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B978-3-437-21521-6.00007-1

10.1016/B978-3-437-21521-6.00007-1

978-3-437-21521-6

Indikationen für die Behandlung mit NSARNSARIndikationenIndometacinIndikationenDiclofenacIndikationenPiroxicamIndikationenMeloxicamIndikationenIbuprofenIndikationenNaproxenIndikationenKetoprofenIndikationenDexibuprofenIndikationenEtoricoxibIndikationenCelecoxibIndikationen

Tab. 7.1
Rheumatoide Arthritis Arthrose Morbus Bechterew Akuter Gichtanfall Extraartikuläre Entzündung Dysmenorrhö Postoperative Schmerzen Leichte bis mittlere Schmerzen Migräneanfall Akuter Gallen-stein- und Nierensteinanfall
Indometacin X X X X X
Diclofenac X X X X X X (X) X X
Piroxicam X X X X
Meloxicam X X X
Ibuprofen X X X X X X
Naproxen X X X X X X
Ketoprofen X X X X X
Dexibuprofen X X X
Celecoxib X X X X X X
Etoricoxib X X X X X X

Dosierungsempfehlungen für NSARNSARDosierungIndometacinDosierungDiclofenacDosierungPiroxicamDosierungMeloxicamDosierungIbuprofenDosierungNaproxenDosierungKetoprofenDosierungDexibuprofenDosierungEtoricoxibDosierungCelecoxibDosierung

Tab. 7.2
Dosisintervall Tagesdosis Einnahme zu den Mahlzeiten
Indometacin 6–24 h 50–150 mg Als Zäpfchen, Hart- oder Retardkapseln sowie Tabletten
Diclofenac 8–12 h 50–150 mg Verzögert die Resorption
Piroxicam 24 h 10–20 mg Ohne Einfluss
Meloxicam 24 h 7,5–15 mg Ohne Einfluss
Ibuprofen 6–8 h 600–2.400 mg Ohne Einfluss
Naproxen 12–24 h 500–1.000 mg Verzögert die Resorption
Ketoprofen 8–12 h, 24 h (retard) 50–200 mg Verzögert die Resorption
Dexibuprofen 8–12 h 400–1.200 mg Verzögert die Resorption
Celecoxib 12–24 h 200–400 mg Verzögert die Resorption
Etoricoxib 24 h 30–120 mg Ohne Einfluss

Pharmakologische Angaben für NSARNSARpharmakologische AngabenIndometacinpharmakologische AngabenDiclofenacpharmakologische AngabenPiroxicampharmakologische AngabenMeloxicampharmakologische AngabenIbuprofenpharmakologische AngabenNaproxenpharmakologische AngabenKetoprofenpharmakologische AngabenDexibuprofenpharmakologische AngabenCelecoxibpharmakologische AngabenEtoricoxibpharmakologische Angaben

Tab. 7.3
Halbwertszeit Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Diclofenac 1–2 h Vorsichtig dosieren Keine Gabe bei GFR < 30 ml/min C II Ja
Piroxicam 50 h Vorsichtig dosieren Keine Gabe bei GFR < 30 ml/min C II Nein
Meloxicam 20 h Vorsichtig dosieren Geringe Dosierung bei GFR < 25 ml/min C III Nein
Ibuprofen 2 h Vorsichtig dosieren Keine Gabe bei GFR < 30 ml/min C II Nein
Naproxen 10–17 h Vorsichtig dosieren Keine Gabe bei GFR < 30 ml/min C II Nein
Ketoprofen 2 h Vorsichtig dosieren Keine Gabe bei GFR < 30 ml/min C IVa Nein
Dexibuprofen 1,8–3,5 h Vorsichtig dosieren Keine Gabe bei GFR < 30 ml/min C IVb Nein
Celecoxib 8–12 h Vorsichtig dosieren Keine Gabe bei GFR < 30 ml/min C IVb Nein
Etoricoxib 22 h Vorsichtig dosieren Keine Gabe bei GFR < 30 ml/min C IVa Nein

Dosierungsempfehlungen für GichtmittelGichtmittelDosierungAllopurinolIndikationenProbenecidIndikationen

Tab. 7.4
Dosisintervall Leichte Gicht Mittelschwere Gicht Schwere Gicht Einnahme zu den Mahlzeiten
Allopurinol 8–24 h 100–200 mg 300–600 mg 700–800 mg Nach einer Mahlzeit
Probenecid 12–24 h 500 mg 1.000 mg 1.000 mg Zu einer Mahlzeit mit reichlich Flüssigkeit

Pharmakologische Angaben für GichtmittelGichtmittelpharmakologische AngabenAllopurinolpharmakologische AngabenProbenecidpharmakologische Angaben

Tab. 7.5
Halbwertszeit Funktionseinschränkung der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Allopurinol 1–2 h Vorsichtig dosieren Standarddosis bei GFR > 20 ml/min B:2 IVb Ja
Probenecid 2–6 h Kein Einfluss Vorsichtig dosieren B:2 IVa Keine Angaben

Referenzintervalle für S-Harnsäure

Tab. 7.6
Frauen > 18 J. 2,4–5,7 mg/dl
Männer > 18 J. 3,4–7,0 mg/d

Dosierungsempfehlungen für BisphosphonateBisphosphonateDosierungEtidronatDosierungAlendronatDosierungIbandronatDosierungRisedronatDosierung

Tab. 7.7
Einnahmezeitpunkt Empfohlene Dosierung Empfehlung zur optimalen Absorption Einnahme zu den Mahlzeiten
Etidronat Zur Nacht 400 mg/d über 14 d, alle 3 Mon. 2 h vor und nach Einnahme nüchtern bleiben Verschlechtert die Resorption
Alendronat Morgens, tgl. 5–10 mg/d Einnahme nüchtern ≥ 30 Min. vor dem Frühstück Verschlechtert die Resorption
Alendronat (Wochentablette) Morgens, 1 ×/Wo. 70 mg/Wo. Einnahme nüchtern ≥ 30 Min. vor dem Frühstück Verschlechtert die Resorption
Ibandronat Morgens, 1 ×/Mon. 150 mg/Mon. Einnahme nach mind. 6 h nächtlichen Fastens und 1 h vor dem Frühstück Verschlechtert die Resorption
Risedronat (Wochentablette) Morgens, 1 ×/Wo. 70 mg/Wo. Einnahme nüchtern ≥ 30 Min. vor dem Frühstück Verschlechtert die Resorption

Pharmakologische Angaben für BisphosphonateBisphosphonatepharmakologische AngabenEtinodratpharmakologische AngabenAlendronatpharmakologische AngabenIbandronatpharmakologische AngabenRisedronatpharmakologische Angaben

Tab. 7.8
Halbwertszeit im Skelett Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Etidronat 2–10 Wo. Kein Einfluss Vorsichtig dosieren C IVa Nein
Alendronat > 10 J. Kein Einfluss Keine Gabe bei GFR < 35 ml/min C IVa Nein
Ibandronat Angaben fehlen Kein Einfluss Keine Gabe bei GFR < 30 ml/min B:3 IVa Nein
Risedronat Angaben fehlen Kein Einfluss Keine Gabe bei GFR < 30 ml/min B:3 IVa Nein

Muskel- und Skelettsystem

Klaus Herlan

Frank Schröder

  • 7.1

    NSAR – Nichtsteroidale Antirheumatika und Antiphlogistika M01A250

    • 7.1.1

      Indikationen250

    • 7.1.2

      Wirkmechanismus250

    • 7.1.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche251

    • 7.1.4

      Nebenwirkungen251

    • 7.1.5

      Wichtige Interaktionen252

    • 7.1.6

      Kontraindikationen255

    • 7.1.7

      Warnhinweise256

    • 7.1.8

      Pharmakologische Angaben257

    • 7.1.9

      Therapiekontrolle257

    • 7.1.10

      Alternative Behandlungen258

    • 7.1.11

      Beschwerden beim Absetzen258

    • 7.1.12

      Behandlung beenden258

    • 7.1.13

      Am Lebensende259

    • 7.1.14

      Sonstiges259

  • 7.2

    Gichtmittel M04A260

    • 7.2.1

      Indikationen260

    • 7.2.2

      Wirkmechanismus261

    • 7.2.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche261

    • 7.2.4

      Nebenwirkungen262

    • 7.2.5

      Wichtige Interaktionen262

    • 7.2.6

      Kontraindikationen263

    • 7.2.7

      Warnhinweise263

    • 7.2.8

      Pharmakologische Angaben264

    • 7.2.9

      Therapiekontrolle265

    • 7.2.10

      Alternative Behandlungen265

    • 7.2.11

      Beschwerden beim Absetzen266

    • 7.2.12

      Behandlung beenden266

    • 7.2.13

      Am Lebensende267

    • 7.2.14

      Sonstiges267

  • 7.3

    Bisphosphonate und Kombinationen M05BA + M05BB268

    • 7.3.1

      Indikationen268

    • 7.3.2

      Wirkmechanismus268

    • 7.3.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche269

    • 7.3.4

      Nebenwirkungen270

    • 7.3.5

      Wichtige Interaktionen270

    • 7.3.6

      Kontraindikationen270

    • 7.3.7

      Warnhinweise270

    • 7.3.8

      Pharmakologische Angaben271

    • 7.3.9

      Therapiekontrolle271

    • 7.3.10

      Alternative Behandlungen272

    • 7.3.11

      Beschwerden beim Absetzen272

    • 7.3.12

      Behandlung beenden272

    • 7.3.13

      Am Lebensende273

    • 7.3.14

      Sonstiges273

NSAR – Nichtsteroidale Antirheumatika und Antiphlogistika M01A

Diclofenac, Diclofenac-Kombinationen, Piroxicam, Meloxicam, Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen, Dexibuprofen, Ibuprofen-Kombinationen, Indometacin, Celecoxib, Etoricoxib

