht. Der Wert der Triglyzeride (TG) wird i. d. R. um 10–20 % reduziert, bei Personen mit erhöhten Triglyzeridwerten ist dieser Effekt stärker. Der HDL-Wert wird i. d. R. um 5–10 % erhöht.
In mehreren großen Studien konnte gezeigt werden, dass Statine die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Personen mit unterschiedlichen Risikokonstellationen für kardiovaskuläre Komplikationen senken. Dies gilt für die primäre Prävention bei Personen mit geringem Risiko und für die sekundäre Prävention bei Personen mit sehr hohem Risiko (z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall, instabile koronare Herzkrankheit).

4.13.3

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Vor Beginn einer Statinbehandlung sollten Ursachen einer sekundären Hypercholesterinämie ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten über den Zusammenhang von körperlicher Aktivität, Rauchen und einer geeigneten lipidsenkenden Diät sowie über die Bedeutung einer praktischen Umsetzung aufgeklärt werden. Auch während einer medikamentösen Behandlung sollten diese Maßnahmen vom Patienten fortgesetzt und vom Arzt unterstützt werden (Tab. 4.29).

4.13.4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

StatineNebenwirkungenSchlafstörungen, Kopfschmerz, Dyspepsie, Bauchschmerzen und Übelkeit sind häufige Nebenwirkungen bei Fluvastatin. Obstipation, Flatulenz, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Hypästhesie, Hautausschlag, Juckreiz, Myalgie, Arthralgie, Asthenie, Brustschmerzen, Rückenschmerzen, periphere Ödeme, Müdigkeit und allergische Reaktionen sind als häufige Nebenwirkungen bei Atorvastatin beschrieben.
Für Simvastatin und Pravastatin werden in der Fachinformation am häufigsten Myalgien und Erhöhungen der Transaminasen angegeben.
Unter einer Statinbehandlung können Myopathien ohne Erhöhung der S-Kreatininkinase auftreten.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Rhabdomyolyse, die über eine Myoglobinurie sekundär zu einem akuten Nierenversagen führen kann. Auf etwa 100.000 Personenjahre kommen 3–4 Fälle mit Rhabdomyolyse aufgrund einer Statinbehandlung.
Hepatitis, Pankreatitis, Angioödeme, Anaphylaxie.
Sämtliche bedrohlichen Nebenwirkungen sind laut Fachinformationen zu den Substanzen sehr selten.

4.13.5

Wichtige Interaktionen

Antibiotika

StatineInteraktionenStatineAntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Atorvastatin beschrieben:
ClarithromycinClarithromycinDie Plasmakonzentration von Atorvastatin kann sich erhöhen und damit das Risiko für Nebenwirkungen durch Atorvastatin. Die Tagesdosis von Atorvastatin sollte 10 mg nicht überschreiten. Ist eine Behandlung mit einem Makrolid notwendig, kann die Gabe von Roxithromycin eine gute Alternative darstellen, da sie keinen Einfluss auf die Statinkonzentration hat. Eine andere Alternative sind Betalaktamantibiotika.
ErythromycinErythromycinDie Plasmakonzentration von Atorvastatin und damit auch das Risiko für Nebenwirkungen durch Atorvastatin erhöhen sich. Diese Kombination sollte vermieden werden. Muss ein Makrolid gegeben werden, kann Roxithromycin oder alternativ ein Betalaktamantibiotikum gegeben werden.

Antiepileptika

StatineAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Atorvastatin beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDie Plasmakonzentration von Atorvastatin kann sich verringern und dadurch der klinische Effekt unzureichend werden. In einem beschriebenen Fall hat sich der Carbamazepin-Spiegel markant erhöht. Die Kontrolle des Carbamazepin-Spiegels wird daher bei An- und Absetzen von Atorvastatin empfohlen. Auch die Lipidwerte sollten kontrolliert und ggf. die Dosis von Atorvastatin erhöht werden.
PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie Plasmakonzentration von Atorvastatin kann sich verringern; dadurch kann der klinische Effekt unzureichend werden. Die Lipidwerte sollten kontrolliert und die Dosis von Atorvastatin ggf. erhöht werden. Die Gabe anderer Antiepileptika, die nicht induzierend wirken, sollte erwogen werden, z. B. Valproinsäure oder Lamotrigin. Bei Absetzen eines Enzyminduktors sollte die Atorvastatin-Dosis gesenkt werden, um die Entstehung von Nebenwirkungen zu vermeiden.