Indikationen

Wirkmechanismus

NSAR sind nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen mit analgetischen, antiphlogistischen und antipyretischen Eigenschaften. Sie finden häufige Anwendung im klinischen Alltag. Über das Enzym Cyclooxygenase werden Prostaglandine synthetisiert, die eine wichtige Funktion bei Inflammation, Schmerz und Fieber haben. Bisher sind zwei Isoformen dieses Enzyms identifiziert worden, COX-1 und COX-2. Die Isoform COX-2 wird bei proinflammatorischen Stimuli induziert und ist vermutlich primär an der Synthese von Prostanoiden beteiligt, die Schmerzen, Inflammation und Fieber verursachen können. COX-2 ist zusätzlich beteiligt an der Regulation der Nierenfunktion sowie verschiedenen ZNS-Funktionen wie Nozizeption, Fieberinduktion und kognitiven Funktionen. COX-2 scheint darüber hinaus auch bei der Wundheilung eine Rolle zu spielen. Der Unterschied in der Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den traditionellen COX-1-hemmenden NSAR und den neueren selektiven COX-2-Inhibitoren kann bei Patienten mit erhöhtem thrombembolischen Risiko von klinischer Bedeutung sein. Die selektive COX-2-Hemmung verringert dabei die Produktion von antithrombotischem Prostazyklin, ohne dass die verringerte Produktion von prothrombotischem Thromboxan über die COX-1-Hemmung dies ausgleichen würde. Zu den selektiven COX-2-Hemmern gehören die Substanzen Celecoxib und Etoricoxib. Bei rheumatischen Erkrankungen wirken NSAR sowohl antiinflammatorisch als auch analgetisch und lindern somit Ruheschmerzen, Bewegungsschmerzen, Morgensteifigkeit und Gelenkschwellungen.
NSAR werden im allgemeinmedizinschen Alltag sowohl bei akuten als auch subakuten Schmerzzuständen vorwiegend des Bewegungsapparats häufig eingesetzt. Die längerfristige Einnahme sollte aufgrund potenzieller gastrointestinaler Nebenwirkungen sorgfältig abgewogen werden, ggf. sollte ein Protonenpumpeninhibitor (z. B. Pantoprazol, Omeprazol) begleitend gegeben werden. Auch eine potenzielle Nephrotoxizität bei langfristiger Einnahme (Analgetikanephropathie) sollte beachtet werden. Bei längerer Einnahme sollte die Nierenfunktion sorgfältig überprüft werden.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Die Empfehlungen zur Tagesdosis gelten für die orale Zufuhr (Tab. 7.2).

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

NSARNebenwirkungenDie häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt: epigastrische Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, dyspeptische Beschwerden, Gastritis, Stomatitis, Obstipation und Durchfall. Weiterhin sind Ödeme, Müdigkeit, Fieber, Exantheme, Urtikaria, Juckreiz, erhöhte Leberwerte, Dyspnoe, Sialadenitis, Parotitis, Schwindel, Kopfschmerzen, Tinnitus, Müdigkeit und Depressionen unter NSAR beschrieben.

Ernsthafte Nebenwirkungen

Anaphylaktische/r Reaktion/Schock, Thrombozytopenie, mukokutanes Syndrom, Agranulozytose, aplastische Anämie, Blutungen, Herzinsuffizienz, Lungenödem, Angioödeme, Pankreatitis, Ikterus, blutendes Ventrikel-/Duodenalulkus, interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz und Urämie können bei der Therapie mit NSAR vorkommen.

Wichtige Interaktionen

Antidepressiva

NSARInteraktionenNSARAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche traditionellen NSAR (tNSAR), exklusive Celecoxib und Etoricoxib, beschrieben:
DuloxetinDuloxetinDie gleichzeitige Gabe kann das Risiko gastrointestinaler Blutungen erhöhen. Bei länger dauernder Therapie sollten Blutbildkontrollen erfolgen und eine PPI-Behandlung erwogen werden.
NSARSSRISSRI: SertralinSertralin, VenlafaxinVenlafaxin, EscitalopramEscitalopram, ParoxetinParoxetin, FluxetinFluxetin, CitalopramCitalopram, ClomipraminClomipraminDas Risiko für gastrointestinale Blutungen steigt signifikant bei der Kombination von tNSAR und SSRI (inklusive Venlafaxin und Clomipramin). Ist eine gleichzeitige Gabe notwendig, sollte vorbeugend ein PPI gegeben werden und es sollten regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.

Antimykotika

NSARAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Celecoxib beschrieben:
FluconazolFluconazolDie Plasmakonzentration von Celecoxib erhöht sich und damit auch das Risiko für Nebenwirkungen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Fluconazol sollte die Celecoxib-Dosis halbiert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Ibuprofen beschrieben:
FluconazolFluconazolDie Plasmakonzentration von Ibuprofen erhöht sich. Eine niedrige Ibuprofen-Dosis ist zu empfehlen, besonders wenn Nebenwirkungen auftreten.
VoriconazolVoriconazolDie Plasmakonzentration von Ibuprofen erhöht sich. Eine Verringerung der Ibuprofen-Dosis um 50 % wird empfohlen.

Antipsychotika

NSARAntipsychotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche NSAR beschrieben:
LithiumLithiumDie gleichzeitige Einnahme kann den Lithiumspiegel und somit das Risiko für eine lebensbedrohliche Lithiumintoxikation erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Ist dies nicht möglich, empfiehlt sich die Kontrolle des Lithiumspiegels. Es sollte auf Zeichen einer eventuellen Lithiumintoxikation (Asthenie, Übelkeit, Tremor, Ataxie, Krampfanfälle) geachtet und die Dosis je nach Lithiumspiegel angepasst werden.

Antithrombotische Mittel

NSARantithrombotische MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche NSAR beschrieben:
ClopidogrelClopidogrelBei gleichzeitiger Gabe erhöht sich das Risiko von intrazerebralen und gastrointestinalen Blutungen, besonders bei älteren Patienten. In der Schmerzbehandlung kann Paracetamol eine sinnvolle Alternative zu einem NSAR sein. Ist eine gleichzeitige Einnahme unumgänglich, sollten z. B. Protonenpumpeninhibitoren (Pantoprazol, Omeprazol) oder H2-Rezeptorblocker (z. B. Ranitidin) als Magenschleimhautschutz erwogen werden.
TiclopidinTiclopidinSowohl Ticlopidin als auch NSAR hemmen die Thrombozytenaggregation und können somit die Blutungszeit verlängern. Kann diese Kombination nicht vermieden werden, sollte eine PPI-Behandlung erwogen werden, um das Risiko einer gastrointestinalen Blutung zu verringern. PPI werden in dieser Situation niedrig dosiert gegeben, da Ticlopidin die Bioverfügbarkeit von PPI erhöht.
Klassische indirekte Antikoagulanzien: PhenprocoumonPhenprocoumon und WarfarinWarfarinDie kombinierte Gabe von Phenprocoumon und NSAR erhöht das Blutungsrisiko, besonders im Gastrointestinalkanal. COX-2-Hemmer scheinen in diesem Punkt nicht sicherer zu sein als herkömmliche NSAR. Generell sollten NSAR bei Patienten mit Phenprocoumon nicht gegeben werden. Das Interaktionsrisiko ist am höchsten für Phenylbutazon, gefolgt von Diclofenac und Ibuprofen. Weitere Substanzen sind nicht untersucht. Um das Blutungsrisiko einzuschätzen, reicht es nicht aus, die INR zu kontrollieren, da die Thrombozytenfunktion ebenfalls beeinflusst werden kann. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenprocoumon und NSAR sollte die Gabe eines PPI erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Celecoxib und Etoricoxib beschrieben:
AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöht sich. Eine Kombination von analgetischen Dosen ASS (> 325 mg) und Coxiben ist irrational, da die Vorteile der Coxibe ausbleiben.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Ibuprofen beschrieben:
AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS), niedrig dosiertBei gleichzeitiger Einnahme von Ibuprofen verringert sich der kardioprotektive Effekt von ASS. Wird Ibuprofen einige wenige Male bei Bedarf eingenommen, sollte ASS mit 2 Stunden Abstand vor oder aber 8 Stunden nach der Einnahme von Ibuprofen eingenommen werden. Bei kontinuierlicher Schmerzbehandlung sollte Paracetamol als Ersatz erwogen werden.

Betablocker

NSARBetablockerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche traditionellen NSAR (tNSAR), exklusive Celecoxib und Etoricoxib, beschrieben:
AtenololAtenolol, BisoprololBisoprolol, CarvedilolCarvedilol, MetoprololMetoprolol, PropranololPropranolol, TimololTimolol, SotalolSotalolBei manchen Patienten können tNSAR den antihypertensiven Effekt von Betablockern verringern. Daher sollte der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden, ggf. bedarf es einer Dosisanpassung des Betablockers. Kalziumkanalblocker können als antihypertensive Alternative gegeben werden.