Antimykotika

StatineAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Atorvastatin beschrieben:
FluconazolFluconazolDie Plasmakonzentration von Atorvastatin kann sich möglicherweise erhöhen und dadurch auch das Risiko für dosisbedingte Nebenwirkungen, wie z. B. Muskelschmerzen oder Muskelschwäche. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte mit einer geringen Dosis begonnen und die Kreatininkinase (CK) kontrolliert werden. Anstelle eines Azolpräparats kann Terbinafin für die gemeinsamen Indikationen der beiden Substanzen gegeben werden.
ItraconazolItraconazolDie Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöht sich; dadurch steigt auch das Risiko von Myalgien, Myopathien und Rhabdomyolyse. Die Atorvastatin-Dosis sollte 10 mg/d nicht überschreiten.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluvastatin beschrieben:
FluconazolFluconazolFluconazol kann die Plasmakonzentration von Fluvastatin und damit das Risiko für muskuläre Nebenwirkungen erhöhen. Eine Senkung der Fluvastatin-Dosis um 30–50 % kann notwendig werden. Um diese Interaktion zu vermeiden, kann Pravastatin gegeben werden. Anstelle von Fluconazol kann Itraconazol alternativ gegeben werden. Bei einer einzelnen oralen Dosis Fluconazol besteht jedoch kein Risiko.
MiconazolMiconazolDie Plasmakonzentration von Fluvastatin kann sich erhöhen und somit zu muskulären Nebenwirkungen führen; ggf. muss die Fluvastatin-Dosis um 30–50 % gesenkt oder Pravastatin statt Fluvastatin gegeben werden. Itraconazol oder Terbinafin sind mögliche Alternativen zu Miconazol/Voriconazol.

Antithrombotische Mittel

Statineantithrombotische MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluvastatin beschrieben:
WarfarinWarfarin und andere Cumarin-DerivateDie Plasmakonzentration von Warfarin und anderen Cumarin-Derivaten wie Phenprocoumon kann sich erhöhen und ein gesteigertes Blutungsrisiko bedingen. Bei gleichzeitiger Einnahme wird eine genaue Überwachung des INR empfohlen, ggf. muss die Warfarin-Dosis angepasst werden.

Immunsuppressiva

StatineImmunsuppressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche Statine beschrieben:
CyclosporinCyclosporinCyclosporin kann die Plasmakonzentration aller Statine erhöhen. Fälle mit bedrohlicher Myopathie sind beschrieben. Die Statinbehandlung sollte mit der geringstmöglichen Dosis begonnen werden, Fluvastatin kann in dieser Kombination vorteilhafter sein.

Kalziumkanalblocker

StatineKalziumkanalblockerLercanidipinLercanidipinDie Plasmakonzentration von Fluvastatin erhöht und die von Lercanidipin verringert sich. Die Senkung der Fluvastatin-Dosis oder die Erhöhung der Lercanidipin-Dosis kann notwendig werden. Beachte eventuelle statinbedingte Nebenwirkungen.