Diuretika

NSARDiuretikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche traditionellen NSAR (tNSAR), exklusive Celecoxib und Etoricoxib, beschrieben:
SpironolactonSpironolacton, EplerenonEplerenon, AmiloridAmiloridBei gleichzeitiger Behandlung mit einem tNSAR kann die diuretische und blutdrucksenkende Wirkung nachlassen. Die Senkung des Blutdrucks ist i. d. R. mäßig stark ausgeprägt, das Risiko für Komplikationen ist jedoch besonders bei älteren Patienten erhöht. Akutes Nierenversagen wurde beschrieben. Diese Kombination kann auch zu Gewichtszunahme führen. Blutdruck und Körpergewicht sollten sorgfältig überwacht und die Diuretikadosis ggf. angepasst werden. Kalziumkanalblocker interagieren nicht mit NSAR und können eine sinnvolle Alternative darstellen.
NSARThiaziddiuretikaThiaziddiuretika: HydrochlorothiazidHydrochlorothiazid, BendroflumethiazidBendroflumethiazid, IndapamidIndapamidDie gleichzeitige Gabe von tNSAR kann die diuretische und antihypertensive Wirkung der Thiazide abschwächen und zu Gewichtszunahme führen. Die Blutdruckerhöhung ist meist nicht deutlich, das Risiko für Komplikationen ist besonders bei älteren Patienten jedoch erhöht. Blutdruck und Gewicht sollten sorgfältig kontrolliert und die Thiaziddosis ggf. angepasst werden. Da Kalziumkanalblocker nicht mit NSAR interagieren, können sie eine sinnvolle Alternative für die antihypertensive Therapie darstellen.
NSARSchleifendiuretikaSchleifendiuretika: BumetanidBumetanid, FurosemidFurosemid, TorasemidTorasemidDie Wirkung von Schleifendiuretika kann sich bei gleichzeitiger Gabe abschwächen. Verminderte Diurese und die Progredienz einer Herzinsuffizienz sind beschrieben. Genaue Kontrollen von Blutdruck, Gewicht und Flüssigkeitsbilanz sind empfohlen. Gegebenenfalls Anpassung der Diuretikadosis. Kalziumkanalblocker interagieren nicht mit tNSAR und können bei Hypertonie alternativ gegeben werden.

Herzglykoside

NSARHerzglykosideFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Indometacin beschrieben:
DigoxinDigoxinIndometacin kann den Digoxin-Spiegel und dadurch das Risiko für toxische Effekte erhöhen. Eventuelle Nebenwirkungen auf Digoxin sollten aufmerksam beobachtet, der Digoxin-Spiegel kontrolliert und die Dosis ggf. um 50 % gesenkt werden.

Immunsuppressiva

Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche NSAR beschrieben:
CyclosporinDiese Kombination erhöht bei manchen Patienten das Risiko der Nephrotoxizität. Cyclosporin erhöht die Plasmakonzentration der meisten NSAR. Die Spiegel von Kreatinin und Cyclosporin sollten kontrolliert werden. Zu Beginn einer NSAR-Therapie sollte bei Patienten, die bereits mit einem Cyclosporin behandelt wurden, das NSAR um 25–50 % niedriger als die normale Startdosis dosiert werden.

Lipidsenker

NSARLipidesenkerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Diclofenac beschrieben:
ColestyraminCholestyraminDie Absorption von Diclofenac verringert sich bei gleichzeitiger Gabe von Colestyramin (und zu einem gewissen Teil auch bei Colestipol) und kann zu einem schlechteren Ansprechen führen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Müssen beide Präparate dennoch zusammen gegeben werden, sollte die Einnahme 2 Stunden auseinanderliegen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Meloxicam und Piroxicam beschrieben:
ColestyraminCholestyraminPiroxicam und Meloxicam werden bei einer kombinierten Gabe von Colestyramin schneller eliminiert, wodurch sich der analgetische Effekt dieser drei Substanzen abschwächen kann. Diese Interaktion kann verringert (jedoch nicht komplett aufgehoben) werden, indem beide Substanzen einige Stunden voneinander getrennt eingenommen werden. Die analgetische Wirkung sollte kontrolliert werden. Ibuprofen interagiert in geringerem Maße mit Colestyramin und kann alternativ gegeben werden.

Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System

NSARMitel m. Wirkung a. d. Renin-Angiotensin-SystemFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche traditionellen NSAR (tNSAR), exklusive Celecoxib und Etoricoxib, beschrieben:
NSARACE-InhibitorenACE-Inhibitoren: Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, RamipriltNSAR können den antihypertensiven Effekt von ACE-Hemmern abschwächen. Auch eine Verschlechterung der Nierenfunktion ist beschrieben, v. a. bei älteren Patienten. Blutdruck und Nierenfunktion sollten kontrolliert werden. Kalziumkanalblocker interagieren nicht mit tNSAR und können eine sinnvolle Alternative sein.
NSARAT2-Blocker;AT2-BlockerAT2-Blocker: ValsartanValsartan, EprosartanEprosartan, TelmisartanTelmisartan, LosartanLosartan, CandesartanCandesartan, IrbesartanIrbesartanDer antihypertensive Effekt von AT2-Blockern (Sartane/ARB) wird durch tNSAR abgeschwächt. Bei der Kombination beider Substanzen steigt das Risiko für eine Niereninsuffizienz. Genaue Kontrollen von Blutdruck, Kreatinin und Elektrolyten sind erforderlich. Kalziumkanalblocker interagieren nicht mit tNSAR und können bei Hypertonie alternativ gegeben werden.

Weitere nennenswerte Interaktionen

  • NSARMethotrexatMethotrexat: NSAR hemmen die tubuläre Sekretion von Methotrexat, zudem kann eine metabolische Interaktion in Form einer verringerten Methotrexat-Clearance vorkommen. Bei hoch dosierter Methotrexat-Behandlung (> 15 mg/Wo.) sollten NSAR nicht gegeben werden. Auch bei niedrig dosierter Methotrexat-Behandlung besteht ein Risiko für Interaktionen, besonders bei herabgesetzter Nierenfunktion. Vorsicht bei Einnahme von Methotrexat und NSAR innerhalb von 3 Tagen: Dadurch kann der Methotrexat-Spiegel und damit die Toxizität ansteigen.

  • KortikosteroideNSARKortikosteroide: Das Risiko für obere gastrointestinale Blutungen/Ulzera erhöht sich bei gleichzeitiger Behandlung mit NSAR und Kortikosteroiden. Hier sollte ein PPI als Magenschutz erwogen werden.

Kontraindikationen

  • NSARKontraindikationenBlutbildungsstörungen, Zustände mit erhöhter Blutungsneigung, aktive Blutungen

  • Aktive oder rezidivierende gastrointestinale Ulzera

  • Anamnestische gastrointestinale Blutung oder Perforation im Zusammenhang mit einer NSAR-Behandlung

  • Bekannte bronchiale Hyperreagibilität, Asthma oder Urtikaria nach Einnahme von ASS oder NSAR in der Anamnese (mögliche Kreuzreaktion)

  • Ausgeprägte Leberfunktionsstörung

  • Höhergradige Herzinsuffizienz (NYHA II–IV)

  • Schwere Niereninsuffizienz

  • 3. Trimenon der Schwangerschaft

  • Für Coxibe gilt außerdem:

    • Gesamte Schwangerschaft und Stillzeit

    • Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

    • Patienten mit arterieller Hypertonie, deren Blutdruck nicht adäquat eingestellt ist

    • Bekannte manifeste koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit

    • Zerebrovaskuläre Erkrankung

Warnhinweise

NSARWarnhinweiseBei Patienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Blutungen durch NSAR ist Vorsicht geboten. Dies sind generell ältere Patienten, aber auch Patienten, die Kortikosteroide oder Azetylsalizylsäure einnehmen, sowie Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzera oder einer gastrointestinalen Blutung in der Anamnese. In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Sicherheit zwischen COX-2-Hemmern und Azetylsalizylsäure, verglichen mit traditionellen NSAR und Azetylsalizylsäure. Patienten mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, reduzierter Leberfunktion, SLE, Störungen der Hämatopoese oder der Gerinnung sollten kein NSAR erhalten. Zwischen Dosierung und ernsten gastrointestinalen Nebenwirkungen besteht ein starker Zusammenhang. Daher sollte bei jedem Patienten die niedrigste wirksame Dosis angestrebt werden. Die Kombination mehrerer NSAR oder eines NSAR mit Azetylsalizylsäure am selben Behandlungstag sollte nach Möglichkeit vermieden werden.
Aufgrund der Bedeutung der Prostaglandine für die renale Perfusion muss bei herabgesetzter Herz- und Nierenfunktion besondere Vorsicht gelten. Dies gilt auch für die Kombinationsbehandlung mit anderen nephrotoxischen Substanzen wie z. B. Cyclosporin. Bei älteren Patienten können besonders bei gleichzeitiger Diuretikagabe auch Flüssigkeitsretention, Ödeme und eine verschlechterte Nierenfunktion auftreten. Verschiedene Antiphlogistika können bei kaliumsparenden Diuretika (z. B. Aldosteronantagonisten) den diuretischen Effekt hemmen oder aber den diuretischen Effekt potenzieren.
Bei Patienten mit Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis oder erhöhter Infektanfälligkeit können allergische Reaktionen wie Asthmaanfälle (sog. Analgetika-Asthma), Quincke-Ödem oder Urtikaria auftreten. Hier ist besondere Vorsicht geboten.
Klinische Studien legen den Verdacht nahe, dass selektive COX-2-Hemmer, verglichen mit Placebo und manchen tNSAR, mit einem erhöhten Risiko für thrombembolische Ereignisse (besonders Myokardinfarkt und Hirninfarkt) assoziiert sind. Da das kardiovaskuläre Risiko der COX-2-Hemmer sowohl mit der Dosis als auch Behandlungsdauer ansteigen kann, sind sie kontraindiziert z. B. bei Herzinsuffizienz NYHA II–IV, KHK und pAVK. Sie sollten so kurz wie nötig und so gering dosiert wie möglich gegeben werden. Patienten mit relevanten kardiovaskulären Risikofaktoren sollten COX-2-Hemmer nur nach reiflicher Abwägung erhalten.
NSAR können die Fertilität beeinträchtigen und sollten daher nicht bei Frauen mit Kinderwunsch gegeben werden. Dies betrifft ebenso alle Substanzen, die die Cyclooxygenase oder die Prostaglandinsynthese hemmen.
Etoricoxib ist besonders in höheren Dosen mit einer größeren Inzidenz und einem höheren Ausprägungsgrad einer Hypertonie im Vergleich zu anderen NSAR und selektiven COX-2-Hemmern verbunden. Daher bedarf es bei der Gabe von Etoricoxib einer besonders guten Blutdruckeinstellung und -kontrolle, ggf. muss Etoricoxib niedriger dosiert gegeben oder ganz abgesetzt werden.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese ohne wesentliche Bedeutung. Bei chronischer Nieren-, Herz- oder Leberinsuffizienz oder bei Zuständen mit verringertem Plasmavolumen (z. B. Dehydrierung) kann eine Hemmung der Prostaglandinsynthese zu akutem Nierenversagen, Flüssigkeitsretention und akuter Herzinsuffizienz führen.
Bei niereninsuffizienten Patienten kann sich die Nierenfunktion bei gleichzeitiger Einnahme von ACE-Hemmern/AT2-Blockern und NSAR zusätzlich verschlechtern. Bei älteren oder exsikkierten Patienten kann diese Kombination durch den direkten Einfluss auf die glomeruläre Filtration zu akutem Nierenversagen führen. Außerdem kann der antihypertensive Effekt der ACE-Hemmer durch NSAR (inklusive COX-2-Hemmer) über die NSAR-bedingte Natriumretention verringert werden.