Lipidsenker

StatineLipidsenkerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche Statine beschrieben:
GemfibrozilGemfibrozilWerden Statine mit Fibraten kombiniert, erhöht sich das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse. Bei gleichzeitiger Behandlung erhöht sich die Plasmakonzentration der Statine. Die Kreatininkinase (CK) sollte kontrolliert werden. Andere Fibrate statt Gemfibrozil sollten vorgezogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluvastatin beschrieben:
ColestyraminCholestyraminDie Plasmakonzentration von Fluvastatin kann sich verringern. Diese Interaktion hat jedoch nur eine geringe klinische Relevanz. Fluvastatin sollte 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Colestyramin/Colestipol eingenommen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Simvastatin beschrieben:
AmiodaronAmiodaronDie Plasmakonzentration von Simvastatin erhöht sich, einige Fälle von Rhabdomyolyse sind bei dieser Kombination beschrieben worden. Muss Amiodaron mit einem Statin kombiniert werden, sollte Pravastatin gewählt werden. Auch bei diesen Kombinationen sollten Leberwerte und CK kontrolliert werden.
ErythromycinErythromycinDie Plasmakonzentration von Simvastatin und seinen aktiven Metaboliten und damit das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen sich. Diese Kombination sollte vermieden werden. Statt Erythromycin kann Roxithromycin oder ein Betalaktamantibiotikum gegeben werden.
FenofibratFenofibratDie Kombination von Fenofibrat und Simvastatin kann hepatische und muskuläre Nebenwirkungen verursachen, Leberwerte und CK sollten kontrolliert werden.
PhenytoinPhenytoin, PhenobarbitalPhenobarbitalDie Konzentration von Simvastatin und seinen Metaboliten kann sich verringern und somit kann der klinische Effekt nachlassen. Die Lipidwerte sollten kontrolliert und die Dosis ggf. angepasst werden.
ItraconazolItraconazolDie Plasmakonzentration von Simvastatin und seinen Metaboliten kann sich erhöhen und somit auch das Risiko für Myalgie, Myopathie und Rhabdomyolyse. Itraconazol sollte nicht zusammen mit Simvastatin gegeben werden, eine Behandlungspause von Simvastatin sollte erwogen werden.
CarbamazepinCarbamazepinDie Simvastatin-Konzentration kann sich verringern und der klinische Effekt kann nachlassen. Die Lipidwerte sollten kontrolliert und die Simvastatin-Dosis ggf. angepasst werden.
KetoconazolKetoconazolBei vier Patienten mit Simvastatin und Ketoconazol wurden Hepatotoxizität und Rhabdomyolyse beschrieben; Pravastatin oder Fluvastatin können alternativ gegeben werden, da sie nicht über CYP3A4 metabolisiert werden.
ClarithromycinClarithromycinDie Plasmakonzentration von Simvastatin erhöht sich. Ein Fall von fataler Rhabdomyolyse ist bei dieser Kombination beschrieben. Simvastatin und Clarithromycin sollten nicht zusammen gegeben werden. Anstelle von Clarithromycin kann Roxithromycin oder ein Betalaktamantibiotikum gegeben werden.

4.13.6

Kontraindikationen

StatineKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Wirkstoffbestandteile. Akute Lebererkrankung, bestehende und ungeklärte Erhöhung der Transaminasen über das 3-Fache des oberen Normwerts. Schwangerschaft und Stillzeit.

4.13.7

Warnhinweise

StatineWarnhinweiseStatine können Myopathien/Rhabdomyolyse verursachen und sollten mit Vorsicht an Patienten mit Prädisposition für diese Symptome verschrieben werden. In erster Linie sollte Vorsicht gelten bei eingeschränkter Nierenfunktion, Hypothyreose, hereditären Muskelerkrankungen, früheren Muskelbeschwerden bei der Behandlung mit einem anderen Statin oder Fibrat, Alkoholmissbrauch, bei Älteren > 70 Jahren oder bei einer möglichen Interaktion mit konsekutiver Plasmaerhöhung des Statins.

4.13.8

Pharmakologische Angaben

Tab. 4.30.

4.13.9

Therapiekontrolle

Die überzeugenden Belege zur Wirksamkeit für die Prävention kardiovaskulärer Ereignisse qualifizieren Statine für diese Indikation zu Mitteln der ersten Wahl. Bei Patienten ohne klinisch manifeste kardiovaskuläre Erkrankungen („Primärprävention“) ergibt sich die Indikationsstellung zur lipidsenkenden Therapie in Abhängigkeit vom individuellen kardiovaskulären Risiko. Dieses kann mit entsprechenden Risikokalkulatoren (z. B. www.arriba-hausarzt.de) abgeschätzt werden. Das Vorhandensein arteriosklerotischer Erkrankungen (KHK, ischämischer apoplektischer Insult, symptomatische pAVK, abdominelles Aortenaneurysma) oder eine monogene familiäre Hyperlipidämie sind eine klare Indikation für den Einsatz von Statinen (unabhängig vom Ausgangswert des Cholesterins). Bezüglich des praktischen Vorgehens sind zwei unterschiedliche Vorgehensweisen in der Diskussion: zum einen die Strategie der festen Dosis (Fire and Forgot), zum anderen die der Dosistitration nach LDL-Werten.
Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Einnahme und danach bei Dosisänderungen und 3 Monate nach Erreichen der Zieldosis kontrolliert werden. Steigen die Lebertransaminasen über das 3-Fache des oberen Grenzwerts an, bedarf es einer Neubewertung der Statinindikation. Dies kommt in etwa 0,5–2,0 % der Fälle der klinischen Überprüfungen vor. Da dieser Einfluss auf die Leberfunktion dosisabhängig ist, kann auch eine Dosisreduktion vor einem kompletten Absetzen probiert werden.
Genauere Verlaufskontrollen von eventuellen Muskelbeschwerden sind empfohlen. Der Patient wird aufgefordert, eventuelle Muskelschmerzen, Krämpfe oder Muskelschwäche, besonders bei gleichzeitigem Krankheitsgefühl oder Fieber, unmittelbar anzugeben. Treten solche Beschwerden während einer Statinbehandlung auf, sollte die CK bestimmt werden. Liegt der Wert höher als das 5-Fache des oberen Grenzwerts, muss die Behandlung beendet werden.
Bei schweren Muskelbeschwerden mit täglich auftretender Symptomatik kann ein Beenden der Behandlung auch bei einem CK-Wert unterhalb des 5-fachen oberen Grenzwerts notwendig werden.
Nach Sistieren der Symptomatik und Normalisierung des CK-Werts kann erneut ein Statin in der niedrigsten Dosierung mit sorgfältigen Verlaufskontrollen angesetzt werden.
Liegt der CK-Wert 5-fach über dem oberen Normalwert oder liegt eine Rhabdomyolyse oder der V. a. auf eine solche vor, muss die Statinbehandlung definitiv abgebrochen werden.

4.13.10

Alternative Behandlungen

Die Genese von Gefäßerkrankungen ist multifaktoriell. Veränderungen des Lebensstils, besonders ein Beenden des Rauchens, sind in den meisten Fällen eine sehr kosteneffektive Maßnahme. Informative und unterstützende Programme zur Sekundärprävention sind für den gefäßkranken Patienten immer von großem Wert.
Bei Hyperlipidämie sollten Veränderungen des Lebensstils (Beenden des Rauchens, körperliche Aktivität und Veränderungen der Ernährung) mind. über 3 und höchstens 6 Monate versucht werden, bevor eine medikamentöse Behandlung vorzugsweise mit einem Statin begonnen wird.
Primärpräventive Programme zur Vermeidung oder Verringerung von Lebensstilfaktoren, die das metabole Risiko in der Bevölkerung erhöhen, sind auf längere Sicht ebenfalls kosteneffektive Maßnahmen. In diesem Zusammenhang obliegt der medizinischen Grundversorgung eine wichtige gesamtgesellschaftliche Verantwortung.
In Situationen, in denen eine medikamentöse Behandlung zur Lipidsenkung indiziert ist, Statine jedoch nicht toleriert werden, können Fibrate von Nutzen sein. In der Indikation Dyslipidämie und Diabetes bei Erwachsenen sind Statine jedoch das Mittel der ersten Wahl. Beenden des Rauchens senkt die Werte von Cholesterin und LDL im Durchschnitt um 3 bzw. 2 % und erhöht das HDL um 5 %. Körperliche Bewegung erhöht das HDL und senkt die Triglyzeride, jedoch auch den Anteil von kleinen, dichten LDL-Partikeln, die als besonders atherogen gelten.

4.13.11

Beschwerden beim Absetzen

StatineAbsetzenDas Absetzen der Statinbehandlung bei Patienten mit akuter koronarer Herzerkrankung ist mit einer klar erhöhten Mortalität und einem erhöhten Risiko für vorzeitige Komplikationen verbunden. Dies konnte in einigen Studien festgestellt werden und scheint auf einem Reboundeffekt mit erhöhter inflammatorischer Reaktion, erhöhtem Thromboserisiko und verschlechterter Endothelfunktion v. a. der Koronarien zu beruhen. Auch bei ischämischem Schlaganfall liegen Berichte vor, die eine klare Zustandsverschlechterung beim Abbrechen der Statinbehandlung während einer instabilen Phase beschreiben. Daher scheint es von großer Bedeutung zu sein, den Patienten vom Tag seines Schlaganfalls oder Herzinfarkts an und auch während der anschließenden instabilen Phase sicher und kontinuierlich mit einem Statin zu behandeln.
Ein Beenden der Statineinnahme ist in den darauffolgenden Tagen verbunden mit einer erhöhten Sekretion von Cholesterin in die Gallenwege und hängt vermutlich mit einer kompensatorischen Steigerung der Cholesterinsynthese in der Leber nach dem Wegfall der hemmenden Medikation zusammen. Diese Steigerung besteht jedoch nur vorübergehend und die Gefahr der Gallensteinbildung ist wahrscheinlich gering.