Pharmakologische Angaben

Therapiekontrolle

  • Der Placeboeffekt kann laut Studien zu medikamentöser Behandlung bei Arthrose bis zu 60 % der Wirkung ausmachen, wodurch sich Schwierigkeiten in der Therapiebewertung ergeben.

  • Die Schmerztherapie kann vor und während der Behandlung mittels einer VAS-Skala ausgewertet werden, zusätzlich sollte bei Gelenkerkrankungen eine objektive Einschätzung der Gelenkmobilität erfolgen.

  • Da NSAR eine relative hohe „Problemfrequenz“ aufweisen, bedarf es sorgfältiger und wiederholter klinischer Untersuchungen als Grundlage für eine Weiterführung der analgetischen Therapie. Bei solchen Untersuchungen sollten der Blutdruck und das Körpergewicht sowie die Laborparameter Hb, Natrium, Kalium, Kreatinin und die eGFR kontrolliert werden.

Alternative Behandlungen

Bei langjährigen chronifizierten Schmerzzuständen entsteht eine veränderte Schmerzmodulation, sodass Analgetika generell eine zunehmend schlechtere Wirksamkeit zeigen können. Individuell angepasste körperliche Aktivität (gerne in Gruppen), Informationen zu den Beschwerdeursachen, Veränderungen des Lebensstils und psychotherapeutische Unterstützung sind wichtige Instrumente, um die Schmerzen ohne oder mithilfe von Medikamenten zu bewältigen.
In der Behandlung von leichteren Schmerzen sollte Paracetamol das Mittel der ersten Wahl sein. Zeigt Paracetamol keine Wirkung oder sind die Schmerzen etwas stärker, sollte ein traditionelles NSAR wie Ibuprofen in der niedrigstmöglichen Dosis gegeben werden. Dabei sollte beachtet werden, dass die Einnahmedauer 3 Wochen nicht überschreitet. Auch eine Kombination eines NSAR mit Paracetamol kann erfolgreich sein, wenn Ibuprofen oder Paracetamol allein nicht ausreichend wirksam sind. Im nächsten Schritt können schwache und starke Opioide gegeben werden; hierfür bedarf es jedoch einer sorgfältigen Abwägung und Planung, um das Risiko für eine Gewöhnung und Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten.

Beschwerden beim Absetzen

DexibuprofenAbsetzenCelecoxibpharmakologische AngabenEtoricoxibpharmakologische AngabenNSAR können die Serumkonzentration oder die klinische Wirkung z. B. von Lithium, Phenprocoumon, Fluconazol oder eines Antihypertensivums verändern und eine Dosisänderung der letztgenannten Substanzen nötig machen. Wird nun ein NSAR nach einer solchen Dosisänderung ohne Kompensation für die beendete Interaktion abgesetzt, kann als Folge die Konzentration des verbleibenden Medikaments zu gering sein oder die klinische Wirkung z. B. des Betablockers, Thiaziddiuretikums oder ACE-Hemmers zu stark ausfallen. Als Folgen können z. B. die Verschlechterung einer psychischen Erkrankung durch eine zu geringe Lithiumdosis, ein unzureichender Effekt von Marcumar oder Digoxin oder eine zu starke Blutdrucksenkung auftreten.
Im Übrigen sind keine Absetzbeschwerden bei NSAR beschrieben.

Behandlung beenden

DexibuprofenTherapieendeCelecoxibpharmakologische AngabenEtoricoxibpharmakologische AngabenNSAR können bei Bedarf direkt ohne eine Phase der Dosisreduktion abgesetzt werden. Im Fall einer vorliegenden Interaktion muss ein NSAR eventuell vorsichtig ausgeschlichen werden, um die klinischen Veränderungen verfolgen zu können und die Dosis aufgrund der nun ausbleibenden Interaktion anzupassen. Dies gilt im Besonderen bei Kombinationen mit Digoxin, Lithium, kaliumsparenden Diuretika, Thiaziddiuretika, AT2-Blockern und Phenprocoumon.

Am Lebensende

Berücksichtigt man die erhöhte Blutungsneigung, aber auch die verschlechterte Lebensqualität bei Herzinsuffizienz und verschlechterter Nierenfunktion, sollten NSAR am Lebensende generell nicht gegeben werden. Die Risiken einer NSAR-Behandlung erhöhen sich deutlich. Der Nettonutzen verringert sich weiterhin dadurch, dass starke Opioide meistens eine bessere Schmerzlinderung erzielen.
Bei malignombedingten Skelettschmerzen (z. B. Skelettmetastasen bei Prostatakarzinom) hingegen können NSAR und hier besonders Diclofenac als analgetische Ergänzung zu einem starken Opioid unter Abwägung von großem therapeutischen Nutzen sein.

Sonstiges

In einer großen europäischen Metaanalyse von Observationsstudien und RCT (randomisierten kontrollierten Studien) wurde im Jahr 2008 festgestellt, dass NSAR das Risiko für Herzinsuffizienz erhöhen können. Das absolute Risiko war zwar relativ gering, jedoch vergleichbar mit tNSAR und Coxiben. Das Risiko, durch NSAR eine Herzinsuffizienz zu entwickeln, entspricht dem bei linksventrikulärer Hypertrophie, Diabetes mellitus und Herzklappenvitien. Die Empfehlung lautet daher, NSAR und Coxibe bei Patienten mit erhöhtem Risiko der Entwicklung einer Herzinsuffizienz zu vermeiden.
Die Prävalenz von NSAR- oder ASS-bedingten Ulkusblutungen hat in den letzten Jahren zugenommen, auch wenn der Anteil der Assoziationen mit Helicobacter pylori abnimmt. Laut einer dänischen Studie waren 81 % der blutenden gastrointestinalen Ulzera mit einer NSAR-/ASS-Behandlung verbunden. NSAR sind aufgrund der Nebenwirkungen auch häufig als Ursache einer stationären Behandlung einzustufen. Besonders Personen > 70 Jahre sowie Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) weisen ein erhöhtes Risiko für NSAR-Nebenwirkungen auf.
Ibuprofen als Kombinationspräparat mit einem schwachen Opioid (Codein) kann zu Obstipation und Toleranz führen (Kap. 8.1).
Traditionelle NSAR hemmen die Thrombozytenaggregation und verlängern die Blutungszeit, jedoch nicht die selektiven COX-2-Hemmer. Diese Effekte sind von kürzerer Dauer als bei Azetylsalizylsäure und bei den meisten Substanzen innerhalb 24 Stunden nach Absetzen abgeklungen.
Die Einnahme von PPI als begleitendem Magenschutz sollte ebenfalls direkt mit dem Absetzen eines NSAR beendet werden.
Das nichtsaure Nichtopioid-Analgetikum und Antipyretikum Metamizol (Novaminsulfon) ist in Schweden, wie auch in vielen anderen Ländern (u.a. USA, Kanada, Großbritannien, Australien, Frankreich, Japan) wegen seiner seltenen, aber schweren Nebenwirkung der Agranulozytose nicht zugelassen. Diese kann einen Tag bis mehrere Monate nach der ersten Verabreichung auftreten. Studien zeigen eine Mortalität von bis zu 23%. Die in Deutschland häufig vertretene Meinung, dass diese Nebenwirkung nur in 1,1 von 1 Million Anwendungen auftritt, beruht auf älteren Studien mit methodischen Mängeln. Aktuelle Studien zeigen eine Häufigkeit dieser Nebenwirkung von 1 pro 1.439 Verordnungen. Laut Empfehlung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ist der Einsatz nur dann gerechtfertigt, wenn Paracetamol, NSAR oder Opioide nicht ausreichen oder nicht gegeben werden dürfen.