4.13.12

Behandlung beenden

StatineTherapieendeBei Myopathie und/oder einem 5-fach über den normalen Grenzwert erhöhten CK-Wert muss die Statinbehandlung unmittelbar abgebrochen werden. Tritt eine weitere schwere Erkrankung auf, die die Prognose verschlechtert, den Metabolismus in Richtung Katabolismus verschiebt oder die Leberfunktion verschlechtert, besteht kein Grund mehr, die Behandlung mit einem Statin weiter fortzuführen. Dies gilt auch bei jungen oder mittelalten Personen. Es liegen Studienergebnisse vor, die bei einer Unterbrechung der Statinbehandlung über eine kürzere Zeit kein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis zeigten. Dies setzte jedoch eine stabile Krankheitssituation voraus. Eine unfreiwillige Unterbrechung in der Therapie z. B. bei Übelkeit und Erbrechen sollte bei einer instabilen kardiovaskulären Situation daher vermieden werden.
Eine niedrig dosierte Statinbehandlung kann unmittelbar beendet werden. Nach einer hohen Dosierung hingegen kann eine sukzessive Dosisreduktion vorteilhaft sein. Hierbei wird die Dosis über 2 Wochen halbiert. Simvastatin 40 mg 1 ×/d kann auf 20 mg/d über 2 Wochen und danach auf 10 mg/d über weitere 2 Wochen reduziert werden, bevor es definitiv abgesetzt wird.

4.13.13

Am Lebensende

Einigen kleineren Studien zufolge nehmen etwa 20 % aller Krebspatienten am Lebensende Medikamente ein, die keinen klinischen Nutzen haben. Dabei handelt es sich meist um Statine, aber auch andere kardiovaskuläre Medikamente oder Vitaminpräparate kommen vor. Die Hälfte der Lungenkrebspatienten nahm laut einer weiteren Studie Statine bis zu ihrem Tod ein.
Es ist kaum vorstellbar, dass Schwerkranke in einer palliativen Situation von Lipidsenkern einen Nutzen erhoffen können, sei es hinsichtlich der Lebensverlängerung oder einer verbesserten Lebensqualität. Obwohl Statine i. d. R. ein gutes Sicherheitsprofil aufweisen, können sie mit in der palliativen Phase wichtigen Medikamenten negativ interagieren. Zudem ist eine durch eine schwere Erkrankung geschwächte und fragile Person anfälliger für Nebenwirkungen.
Dem Patienten zu empfehlen, seine seit Langem eingenommenen Medikamente abzusetzen, erfordert Erfahrung, Wissen und Mut. Dies nicht zuletzt, da die Behandlung mit Statinen stets mit der Hoffnung auf eine längere Lebensdauer verbunden war und über viele Jahre Schutz bot.
Die Statinbehandlung sollte direkt beendet werden, vorausgesetzt, dass nicht vor Kurzem ein kardiovaskuläres Ereignis vorlag und der Patient selbst die Fortführung der Behandlung wünscht. Bei Herzinsuffizienz gibt es in der palliativen Situation keinen Grund, weiter mit einem Statin zu behandeln. Die Überlebensdauer wird bei Zuständen, in denen eine koronare Herzerkrankung nicht signifikant zur Todesursache beiträgt wie z. B. Herzinsuffizienz, COPD und schwere Krebserkrankungen, nicht durch eine Statinbehandlung verlängert.

4.13.14

Sonstiges

Um einen möglichen Behandlungsbedarf mit einem Statin zur primären Prävention einzuschätzen, sind die Beurteilung der individuellen Risikosituation des Patienten und die Möglichkeit zu Veränderungen des Lebensstils wichtig. Hat ein Patient jedoch eine klinisch manifeste atherosklerotische, kardiovaskuläre Erkrankung, ist die Indikation zu Lebensstilveränderungen und sehr häufig auch zur Statinbehandlung gegeben, weshalb eine individuelle Risikoeinschätzung nicht mehr notwendig ist. Die Risikoeinschätzung ist besonders wichtig bei Patienten mit Diabetes und Hypertonie, welche einerseits das Risikoniveau erhöhen, andererseits nicht zwingend eine Statinbehandlung erforderlich machen.
Bei Personen > 80 Jahren ist ein Beginn mit einem Statin selten notwendig, da die Dokumentation über den Nutzen einer solchen Behandlung fehlt. Wurde ein Statin bis zum 80. Lebensjahr gegeben, sollte dies nun weiter fortgesetzt werden, auch wenn die Datenlage dafür schwach ist. Vor- und Nachteile sollten sorgfältig mit dem Patienten abgewogen werden. Studien zufolge ist bei Statinen die Adhärenz häufig relativ gering. Dies hat unterschiedliche Gründe, v. a. aber scheinen Nebenwirkungen oder andere Nachteile durch die Behandlung die Lebensqualität zu beeinträchtigen. Ehrgeizige LDL-Behandlungsziele erfordern hohe Statindosen, häufig kombiniert mit anderen lipidsenkenden Präparaten. Hierdurch erhöht sich die Gefahr von Nebenwirkungen und der effektive Nutzen einer Langzeitbehandlung ist nicht vollständig bekannt. Die erfolgreichste Weise, das angepeilte Ziel zu erreichen, besteht in der niedrigsten effektiven Dosis eines Medikaments, kombiniert mit eigenen Anstrengungen des Patienten.
Der Hauptnutzen in der Verlängerung der Überlebensdauer scheint primär darin zu bestehen, ein Fortschreiten einer Herzkranzgefäßerkrankung zu verhindern.
In großen randomisierten Studien wird das Risiko für die Entwicklung einer Myopathie während einer Statinbehandlung auf 1 : 10 000 geschätzt.