Referenzartikel und andere Quellen

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AWMF Leitlinie 035/038 S1 Leitlinie Hausärztliche Beratung „Ganz am Ende des Lebens“ unter Berücksichtigung der rechtliches Aspekte der DEGAM www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/053-038l_S1_Ganz_am_Ende_des_Lebens_2013-09.pdf 2013 (letzter Zugriff: 12. November 2017)

AWMF 053/036 and DEGAM S1-Handlungsempfehlung Chronischer Schmerz, 2017

AWMF 053/036 DEGAM S1-Handlungsempfehlung Chronischer Schmerz www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/053-036.html (letzter Zugriff: 12. November 2017)

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Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zu Tumorschmerz, 2017

Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zu Tumorschmerz www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/A-Z/PDF_Kurzversion/Tumorschmerz_k.pdf (letzter Zugriff: 12. November 2017)

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Gichtmittel M04A

Allopurinol, Probenecid

Indikationen

AllopurinolGichtmittelIndikationenAllopurinolIndikationen
  • Primäre Gicht, bei Harnsäurewerten ≥ 8,5 mg/100 ml im Serum, besonders im Zusammenhang mit einer Gichtnephropathie oder Harnsteinen

  • Sekundäre Gicht oder sekundäre Hyperurikämie aufgrund von Erkrankungen mit exzessivem Nukleoproteinsäure-Katabolismus (z. B. Leukämie, Polyzythämie, Myelom)

  • Als Prophylaxe bei Harnsäurenephropathie während intensiver Behandlung eines neoplastischen Zustands mit Bestrahlung oder antineoplastischen Substanzen, bei denen eine rasche Gewebedestruktion entsteht

ProbenecidProbenecidIndikationen
  • Chronische Gichtarthritis

  • Zusammen mit Penicillinen, um das Dosierungsintervall verlängern zu können und höhere Serumkonzentrationen zu erreichen

Wirkmechanismus

Die Xanthinoxidase katalysiert die Umwandlung von Hypoxanthin zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure. Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase und senkt dadurch den Harnsäurespiegel durch eine verminderte Neubildung. Allopurinol senkt folglich den Harnsäurespiegel im Serum, fördert die Mobilisierung von ausgefallenem Urat aus dem Gewebe, verringert die Uratausscheidung im Urin und verhindert die Bildung von Uratkonkrementen im Urin.
Probenecid beschleunigt die Ausscheidung von Harnsäure, indem es die Reabsorption von Harnsäure in den Nierentubuli hemmt. Hierdurch reduziert sich der Harnsäuregehalt im Blut und die Anfallsfrequenz nimmt ab. Probenecid verbessert Gelenkbeschwerden, verhindert die Neubildung von Gichttophi und kann in manchen Fällen auch deren Rückbildung bewirken. Probenecid hat keinen eigenen analgetischen Effekt. Probenecid hemmt auch kompetitiv die tubuläre Ausscheidung von Penicillin und einigen anderen Substanzen.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Übersteigt die tägliche Allopurinol-Dosis 300 mg, sollte die Dosierung auf mehrere Einnahmen verteilt werden, am ehesten alle 8–12 Stunden. Um das Risiko gastrointestinaler Beschwerden zu minimieren, wird Allopurinol nach den Mahlzeiten eingenommen (Tab. 7.4).
Zu Beginn einer Behandlung mit Allopurinol kann die Mobilisierung von ausgefälltem Urat zu einer Verschlechterung eines akuten Gichtanfalls führen. Daher sollte eine Allopurinol-Therapie nicht im Zusammenhang mit einem akuten Gichtanfall begonnen werden, sondern erst wenn dieser abgeklungen ist. Als initiale Dosis nach einem Gichtanfall wird zunächst eine geringe Dosis mit 100 mg empfohlen, die schrittweise erhöht wird. Wird Probenecid durch Allopurinol ersetzt, kann das Wiederauftreten eines Gichtanfalls vermieden werden, indem Probenecid langsam über einen Monat ausgeschlichen wird, nachdem Allopurinol angesetzt worden ist.
Probenecid bewirkt eine rasche Senkung des Harnsäurespiegels durch eine erhöhte Ausscheidung, trägt aber gleichzeitig zu einem erhöhten Risiko der Uratkonkremente in den Harnwegen bei. Hierbei ist es sinnvoll, die Diurese durch eine reichliche Flüssigkeitszufuhr zu fördern. Bei einem akuten Gichtanfall muss die Analgesie über die meist relativ wenigen Tage der Schmerzen durch NSAR und Kortikoide optimiert werden.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

  • GichtmittelNebenwirkungenHautausschläge kommen bei etwa 4 % aller Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei bis zu 15 % aller Patienten mit reduzierter Nierenfunktion vor (Allopurinol). GichtmittelAllopurinol

  • Übelkeit (Probenecid).

Bedrohliche Nebenwirkungen

  • Agranulozytose, aplastische Anämie, toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Steven-Johnson-Syndrom (Allopurinol)

  • Hämolytische Anämie (Probenecid) GichtmittelProbenecid

Wichtige Interaktionen

Antibiotika

GichtmittelInteraktionenGichtmittelAntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Allopurinol beschrieben:
AmoxicillinAmoxicillinDie gleichzeitige Gabe von Allopurinol und Amoxicillin kann die Häufigkeit eines Hautausschlags erhöhen. Diese beiden Substanzen sollten bei hyperurikämischen Patienten nicht zusammen gegeben werden. Bei gut ausgewählten Patienten und mit sorgfältiger Überwachung können beide Substanzen zusammen eingenommen werden.
AmpicillinAmpicillinAllopurinol scheint bei gleichzeitiger Gabe von Ampicillin das Risiko von dermatologischen Nebenwirkungen zu erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden oder der Patient sorgsam hinsichtlich Hauterscheinungen überwacht werden.

Antiepileptika

GichtmittelAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Allopurinol beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinZwei von drei Studien zeigten eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Carbamazepin um 30 % bei Ansetzen von Allopurinol. Der Carbamazepin-Spiegel sollte kontrolliert und die Dosis ggf. angepasst werden.

Immunsuppressiva

FGichtmittelImmunsuppressivaolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Allopurinol beschrieben:
AzathioprinAzathioprin, MercaptopurinMercaptopurinAllopurinol kann die Plasmakonzentration von Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) deutlich erhöhen und dadurch eventuell zu lebensbedrohlichen myelotoxischen Nebenwirkungen führen. Die Dosis von Azathioprin und Mercaptopurin sollte um etwa 50–75 % gesenkt und Blutbildkontrollen sollten durchgeführt werden.
CyclosporinCyclosporinAllopurinol kann bei manchen Patienten die Konzentration von Cyclosporin erhöhen. Ebenso kann das Risiko der Nephrotoxizität erhöht sein. Regelmäßige Kontrollen des Blutbilds und des Cyclosporin-Spiegels sind empfohlen. Beim An- und Absetzen von Allopurinol muss die Cyclosporin-Dosis ggf. angepasst werden.

Mineralstoffe

GichtmittelMineralstoffeFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Allopurinol beschrieben:
AluminiumAluminiumDie gleichzeitige Gabe kann die Wirkung von Allopurinol verringern. Die Einnahme beider Substanzen sollte im Abstand von mind. 3 Stunden erfolgen.

Tuberkulosemittel

GichtmittelTuberkulosemittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Allopurinol beschrieben:
PyrazinamidPyrazinamidAllopurinol erhöht die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Pyrazinamid. Dies kann zu Hyperurikämie führen. Diese Kombination sollte vermieden und Pyrazinamid bei einem akuten Gichtanfall nicht gegeben werden.
Bei Gabe von Allopurinol und Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin, Alkylhalogenide) treten Blutbildveränderungen häufiger auf als bei Einzelgabe der Wirkstoffe. Blutbildkontrollen sind daher in kurzen Zeitintervallen durchzuführen.

Zytostatika

GichtmittelZytostatikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Probenecid beschrieben:
MethotrexatMethotrexatProbenecid hemmt die renale Ausscheidung von Methotrexat. Die Gefahr der Myelotoxizität erhöht sich. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Weitere relevante Interaktionen

  • GichtmittelTheophyllinTheophyllin (z. B. Bronchoretard®): hohe Dosen Allopurinol (≥ 600 mg) verringern die Theophyllin-Clearance, weshalb der Theophyllin-Spiegel gemessen werden sollte.

  • Es liegen Berichte vor, die eine erhöhte Wirkung von WarfarinGichtmittelWarfarin bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol nahelegen. Diese Patienten sollte sorgsam überwacht werden.

  • Probenecid kann die Konzentration von IndometacinGichtmittelIndometacin und NaproxenGichtmittelNaproxen im Plasma erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden.

  • Probenecid kann die Paracetamol-Clearance durch die Hemmung der Konjugation mit Glukuronsäure nahezu halbieren. Dies bedeutet, dass die Dosis von ParacetamolGichtmittelParacetamol bei gleichzeitiger Behandlung halbiert werden kann.

Kontraindikationen

GichtmittelKontraindikationenSchwere Nierenschädigung (Probenecid).