Referenzartikel und andere Quellen

Armitage, 2007

J. Armitage The safety of statins in clinical practice Lancet 370 2007 1781 1790

Bangalore et al., 2014 Jun 15

S. Bangalore R. Fayyad G.K. Hovingh R. Laskey Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. Statin and the risk of renal-related serious adverse events: Analysis from the IDEAL, TNT, CARDS, ASPEN, SPARCL, and other placebo-controlled trials Am J Cardiol 113 12 2014 Jun 15 2018 2020

Daskalopoulou et al., 2008 Jul

S.S. Daskalopoulou J.A. Delaney K.B. Filion J.M. Brophy N.E. Mayo S. Suissa Discontinuation of statin therapy following an acute myocardial infarction: a population-based study Eur Heart J 29 2008 Jul 2083 2091

Endres and Laufs, 2006

M. Endres U. Laufs Discontinuation of statin treatment in stroke patients Stroke 37 10 2006 Oct 2640 2643

Hovingh et al., 2016

G.K. Hovingh S.R. Gandra J. McKendrick R. Dent Identification and management of patients with statin-associated symptoms in clinical practi A clinician survey Atherosclerosis 245 2016 Feb 111 117

Kutner et al., 2015

J.S. Kutner P.J. Blatchford D.H. Taylor Jr. C.S. Ritchie Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial JAMA Intern Med 175 5 2015 May 691 700

Lakey et al., 2016

W.C. Lakey N.G. Greyshock C.E. Kelley M.A. Siddiqui Statin intolerance in a referral lipid clinic J Clin Lipidol 10 4 2016 Jul–Aug 870 879.e3

Laufs et al., 2009

U. Laufs F. Custodis M. Böhm Who does not need a statin: too late in end-stage renal disease or heart failure? Postgrad Med J 85 1002 2009 Apr 187 189

McGowan, 2004 Oct 19

M.P. McGowan Treating to New Target (TNT) Study Group There is no evidence for an increase in acute coronary syndromes after short-term abrupt discontinuation of statins in stable cardiac patients Circulation 110 16 2004 Oct 19 2333 2335

McGuinness et al., 2016 4

B. McGuinness D. Craig R. Bullock P. Passmore Statins for the prevention of dementia Cochrane Database Syst Rev 1 2016 Jan 4 CD003160

Nixon and Kousgaard, 2016 7

M. Nixon M.B. Kousgaard Organising medication discontinuation: a qualitative study exploring the views of general practitioners toward discontinuing statins BMC Health Serv Res 16 2016 Jul 7 226

Sathasivam, 2012

S. Sathasivam Statin induced myotoxicity Eur J Intern Med 23 4 2012 Jun 317 324

Silveira et al., 2008

M.J. Silveira A.S. Kazanis M.P. Shevrin Statins in the last six months of life: a recognizable, life-limiting condition does not decrease their use J Palliat Med 11 5 2008 Jun 685 693

Smeeth et al., 2009

L. Smeeth I. Douglas A.J. Hall R. Hubbard S. Evans Effect of statins on a wide range of health outcomes: a cohort study validated by comparison with randomized trials Br J Clin Pharmacol 67 1 2009 Jan 99 109

Stroes et al., 2015 May 1

E.S. Stroes P.D. Thompson A. Corsini G.D. Vladutiu European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management Eur Heart J 36 17 2015 May 1 1012 1022

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