Warnhinweise

GichtmittelWarnhinweiseTreten Hautreaktionen oder andere Zeichen der Überempfindlichkeit auf, sollte Allopurinol umgehend abgesetzt werden.
Während eines akuten Gichtanfalls sollte eine Behandlung mit Allopurinol nicht begonnen werden, sondern erst nach Abklingen des Anfalls. Es kann aber weitergegeben werden, wenn es schon vor dem Anfall eingenommen wurde; eine Pause ist nicht notwendig.
Eine aplastische Anämie mit tödlichem Ausgang ist in sehr seltenen Fällen unter einer Allopurinol-Behandlung beschrieben worden. Eine herabgesetzte Nierenfunktion kann hierfür ein Risikofaktor sein und bedarf einer Dosisanpassung. Bei einer GFR von 10–20 ml/min sollte die Dosis auf 100–200 mg/d und bei einer GFR < 10 ml/min auf 100 mg/d gesenkt werden. Bei V. a. hämatologische Nebenwirkungen ist ein Absetzen von Allopurinol indiziert.
Bei stark erhöhten Harnsäurewerten (z. B. während der Behandlung maligner Erkrankungen) ist ein verminderter Harnsäurewert mit einer relativen Erhöhung der Xanthin- und Hypoxanthinfraktionen verbunden. Unter solchen Umständen kann sich in seltenen Fällen sogar die absolute Xanthinkonzentration erhöhen und zu Xanthinablagerungen in den Harnwegen führen. Dieses Risiko wird durch eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gemindert. Eine Alkalisierung des Urins ist zur Behandlung von Harnsäuresteinen von außerordentlicher Bedeutung, in der Behandlung von Xanthinsteinen jedoch eher von geringerem Nutzen. Bei Patienten mit Allopurinol-Behandlung wurden Harnsäurekristalle in Muskelgeweben vorgefunden, deren klinische Bedeutung jedoch noch ungeklärt ist.
Treten große Harnsäureausfällungen im Nierenbecken auf, kann eine adäquate Allopurinol-Behandlung diese zwar auflösen, dabei aber gleichzeitig zu symptomatischen Harnleitersteinen führen.

Pharmakologische Angaben

HyperurikämieHyperurikämie wird verursacht durch:
  • 1.

    Erhöhte Uratproduktion, diese wiederum entsteht durch

    • einen erhöhten Nukleinsäureabbau bei myeloproliferativen Erkrankungen und anderen Neoplasien, v. a. im Zusammenhang mit Bestrahlung oder Chemotherapie.

    • Psoriasis.

    • einen erhöhten Harnsäuremetabolismus durch Enzymstörung in der Leber.

    • Alkohol.

  • 2.

    Verringerte Ausscheidung, diese wiederum entsteht durch

    • herabgesetzte Glomerulusfiltration.

    • defekte Tubulusfunktion.

    • Thiazide und Schleifendiuretika.

Therapiekontrolle

Der Behandlungseffekt nach einem akuten Gichtanfall wird über eine effektive Schmerzlinderung und die verbesserte Beweglichkeit im betroffenen Gelenk beurteilt. Außerdem kann die Entzündungsreaktion mittels CRP und BSG beobachtet werden.
Nach dem Anfall wird der Harnsäurewert regelmäßig kontrolliert, um die Wirkung der vorbeugenden Maßnahmen abzuschätzen und somit einen erneuten Gichtanfall zu vermeiden. Bei medikamentöser Therapie ist auch die Bestimmung des Kreatininwerts und der eGFR wichtig. Behandlungsziel ist dabei, den unteren Normalwert der Harnsäure anzustreben, damit Harnsäureansammlungen besser ausgeschieden werden können.

Alternative Behandlungen

Die grundlegenden Behandlungsziele der Gichtbehandlung sind, in kurzer Zeit den Harnsäurewert zu verringern und über eine längere Zeit die Harnsäurekristalle vorsichtig zu eliminieren.
Wichtige Eigenmaßnahmen sind hierbei eine deutliche Begrenzung des Alkoholkonsums, ein Verzicht auf Nikotinkonsum sowie eine zielstrebige Umstellung der Ernährung, um einen zu hohen BMI und eine verringerte Insulinresistenz zu reduzieren. Allein durch diätetische Maßnahmen kann der Harnsäurewert um 15 % reduziert werden.
Gichtanfälle sind traditionell mit Colchicin und NSAR behandelt worden. Colchicin wurde bereits in der Antike gegen Gichtanfälle gegeben; es wird auch in mehreren Ländern weiterhin verwandt, während in Schweden die Verschreibung vor einigen Jahren zunehmend abgenommen hat. Im Prinzip sind sämtliche Colchicin-Präparate in Schweden vor 50–60 Jahren vom Markt genommen worden. Einzig Colchicin APL ist übrig geblieben, ein von der Apotheke selbst hergestelltes Präparat, und wird im Vergleich zu Allopurinol und Probenecid sehr eingeschränkt verwendet. Im Jahr 2008 nahm die FDA in den USA Colchicin aufgrund von Todesfällen bei intravenöser Gabe vom Markt. Auch gastrointestinale Nebenwirkungen treten bei 80 % der Fälle innerhalb eines Tages in Form von schwerer Diarrhö und Übelkeit/Erbrechen auf und stellen ein großes Problem dar, da eine adäquate Dosierung häufig nur schwer zu erzielen ist. Zudem ist Colchicin bei herabgesetzer Nierenfunktion nicht geeignet. Colchicin ist jedoch das Präparat der zweiten Wahl, wenn NSAR oder Kortikosteroide kontraindiziert oder ineffektiv sind.
Febuxostat ist ein selektiver Xanthinoxidasehemmer und seit 2008 zugelassen zur Behandlung von chronischer Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu einer Ausfällung von Uratkristallen geführt haben (z. B. bei bestehenden Gichttophi und/oder Gichtarthritis). Daten für einen eindeutigen Vorteil hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit gegenüber Allopurinol liegen nicht vor.

Info-Box

Vorschlag zur Behandlung bei oder nach akutem Gichtanfall

  • Immobilisierung des betroffenen Gelenks. Gichtanfall, akuterBehandlung

  • NSAR (z. B. Ibuprofen) in einer akuten Dosierung oder Prednisolon 30–35 mg/d über 4–5 d.

  • PPI (z. B. Omeprazol) als Magenschutz bei Bedarf über 5 d.

  • Im akuten Zustand ggf. effektive Schmerzlinderung mit einem Opioid.

  • Bereits bestehende Allopurinol-Behandlung kann während des Anfalls bestehen bleiben, später Dosisanpassung.

  • Intraartikuläre Injektion eines lang wirksamen Kortikosteroids kann bei guter Ausführung von großem Nutzen sein.

  • Eine bestehende Diuretikabehandlung sollte in ihrem Nutzen überprüft und eventuell beendet (nicht bei Herzinsuffizienz) oder reduziert werden.

  • Probenecid zur Uratausscheidung, jedoch nicht bei herabgesetzter Nierenfunktion oder bekannten Harnwegskonkrementen.

  • Auf lange Sicht harnsäuresenkende Behandlung, besonders bei Gelenkbefall, Tophi oder wiederholten Anfällen.

  • Behandlungsziel ist die Senkung des Harnsäurewerts auf einen Wert innerhalb der Normalgrenzen, um die Kristallauflösung zu begünstigen und eine Kristallneubildung zu verhindern.

  • In randomisierten kontrollierten Studien zur Behandlung des akuten Gichtanfalls konnte Prednisolon 30 mg/d verglichen mit Indometacin 50 mg 3 ×/d eine signifikant verbesserte Kosteneffektivität zeigen. In einer weiteren RCT wurden dieselben Therapiealternativen verglichen und zeigten gleichwertige und positive klinische Effekte. In einer weiteren Studie wurde Prednisolon 35 mg/d über 4 d verglichen mit Naproxen 500 mg 2 ×/d ebenfalls über 4 d; beide Wirkstoffe zeigten dieselben guten Ergebnisse hinsichtlich der symptomatischen Linderung. In einer Verlaufsuntersuchung 3 Wo. später waren beide Gruppen gänzlich beschwerdefrei.

  • Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, anamnestischem Ulkus/Blutung oder anderen Zuständen mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen durch NSAR und orale Kortikosteroide könnten intraartikuläre Steroidinjektionen eine sicherere Alternative darstellen.

Beschwerden beim Absetzen

  • GichtmittelAbsetzenDie Zufuhr von Probenecid sollte kontinuierlich und ohne Dosierungsunterbrechung erfolgen. Beim Absetzen steigen die Harnsäurewerte im Blut rasch an.

  • Allopurinol weist keine bekannten Absetzbeschwerden auf.

Behandlung beenden

GichtmittelTherapieendeAllopurinol kann bei Bedarf ohne Dosisreduktion beendet werden.
Muss Probenecid abgesetzt werden (z. B. Nebenwirkungen oder verschlechterte Nierenfunktion), sollte die Einnahme über einen Monat schrittweise reduziert und gleichzeitig eine erneute Uratneubildung, aufgrund erhöhter Uratwerte, verhindert werden. Dazu kann Allopurinol vorsichtig eindosiert und über 1 Monat schrittweise aufdosiert werden.

Am Lebensende

Bei einer schwer kranken Person mit bestehender antihyperurikämischen Behandlung zur Verhinderung eines Gichtanfalls kann es sinnvoll sein, diese Behandlung fortzusetzen. Hier sollte wenn möglich Allopurinol gegeben werden, um eine weiter fortlaufende Uratproduktion zu verhindern. Dies gilt besonders bei vorliegendem Malignom und/oder nach einer Zytostikatherapie oder Bestrahlung.
Besteht eine Behandlung mit Probenecid, sollte diese vorsichtig ausgeschlichen werden, da später aufgrund von Schluckbeschwerden ein plötzliches Absetzen die Harnsäurewerte rasch erhöhen und zu einem akuten Gichtanfall führen kann. Zusätzlich sollte Allopurinol addiert werden, um bei einem nachlassenden Probenecid-Effekt die Uraterhöhung auszugleichen und um einen akuten Gichtanfall zu vermeiden, der am Lebensende äußerst kräftezehrend wird und ungelegen kommt. Kann Allopurinol nicht weitergegeben werden, wird dieses einfach abgesetzt.

Sonstiges

Gicht ist keine lebensbedrohliche Erkrankung, sie ist jedoch extrem schmerzhaft und invalidisierend. Etwa 1 % der Bevölkerung wird im Leben davon betroffen, deutlich häufiger bei Männern. Innerhalb von 3 Jahren erleiden 80 % mind. einen weiteren Anfall. Die Prävalenz hat sich in den letzten 20 Jahren verdoppelt. Erhöhte Harnsäurewerte sind ein wichtiger Teil in der Gichtdiagnostik, während eines akuten Gichtanfalls sinkt jedoch der Harnsäurewert bei 20 % der Patienten auf normale Werte ab. Außer Geschlecht und Alter scheinen auch individuelle Faktoren entscheidend zu sein, bei welchem Harnsäurewert ein akuter Gichtanfall auftritt. Die Diagnose gründet sich (außer auf die S-Harnsäure) auf das klinische Bild und möglicherweise auf den Nachweis von Uratkristallen im Gelenkpunktat. Meist ist das Metatarsophalangealgelenk der Großzehe betroffen. Das Gelenk ist äußerst schmerzhaft, rot und geschwollen.

Referenzartikel und andere Quellen

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Bisphosphonate und Kombinationen M05BA + M05BB

Etidronat, Alendronat, Ibandronat, Risedronat (M05BA)

Bisphosphonat und Kalzium/Cholecalciferol (M05BB)

Etidronat + Kalziumkarbonat, Alendronat + Cholecalciferol

Cave: Bisphosphonate mit den Indikationen Hyperkalzämie oder Knochendestruktion bei malignen Prozessen werden in diesem Kapitel nicht besprochen, sondern nur orale Bisphosphonate mit der Indikation Osteoporose.

Indikationen

  • BisphosphonateIndikationenPostmenopausale Osteoporose (Alendronat, Etidronat, Ibandronat, Risedronat, Etidronat + Kalziumkarbonat, Risedronat + Kalziumkarbonat)

  • Prophylaktisch gegen die Verringerung der Knochenmasse bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder bei Frauen, die ein erhöhtes Risiko haben, eine Osteoporose zu entwickeln, und bei denen eine Östrogensubstitution nicht geeignet ist (Etidronat, Etidronat + Kalziumkarbonat)

  • Therapie der Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko (Risedronat)

  • Prophylaxe gegen die Verringerung der Knochenmasse bei kortisonbehandelten postmenopausalen Frauen (Etidronat, Etidronat + Kalziumkarbonat)

  • Therapie der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen mit möglicher Entwicklung eines Vitamin-D-Mangels (Alendronat + Cholecalciferol)

  • Symptomatischer Morbus Paget (Etidronat)

Wirkmechanismus

Bisphosphonate sind synthetische Pyrophosphatanaloga, die über längere Dauer im Knochengewebe gespeichert werden. Die Hauptaufgabe der Bisphosphonate ist die Hemmung der osteoklastenvermittelten Knochenresorption. Der Knochenumsatz wird dabei verringert, da die Aktivität der Osteoblasten und die Knochenmineralisierung unverändert bleiben. Die ersten Zeichen verminderten Knochenumsatzes sind bereits nach einem Monat zu erkennen, ihre max. Wirkung entfalten Bisphosphonate nach etwa 6 Monaten. Die durch eine Glukokortikoid-Therapie erhöhte und nach 3–6 Monaten sichtbare Knochenresorption kann durch die gleichzeitige Einnahme von Bisphosphonaten effektiv kontrolliert werden.
Die zitierten Cochrane Reviews beschreiben Folgendes zu Alendronat, Risedronat und Etidronat:
  • Alendronat 10 mg/d konnte in Studien zur Sekundärprävention eine signifikante Reduktion von Frakturen in Wirbelkörpern, Hüften und Sprunggelenken zeigen. In der Reduktion von Wirbelkörperfrakturen bei postmenopausaler Osteoporose konnte Alendronat die höchste Evidenzstufe erreichen.

  • Risedronat 5 mg/d konnte in Studien zur Sekundärprävention eine signifikante Reduktion von Frakturen in Wirbeln und Hüfte, jedoch nicht in den Sprunggelenken zeigen. Primärpräventiv konnte bei Risedronat keine signifikante Reduktion von Wirbelfrakturen oder peripheren Frakturen gezeigt werden.

  • Etidronat 400 mg/d konnte in der Sekundärprävention eine signifikante Reduktion von Wirbelkörperfrakturen zeigen; in primärpräventiver Therapie konnte dies nicht gezeigt werden. Bei peripheren Frakturen wurde bei Etidronat keine signifikante Reduktion nachgewiesen, sowohl primär- als auch sekundärpräventiv.

  • Bei Ibandronat 150 mg/Monat ist die wissenschaftliche Datenlage weniger deutlich, jedoch konnten Studien eine signifikante Verringerung von vertebralen Frakturen nachweisen. Bei peripheren Frakturen ließ sich kein Effekt nachweisen.

Zu den wochenweise verabreichten Präparaten liegt bisher keine Dokumentation in Frakturstudien vor, eine Erhöhung der Knochendichte konnte jedoch bestätigt werden.
Patienten unter Therapie mit Bisphosphonaten sollten dringend ausreichend Kalzium und Vitamin D zu sich nehmen (Kap. 2.6 und Kap. 2.7).

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Die absolute Bioverfügbarkeit ist bei oral eingenommenen Bisphosphonaten sehr gering, häufig kaum 1 %. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verschlechtert die Resorption aller Bisphosphonate durch Komplexbildung mit Kalzium zusätzlich. Sie sollten daher als ganze Tabletten mit einem Glas (Leitungs-)Wasser eingenommen werden, da andere Getränke durch den Kalziumgehalt die Resorption beeinträchtigen. Nach der Einnahme sollte der Patient aufrecht sitzen oder stehen, um eine Reizung oder Schädigung der Ösophagusschleimhaut zu verhindern. Dosierungsempfehlungen Tab. 7.7.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

BisphosphonateNebenwirkungenObstipation, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Diarrhö, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, leichtere ösophageale Beschwerden und grippeähnliche Symptome.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Ösophagusbeschwerden bedingt durch Erosionen und Ulzera, die durch Bisphosphonate ausgelöst oder deren Entstehung begünstigt wird, besonders bei Alendronat. Dies kann eine Perforation oder Strikturen im Ösophagus und damit ernste Folgen für den einzelnen Patienten nach sich ziehen. Als weitere ernste Nebenwirkung kann eine Kiefernekrose auftreten.

Wichtige Interaktionen

Mineralstoffe

BisphosphonateInteraktionenBisphosphonateMinerallstoffeFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für alle Bisphosphonate beschrieben:
Aluminium/SucralfatSucralfatAluminium, Kalzium (Milch, Joghurt)Kalzium, MagnesiumMagnesium, EisenEisenBisphosphonate können mit Kalzium und anderen kationenhaltigen Pharmaka, z. B. Antazida, Komplexe bilden. Dies kann die Absorption der Bisphosphonate verringern und damit ihre Wirkung abschwächen. Um diese Interaktion zu vermeiden, empfiehlt es sich, Bisphosphonate morgens und Kalzium und andere komplexbildende Pharmaka abends zu verabreichen. Der Zeitabstand zwischen der Einnahme dieser beiden Substanzen sollte mind. 2 Stunden betragen.

Kontraindikationen

BisphosphonateKontraindikationenVeränderungen in der Speiseröhre, die die Passage verzögern. Hypokalzämie. Stark herabgesetzte Nierenfunktion.

Warnhinweise

BisphosphonateWarnhinweiseEine eventuelle Hypokalzämie muss vor Beginn einer Behandlung mit Bisphosphonaten behandelt sein.
Die Einhaltung der angegebenen Einnahmevorschriften ist sehr wichtig, da diese verhindern helfen, dass Tabletten in der Speiseröhre verbleiben oder sich ihre Passage verzögert. Dies ist besonders bei Alendronat von Bedeutung. Alendronat und Risedronat werden beide als Wochentablette angeboten, wodurch sich eine tägliche Belastung der Speiseröhre minimieren lässt.
Liegen eine herabgesetzte Nierenfunktion oder Harnwegskonkremente vor, werden Kontrollen von Kalzium im Blut empfohlen.
Seit 2002 werden im Zusammenhang mit intravenöser Bisphosphonat-Therapie Osteonekrosen des Kiefers beschrieben, die ansonsten im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion, lokaler Infektion oder hohen Strahlendosen auftreten. Die meisten dieser Fälle sind zusätzlich mit einer Krebserkrankung, Zytostatika- oder Kortisonbehandlung assoziiert. Auch bei Patienten mit Osteoporose, die orale Bisphosphonate in nicht zu vernachlässigender Frequenz erhalten haben, sind Kiefernekrosen beschrieben. Eine größere multizentrische Studie konnte zeigen, dass 37 (7,8 %) von 470 Patienten mit bisphosphonatbedingter Kiefernekrose Bisphosphonat oral erhielten. Vor Beginn einer Bisphosphonat-Therapie sollte bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren (z. B. Malignome, Zytostatika, Bestrahlung, Glukokortikoide, schlechte Mundhygiene) stets eine zahnärztliche Untersuchung durchgeführt werden. Während einer Bisphosphonat-Behandlung sollten diese Patienten ihre Mundhygiene optimieren und Zahnschäden vorbeugen. Entwickeln Patienten unter Bisphosphonaten eine Kiefernekrose, können oralchirurgische Maßnahmen den Zustand verschlechtern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, weisen die vorliegenden Daten nicht auf eine Verminderung des Risikos einer Kiefernekrose durch Absetzen der Bisphosphonate während dieser Behandlung hin.
Cholecalciferol (Vitamin D3) kann eine Hyperkalzämie und/oder Hyperkalzurie verstärken, wenn es bei Erkrankungen mit unregulierter Überproduktion von Calcitriol (körpereigenes Vitamin D) gegeben wird, z. B. bei Leukämie, Lymphomen und Sarkoidose. Hier sollte Kalzium im Urin und Serum kontrolliert werden.
Bei Malabsorptionssyndrom kann sich die Absorption von Vitamin D3 verringern.
Da sowohl NSAR als auch Bisphosphonate mit gastrointestinalen Beschwerden verbunden sind, sollte bei gleichzeitiger Gabe Vorsicht gelten.

Pharmakologische Angaben

Therapiekontrolle

Knochendichtemessungen sind sowohl im Hinblick auf die Ressourcen als auch auf die praktische Ausführung nicht immer leicht durchzuführen und werfen in ihrer Zuverlässigkeit häufig Fragezeichen auf. Das sicherste Maß der Therapiekontrolle ist das Ausbleiben von Skelettereignissen oder eine verringerte Frakturinzidenz. Vor Behandlungsbeginn sollten Kreatinin, GFR und Kalzium bestimmt werden, um ausgehend von den Laborwerten und der Therapiekonstruktion eine individuelle Planung zu erstellen.

Alternative Behandlungen

Maßnahmen, die zu einer verringerten Frakturinzidenz bei Osteoporose beitragen können, sind:
  • Individuell angepasstes Training der Muskelkraft und des Gleichgewichts.

  • Verringerung des Sturzrisikos durch häusliche Maßnahmen bei Beleuchtung, Teppichen, Schwellen, Kabeln, Treppen und Schuhen.

  • Vermeidung von Pharmaka, die den Gleichgewichtssinn beeinträchtigen oder Schwindel, Orthostase oder eine verlängerte Reaktionszeit verursachen.

  • Minimierung der Dosierung von Glukokortikoiden, falls diese nicht gänzlich abgesetzt werden können.

  • Hüftprotektoren.

  • Reduktion von Alkohol und Nikotin.

  • Visuskorrektur.

  • Gehhilfen.

Die oben genannten Maßnahmen sollten ergriffen werden, bevor eine pharmakologische Behandlung begonnen wird. Sie sind kosteneffektiv und können zu einem großen Teil unmittelbar präventiv wirken.
Nur diejenigen Pharmaka, die in kontrollierten Studien eine Verringerung des Frakturrisikos zeigen konnten, können zur Osteoporose-Therapie empfohlen werden. Einige der häufigsten Alternativen zu oralen Bisphosphonaten sind Kalzium + Vitamin D, Zoledronsäure (intravenös verabreichtes Bisphosphonat), Östrogen/Tibolon und SERM (selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren).
Die Kombination von Vitamin D (400–800 I.E./d) + Kalzium (500–1.000 mg) verringert das Risiko von nichtvertebralen Frakturen bei älteren Frauen in Heimen. Daher kann auch die Behandlung von Frauen > 80 Jahren ungeachtet der Wohnform sinnvollerweise erwogen werden. Die Empfehlung gilt v. a. bei Mangelernährung und geringer Sonnenexposition. Diese Faktoren erhöhen das Risiko eines Vitamin-D-Mangels. Auch die Behandlung von Männern kann aufgrund des hohen Risikos von Hüftfrakturen im Alter > 80 Jahren diskutiert werden. Eine Therapie mit Vitamin D und Kalzium verringert den Verlust an Knochenmasse bei Kortisondauerbehandlung und kann auch ohne vorliegende Frakturdaten empfohlen werden.
ZoledronsäureZoledronsäure ist ein Bisphosphonat und beugt signifikant vertebralen und peripheren Frakturen bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose vor. Es kann in gewissen Situationen alternativ zu oralen Bisphosphonaten gegeben werden. Die Dosierung beträgt 5 mg als Kurzinfusion einmal pro Jahr über 3 Jahre.

Beschwerden beim Absetzen

BisphosphonateAbsetzenDa sich Bisphosphonate über lange Zeit am Skelett binden, dauert es nach Absetzen der Behandlung länger, bis die Bisphosphonat-Konzentration im Knochengewebe absinkt. Explizite Absetzbeschwerden sind nicht beschrieben.

Behandlung beenden

BisphosphonateTherapieendeZu Sicherheit und Effekt einer 3- bis 5-jährigen Behandlung mit oralen Bisphosphonaten liegen zuverlässige Daten vor. Eine verlängerte Gabe von Alendronat bis zu 10 Jahren und bei Risedronsäure bis zu 7 Jahren konnte eine weitere Zunahme der Knochenmasse in den Lendenwirbeln zeigen. Wie diese Erhöhung der Knochenmasse mit einer Festigung des Skeletts und einem bestehenden Frakturrisiko einhergeht, ist jedoch nicht gesichert. Nach Absetzen eines Bisphosphonats scheint die Hemmung der Osteoklastenaktivität noch über mehrere Jahre fortzubestehen. Daher ist es sinnvoll, dem Patienten nach 3–5 Jahren einen entweder vorläufigen oder endgültigen Therapieabbruch vorzuschlagen. In die Entscheidung zu einem solchen Abbruch sollten der Wunsch des Patienten, das bestehende Frakturrisiko, das Alter, die Adhärenz zu einer oralen Einnahme, Nebenwirkungen, zukünftige Zahnbehandlungen und die Möglichkeit, das Sturzrisiko weiter zu reduzieren, einfließen. In den Jahren nach beendeter Behandlung sollte der Patient weiterhin beobachtet werden, um ihn so gut wie möglich in seinen Bemühungen um die Vermeidung von Stürzen zu unterstützen. Sind diese Möglichkeiten begrenzt oder treten im Zusammenhang mit einer Osteoporose Frakturen auf, kann ein erneutes Ansetzen eines Bisphosphonats diskutiert werden.

Am Lebensende

Die orale Bisphosphonat-Therapie sollte so rasch wie möglich beendet werden, sobald eine schwere, unheilbare, das Leben stark verkürzende Erkrankung diagnostiziert wird. Für ein Fortsetzen der Behandlung liegt keine wissenschaftliche Evidenz vor. Weitere Bisphosphonat-Gaben erhöhen nur die Gefahr von Problemen wie Ösophagusschäden, Übelkeit und im schlimmsten Fall einer Kiefernekrose.
Auch eine bestehende intravenöse Therapie mit Bisphosphonaten mit der Indikation einer Osteoporose sollte schnellstmöglich beendet werden. Knochendestruktion bei malignen Prozessen ist eine weitere Indikation von intravenös applizierten Bisphosphonaten. In manchen Fällen mit schweren Skelettschäden können daher auch im Palliativstadium weitere Infusionen sinnvoll sein. Dies gilt auch bei schwerer Hyperkalziämie, sofern diese die Lebensqualität stark beeinträchtigt. Diese Vorteile einer über einen gewissen Zeitraum fortgesetzten Bisphosphonat-Behandlung müssen jedoch mit den Risiken und Problemen, die diese für den einzelnen Patienten bedeuten kann, abgewogen werden.

Sonstiges

Es liegen keine Studien zu Patienten > 80 Jahren mit einer Bisphosphonat-Behandlung vor.
In den Studien, die den aktuell bei Osteoporose verabreichten Pharmaka zugrunde liegen, sind Vitamin D und Kalzium zusätzlich gegeben worden. Ein Vitamin-D-Mangel ist schwer zu diagnostizieren und die Symptome sind häufig diffus. Teile der Bevölkerung haben ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-D-Mangel, v. a. durch eine zu geringe Sonnenexposition. Laut Berechnungen ist eine Exposition der Hände, der Arme und des Gesichts von etwa 15 Minuten während 3–4 Tagen in der Woche ausreichend.
Die häufigste Ursache einer sekundären Osteoporose ist eine Behandlung mit Glukokortikoiden durch Hemmung der Knochenbildung, Verstärkung der Knochenresorption, Reduktion der gastrointestinalen Kalziumresorption sowie Induktion eines Hypogonadismus mit verminderter körpereigener Sexualhormonproduktion. In den ersten 3–6 Monaten einer Glukokortikoid-Therapie ist der Verlust an Knochenmasse am höchsten.
Auch Kortikoide, die über eine gewisse Zeit in hoher Dosierung inhaliert wurden, erhöhen das Osteoporoserisiko. Besonders bei Patienten mit anderen Risikofaktoren sollte eine begleitende Gabe von Bisphosphonaten zusätzlich zu einer Kortikoidtherapie erwogen werden.
Einige Berichte weisen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen einer über längere Zeit gegebenen Bisphosphonat-Therapie und der erhöhten Inzidenz von Frakturen im diaphysären oder subtrochantären Femur hin. Laut einigen randomisierten kontrollierten Studien liegt hierfür jedoch keine klare Evidenz vor.

Referenzartikel und andere Quellen

AWMF,

AWMF Leitlinie Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen (Register-Nr. 007/091 Klasse S3) www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/007-091.html (letzter Zugriff: 12. November 2017)

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Woo et al., 2006 16

S.B. Woo J.W. Hellstein J.R. Kalmar Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws Ann Intern Med 144 10 2006 May 16 753 761

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